CN1155247A - 瑞斯哌东水性制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于口服及非胃肠道给药的物理化学性质稳定的瑞斯哌东水溶液；制备该药剂的方法。

Description

瑞斯哌东水性制剂
本发明涉及用于口服及非胃肠道用药的物理化学性质稳定的瑞斯哌东(risperidone)水溶液。
EP-0,196,132(1984)公开了含有作为抗精神病的活性组分的1，2-苯并异噁唑-3-基衍生物，羟苯甲酸甲酯，羟苯甲酸丙酯，酒石酸(活性组分的ca.1.37eq)，糖精钠，覆盆子和鹅莓香精，多元醇如山梨醇和甘油(1，2，3-丙三醇)以及含量相对较小的水(＜30％v/v)的未缓冲的口服溶液。它进一步公开了含10mg/ml 1，2-苯并异噁唑-3-基衍生物，乳酸(5.5eq)，糖精钠，可可香料和在聚乙二醇中的含量非常小的水(5％v/v)的口服滴剂。也公开了含4mg/ml 1，2-苯并异噁唑-3-基衍生物，羟苯甲酸甲酯，羟苯甲酸丙酯，乳酸和丙二醇的未缓冲的注射水溶液。本发明的瑞斯哌东水性制剂不同于这些在先技术的制剂，它们是缓冲的且不含山梨醇。而且，该制剂更易于适应当前管理的需要。
这几年中对药物制剂的管理要求已更加严格。例如，防腐剂如尼泊金的使用现在不受欢迎。当温度发生相当大的变化可影响药品的完整性时，储存期所需的稳定性在规程审批阶段也变得更加重要，这是当今开发药物产品  必须要面对并解决的新的挑战。审批过程中指出的另一个问题是药品的生物利用度应该可被预测并应能被再现。例如，用于口服给物以及注射的药品的溶解性应该可被预测并应能被再现。
本发明涉及这样一个发现：苯并异噁唑衍生物为瑞斯哌东的缓冲水溶液具有令人满意的口服生物利用度，可不含或含极小量的防腐剂，并易于稀释。这与含有山梨醇的口服溶液剂型物理化学稳定性不佳有特别的关系。令人惊奇地发现，当该溶液在较高温度下储存时，即在模拟长期储存的条件下，山梨醇会导致瑞斯哌东分解。最近对多羟基醇麦芽糖醇的研究发现瑞斯哌东很可能与其他多羟基醇不相容。从组合物中删去山梨醇后将得到物理化学稳定的口服瑞斯哌东溶液。因而，与在先技术组合物相比，本发明组合物的优点是易于用其他水性系统稀释及提高了物理化学稳定性。
本发明涉及含水、瑞斯哌东或其药学上可接受的酸加成盐的口服和非胃肠道用药的水溶液，其特征是该溶液中含有使pH值保持在2到6的范围内的缓冲剂以及基本上不含山梨醇。
与现有技术中的组合物相比，本发明的组合物的特征是提高了物理化学稳定性。这里定义的术语“物理化学上稳定”指在80℃或以下的温度下储存达4周后，所剩余的瑞斯哌东的量为初始瑞斯哌东浓度的80％或更多。本发明的几种组合物的特点是，在甚至更严格的条件下，特别在升高的温度下持久储存时，瑞斯哌东的浓度没有变化。
下文中，组合物中各组分的量由基于制剂总体积的重量百分比(w/v)，或每ml最终溶液中的体积或重量表示。比率限于重量：重量比。
瑞斯哌东的全称为3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮。它的制备及药理活性公开于EP-0,196,132。这里使用的术语瑞斯哌东包括其游离碱的形式及其药学上可接受的酸加成盐。形成这种盐的形式可使瑞斯哌东的溶解性提高，该盐可通过碱形式的瑞斯哌东与合适的酸反应而得到。合适的酸包括，例如，无机酸如氢卤酸，例如盐酸或氢溴酸；硫酸；硝酸；磷酸等；或有机酸如乙酸；丙酸；羟基乙酸，乳酸，丙酮酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，马来酸，富马酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，环己烷氨基磺酸，水杨酸，对氨基水杨酸，双羟萘酸(pamoicacid)等。上文中使用的术语加成盐也包括瑞斯哌东及其盐可以形成的溶剂化物。这样的溶剂化物的例子有水合物，醇化物等。
本发明溶液的pH值为2到6，优选3到5，最优选的口服溶液的pH值为3到4，非胃肠道使用的溶液的pH值为5到6。组合物的pH值通过缓冲系统来保持恒定。缓冲系统包含合适量的酸如磷酸，琥珀酸，酒石酸，乳酸，或柠檬酸，和碱，特别是氢氧化钠或磷酸氢二钠的混合物。理想的缓冲剂具有在用中性，微酸性或微碱性饮料稀释时将pH值保持在预定的范围内的能力。
使用酒石酸/氢氧化钠缓冲液可最有利地获得所需的pH值范围，这是由于瑞斯哌东酒石酸盐是现已发现在水性介质中，特别是当稀释时，溶解度最好的盐的形式。例如，室温下瑞斯哌东酒石酸盐的溶解度为约80mg/ml，约为瑞斯哌东盐酸盐的4倍。
存在于本发明组合物中的瑞斯哌东的量(w/v)的范围是从0.01％到1％，优选从0.02％到0.5％，最优选从0.05％到0.25％，特别地，对于口服溶液来说是0.1％(1mg/ml)，而对于非胃肠道用药溶液来说约为0.2％(2mg/ml)。
为了防止很可能是反复使用的口服组合物中微生物如细菌，酵母菌和真菌的生长，可加入防腐剂。合适的防腐剂在上述pH值范围内应该具有稳定的物理化学性质及防腐作用。其中包括苯甲酸，山梨酸，对羟苯甲酸甲酯，对羟苯甲酸丙酯，咪唑烷基脲(＝Germall 115)和二唑烷基脲(diazolidinyl urea)(＝Germall II)，苯氧乙醇，苯甲醇，季化合物，例如，苄基烷基正离子氯化物等。某些防腐剂，如苯甲酸，山梨酸，Germall115，Germall II和苯甲醇具有能产生在储存过程中不显示任何混浊的清澈透明的溶液的优点。防腐剂的浓度范围可为从0.05％到1％，优选从0.1％到0.5％，特别是约0.2％。最优选使用约2mg/ml的苯甲酸。
非胃肠道给药溶液不需要任何防腐剂。非胃肠道用溶液按已知方法灭菌，例如，它可通过装有0.2μm聚偏二氟乙烯滤器的不锈钢过滤装置被无菌过滤，进入合适的无菌玻璃烧瓶，填充入安瓿中(例如 2ml)，然后通压热法在121℃灭菌30分钟(F10，121≥15分钟)。
口服组合物可非强制性地包括制剂领域已知的其他组分如甜味剂，香味物质，增溶剂，粘度调节剂等。例如，可加入药学上可接受的助溶剂、环糊精或其衍生物的溶液来提高活性组分的水溶度。
瑞斯哌东和缓冲剂的苦味，以及某些制剂中与pH值有关的令人不快的味道可非强制性地通过一种或多种强烈的甜味剂如糖精，糖精钠或钾或钙，双氧噁噻嗪钾和环己氨磺酸钠而被掩饰。甜味剂的浓度范围可为0.04％到0.15％，特别是约0.1％。因为已知瑞斯哌东与山梨醇不相容，因此该溶液应当不含多羟基醇如甘露糖醇，果糖，蔗糖，麦芽糖等甜味剂。可非强制性地进一步加入一种或多种香味物质使本发明溶液口味更佳。合适的香味物质为水果香精如樱桃，覆盆子，黑加仑或草莓香精，或更强的香味剂，如Caramel Chocolare香精，Nint Cool香精，Fantasy香精等。优选使用组合的香精。已经发现两种樱桃香精结合使用可将本发明组合物的味道矫正的很好。香味物质的总浓度的范围可为从0.01％到0.5％，优选从0.03％到0.2％，最优选从0.05％到0.1％。
本发明的缓冲溶液非常适于用水和饮料或饮用液体如咖啡，茶，无酒精饮料等稀释。一般这将增加该口服溶液的可口性，因而，患者可乐于接受该药物治疗。
本发明的一个特定的口服组合物包含：
(a)0.02％到0.5％的瑞斯哌东；
(b)0.1％到0.5％的防腐剂；
(c)将pH值调至2到6范围内的适量的缓冲剂；以及
(d)水。
最优选的本发明口服组合物含：
(a)0.1％(1mg/ml)瑞斯哌东；
(b)0.2％(2mg/ml)苯甲酸；
(c)0.75％(7.5mg/ml)酒石酸和可将pH值调至2到6范围内的1N氢氧化钠(约1mg/ml)；以及
(d)适量水加至100％(1ml)。
本发明非胃肠道给药用组合物优选地含有一种或多种等渗剂，特别是氯化钠，它的量应能使最后的溶液与所治疗的患者的体液等渗。最优选的本发明非胃肠道给药用组合物含：
(a)0.2％(2mg/ml)瑞斯哌东；
(b)0.5％(5mg/ml)氯化钠；
(c)0.75％(7.5mg/ml)酒石酸和可将pH值调节至2到6范围内的1N氢氧化钠(约3.5mg/ml)；以及
(d)适量水加至100％(1ml)。
另一方面，本发明涉及制备上述瑞斯哌东溶液的方法，其特征是将瑞斯哌东活性组分，或者是防腐剂或者是等渗剂，以及缓冲剂的酸和碱部分溶于水。
特别地，该方法包括以下步骤：(a)优选地在室温以上将缓冲剂的酸部分和活性组分瑞斯哌东加至一定量的水中，(b)搅拌该混合物直到完全溶解并将该溶液冷却至室温，(c)用缓冲剂的碱部分调节pH值，和(d)进一步用水稀释该溶液至所需的最后体积。在口服溶液的制备中，可在步骤(a)前加上将防腐剂溶于一定量的热水中以及(b)用约等量的水稀释该溶液的步骤。可非强制性地在任何步骤中加入一种或多种甜味剂和香味物质。在非胃肠道给药的溶液的制备中，步骤(d)之前可直接加入通过加入适量等渗剂使溶液等渗的步骤，并随后压热灭菌。
下列实施例是为了说明本发明各方面的范围的，但对其并无限制。实施例1F1：口服溶液(pH＝3±1)组分                  量，mg/ml口服溶液瑞斯哌东                      2酒石酸                       7.5苯甲酸                        2樱桃香精1                    0.25樱桃香精2                    0.5糖精钠                        1氢氧化钠             约1(适量，加至pH＝3±1)纯净水                 适量，加至1ml
(1)在80-90℃搅拌下将2mg苯甲酸溶于0.5ml水中。在该溶液中加入0.4ml水并在搅拌下将7.5mg酒石酸和2mg瑞斯哌东溶于所得混合物中。
(2)搅拌下将1mg糖精钠溶于0.05ml水中。
(3)搅拌下将部分(1)和(2)混合并冷却至室温。
(4)搅拌下将0.25mg樱桃香精1和0.5mg樱桃香精2加入部分(3)中。
(5)在部分(4)中加入1mg氢氧化钠，将pH值调至约3。
(6)进一步用(1)将部分(5)稀释到1ml。
按相似的方法制备：F2：口服溶液(pH＝4±1)
组分                           量，mg/ml口服溶液
瑞斯哌东                             0.5
酒石酸                               7.5
苯甲酸                                2
樱桃香精1                           0.25
樱桃香精2                            0.5
糖精钠                                1
氢氧化钠                      适量，加至pH＝4±1
纯净水                         适量，加至1mlF3：口服溶液(pH＝3)
组分                    量，mg/ml口服溶液
瑞斯哌东                      0.5
酒石酸                        7.5
氯化钠                         5
糖精钠                         1
氢氧化钠               适量，加至pH＝3
纯净水                 适量，加至1mlF4：口服溶液(pH＝5)
组分                    量，mg/ml口服溶液
瑞斯哌东                      0.5
酒石酸                        7.5
氯化钠                         5
糖精钠                         1
氢氧化钠                适量，加至pH＝5
纯净水                  适量，加至1mlF5：口服溶液(pH＝3)
组分                    量，mg/ml口服溶液
瑞斯哌东                       1
酒石酸                        7.5
苯甲酸                         2
氢氧化钠               约1(适量，加至pH＝3)
纯净水                  适量，加至1mlF6：非胃肠道给药溶液(pH＝5)
组分                    量，mg/ml口服溶液
瑞斯哌东                        2
酒石酸                         7.5
氯化钠                          5
氢氧化钠              约3.75(适量，加至pH＝5)
注射用水                适量，加至1ml实施例2
下表中概括了在特定的温度下将组合物储存一定的时间后测得的瑞斯哌东浓度，按瑞斯哌东初始浓度的百分比表示。
                        表1
    F1     F2
    4℃     12个月     98.2
    25℃     1个月3个月6个月9个月12个月     100.4102.1100.999.598.7     101.199.1
    30℃     3个月6个月12个月     102.1100.398.9     98.8
    40℃     1个月3个月6个月12个月     102.1100.9100.598.3     101.199.4
    60℃     1个月     100.1     100.3
                            表2
    F3     F4
    80℃     5天17天4周     97.996.786.2     99.096.687.6
表中数据显示组合物F1-F4满足前文中称为“物理化学上稳定的”组合物的标准。

Claims (13)

1、含有水、瑞斯哌东或其药学上可接受的酸加成盐的适用于口服和非胃肠道给药的水溶液，其特征在于该溶液含有能使pH值的范围保持在2到6的缓冲剂并基本上不含山梨醇。
2、根据权利要求1的溶液，其中所述pH值的范围是由酒石酸/氢氧化钠缓冲剂保持的。
3、根据权利要求1的溶液，其中基于该溶液的总体积瑞斯哌东含量的范围为从0.01％到1％(重量)。
4、根据权利要求1的溶液，具有适于口服使用的3到4的pH范围。
5、根据权利要求4的溶液，它还含有作为防腐剂的苯甲酸。
6、根据权利要求5的溶液，其中含有
(a)1mg/ml瑞斯哌东；
(b)2mg/ml苯甲酸；
(c)7.5mg/ml酒石酸和能将pH值范围调至3到4的氢氧化钠；以及
(d)适量水，加至1ml。
7、根据权利要求6的溶液，其中还含有一种或多种甜味剂和/或香味物质。
8、根据权利要求1的溶液，具有适于非胃肠道给药的5到6的pH范围。
9、根据权利要求4的溶液，其中还含有作为等渗剂的氯化钠。
10、根据权利要求9的溶液，其中含：
(a)1mg/ml瑞斯哌东；
(b)5mg/ml氯化钠；
(c)7.5mg/ml酒石酸和能将pH值范围调至5到6的氢氧化钠；以及
(d)适量水，加至1ml。
11、制备权利要求1的溶液的方法，其中包括以下步骤：
(a)将缓冲剂的酸部分和活性组分瑞斯哌东加入一定量的水中，
(b)搅拌该混合物直到完全溶解并将其冷却至室温，
(c)用缓冲剂的碱部分调节pH值，以及
(d)进一步用水稀释该溶液至所需的最后体积。
12、根据权利要求11的制备权利要求5限定的口服溶液的方法，其中在步骤(a)前有以下步骤：
(a)将防腐剂溶于一定量的热水中，以及
(b)用约等量的水稀释该溶液。
13、根据权利要求11的制备权利要求9限定的非胃肠道给药溶液的方法，其中在步骤(d)前直接加入通过加入适量等渗剂使溶液大致等渗的步骤，并随后压热灭菌。
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