ES2936094T3 - Cocristales de benzoato de sodio y usos de los mismos - Google Patents
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Abstract
Se proporcionan cocristales de un compuesto de benzoato de sodio y un compuesto coformador de Fórmula (I). También se proporcionan en este documento métodos para preparar los cocristales y usos de los mismos para tratar y/o reducir el riesgo de un trastorno neuropsiquiátrico (p. ej., esquizofrenia, trastornos psicóticos, trastornos depresivos o enfermedad de Alzheimer) o un trastorno metabólico de glucosa o lípidos (p. ej., , obesidad, diabetes, hipercolesterolemia, hipertensión o hiperlipidemia). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Cocristales de benzoato de sodio y usos de los mismos
Antecedentes de la invención
Los cocristales son un sistema homogéneo de varios componentes que incluye al menos una sustancia farmacológica (es decir, un principio activo) y al menos un coformador, que se mantienen unidos mediante sintones supramoleculares. Los cocristales farmacéuticos han atraído un interés significativo debido a la contribución de los cocristales a las propiedades fisicoquímicas ventajosas potenciales de la sustancia farmacológica, por ejemplo unas mejores solubilidad, tasa de disolución, biodisponibilidad, estabilidad física y/o química, fluidez, higroscopicidad, procesabilidad, etc.
En el desarrollo de cocristales, los coformadores adecuados para producir cocristales farmacéuticos de una sustancia farmacológica en particular se identifican normalmente mediante enfoques basados en ensayo y error. Por lo tanto, la selección de coformadores adecuados para una sustancia farmacológica y la relación entre la sustancia farmacológica y el coformador para producir cocristales farmacéuticos deseables, así como los procedimientos para elaborarlos, son los principales retos para producir cocristales farmacéuticos para una sustancia farmacológica en particular.
Butterhof et al., 2012, CrystEngComm, 14(11):3945 divulgan cocristales de benzoato de sodio y ácido benzoico para su uso en la industria alimentaria.
Sumario de la invención
La presente divulgación se basa, al menos en parte, en la identificación de coformadores adecuados (por ejemplo, ácido sórbico, ácido transcinámico y ácido nicotínico) para elaborar cocristales deseables de benzoato de sodio, en relaciones adecuadas entre el coformador y el benzoato de sodio, y en el desarrollo de procedimientos adecuados para preparar los cocristales deseables descritos en el presente documento. Se espera que dichos cocristales de benzoato de sodio muestren propiedades, tales como biodisponibilidad e higroscopicidad, mejoradas.
En consecuencia, en el presente documento se proporcionan cocristales de un compuesto de benzoato de sodio y un coformador, en el que el coformador es un compuesto de fórmula (I) tal como se describe en el presente documento, composiciones y kits que comprenden los mismos, procedimientos para elaborar los mismos, y estos cocristales para tratar y/o reducir el riesgo de padecer un trastorno neuropsiquiátrico (por ejemplo, esquizofrenia, trastornos psicóticos, dolor o enfermedad de Alzheimer) o un trastorno metabólico de glucosa o lípidos (por ejemplo, obesidad, diabetes, hipercolesterolemia, hiperlipidemia o síndromes metabólicos).
En un aspecto, la presente invención proporciona un cocristal de un compuesto de benzoato de sodio (por ejemplo, benzoato de sodio) y un coformador, en el que el coformador es un compuesto de fórmula (I):
en el que
L es alquilo, carbociclilo, C=C, C=C-C=C, C=C, o está ausente;
A es alquilo, carbociclilo, arilo o heteroarilo; y
X=O o N-B, en el que B es H, alquilo, carbociclilo, arilo o heteroarilo, siempre que cuando L esté ausente, A sea piridilo y X sea O.
En determinadas formas de realización, un compuesto coformador de Fórmula (I) es de la fórmula:
en la que A se describe en el presente documento y n es 0, 1 o 2.
Los ejemplos de compuestos coformadores de Fórmula (I) incluyen, pero sin limitación:
En otro aspecto, la presente divulgación proporciona composiciones que incluyen uno o más de los cocristales descritos en el presente documento y un vehículo. En determinadas formas de realización, la composición descrita en el presente documento es una composición farmacéutica. En determinadas formas de realización, la composición descrita en el presente documento es una composición nutracéutica. En determinadas formas de realización, la composición descrita en el presente documento es un alimento saludable. En determinadas formas de realización, la composición descrita en el presente documento es un alimento médico. Cualquiera de las composiciones descritas en el presente documento puede incluir una cantidad eficaz de un cocristal tal como se describe en el presente documento. Una cantidad eficaz descrita en el presente documento puede ser una cantidad terapéuticamente eficaz o una cantidad profilácticamente eficaz.
En otro aspecto más, que no está de acuerdo con la invención reivindicada, en el presente documento se describen procedimientos para tratar y/o reducir el riesgo de padecer un trastorno neuropsiquiátrico (por ejemplo, esquizofrenia, trastornos psicóticos, depresión, dolor, enfermedad de Alzheimer o demencia), comprendiendo el procedimiento administrar a un sujeto que necesita el tratamiento una cantidad eficaz de cualquiera de los cocristales o de las composiciones que comprenden los mismos tal como se describen en el presente documento. En otro aspecto, la presente divulgación proporciona procedimientos para tratar y/o reducir el riesgo de padecer obesidad, hipertensión, un trastorno metabólico de glucosa o lípidos, por ejemplo, comprendiendo el procedimiento administrar a un sujeto que necesita el tratamiento una cantidad eficaz de cualquiera de los cocristales o de las composiciones que comprenden los mismos tal como se describen en el presente documento.
Un trastorno neuropsiquiátrico diana puede incluir, pero sin limitación, esquizofrenia, trastornos psicóticos, enfermedad de Alzheimer, demencia, deterioro cognitivo leve, olvidos benignos, traumatismo craneal cerrado, trastorno del espectro autista, trastornos por déficit de atención con hiperactividad, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos de tics, trastornos del aprendizaje en la infancia, síndrome premenstrual, depresión, trastorno bipolar, trastornos de ansiedad, trastorno de estrés postraumático, dolor crónico, trastornos alimentarios, trastornos de adicción, trastornos de la personalidad, trastorno de Parkinson, trastorno de Huntington o esclerosis lateral amiotrófica.
Un trastorno metabólico de glucosa o lípidos diana puede incluir, pero sin limitación, obesidad, hipertensión, diabetes, hipercolesterolemia o hiperlipidemia.
En cualquiera de los procedimientos de tratamiento descritos en el presente documento, el sujeto que se trata puede ser un mamífero (por ejemplo, un ser humano o un mamífero no humano). Por ejemplo, el sujeto puede ser un paciente humano que tenga o que se sospeche que tiene una enfermedad diana tal como se describe en el presente documento.
Otro aspecto de la presente divulgación se refiere a kits que comprenden un recipiente en el que está dispuesto un cocristal, o una composición del mismo, tal como se describen en el presente documento. Los kits descritos en el presente documento pueden incluir una dosis única o dosis múltiples del cocristal o la composición. Los kits pueden ser útiles en un procedimiento de la divulgación. En determinadas formas de realización, el kit incluye además instrucciones para usar el cocristal o la composición.
En otro aspecto más, la presente divulgación proporciona cocristales y composiciones descritas en el presente documento para su uso en el tratamiento y/o la reducción del riesgo de padecer un trastorno neuropsiquiátrico o un trastorno metabólico de glucosa o lípidos tal como se describen en el presente documento y/o para fabricar un medicamento para su uso en el tratamiento de las enfermedades diana.
Los detalles de una o más formas de realización de la divulgación se exponen en el presente documento.
Definiciones
Las definiciones de grupos funcionales específicos y términos químicos se describen con más detalle a continuación.
Los elementos químicos se identifican de acuerdo con la tabla periódica de los elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75a edición, cubierta interior y los grupos funcionales específicos se definen generalmente tal como se describen en el mismo. Además, se describen principios generales de la química orgánica, así como restos funcionales específicos y reactividad, en Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito,
1999; Smith y March, March's Advanced Organic Chemistry, 5a edición, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 2001;
Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., Nueva York, 1989; y Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3a edición, Cambridge University Press, Cambridge, 1987. No se pretende que
la divulgación esté limitada de ninguna manera por los listados de sustituyentes ilustrativos descritos en el presente documento.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden comprender uno o más centros asimétricos y, por lo tanto, pueden existir en diversas formas isoméricas, por ejemplo, enantiómeros y/o diastereómeros. Por ejemplo, los compuestos descritos en el presente documento pueden encontrarse en forma de un enantiómero, diastereómero o isómero geométrico individual, o pueden encontrarse en forma de una mezcla de estereoisómeros, incluidas mezclas racémicas y mezclas enriquecidas en uno o más estereoisómeros. Los isómeros se pueden aislar a partir de mezclas mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica, que incluyen cromatografía líquida de alta presión (HPLC) quiral y la formación y cristalización de sales quirales; o los isómeros preferidos pueden prepararse mediante síntesis asimétrica. Véanse, por ejemplo, Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, Nueva York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); y Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, página 268 (E.L.
Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972). La divulgación abarca adicionalmente los compuestos descritos en el presente documento como isómeros individuales sustancialmente desprovistos de otros isómeros y, alternativamente, como mezclas de varios isómeros.
Cuando se enumera un intervalo de valores, se pretende que abarque cada valor y cada subintervalo dentro del intervalo. Por ejemplo, se pretente que "C W abarque C1 , C2, C3 , C4, C5 , C6 , C1-6, C1-5, C1-4, C 1-3, C 1-2, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5 y C5-6.
El término "alifático" incluye hidrocarburos alifáticos tanto saturados como insaturados, de cadena lineal (es decir, no ramificados), ramificados, acíclicos, cíclicos o policíclicos, que están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos funcionales. Como apreciará un experto en la técnica, se pretende que "alifático", en el presente documento, incluya, pero sin limitación, restos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloalquinilo. Así, el término "alquilo" incluye grupos alquilo lineales, ramificados y cíclicos. Se aplica una convención análoga a otros términos genéricos tales como "alquenilo", "alquinilo" y similares. Además, los términos "alquilo", "alquenilo", "alquinilo" y similares abarcan
tanto grupos sustituidos como no sustituidos. En determinadas formas de realización, "alquilo inferior" se utiliza para indicar aquellos grupos alquilo (cíclicos, acíclicos, sustituidos, no sustituidos, ramificados o no ramificados) que tienen
de 1 a 6 átomos de carbono.
En determinadas formas de realización, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo empleados en la divulgación contienen
1 -20 átomos de carbono alifáticos. En otras determinadas formas de realización, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo empleados en la divulgación contienen 1-10 átomos de carbono alifáticos. En otras formas de realización más, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo empleados en la divulgación contienen 1 -8 átomos de carbono alifáticos. En otras formas de realización más, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo empleados en la divulgación contienen 1 -6 átomos de carbono alifáticos. En otras formas de realización más, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo empleados en la divulgación contienen 1 -4 átomos de carbono. Por lo tanto, los grupos alifáticos ilustrativos incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, -CH2-ciclopropilo, vinilo, alilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, ciclobutilo, -CH2-ciclobutilo, n-pentilo, sec-pentilo, isopentilo, terc-pentilo, ciclopentilo, -CH2-ciclopentilo, nhexilo, sec-hexilo, ciclohexilo, -CH2-ciclohexilo y similares, que de nuevo, pueden portar uno o más sustituyentes. Los grupos alquenilo incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, etenilo, propenilo, butenilo, 1 -metil-2-buten-1 -ilo y similares.
Los grupos alquinilo representativos incluyen, pero sin limitación, etinilo, 2-propinilo (propargilo), 1 -propinilo y similares.
El término "alquilo" se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que tiene
de 1-10 átomos de carbono ("alquilo C1-10"). En algunas formas de realización, un grupo alquilo tiene 1-9 átomos de carbono ("alquilo C1-9"). En algunas formas de realización, un grupo alquilo tiene 1-8 átomos de carbono ("alquilo C 1-8"). En algunas formas de realización, un grupo alquilo tiene 1 -7 átomos de carbono ("alquilo C 1-7"). En algunas formas
de realización, un grupo alquilo tiene 1-6 átomos de carbono ("alquilo CW ). En algunas formas de realización, un grupo alquilo tiene 1 -5 átomos de carbono ("alquilo C1-5"). En algunas formas de realización, un grupo alquilo tiene 1 -4 átomos de carbono ("alquilo C1-4"). En algunas formas de realización, un grupo alquilo tiene 1-3 átomos de carbono ("alquilo C1-3"). En algunas formas de realización, un grupo alquilo tiene 1-2 átomos de carbono ("alquilo C1-2"). En algunas formas de realización, un grupo alquilo tiene 1 átomo de carbono ("alquilo C 1"). En algunas formas de realización, un grupo alquilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono ("alquilo C2-6"). Los ejemplos de grupos alquilo C 1-6 incluyen metilo (C1 ), etilo (C2), propilo (C3) (por ejemplo, n-propilo, isopropilo), butilo (C4) (por ejemplo, n-butilo, tercbutilo, sec-butilo, iso-butilo), pentilo (C5) (por ejemplo, n-pentilo, 3-pentanilo, amilo, neopentilo, 3-metil-2-butanilo, amilo terciario) y hexilo (C6) (por ejemplo, n-hexilo). Los ejemplos adicionales de grupos alquilo incluyen n-heptilo (C7), noctilo (C8), y similares. A menos que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo alquilo está independientemente no sustituido (un "alquilo no sustituido") o sustituido (un "alquilo sustituido") con uno o más sustituyentes (por ejemplo, halógeno, tal como F). En determinadas formas de realización, el grupo alquilo es un grupo alquilo C1-10 no sustituido (tal como alquilo C1-6 no sustituido, por ejemplo, -CH3). En determinadas formas de realización, el grupo alquilo es un alquilo C 1-10 sustituido (tal como alquilo C1-6 sustituido, por ejemplo, -CF3).
"Alquenilo" se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificado que tiene de 2 a 20 átomos de carbono, uno o más enlaces dobles carbono-carbono y ningún enlace triple ("alquenilo C2-20"). En algunas formas de realización, un grupo alquenilo tiene de 2 a 10 átomos de carbono ("alquenilo C2-10"). En algunas formas de realización, un grupo alquenilo tiene de 2 a 9 átomos de carbono ("alquenilo C2-9"). En algunas formas de realización, un grupo alquenilo tiene de 2 a 8 átomos de carbono ("alquenilo C2-8"). En algunas formas de realización, un grupo alquenilo tiene de 2 a 7 átomos de carbono ("alquenilo C2-7"). En algunas formas de realización, un grupo alquenilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono ("alquenilo C2-6"). En algunas formas de realización, un grupo alquenilo tiene de 2 a 5 átomos de carbono ("alquenilo C2-5"). En algunas formas de realización, un grupo alquenilo tiene de 2 a 4 átomos de carbono ("alquenilo C2-4"). En algunas formas de realización, un grupo alquenilo tiene de 2 a 3 átomos de carbono ("alquenilo C2-3"). En algunas formas de realización, un grupo alquenilo tiene 2 átomos de carbono ("alquenilo C2"). Los, uno o más, dobles enlaces carbono-carbono pueden ser internos (tal como en 2-butenilo) o terminales (tal como en 1 -butenilo). Los ejemplos de grupos alquenilo C2-4 incluyen etenilo (C2), 1 -propenilo (C3), 2-propenilo (C3), 1 -butenilo (C4), 2-butenilo (C4), butadienilo (C4), y similares. Los ejemplos de grupos alquenilo C2-6 incluyen los grupos alquenilo C2-4 mencionados anteriormente, así como pentenilo (C5), pentadienilo (C5), hexenilo (C6), y similares. Ejemplos adicionales de alquenilo incluyen heptenilo (C7), octenilo (C8), octatrienilo (C8), y similares. A menos que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo alquenilo está opcionalmente sustituido de forma independiente, es decir, no sustituido (un "alquenilo no sustituido") o sustituido (un "alquenilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En determinadas formas de realización, el grupo alquenilo es alquenilo C2-10 no sustituido. En determinadas formas de realización, el grupo alquenilo es alquenilo C2-10 sustituido. En un grupo alquenilo, un doble enlace C=C para el que no se especifica la estereoquímica (por ejemplo, -CH=CHCH3 o
puede ser un doble enlace (E) o (Z).
"Alquinilo" se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificado que tiene de 2 a 20 átomos de carbono, uno o más enlaces triples carbono-carbono y, opcionalmente, uno o más enlaces dobles ("alquinilo C2-20"). En algunas formas de realización, un grupo alquinilo tiene de 2 a 10 átomos de carbono ("alquinilo C2-10"). En algunas formas de realización, un grupo alquinilo tiene de 2 a 9 átomos de carbono ("alquinilo C2-9"). En algunas formas de realización, un grupo alquinilo tiene de 2 a 8 átomos de carbono ("alquinilo C2-8"). En algunas formas de realización, un grupo alquinilo tiene de 2 a 7 átomos de carbono ("alquinilo C2-7"). En algunas formas de realización, un grupo alquinilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono ("alquinilo C2-6"). En algunas formas de realización, un grupo alquinilo tiene de 2 a 5 átomos de carbono ("alquinilo C2-5"). En algunas formas de realización, un grupo alquinilo tiene de 2 a 4 átomos de carbono ("alquinilo C2-4"). En algunas formas de realización, un grupo alquinilo tiene de 2 a 3 átomos de carbono ("alquinilo C2-3"). En algunas formas de realización, un grupo alquinilo tiene 2 átomos de carbono ("alquinilo C2"). Los, uno o más, enlaces triples carbono-carbono pueden ser internos (tal como en 2-butinilo) o terminales (tal como en 1 -butinilo). Los ejemplos de grupos alquinilo C2-4 incluyen, sin limitación, etinilo (C2), 1 -propinilo (C3 ), 2-propinilo (C3), 1 -butinilo (C4), 2-butinilo (C4), y similares. Los ejemplos de grupos alquenilo C2-6 incluyen los grupos alquinilo C2-4 mencionados anteriormente, así como pentinilo (C5), hexinilo (C6), y similares. Ejemplos adicionales de alquinilo incluyen heptinilo (C7), octinilo (C8), y similares. A menos que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo alquinilo está opcionalmente sustituido de forma independiente, es decir, no sustituido (un "alquinilo no sustituido") o sustituido (un "alquinilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En determinadas formas de realización, el grupo alquinilo es alquinilo C2-10 no sustituido. En determinadas formas de realización, el grupo alquinilo es alquinilo C2-10 sustituido.
"Carbociclilo" o "carbocíclico" se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo cíclico no aromático que tiene de 3 a 10 átomos de carbono de anillo ("carbociclilo C3-10") y cero heteroátomos en el sistema anular no aromático. En algunas formas de realización, un grupo carbociclilo tiene de 3 a 8 átomos de carbono de anillo ("carbociclilo C3-8"). En algunas formas de realización, un grupo carbociclilo tiene de 3 a 6 átomos de carbono de anillo ("carbociclilo C3-6"). En algunas formas de realización, un grupo carbociclilo tiene de 3 a 6 átomos de carbono de anillo ("carbociclilo C3-6"). En algunas
formas de realización, un grupo carbociclilo tiene de 5 a 10 átomos de carbono de anillo ("carbociclilo C5-10"). Los ejemplos de grupos carbociclilo C3-6 incluyen, sin limitación, ciclopropilo (C3), ciclopropenilo (C3), ciclobutilo (C4), ciclobutenilo (C4), ciclopentilo (C5), ciclopentenilo (C5), ciclohexilo (C6), ciclohexenilo (C6), ciclohexadienilo (C6), y similares. Los ejemplos de grupos carbociclilo C3-8 incluyen, sin limitación, los grupos carbociclilo C3-6 mencionados anteriormente, así como cicloheptilo (C7), cicloheptenilo (C7), cicloheptadienilo (C7), cicloheptatrienilo (C7), ciclooctilo (C8), ciclooctenilo (C8), biciclo[2.2.1]heptanilo (C7), biciclo[2.2.2]octanilo (C8), y similares. Los ejemplos de grupos carbociclilo C3-10 incluyen, sin limitación, los grupos carbociclilo C3-8 mencionados anteriormente, así como ciclononilo (C9), ciclononenilo (C9), ciclodecilo (C10), ciclodecenilo (C10), octahidro-1 H-indenilo (C9), decahidronaftalenilo (C10), espiro[4.5]decanilo (C10), y similares. Como ilustran los ejemplos anteriores, en determinadas formas de realización, el grupo carbociclilo es monocíclico ("carbociclilo monocíclico") o contiene un sistema anular fusionado, con puente o espiro tal como un sistema bicíclico ("carbociclilo bicíclico") y puede estar saturado o puede estar parcialmente insaturado. "Carbociclilo" también incluye sistemas anulares en los que el anillo carbocíclico, tal como se ha definido anteriormente, está fusionado con uno o más grupos arilo o heteroarilo en los que el punto de unión se encuentra en el anillo carbocíclico y, en tales casos, el número de carbonos continúa designando el número de carbonos en el sistema anular carbocíclico. A menos que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo carbociclilo está opcionalmente sustituido de forma independiente, es decir, no sustituido (un "carbociclilo no sustituido") o sustituido (un "carbociclilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En determinadas formas de realización, el grupo carbociclilo es carbociclilo C3-10 no sustituido. En determinadas formas de realización, el grupo carbociclilo es carbociclilo C3-10 sustituido.
En algunas formas de realización, "carbociclilo" es un grupo carbociclilo saturado monocíclico que tiene de 3 a 10 átomos de carbono de anillo ("cicloalquilo C3-10"). En algunas formas de realización, un grupo cicloalquilo tiene de 3 a 8 átomos de carbono de anillo ("cicloalquilo C3-8"). En algunas formas de realización, un grupo cicloalquilo tiene de 3 a 6 átomos de carbono de anillo ("cicloalquilo C3-6"). En algunas formas de realización, un grupo cicloalquilo tiene de 5 a 6 átomos de carbono de anillo ("cicloalquilo C5-6"). En algunas formas de realización, un grupo cicloalquilo tiene de 5 a 10 átomos de carbono de anillo ("cicloalquilo C5-10"). Los ejemplos de grupos cicloalquilo C5-6 incluyen ciclopentilo (C5) y ciclohexilo (C5). Los ejemplos de grupos cicloalquilo C3-6 incluyen los grupos cicloalquilo C5-6 mencionados anteriormente, así como ciclopropilo (C3) y ciclobutilo (C4). Los ejemplos de grupos cicloalquilo C3-8 incluyen los grupos cicloalquilo C3-6 mencionados anteriormente, así como cicloheptilo (C7) y ciclooctilo (C8). A menos que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo cicloalquilo está independientemente no sustituido (un "cicloalquilo no sustituido") o sustituido (un "cicloalquilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En determinadas formas de realización, el grupo cicloalquilo es cicloalquilo C3-10 no sustituido. En determinadas formas de realización, el grupo cicloalquilo es cicloalquilo C3-10 sustituido.
"Heterociclilo" o "heterocíclico" se refiere a un radical de un sistema anular no aromático de 3 a 10 miembros que tiene átomos de carbono de anillo y 1 a 4 heteroátomos de anillo, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de entre nitrógeno, oxígeno, azufre, boro, fósforo y silicio ("heterociclilo de 3-10 miembros"). En los grupos heterociclilo que contienen uno o más átomos de nitrógeno, el punto de unión puede ser un átomo de carbono o nitrógeno, según lo permita la valencia. Un grupo heterociclilo puede ser monocíclico ("heterociclilo monocíclico") o un sistema anular fusionado, con puente o espiro, tal como un sistema bicíclico ("heterociclilo bicíclico"), y puede estar saturado o puede estar parcialmente insaturado. Los sistemas anulares bicíclicos de heterociclilo pueden incluir uno o más heteroátomos en uno o ambos anillos. "Heterociclilo" también incluye sistemas anulares en los que el anillo heterocíclico, tal como se ha definido anteriormente, está fusionado con uno o más grupos carbociclilo en los que el punto de unión se encuentra en el anillo carbociclilo o heterocíclico, o sistemas anulares en los que el anillo heterocíclico, tal como se ha definido anteriormente, está fusionado con uno o más grupos arilo o heteroarilo, en los que el punto de unión se encuentra en el anillo heterocíclico y, en dichos casos, el número de miembros del anillo continúa designando el número de miembros del anillo en el sistema anular heterocíclico. A menos que se especifique lo contrario, cada caso de heterociclilo está opcionalmente sustituido de forma independiente, es decir, no sustituido (un "heterociclilo no sustituido") o sustituido (un "heterociclilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En determinadas formas de realización, el grupo heterociclilo es heterociclilo de 3-10 miembros no sustituido. En determinadas formas de realización, el grupo heterociclilo es heterociclilo de 3-10 miembros sustituido.
En algunas formas de realización, un grupo heterociclilo es un sistema anular no aromático de 5-10 miembros que tiene átomos de carbono de anillo y 1-4 heteroátomos de anillo, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de entre nitrógeno, oxígeno, azufre, boro, fósforo y silicio ("heterociclilo de 5-10 miembros"). En algunas formas de realización, un grupo heterociclilo es un sistema anular no aromático de 5-8 miembros que tiene átomos de carbono de anillo y 1-4 heteroátomos de anillo, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de entre nitrógeno, oxígeno y azufre ("heterociclilo de 5-8 miembros"). En algunas formas de realización, un grupo heterociclilo es un sistema anular no aromático de 5-6 miembros que tiene átomos de carbono de anillo y 1-4 heteroátomos de anillo, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de entre nitrógeno, oxígeno y azufre ("heterociclilo de 5-6 miembros"). En algunas formas de realización, el heterociclilo de 5 6 miembros tiene 1-3 heteroátomos de anillo seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas formas de realización, el heterociclilo de 5-6 miembros tiene 1-2 heteroátomos de anillo seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas formas de realización, el heterociclilo de 5-6 miembros tiene un heteroátomo de anillo seleccionado de entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
Los ejemplos de grupos heterociclilo de 3 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, azirdinilo, oxiranilo, tiiranilo. Los ejemplos de grupos heterociclilo de 4 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, azetidinilo, oxetanilo y tietanilo. Los ejemplos de grupos heterociclilo de 5 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, dihidrotiofenilo, pirrolidinilo, dihidropirrolilo y pirrolil-2,5-diona. Los ejemplos de grupos heterociclilo de 5 miembros que contienen dos heteroátomos incluyen, sin limitación, dioxolanilo, oxasulfuranilo, disulfuranilo y oxazolidin-2-ona. Los ejemplos de grupos heterociclilo de 5 miembros que contienen tres heteroátomos incluyen, sin limitación, triazolinilo, oxadiazolinilo y tiadiazolinilo. Los ejemplos de grupos heterociclilo de 6 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, piperidinilo, tetrahidropiranilo, dihidropiridinilo y tianilo. Los ejemplos de grupos heterociclilo de 6 miembros que contienen dos heteroátomos incluyen, sin limitación, piperazinilo, morfolinilo, ditianilo y dioxanilo. Los ejemplos de grupos heterociclilo de 6 miembros que contienen dos heteroátomos incluyen, sin limitación, triazinanilo. Los ejemplos de grupos heterociclilo de 7 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, azepanilo, oxepanilo y tiepanilo. Los ejemplos de grupos heterociclilo de 8 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, azocanilo, oxecanilo y tiocanilo. Los ejemplos de grupos heterociclilo de 5 miembros fusionados con un anillo de arilo C6 (también denominado en el presente documento anillo heterocíclico 5,6-bicíclico) incluyen, sin limitación, indolinilo, isoindolinilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotienilo, benzoxazolinonilo y similares. Los ejemplos de grupos heterociclilo de 6 miembros fusionados con un anillo de arilo (también denominado en el presente documento un anillo heterocíclico 6,6-bicíclico) incluyen, sin limitación, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo y similares.
"Arilo" se refiere a un radical de un sistema anular aromático 4n+2 (por ejemplo, que tiene 6, 10 o 14 electrones pi compartidos en una matriz cíclica) monocíclico o policíclico (por ejemplo, bicíclico o tricíclico) que tiene 6-14 átomos de carbono de anillo y cero heteroátomos proporcionados en el sistema anular aromático ("arilo C6-14"). En algunas formas de realización, un grupo arilo tiene seis átomos de carbono de anillo ("arilo C6"; por ejemplo, fenilo). En algunas formas de realización, un grupo arilo tiene diez átomos de carbono de anillo ("arilo C10"; por ejemplo, naftilo tal como 1 -naftilo y 2-naftilo). En algunas formas de realización, un grupo arilo tiene catorce átomos de carbono de anillo ("arilo C 14"; por ejemplo, antracilo). "Arilo" también incluye sistemas anulares en los que el anillo de arilo, tal como se ha definido anteriormente, está fusionado con uno o más grupos carbociclilo o heterociclilo en los que el radical o punto de unión se encuentra en el anillo de arilo y, en dichos casos, el número de átomos de carbono continúa designando el número de átomos de carbono en el sistema anular de arilo. A menos que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo arilo está opcionalmente sustituido de forma independiente, es decir, no sustituido (un "arilo no sustituido") o sustituido (un "arilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En determinadas formas de realización, el grupo arilo es arilo C6-14 no sustituido. En determinadas formas de realización, el grupo arilo es arilo C6-14 sustituido.
Un "compuesto de benzoato de sodio" se refiere a un compuesto de fórmula:
en la que R1 es hidrógeno, alquilo C1-3, halógeno, -CN, -NO2 , -N3 , alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, -OR, -NH2 o -SR, en los que R es hidrógeno, halógeno, -CN, -NO2 , -N3 , acilo, alquilo C1-3, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4; y en la que a es 0, 1,2, 3, 4 o 5. En determinadas formas de realización, el compuesto de benzoato de sodio es
Na (benzoato de sodio).
"Aralquilo" es un subconjunto de alquilo y arilo y se refiere a un grupo alquilo opcionalmente sustituido con un grupo arilo opcionalmente sustituido. En determinadas formas de realización, el aralquilo es bencilo opcionalmente sustituido. En determinadas formas de realización, el aralquilo es bencilo. En determinadas formas de realización, el aralquilo es fenetilo opcionalmente sustituido. En determinadas formas de realización, el aralquilo es fenetilo.
"Heteroarilo" se refiere a un radical de un sistema anular aromático 4n+2 (por ejemplo, que tiene 6 o 10 electrones pi compartidos en una matriz cíclica) monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros que tiene átomos de carbono de anillo y 1-4 heteroátomos de anillo proporcionados en el sistema anular aromático, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de entre nitrógeno, oxígeno y azufre ("heteroarilo de 5-10 miembros"). En los grupos heteroarilo que contienen uno o más átomos de nitrógeno, el punto de unión puede ser un átomo de carbono o nitrógeno, según lo permita la valencia. Los sistemas anulares bicíclicos de heteroarilo pueden incluir uno o más heteroátomos en uno o ambos anillos. "Heteroarilo" incluye sistemas anulares en los que el anillo de heteroarilo, tal como se ha definido anteriormente, está fusionado con uno o más grupos carbociclilo o heterociclilo en los que el punto de unión se
encuentra en el anillo de heteroarilo y, en dichos casos, el número de miembros del anillo continúa designando el número de miembros del anillo en el sistema anular de heteroarilo. "Heteroarilo" también incluye sistemas anulares en los que el anillo de heteroarilo, tal como se ha definido anteriormente, está fusionado con uno o más grupos arilo en los que el punto de unión se encuentra en el anillo de arilo o de heteroarilo, y en dichos casos, el número de miembros del anillo designa el número de miembros del anillo en el sistema anular fusionado (arilo/heteroarilo). En grupos heteroarilo bicíclicos en los que un anillo no contiene un heteroátomo (por ejemplo, indolilo, quinolinilo, carbazolilo y similares) el punto de unión puede encontrarse en cualquier anillo, es decir, tanto en el anillo que porta un heteroátomo (por ejemplo, 2-indolilo) o en el anillo que no contiene un heteroátomo (por ejemplo, 5-indolilo).
En algunas formas de realización, un grupo heteroarilo es un sistema anular aromático de 5-10 miembros que tiene átomos de carbono de anillo y 1-4 heteroátomos de anillo proporcionados en el sistema anular aromático, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de entre nitrógeno, oxígeno y azufre ("heteroarilo de 5-10 miembros"). En algunas formas de realización, un grupo heteroarilo es un sistema anular aromático de 5-8 miembros que tiene átomos de carbono de anillo y 1-4 heteroátomos de anillo proporcionados en el sistema anular aromático, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de entre nitrógeno, oxígeno y azufre ("heteroarilo de 5-8 miembros"). En algunas formas de realización, un grupo heteroarilo es un sistema anular aromático de 5-6 miembros que tiene átomos de carbono de anillo y 1-4 heteroátomos de anillo proporcionados en el sistema anular aromático, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de entre nitrógeno, oxígeno y azufre ("heteroarilo de 5-6 miembros"). En algunas formas de realización, el heteroarilo de 5-6 miembros tiene 1-3 heteroátomos de anillo seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas formas de realización, el heteroarilo de 5-6 miembros tiene 1-2 heteroátomos de anillo seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas formas de realización, el heteroarilo de 5-6 miembros tiene 1 heteroátomo de anillo seleccionado de entre nitrógeno, oxígeno y azufre. A menos que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido de forma independiente, es decir, no sustituido (un "heteroarilo no sustituido") o sustituido (un "heteroarilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En determinadas formas de realización, el grupo heteroarilo es heteroarilo de 5-14 miembros no sustituido. En determinadas formas de realización, el grupo heteroarilo es heteroarilo de 5-14 miembros sustituido.
Los ejemplos de grupos heteroarilo de 5 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, pirrolilo, furanilo y tiofenilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo de 5 miembros que contienen dos heteroátomos incluyen, sin limitación, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo e isotiazolilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo de 5 miembros que contienen tres heteroátomos incluyen, sin limitación, triazolilo, oxadiazolilo y tiadiazolilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo de 5 miembros que contienen cuatro heteroátomos incluyen, sin limitación, tetrazolilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo de 6 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, piridinilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo de 6 miembros que contienen dos heteroátomos incluyen, sin limitación, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo de 6 miembros que contienen tres o cuatro heteroátomos incluyen, sin limitación, triazinilo y tetrazinilo, respectivamente. Los ejemplos de grupos heteroarilo de 7 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, azepinilo, oxepinilo y tiepinilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo 5,6-bicíclicos incluyen, sin limitación, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzotriazolilo, benzotiofenilo, isobenzotiofenilo, benzofuranilo, benzoisofuranilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzotiadiazolilo, indolizinilo y purinilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo 6,6-bicíclicos incluyen, sin limitación, naftiridinilo, pteridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo y quinazolinilo.
"Insaturado" o "parcialmente insaturado" se refiere a un grupo que incluye al menos un enlace doble o triple. Se pretende que un sistema anular "parcialmente insaturado" abarque además anillos que tienen múltiples sitios de insaturación, pero no se pretende que incluya grupos aromáticos (por ejemplo, grupos arilo o heteroarilo). Asimismo, "saturado" se refiere a un grupo que no contiene ningún doble o triple enlace, es decir, contiene en su totalidad enlaces sencillos.
Los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo que son grupos puente divalentes se denominan además utilizando el sufijo -eno, por ejemplo, alquileno, alquenileno, alquinileno, carbociclileno, heterociclileno, arileno y heteroarileno.
Un átomo, resto o grupo descrito en el presente documento puede estar sustituido o no sustituido, según lo permita la valencia, a menos que se indique expresamente lo contrario. El término "opcionalmente sustituido" se refiere a sustituido o no sustituido.
Un grupo está opcionalmente sustituido a menos que se indique expresamente lo contrario. El término "opcionalmente sustituido" se refiere a que está sustituido o no sustituido. En determinadas formas de realización, los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos (por ejemplo, grupo alquilo "sustituido" o "no sustituido", alquenilo "sustituido" o "no sustituido", alquinilo "sustituido" o "no sustituido", carbociclilo "sustituido" o "no sustituido", heterociclilo "sustituido" o "no sustituido", arilo "no sustituido" o heteroarilo "sustituido" o "no sustituido"). En general, el término "sustituido", precedido o no por el término "opcionalmente", significa que al menos un hidrógeno presente en un grupo (por ejemplo, un átomo de carbono o nitrógeno) está reemplazado por un sustituyente permitido, por ejemplo, un sustituyente que tras la sustitución da como resultado un compuesto estable, por ejemplo, un compuesto que no sufre transformación espontánea, tal como por reordenamiento,
ciclación, eliminación u otra reacción. A menos que se indique lo contrario, un grupo "sustituido" tiene un sustituyente en una o más posiciones sustituibles del grupo, y cuando se sustituye más de una posición en cualquier estructura dada, el sustituyente es el mismo o diferente en cada posición. Se contempla que el término "sustituido" incluya la sustitución con todos los sustituyentes permitidos de compuestos orgánicos, cualquiera de los sustituyentes descritos en el presente documento que dé como resultado la formación de un compuesto estable. La presente divulgación contempla todas y cada una de dichas combinaciones para obtener un compuesto estable. Para los fines de la presente divulgación, los heteroátomos tales como el nitrógeno pueden tener sustituyentes de hidrógeno y/o cualquier sustituyente adecuado tal como se describe en el presente documento que satisfaga las valencias de los heteroátomos y dé como resultado la formación de un resto estable. En determinadas formas de realización, el sustituyente es un sustituyente de átomo de carbono. En determinadas formas de realización, el sustituyente es un sustituyente de átomo de nitrógeno. En determinadas formas de realización, el sustituyente es un sustituyente de átomo de oxígeno. En determinadas formas de realización, el sustituyente es un sustituyente de átomo de azufre.
Los ejemplos de sustituyentes de átomos de carbono incluyen, pero sin limitación, halógeno, -CN,-NO2, -N3 , -SO2H, -SO3H, -OH, -ORaa, -ON(Rbb)2, -N(Rbb)2, -N(Rbb)3+X-, -N(ORcc)Rbb,-SH, -SRaa, -SSRcc, -C(=O)Raa, -CO2H, -CHO, -C(ORcc)2 , -CO2 Raa, -OC(=O)Raa,-OCO2 Raa, -C(=O)N(Rbb)2 , -OC(=O)N(Rbb)2 , -NRbbC(=O)Raa, -NRbbCO2 Raa,-NRbbC(=O)N(Rbb)2 , -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -OC(=NRbb)Raa, -OC(=NRbb)ORaa,-C(=NRbb)N(Rbb)2 , -OC(=NRbb)N(Rbb)2 , -NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2 , -C(=O)NRbbSO2 Raa,-NRbbSO2 Raa, -SO2N(Rbb)2 , -SO2 Raa, -SO2ORaa, -OSO2 Raa, -S(=O)Raa, -OS(=O)Raa,-Si(Raa)3 , -OSi(Raa)3 -C(=S)N(Rbb)2 , -C(=O)SRaa, -C(=S)SRaa, -SC(=S)SRaa, -SC(=O)SRaa, -OC(=O)SRaa, -SC(=O)ORaa, -SC(=O)Raa,-P(=O)(Raa)2 , -P(=O)(ORcc)2 , -OP(=O)(Raa)2 , - OP(=O)(ORcc)2 , -P(=O)(N(Rbb)2)2 , -OP(=O)(N(Rbb)2)2 , -NRbbP(=O)(Raa)2, - NRbbP(=O)(ORcc)2 , -NRbbP(=O)(N(Rbb)2)2 , -P(Rcc)2 , -P(ORcc)2 , -P(Rcc)3+X-, -P(ORcc)3+X-, -P(Rcc)4 , -P(ORcc)4 , -OP(Rcc)2 , -OP(Rcc)3+X-, -OP(ORcc)2 , -OP(ORcc)3+X-, -OP(Rcc)4 , -OP(ORcc)4 , -B(Raa)2, -B(ORcc)2, -BRaa(ORcc), alquilo C1-10 , perhaloalquilo C 1-10 , alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3-14 miembros, arilo C6-14 y heteroarilo de 5 a 14 miembros, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1,2, 3, 4 o 5 grupos Rdd; en los que X- es un contraión;
o dos hidrógenos geminales en un átomo de carbono están reemplazados por el grupo =O, =S, =NN(Rbb)2, =NNRbbC(=O)Raa, =NNRbbC(=O)ORaa, =NNRbbS(=O)2Raa, =NRbb o =NORcc;
cada caso de Raa se selecciona, independientemente, de entre alquilo C 1-10 , perhaloalquilo C 1-10 , alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3-14 miembros, arilo C6-14 y heteroarilo de 5-14 miembros, o dos grupos Raa se unen para formar un anillo de heterociclilo de 3-14 miembros o heteroarilo de 5-14 miembros, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1,2, 3, 4 o 5 grupos Rdd;
cada caso de Rbb se selecciona, independientemente, de entre hidrógeno, -OH, -ORaa, - N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2 , -CO2 Raa, -SO2 Raa, -C(=NRcc)ORaa, - C(=NRcc)N(Rcc)2 , -SO2N(Rcc)2 , -SO2 Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, - C(=S)SRcc, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2,-P(=O)(N(Rcc)2)2, alquilo C1-10 , perhaloalquilo C1-10 , alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3-14 miembros, arilo C6-14 y heteroarilo de 5-14 miembros, o dos grupos Rbb se unen para formar un anillo de heterociclilo de 3-14 miembros o heteroarilo de 5-14 miembros, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1,2, 3, 4 o 5 grupos Rdd; en los que X- es un contraión;
cada caso de Rcc se selecciona, independientemente, de entre hidrógeno, alquilo C1-10 , perhaloalquilo C 1-10 , alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3-14 miembros, arilo C6-14 y heteroarilo de 5-14 miembros, o dos grupos Rcc se unen para formar un anillo de heterociclilo de 3-14 miembros o heteroarilo de 5-14 miembros, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1,2, 3, 4 o 5 grupos Rdd;
cada caso de Rdd se selecciona, independientemente, de entre halógeno, -CN, -NO2, - N3 , -SO2H, -SO3H, -OH, -ORee, -ON(Rff)2, -N(Rff)2, -N(Rff)a+X-, -N(ORee)Rff, -SH, -SRee, -SSRee, -C(=O)Ree, -CO2H, -CO2Ree, -OC(=O)Ree, -OCO2Ree, -C(=O)N(Rff)2 , - OC(=O)N(Rff)2 , -NRffC(=O)Ree, -NRffCO2 Ree, -NRffC(=O)N(Rff)2 , -C(=NRff)ORee, - OC(=NRff)Ree, -OC(=NRff)ORee, -C(=NRff)N(Rff)2 , -OC(=NRff)N(Rff)2 , - NRffC(=NRff)N(Rff)2 ,-NRffSO2 Ree, -SO2N(Rff)2 , -SO2 Ree, -SO2ORee, -OSO2 Ree, -S(=O)Ree, -Si(Ree)3 , -OSi(Ree)3 , -C(=S)N(Rff)2 , -C(=O)SRee, -C(=S)SRee, -SC(=S)SRee, -P(=O)(ORee)2, -P(=O)(Ree)2, -OP(=O)(Ree)2, -OP(=O)(ORee)2, alquilo C1-6, perhaloalquilo C 1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1,2, 3, 4 o 5 grupos Rgg, o dos sustituyentes geminales Rdd se pueden unir para formar =O o =S; en los que X- es un contraión; cada caso de Ree se selecciona, independientemente, de entre alquilo C 1-6, perhaloalquilo C 1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo C3-10, arilo C6-10, heterociclilo de 3-10 miembros y heteroarilo de 3-10 miembros, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1,2, 3, 4 o 5 grupos Rgg;
cada caso de Rff se selecciona, independientemente, de entre hidrógeno, alquilo C1-6, perhaloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros, o dos grupos Rff se unen para formar un anillo de heterociclilo de 3-14 miembros o heteroarilo de 5-14 miembros, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1,2, 3, 4 o 5 grupos Rgg; y
cada caso de Rgg es, independientemente, halógeno, -CN, -NO2, -N3 , -SO2H, -SO3H, -OH, -Oalquilo C 1-6, -ON(alquilo C1-6)2, -N(alquilo C1-6)2, -N(alquilo C1-6)3+X-, -NH(alquilo C1-6)2+X-, -NH2(alquilo C 1-6) +X-, -NH3+X-, -N(Oalquilo C1-6)(alquilo C1-6), -N(OH)(alquilo C1-6), -NH(OH), -SH, -Salquilo C1-6, -SS(alquilo C1-6), -C(=O)(alquilo C1-6), -CO2H, CO2(alquilo C i -6), -OC(=O)(alquilo C i -6), -OCO2(alquilo C i -6), -C(=O)NH2, -C(=O)N(alquilo C i-6)2, - OC(=O)NH(alquilo Ci -6), -NHC(=O)(alquilo C1-6), -N(alquilo C1-6)C(=O)(alquilo C1-6), - NHCO2(alquilo C1-6), -NHC(=O)N(alquilo C 1-6)2, -NHC(=O)NH(alquilo C1-6), -NHC(=O)NH2, - C(=NH)O(alquilo C i -6),-OC(=NH)(alquilo C1-6), -OC(=NH)Oalquilo C1-6, -C(=NH)N(alquilo C i-6)2, -C(=NH)NH(alquilo C1-6), -C(=NH)NH2, -OC(=NH)N(alquilo C i-6)2, -OC(NH)NH(alquilo C1-6), -OC(NH)NH2, -NHC(NH)N(alquilo C i-6)2, -NHC(=NH)NH2, -NHSO2(alquilo C1-6), - SO2N(alquilo C i-6)2, -SO2NH(alquilo C1-6), -SO2NH2,-SO2alquilo C1-6, -SO2Oalquilo C1-6, - OSO2alquilo C1-6, -SOalquilo C 1-6, -Si(alquilo C i -6)3 , -OSi(alquilo Ci -6)3 -C(=S)N(alquilo C i-6)2, C(=S)NH(alquilo C 1-6), C(=S)NH2, -C(=O)S(alquilo C 1-6), -C(=S)Salquilo C1-6, -SC(=S)Salquilo C 1-6, -P(=O)(Oalquilo C i-6)2, -P(=O)(alquilo C i-6)2, -OP(=O)(alquilo C i-6)2, -OP(=O)(Oalquilo C i-6)2, alquilo C 1-6, perhaloalquilo C 1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo C3-10, arilo C6-10, heterociclilo de 3 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros; o dos sustituyentes geminales Rgg se pueden unir para formar =O o =S; en los que X es un contraión.
cada caso de Rgg es, independientemente, halógeno, -CN, -NO2, -N3 , -SO2H, -SO3H, - OH, -Oalquilo C1-6, -ON(alquilo Ci-6)2, -N(alquilo C i-6)2, -N(alquilo C i -6)3+X-, -NH(alquilo Ci-6)2+X-, -NH2(alquilo C 1-6) +X-, -NH3+X-, -N(Oalquilo C i-6)(alquilo C1-6), -N(OH)(alquilo C 1-6), -NH(OH), -SH, -Salquilo C1-6, -SS(alquilo C 1-6), C(=O)(alquilo C1-6), -CO2H, -CO2(alquilo C1-6), OC(=O)(alquilo C 1-6), -OCO2(alquilo C1-6), -C(=O)NH2, -C(=O)N(alquilo C i-6)2, - OC(=O)NH(alquilo C1-6), -NHC(=O)(alquilo C1-6), -N(alquilo C i -6)C(=O)(alquilo C1-6), - NHCO2(alquilo C1-6), -NHC(=O)N(alquilo C i-6)2, -NHC(=O)NH(alquilo C1-6), -NHC(=O)NH2, - C(=NH)O(alquilo C i -6),-OC(=NH)(alquilo C1-6), -OC(=NH)Oalquilo C1-6, -C(=NH)N(alquilo C i-6)2, -C(=NH)NH(alquilo C1-6), -C(=NH)NH2, -OC(=NH)N(alquilo C i-6)2, -OC(NH)NH(alquilo C1-6), -OC(NH)NH2, -NHC(NH)N(alquilo C i-6)2, -NHC(=NH)NH2, -NHSO2(alquilo C1-6), - SO2N(alquilo C i-6)2, -SO2NH(alquilo C1-6), -SO2NH2,-SO2alquilo C1-6, -SO2Oalquilo C1-6, - OSO2alquilo C1-6, -SOalquilo C 1-6, -Si(alquilo C i -6)3 , -OSi(alquilo Ci -6)3 -C(=S)N(alquilo C i-6)2, C(=S)NH(alquilo C 1-6), C(=S)NH2, -C(=O)S(alquilo C 1-6), -C(=S)Salquilo C1-6, -SC(=S)Salquilo C 1-6, -P(=O)(Oalquilo C i-6)2, -P(=O)(alquilo C i-6)2, -OP(=O)(alquilo C i-6)2, -OP(=O)(Oalquilo C i-6)2, alquilo C 1-6, perhaloalquilo C 1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo C3-10, arilo C6-10, heterociclilo de 3 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros; o dos sustituyentes geminales Rgg se pueden unir para formar =O o =S; en los que X- es un contraión.
Un "contraión" o "contraión aniónico" es un grupo cargado negativamente asociado con un grupo cargado positivamente para mantener la neutralidad electrónica. Un contraión aniónico puede ser monovalente (es decir, incluir una carga negativa formal). Un contraión aniónico también puede ser multivalente (es decir, incluir más de una carga negativa formal), tal como divalente o trivalente. Los ejemplos de contraiones incluyen iones haluro (por ejemplo, F-, Cl-, Br-, I-), NO3-, ClO4-, OH-, H2PO4-, HSO4-, iones sulfonato (por ejemplo, metanosulfonato, trifluorometanosulfonato, p-toluenosulfonato, bencenosulfonato, 10-alcanforsulfonato, naftaleno-2-sulfonato, naftaleno-1-ácido sulfónico-5-sulfonato, etano-1-ácido sulfónico-2-sulfonato y similares), iones carboxilato (por ejemplo, acetato, propanoato, benzoato, glicerato, lactato, tartrato, glicolato, gluconato y similares), BF4-, FP4-, PF6-, AsF6-, SbF6-, B[3,5-(CF3)2C6H3]4]-, BPh4-, Al(OC(CF3)3)4-, y un anión carborano (por ejemplo, CB11 H12- o (HCBi i Mes Brn)-). Los ejemplos de contraiones que pueden ser multivalentes incluyen CO32-, HPO42- , PO43-, B4O72-, SO42-, S2O32-, aniones carboxilato (por ejemplo, tartrato, citrato, fumarato, maleato, malato, malonato, gluconato, succinato, glutarato, adipato, pimelato, suberato, azelato, sebacato, salicilato, ftalatos, aspartato, glutamato y similares), y carboranos.
"Halo" o "halógeno" se refiere a flúor (fluoro, -F), cloro (cloro, -Cl), bromo (bromo, -Br) o yodo (yodo, -I).
"Acilo" se refiere a un resto seleccionado del grupo que consiste en -C(=O)Raa, -CHO, - CO2 Raa, -C(=O)N(Rbb)2 , -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, - C(=O)NRbbSO2Raa, -C(=S)N(Rbb)2, -C(=O)SRa a o -C(=S)SRaa, en los que Raa y Rbb son tal como se definen en el presente documento.
Los átomos de nitrógeno pueden estar sustituidos o no sustituidos según lo permita la valencia, e incluyen átomos de nitrógeno primarios, secundarios, terciarios y cuaternarios. Los ejemplos de sustituyentes de átomos de nitrógeno incluyen, pero sin limitación, hidrógeno, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, - C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRcc)ORaa, - C(=NRcc)N(Rcc)2 , -SO2N(Rcc)2 , -SO2 Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2 , -C(=O)SRcc, - C(=S)SRcc, -P(=O)(ORcc)2, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(N(Rcc)2)2 , alquilo C 1-10 , perhaloalquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3-14 miembros, arilo C6-14 y heteroarilo de 5-14 miembros, o dos grupos Rcc unidos a un átomo de nitrógeno se unen para formar un anillo heterociclilo de 3-14 miembros o heteroarilo de 5-14 miembros, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rdd, y en los que Raa, Rbb, Rcc y Rdd son tal como se han definido anteriormente.
En determinadas formas de realización, el sustituyente presente en un átomo de nitrógeno es un grupo protector de nitrógeno (también denominado grupo protector de amino). Los grupos protectores de nitrógeno incluyen, pero sin limitación, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2 , -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, - SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, grupos alquilo (por ejemplo, aralquilo) C1-10 , alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3-14 miembros, arilo C6-14 y heteroarilo de 5-14 miembros, en los que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, aralquilo, arilo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rdd, y en los que Raa, Rbb, Rcc y Rdd son tal como se definen en el presente documento. Los grupos protectores de nitrógeno son bien conocidos en la técnica e incluyen los descritos en detalle en Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene y P. G. M. Wuts, 3a edición, John Wiley & Sons, 1999.
Por ejemplo, los grupos protectores de nitrógeno tales como los grupos amida (por ejemplo, -C(=O)Raa) incluyen, pero sin limitación, formamida, acetamida, cloroacetamida, tricloroacetamida, trifluoroacetamida, fenilacetamida, 3-fenilpropanamida, picolinamida, 3-piridilcarboxamida, derivado de W-benzoilfenilalanilo, benzamida, p-fenilbenzamida, o-nitofenilacetamida, o-nitrofenoxiacetamida, acetoacetamida, (W-ditiobenciloxiacilamino)acetamida, 3-(phidroxifenil)propanamida, 3-(o-nitrofenil)propanamida, 2-metil-2-(o-nitrofenoxi)propanamida, 2-metil-2-(ofenilazofenoxi)propanamida, 4-clorobutanamida, 3-metil-3-nitrobutanamida, o-nitrocinnamida, derivado de N-acetilmetionina, o-nitrobenzamida y o-(benzoiloximetil)benzamida.
Los grupos protectores de nitrógeno como los grupos carbamato (por ejemplo, -C(=O)ORaa) incluyen, pero sin limitación, carbamato de metilo, carbamato de etilo, carbamato de 9-fluorenilmetilo (Fmoc), carbamato de 9-(2-sulfo)fluorenilmetilo, carbamato de 9-(2,7-dibromo)fluoroenilmetilo, carbamato de 2,7-dif-butil-[9-(10,10-dioxo-10,10,10,10-tetrahidrotioxantil)]metilo (DBD-Tmoc), carbamato de 4-metoxifenacilo (Phenoc), carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (Troc), carbamato de 2-trimetilsililetilo (Teoc), carbamato de 2-feniletilo (hZ), carbamato de 1-(1-adamantil)-1 -metiletilo (Adpoc), carbamato de 1,1 -dimetil-2-haloetilo, carbamato de 1,1-dimetil-2,2-dibromoetilo (DB-f-BOC), carbamato de 1,1 -dimetil-2,2,2-tricloroetilo (TCBOC), carbamato de 1 -metil-1 -(4-bifenilil)etilo (Bpoc), carbamato de 1-(3,5-di-f-butilfenil)-1 -metiletilo (f-Bumeoc), carbamato de 2-(2'- y 4'-piridil)etilo (Pyoc), carbamato de 2-(N,N-diciclohexilcarboxamido)etilo, carbamato de f-butilo (BOC o Boc), carbamato de 1-adamantilo (Adoc), carbamato de vinilo (Voc), carbamato de alilo (Alloc), carbamato de 1 -isopropilalilo (Ipaoc), carbamato de cinamilo (Coc), carbamato de 4-nitrocinamilo (Noc) , carbamato de 8-quinolilo, carbamato de W-hidroxipiperidinilo, carbamato de alquilditio, carbamato de bencilo (Cbz), carbamato de p-metoxibencilo (Moz), carbamato de p-nitobencilo, carbamato de pbromobencilo, carbamato de p-clorobencilo, carbamato de 2,4-diclorobencilo, carbamato de 4-metilsulfinilbencilo (Msz), carbamato de 9-antrilmetilo, carbamato de difenilmetilo, carbamato de 2-metiltioetilo, carbamato de 2-metilsulfoniletilo, carbamato de 2-(p-toluenosulfonil)etilo, carbamato de [2-(1,3-ditianil)]metilo (Dmoc), carbamato de 4-metiltiofenilo (Mtpc), carbamato de 2,4-dimetiltiofenilo (Bmpc), carbamato de 2-fosfonioetilo (Peoc), carbamato de 2-trifenilfosfonioisopropilo (Ppoc), carbamato de 1,1 -dimetil-2-cianoetilo, carbamato de m-cloro-p-aciloxibencilo, carbamato de p-(dihidroxiboril)bencilo, carbamato de 5-bencisoxazolilmetilo, carbamato de 2-(trifluorometil)-6-cromonilmetilo (Tcroc), carbamato de m-nitrofenilo, carbamato de 3,5-dimetoxibencilo, carbamato de o-nitrobencilo, carbamato de 3,4-dimetoxi-6-nitrobencilo, carbamato de fenil(o-nitrofenil)metilo, carbamato de f-amilo, tiocarbamato de S-bencilo, carbamato de p-cianobencilo, carbamato de ciclobutilo, carbamato de ciclohexilo, carbamato de ciclopentilo, carbamato de ciclopropilmetilo, carbamato de p-deciloxibencilo, carbamato de 2,2-dimetoxiacilvinilo, carbamato de o-(W,W-dimetilcarboxamido)bencilo, carbamato de 1,1-dimetil-3-(W,W-dimetilcarboxamido)propilo, carbamato de 1,1-dimetilpropinilo, carbamato de di(2-piridil)metilo, carbamato de 2-furanilmetilo, carbamato de 2-yodoetilo, carbamato de isoborilo, carbamato de isobutilo, carbamato de isonicotinilo, carbamato de p-(p’-metoxifenilazo)bencilo, carbamato de 1 -metilciclobutilo, carbamato de 1-metilciclohexilo, carbamato de 1 -metil-1 -ciclopropilmetilo, carbamato de 1 -metil-1 -(3,5-dimetoxifenil)etilo, carbamato de 1 -metil-1 -(p -fenilazofenil)etilo, carbamato de 1 -metil-1 -feniletilo, carbamato de 1 -metil-1 -(4-piridil)etilo, carbamato de fenilo, carbamato de p-(fenilazo)bencilo, carbamato de 2,4,6-tri-f-butilfenilo, carbamato de 4-(trimetilamonio)bencilo y carbamato de 2,4,6-trimetilbencilo.
Los grupos protectores de nitrógeno tales como los grupos sulfonamida (por ejemplo, -S(=O)2Raa) incluyen, pero sin limitación, p-toluenosulfonamida (Ts), bencenosulfonamida, 2,3,6,-trimetil-4-metoxibencenosulfonamida (Mtr), 2,4,6-trimetoxibencenosulfonamida (Mtb), 2,6-dimetil-4-metoxibencenosulfonamida (Pme), 2,3,5,6-tetrametil-4-metoxibencenosulfonamida (Mte), 4-metoxibencenosulfonamida (Mbs), 2,4,6-trimetilbencenosulfonamida (Mts), 2,6-dimetoxi-4-metilbencenosulfonamida (iMds), 2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-sulfonamida (Pmc), metanosulfonamida (Ms), p-trimetilsililetanosulfonamida (SES), 9-antracenosulfonamida, 4-(4',8'-dimetoxinaftilmetil)bencenosulfonamida (DNMB S), bencilsulfonamida, trifluorometilsulfonamida y fenacilsulfonamida.
Otros grupos protectores de nitrógeno incluyen, pero sin limitación, derivado de fenotiazinil-(10)-acilo, derivado de W-p-toluenosulfonilaminoacilo, derivado de W-fenilaminotioacilo, derivado de W-benzoilfenilalanilo, derivado de W-acetilmetionina, 4,5-difenil-3-oxazolin-2-ona, W-ftalimida, W-ditiasuccinimida (Dts), W-2,3-difenilmaleimida, W-2,5-dimetilpirrol, Aducto de W-1,1,4,4-tetrametildisililazaciclopentano (STABASE), 1,3-dimetil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona 5-sustituida, 1,3-dibencil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona 5-sustituida, 3,5-dinitro-4-piridona 1-sustituida, W-metilamina, W alilamina, W-[2-(trimetilsilil)etoxi]metilamina (SEM), W-3-acetoxipropilamina, W-(1-isopropil-4-nitro-2-oxo-3-piroolin-3-il)amina, sales de amonio cuaternario, W-bencilamina, W-di(4-metoxifenil)metilamina, W-5-dibenzosuberilamina, W trifenilmetilamina (Tr), W-[(4-metoxifenil)difenilmetil]amina (MMTr), N-9-fenilfluorenilamina (PhF), W-2,7-dicloro-9-fluorenilmetilenamina, W-ferrocenilmetilamino (Fcm), W'-óxido de W-2-picolilamino, W-1,1-dimetiltiometilenamina, W-bencilidenamina, N-p-metoxibencilidenamina, W-difenilmetilenamina, W-[(2-piridil)mesitil]metilenamina, W-(W',W'-dimetilaminometilen)amina, W,W'-isopropilidendiamina, W-p-nitrobencilidenamina, W-salicilidenamina, W-5-clorosalicilidenamina, W-(5-cloro-2-hidroxifenil)fenilmetilenamina, W-ciclohexilidenamina, W-(5,5-dimetil-3-oxo-1 -ciclohexenil)amina, derivado de W-borano, derivado de ácido W-difenilbormico, W-[fenil(pentaacilcromo- o tungsteno)acil]amina, quelato de W-cobre, quelato de W-zinc, W-nitroamina, N-nitrosoamina, W-óxido de amina, difenilfosfinamida (Dpp), dimetiltiofosfinamida (Mpt), difeniltiofosfinamida (Ppt), fosforamidatos de dialquilo, fosforamidato de dibencilo, fosforamidato de difenilo, bencenosulfenamida, o-nitrobencenosulfenamida (Nps), 2,4-dinitrobencenosulfenamida, pentaclorobencenosulfenamida, 2-nitro-4- metoxibencenosulfenamida, trifenilmetilsulfenamida y 3-nitropiridinsulfenamida (Npys).
Los ejemplos de sustituyentes de átomos de oxígeno incluyen, pero sin limitación, -Raa, -C(=O)SRaa, -C(=O)Raa, -CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, - C(=NRbb)N(Rbb)2, -S(=O)Raa, -SO2Raa, -Si(Raa)3 ,-P(Rcc)2 , -P(Rcc)3+X-, -P(ORcc)2, -P(ORcc)3+X-, -P(=O)(Raa)2 , -P(=O)(ORcc)2 y -P(=O)(N(Rbb)2)2, en los que X-, Raa, Rbb y Rcc son tal como se definen en el presente documento. En determinadas formas de realización, el sustituyente del átomo de oxígeno presente en un átomo de oxígeno es un grupo protector de oxígeno (también denominado grupo protector de hidroxilo). Los grupos protectores de oxígeno son bien conocidos en la técnica e incluyen los descritos en detalle en Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene y P. G. M. Wuts, 3a edición, John Wiley & Sons, 1999. Los ejemplos de grupos protectores de oxígeno incluyen, pero sinlimitación, metilo, t-butiloxicarbonilo (BOC o Boc), metoximetilo (MOM), metiltiometilo (MTM), f-butiltiometilo, (fenildimetilsilil)metoximetilo (SMOM), benciloximetilo (BOM), p-metoxibenciloximetilo (PMBM), (4-metoxifenoxi)metilo (p-AOM), guayacolmetilo (GUM), f-butoximetilo, 4-penteniloximetilo (POM), siloximetilo, 2-metoxietoximetilo (MEM), 2,2,2-tricloroetoximetilo, bis(2-cloroetoxi)metilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEMOR), tetrahidropiranilo (THP), 3-bromotetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1-metoxiciclohexilo, 4-metoxitetrahidropiranilo (MTHP), 4-metoxitetrahidrotiopiranilo, S,S-dióxido de 4-metoxitetrahidrotiopiranilo, 1-[(2-cloro-4-metil)fenil]-4-metoxipiperidin-4-ilo (CTMP), 1,4-dioxan-2-ilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofuranilo, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahidro-7,8,8-trimetil-4,7-metanobenzofuran-2-ilo, 1 -etoxietilo, 1 -(2-cloroetoxi)etilo, 1-metil-1-metoxietilo, 1 -metil-1 -benciloxietilo, 1-metil-1-benciloxi-2-fluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, 2-(fenilselenil)etilo, f-butilo, alilo, p-clorofenilo, p-metoxifenilo, 2,4-dinitrofenilo, bencilo (Bn), pmetoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, p-halobencilo, 2,6-diclorobencilo, p-cianobencilo, pfenilbencilo, 2-picolilo, 4-picolilo, N-óxido de 3-metil-2-picolilo, difenilmetilo, p,p'-dinitrobenzhidrilo, 5-dibenzosuberilo, trifenilmetilo, a-naftildifenilmetilo, p-metoxifenildifenilmetilo, di(p-metoxifenil)fenilmetilo, tri(p-metoxifenil)metilo, 4-(4'-bromofenaciloxifenil)difenilmetilo, 4,4',4"-tris(4,5-dicloroftalimidofenil)metilo, 4,4',4"-tris(levulinoiloxifenil)metilo, 4,4',4"-tris(benzoiloxifenil)metilo, 3-(imidazol-1 -il)bis(4',4"-dimetoxifenil)metilo, 1,1-bis(4-metoxifenil)-1 '-pirenilmetilo, 9-antrilo, 9-(9-fenil)xantenilo, 9-(9-fenil-10-oxo)antrilo, 1,3-benzodisulfuran-2-ilo, S,S-dióxido de bencisotiazolilo, trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES), triisopropilsililo (TlPS), dimetilisopropilsililo (IPDMS), dietilisopropilsililo (DEIPS), dimetiltexilsililo, f-butildimetilsililo (TBDMS), f-butildifenilsililo (TBDPS), tribencilsililo, tri-p-xililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo (DPMS), f-butilmetoxifenilsililo (TBMPS), formiato, benzoilformiato, acetato, cloroacetato, dicloroacetato, tricloroacetato, trifluoroacetato, metoxiacetato, trifenilmetoxiacetato, fenoxiacetato, pclorofenoxiacetato, 3-fenilpropionato, 4-oxopentanoato (levulinato), 4,4-(etilenditio)pentanoato (levulinoilditioacetal), pivaloato, adamantoato, crotonato, 4-metoxicrotonato, benzoato, p-fenilbenzoato, 2,4,6-trimetilbenzoato (mesitoato), metilcarbonato de alquilo, carbonato de 9-fluorenilmetilo (Fmoc), etilcarbonato de alquilo, 2,2,2-tricloroetilcarbonato de alquilo (Troc), carbonato de 2-(trimetilsilil)etilo (TMSEC), carbonato de 2-(fenilsulfonil)etilo (Psec), carbonato de 2-(trifenilfosfonio)etilo (Peoc), isobutilcarbonato de alquilo, vinilcarbonato de alquilo, alilcarbonato de alquilo, pnitrofenilcarbonato de alquilo, bencilcarbonato de alquilo, p-metoxibencilcarbonato de alquilo, 3,4-dimetoxibencilcarbonato de alquilo, o-nitrobencilcarbonato de alquilo, p-nitrobencilcarbonato de alquilo, S-benciltiocarbonato de alquilo, carbonato de 4-etoxi-1 -naftilo, ditiocarbonato de metilo, 2-yodobenzoato, 4-azidobutirato, 4-nitro-4-metilpentanoato, o-(dibromometil)benzoato, 2-formilbencenosulfonato, 2-(metiltiometoxi)etilo, 4-(metiltiometoxi)butirato, 2-(metiltiometoximetil)benzoato, 2,6-dicloro-4-metilfenoxiacetato, 2,6-dicloro-4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenoxiacetato, 2,4-bis(1,1-dimetilpropil)fenoxiacetato, clorodifenilacetato, isobutirato, monosuccinoato, (E)-2-metil-2-butenoato, o-(metoxiacil)benzoato, a-naftoato, nitrato, N,N,N',N'-tetrametilfosforodiamidato de alquilo, N-fenilcarbamato de alquilo, borato, dimetilfosfinotioílo, 2,4-dinitrofenilsulfenato de alquilo, sulfato, metanosulfonato (mesilato), bencilsulfonato y tosilato (Ts).
El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que son, dentro del alcance del buen juicio médico, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y similares, y proporcionan una relación beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, Berge ef al., describen sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en el presente documento incluyen las derivadas de ácidos y bases orgánicos e inorgánicos adecuados. Ejemplos de sales de adición de ácidos no tóxicas farmacéuticamente aceptables son las sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o utilizando otros procedimientos conocidos en la técnica tales como intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3- sales de fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, ptoluenosulfonato, undecanoato, valerato y similares. Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metales alcalinos, de metales alcalinotérreos, de amonio y de N+(alquilo C1-4)4-. Las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos representativas incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen, cuando sea apropiado, cationes amonio, amonio cuaternario y amina no tóxicos formados usando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, (alquilo
inferior)sulfonato y arilsulfonato.
El término "solvato" se refiere a formas del compuesto que se asocian con un disolvente, normalmente mediante una reacción de solvólisis. Esta asociación física puede incluir enlaces de hidrógeno. Los disolventes convencionales incluyen agua, metanol, etanol, ácido acético, dimetilsulfóxido (DMSO), tetrahidrofurano (THF), dietil éter y similares. Los compuestos descritos en el presente documento pueden prepararse, por ejemplo, en forma cristalina y pueden estar solvatados. Los solvatos adecuados incluyen solvatos farmacéuticamente aceptables y además incluyen solvatos tanto estequiométricos como no estequiométricos. En determinados casos, el solvato podrá aislarse, por ejemplo, cuando se incorporan una o más moléculas de disolvente en la red cristalina de un sólido cristalino. "Solvato" abarca tanto solvatos en fase de solución como aislables. Los solvatos representativos incluyen hidratos, etanolatos y metanolatos.
El término "cristalino" o "forma cristalina" se refiere a una forma sólida que presenta sustancialmente un orden tridimensional. En determinadas formas de realización, una forma cristalina de un sólido es una forma sólida que sustancialmente no es amorfa. En determinadas formas de realización, el patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) de una forma cristalina incluye uno o más picos claramente definidos.
El término "amorfo" o "forma amorfa" se refiere a una forma de un sólido ("forma sólida"), que carece sustancialmente de un orden tridimensional. En determinadas formas de realización, una forma amorfa de un sólido es una forma sólida que sustancialmente no es cristalina. En determinadas formas de realización, el patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) de una forma amorfa incluye una amplia banda de dispersión con un pico en 20 de, por ejemplo, entre 20 y 70°, ambos inclusive, usando radiación CuKa. En determinadas formas de realización, el patrón de XRPD de una forma amorfa incluye además uno o más picos atribuidos a estructuras cristalinas. En determinadas formas de realización, la intensidad máxima de cualquiera de uno o más picos atribuidos a estructuras cristalinas observadas a un 20 de entre 20 y 70°, ambos inclusive, es no más de 300 veces, no más de 100 veces, no más de 30 veces, no más de 10 veces o no más de 3 veces la intensidad máxima de la banda de dispersión ancha. En determinadas formas de realización, el patrón de XRPD de una forma amorfa no incluye picos atribuidos a estructuras cristalinas.
El término "cocristal" se refiere a una estructura cristalina que comprende al menos dos componentes diferentes (por ejemplo, benzoato de sodio y un coformador), en la que cada uno de los componentes es independientemente un átomo, un ión o una molécula. En determinadas formas de realización, ninguno de los componentes es un disolvente. En determinadas formas de realización, al menos uno de los componentes es un disolvente. Un cocristal de benzoato de sodio y un coformador es diferente de una sal formada a partir de benzoato de sodio y el coformador. En la sal, el benzoato de sodio forma un complejo con el coformador de manera tal que se produce fácilmente transferencia de protones (por ejemplo, una transferencia completa de protones) del coformador al benzoato de sodio a temperatura ambiente. En el cocristal, sin embargo, el benzoato de sodio forma un complejo con el coformador de manera tal que no se produce fácilmente transferencia de protones desde el coformador al benzoato de sodio a temperatura ambiente. En determinadas formas de realización, en el cocristal, no hay transferencia de protones desde el coformador al benzoato de sodio. En determinadas formas de realización, en el cocristal, hay una transferencia parcial de protones desde el coformador al benzoato de sodio. Los cocristales pueden ser útiles para mejorar las propiedades (por ejemplo, solubilidad, estabilidad, facilidad de formulación o biodisponibilidad) del benzoato de sodio.
El término "tautómeros" o "tautomérico" se refiere a dos o más compuestos interconvertibles resultantes de al menos una migración formal de un átomo de hidrógeno y al menos un cambio de valencia (por ejemplo, un enlace sencillo a un enlace doble, un enlace triple a un enlace sencillo, o viceversa,). La relación exacta entre los tautómeros depende de varios factores, incluidos la temperatura, el disolvente y el pH. Las tautomerizaciones (es decir, la reacción que proporciona un par tautomérico) puede catalizarse por medio de un ácido o una base. Los ejemplos de tautomerizaciones incluyen tautomerizaciones de ceto a enol, amida a imida, lactama a lactima, enamina a imina y enamina a una enamina diferente.
También debe entenderse que los compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero difieren en la naturaleza o secuencia de enlace de sus átomos o en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "isómeros". Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros".
Los estereoisómeros que no son imágenes especulares entre sí se denominan "diastereómeros" y los que son imágenes especulares no superponibles entre sí se denominan "enantiómeros". Cuando un compuesto tiene un centro asimétrico, por ejemplo, está unido a cuatro grupos diferentes, es posible un par de enantiómeros. Un enantiómero se puede caracterizar por la configuración absoluta de su centro asimétrico y se describe mediante las reglas de secuenciación R y S de Cahn y Prelog, o por la forma en que la molécula gira el plano de la luz polarizada y se designa como dextrorrotatoria o levorrotatoria (es decir, como (+) o (-)-isómeros, respectivamente). Un compuesto quiral puede estar presente como enantiómero individual o como una mezcla de los mismos. Una mezcla que contiene proporciones iguales de los enantiómeros se denomina "mezcla racémica".
El término "polimorfos" se refiere a una forma cristalina de un compuesto (o una de sal, hidrato o solvato del mismo) en una disposición particular de empaquetamiento de cristales. Todos los polimorfos tienen la misma composición elemental. Las diferentes formas cristalinas tienen generalmente diferentes patrones de difracción de rayos X,
espectros infrarrojos, puntos de fusión, densidad, dureza, forma de cristal, propiedades ópticas y eléctricas, estabilidad y solubilidad. El disolvente de recristalización, la velocidad de cristalización, la temperatura de almacenamiento y otros factores pueden hacer que domine una forma cristalina. Se pueden preparar varios polimorfos de un compuesto por cristalización en diferentes condiciones.
El término "profármacos" se refiere a compuestos que tienen grupos escindibles y se convierten por solvólisis o en condiciones fisiológicas en los compuestos descritos en el presente documento, que son farmacéuticamente activos in vivo. Dichos ejemplos incluyen, pero sin limitación, derivados de éster de colina y similares, ésteres de N-alquilmorfolina y similares. Otros derivados de los compuestos descritos en el presente documento tienen actividad tanto en su forma ácida como en su forma de derivado de ácido, pero en la forma sensible a ácidos a menudo ofrecen ventajas de solubilidad, compatibilidad con los tejidos o liberación retardada en el organismo de los mamíferos (véase, Bundgard, H., Design of Prodrugs, páginas 7-9, 21-24, Elsevier, Ámsterdam 1985). Los profármacos incluyen derivados de ácidos bien conocidos por los profesionales de la técnica, tales como, por ejemplo, ésteres preparados por reacción del ácido parental con un alcohol adecuado, o amidas preparadas por reacción del compuesto ácido parental con una amina sustituida o no sustituida, o un ácido anhídridos, o anhídridos mixtos. Los ésteres, amidas y anhídridos alifáticos o aromáticos simples derivados de grupos ácidos colgantes de los compuestos descritos en el presente documento son profármacos particulares. En algunos casos es deseable preparar profármacos de tipo éster doble tales como ésteres de (aciloxi)alquilo o ésteres de ((alcoxicarbonil)oxi)alquilo. Pueden preferirse ésteres de alquilo C1 -C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo, arilo sustituido C7-C 12 y arilalquilo C7-C12 de los compuestos descritos en el presente documento.
Los términos "inhibición", "que inhibe", "inhibir" o "inhibidor" se refieren a la capacidad de un cocristal para reducir, ralentizar, detener o prevenir la actividad de un proceso biológico particular en una célula con respecto al vehículo.
Cuando se indica que un cocristal, composición farmacéutica, procedimiento, uso o kit se une "selectivamente", "específicamente" o "competitivamente" a una primera proteína, el cocristal se une a la primera proteína con una mayor afinidad de unión (por ejemplo, no menos de aproximadamente 2 veces, no menos de aproximadamente 5 veces, no menos de aproximadamente 10 veces, no menos de aproximadamente 30 veces, no menos de aproximadamente 100 veces, no menos de aproximadamente 1000 veces, o no menos de aproximadamente 10.000 veces) que la unión a una segunda proteína o que es diferente de la primera proteína. Cuando se indica que un cocristal modula "selectivamente", "específicamente" o "competitivamente" (por ejemplo, que aumenta o inhibe) la actividad de una proteína, el cocristal modula en mayor medida la actividad de la proteína (por ejemplo, no menos de aproximadamente 2 veces, no menos de aproximadamente 5 veces, no menos de aproximadamente 10 veces, no menos de aproximadamente 30 veces, no menos de aproximadamente 100 veces, no menos de aproximadamente 1000 veces, o no menos de aproximadamente 10.000 veces) que la actividad de al menos una proteína que es diferente de la primera proteína.
El término "actividad aberrante" se refiere a la actividad que se desvía de la actividad normal. El término "actividad aumentada" se refiere a una actividad superior a la actividad normal.
Los términos "composición" y "formulación" se utilizan indistintamente.
Un "sujeto" al que se contempla la administración se refiere a un ser humano (es decir, hombre o mujer de cualquier grupo de edad, por ejemplo, sujeto pediátrico (por ejemplo, lactante, niño o adolescente) o sujeto adulto (por ejemplo, adulto joven, adulto de mediana edad o adulto anciano)) o animal no humano. Un "paciente" se refiere a un sujeto humano que necesita el tratamiento de una enfermedad.
Los términos "administrar", "que administra" o "administración" se refieren a implantar, absorber, ingerir, inyectar, inhalar o introducir de otro modo un cocristal descrito en el presente documento, o una composición del mismo, en o sobre un sujeto.
Los términos "tratamiento", "tratar" y "que trata" se refieren a revertir, aliviar, retrasar el inicio o inhibir el progreso de una enfermedad descrita en el presente documento. En algunas formas de realización, el tratamiento se puede administrar después de que se hayan desarrollado o se hayan observado uno o más signos o síntomas de la enfermedad. En otras formas de realización, el tratamiento puede administrarse en ausencia de signos o síntomas de la enfermedad. Por ejemplo, el tratamiento puede administrarse a un sujeto susceptible antes de la aparición de los síntomas (por ejemplo, a la luz de un historial de síntomas y/o a la luz de la exposición a un patógeno) para retrasar o prevenir la aparición de la enfermedad. El tratamiento también se puede continuar después de que los síntomas se hayan resuelto, por ejemplo, para retrasar o prevenir la recurrencia.
Los términos "afección", "enfermedad" y "trastorno" se utilizan indistintamente.
Una "cantidad eficaz" de un cocristal descrito en el presente documento se refiere a una cantidad suficiente para provocar la respuesta biológica deseada, es decir, que trata la afección. Como apreciarán los expertos en esta técnica, la cantidad eficaz de un cocristal descrito en el presente documento puede variar dependiendo de factores tales como el resultado biológico deseado, la farmacocinética del cocristal, la afección que se está tratando, el modo de
administración, y la edad y salud del sujeto. En determinadas formas de realización, una cantidad eficaz es una cantidad terapéuticamente eficaz. En determinadas formas de realización, una cantidad eficaz es un tratamiento profiláctico. En determinadas formas de realización, una cantidad eficaz es la cantidad de un cocristal descrito en el presente documento en una sola dosis. En determinadas formas de realización, una cantidad eficaz son las cantidades combinadas de un cocristal descrito en el presente documento en dosis múltiples.
Una "cantidad terapéuticamente eficaz" de un cocristal descrito en el presente documento es una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico en el tratamiento de una afección o para retrasar o minimizar uno o más síntomas asociados con la afección. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un cocristal significa una cantidad de agente terapéutico, solo o en combinación con otros tratamientos, que proporciona un beneficio terapéutico en el tratamiento de la afección. El término "cantidad terapéuticamente eficaz" puede abarcar una cantidad que mejora el tratamiento general, reduce o evita los síntomas, signos o causas de la afección y/o mejora la eficacia terapéutica de otro agente terapéutico.
Una "cantidad profilácticamente eficaz" de un cocristal descrito en el presente documento es una cantidad suficiente para prevenir una afección, o uno o más síntomas asociados con la afección o prevenir su recurrencia. Una cantidad profilácticamente eficaz de un cocristal significa una cantidad de un agente terapéutico, solo o en combinación con otros agentes, que proporciona un beneficio profiláctico en la prevención de la afección. El término "cantidad profilácticamente eficaz" puede abarcar una cantidad que mejora la profilaxis general o aumenta la eficacia profiláctica de otro agente profiláctico.
El término "enfermedad neurológica" se refiere a cualquier enfermedad del sistema nervioso, incluidas las enfermedades que afectan al sistema nervioso central (cerebro, tronco encefálico, médula espinal y cerebelo), el sistema nervioso periférico (incluidos los nervios craneales) y el sistema nervioso autónomo (cuyas partes se encuentran tanto en el sistema nervioso central como en el periférico). Las enfermedades neurodegenerativas se refieren a un tipo de enfermedad neurológica caracterizada por la pérdida de células nerviosas, incluidas, pero sin limitación, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, taupatías (incluida demencia frontotemporal), atrofia multisistémica y enfermedad de Huntington. Los ejemplos de enfermedades neurológicas incluyen, pero sin limitación, cefalea, estupor y coma, demencia, convulsiones, trastornos del sueño, traumatismos, infecciones, neoplasias, neurooftalmopatía, trastornos del movimiento, enfermedades desmielinizantes, trastornos de la médula espinal y trastornos de los nervios periféricos, músculos y uniones neuromusculares. La adicción y las enfermedades mentales incluyen, pero sin limitación, trastorno bipolar y esquizofrenia, y también se incluyen en la definición de enfermedades neurológicas. Otros ejemplos de enfermedades neurológicas incluyen afasia epileptiforme adquirida; encefalomielitis diseminada aguda; adrenoleucodistrofia; agenesia del cuerpo calloso; agnosia; síndrome de Aicardi; enfermedad de Alexander; enfermedad de Alpers; hemiplejía alternante; enfermedad de Alzheimer; esclerosis lateral amiotrófica; anencefalia; síndrome de Angelman; angiomatosis; anoxemia; afasia; apraxia; quistes aracnoideos; aracnoiditis; malformación de Arnold-Chiari; malformación arteriovenosa; síndrome de Asperger; ataxia telangiectasia; trastorno hiperactivo con déficit de atención; autismo; disfunción autonómica; dolor de espalda; enfermedad de Batten; enfermedad de Behcet; parálisis de Bell; blefaroespasmo esencial benigno; amiotrofia focal benigna; hipertensión intracraneal benigna; enfermedad de Binswanger; blefaroespasmo; síndrome de Bloch Sulzberger; lesión del plexo braquial; absceso cerebral; lesión cerebral; tumores cerebrales (incluido el glioblastoma multiforme); tumor de la médula espinal; síndrome de Brown-Sequard; enfermedad de Canavan; síndrome del túnel carpiano (STC); causalgia; síndrome de dolor central; mielinólisis pontina central; trastorno cefálico; aneurisma cerebral; arteriesclerosis cerebral; atrofia cerebral; gigantismo cerebral; parálisis cerebral; enfermedad de Charcot-Marie-Tooth; neuropatía inducida por quimioterapia y dolor neuropático; malformación de Chiari; corea; polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (CIDP); dolor crónico; síndrome de dolor regional crónico; síndrome de Coffin Lowry; coma, incluido el estado vegetativo persistente; diplejía facial congénita; degeneración corticobasal; arteritis craneal; craneosinostosis; enfermedad de Creutzfeldt-Jakob; trastornos traumáticos acumulativos; síndrome de Cushing; enfermedad por cuerpos de inclusión citomegálica (CIBD); infección por citomegalovirus; síndrome de ojos danzantes-pies danzantes; síndrome de Dandy-Walker; enfermedad de Dawson; síndrome de De Morsier; parálisis de Déjerine-Klumpke; demencia; dermatomiositis; neuropatía diabética; esclerosis difusa; disautonomía; disgrafía; dislexia; distonías; encefalopatía epiléptica infantil temprana; síndrome de la silla turca vacía; encefalitis; encefaloceles; angiomatosis encefalotrigeminal; epilepsia; parálisis de Erb; temblor esencial; enfermedad de Fabry; síndrome de Fahr; desmayo; parálisis espástica familiar; convulsiones febriles; síndrome de Fisher; ataxia de Friedreich; demencia frontotemporal y otras "tauopatías"; enfermedad de Gaucher; síndrome de Gerstmann; arteritis de células gigantes; enfermedad de inclusión de células gigantes; leucodistrofia de células globoides; síndrome de Guillain-Barré; mielopatía asociada a HTLV-1; enfermedad de Hallervorden-Spatz; traumatismo craneal; cefalea; espasmo hemifacial; paraplejía espástica hereditaria; heredopatia atáctica polineuritiformis; herpes zóster ótico; infección por herpes; síndrome de Hirayama; demencia y neuropatía asociadas al VIH (véanse también manifestaciones neurológicas del SIDA); holoprosencefalia; enfermedad de Huntington y otras enfermedades de repetición de poliglutamina; hidranencefalia; hidrocefalia; hipercortisolismo; hipoxia; encefalomielitis inmunomediada; miositis por cuerpos de inclusión; incontinencia pigmentaria; enfermedad infantil por almacenamiento de ácido fitánico; enfermedad de Refsum infantil; espasmos infantiles; miopatía inflamatoria; quiste intracraneal; hipertensión intracraneal; síndrome de Joubert; síndrome de Kearns-Sayre; enfermedad de Kennedy; síndrome de Kinsbourne; síndrome de Klippel-Feil; enfermedad de Krabbe; enfermedad de Kugelberg-Welander; kuru; enfermedad de Lafora; síndrome miasténico de Lambert-Eaton; síndrome de Landau-Kleffner; síndrome medular lateral (Wallenberg);
dificultades de aprendizaje; enfermedad de Leigh; síndrome de Lennox-Gastaut; síndrome de Lesch-Nyhan; leucodistrofia; demencia con cuerpos de Lewy; lisencefalia; síndrome de enclaustramiento; enfermedad de Lou Gehrig (también conocida como enfermedad de la neurona motora o esclerosis lateral amiotrófica); enfermedad del disco lumbar; secuelas neurológicas de la enfermedad de Lyme; enfermedad de Machado-Joseph; macrencefalia; megalencefalia; síndrome de Melkersson-Rosenthal; enfermedad de Meniere; meningitis; enfermedad de Menkes; leucodistrofia metacromática; microcefalia; migraña; síndrome de Miller Fisher; miniapoplejías; miopatías mitocondriales; síndrome de Mobius; amiotrofia monomélica; enfermedad de la motoneurona; enfermedad de moyamoya; mucopolisacaridosis; demencia multiinfarto; neuropatía motora multifocal; esclerosis múltiple y otros trastornos desmielinizantes; atrofia multisistémica con hipotensión postural; distrofia muscular; miastenia gravis; esclerosis difusa mielinoclástica; encefalopatía mioclónica de lactantes; mioclono; miopatía; miotonía congénita; narcolepsia; neurofibromatosis; síndrome neuroléptico maligno; manifestaciones neurológicas del SIDA; secuelas neurológicas del lupus; neuromiotonía; lipofuscinosis ceroide neuronal; trastornos de migración neuronal; enfermedad de Niemann-Pick; síndrome de O'Sullivan-McLeod; neuralgia occipital; secuencia de disrafismo espinal oculto; síndrome de Ohtahara; atrofia olivopontocerebelosa; opsoclono mioclono; neuritis óptica; hipotensión ortostática; síndrome de uso excesivo; parestesia; enfermedad de Parkinson; paramiotonía congénita; enfermedades paraneoplásicas; ataques paroxísticos; síndrome de Parry Romberg; enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher; parálisis periódicas; neuropatía periférica; neuropatía dolorosa y dolor neuropático; estado vegetativo persistente; trastornos profundos del desarrollo; reflejo de estornudo fótico; enfermedad por almacenamiento de ácido fitánico; enfermedad de Pick; nervio pellizcado; tumores pituitarios; polimiositis; porencefalia; síndrome Post-Polio; neuralgia posherpética (NPH); encefalomielitis posinfecciosa; hipotensión postural; síndrome de Prader-Willi; esclerosis lateral primaria; enfermedades priónicas; progresivo; atrofia hemifacial; leucoencefalopatía multifocal progresiva; poliodistrofia esclerosante progresiva; parálisis supranuclear progresiva; pseudotumor cerebral; síndrome de Ramsay-Hunt (Tipo I y Tipo II); encefalitis de Rasmussen; síndrome de distrofia simpática refleja; enfermedad de Refsum; trastornos de movimiento repetitivo; lesiones por estrés repetitivo; síndrome de las piernas inquietas; mielopatía asociada a retrovirus; síndrome de Rett; síndrome de Reye; baile de San Vito; enfermedad de Sandhoff; enfermedad de Schilder; esquizencefalia; displasia septoóptica; síndrome del bebé sacudido; herpes; síndrome de Shy-Drager; síndrome de Sjogren; apnea del sueño; síndrome de Soto; espasticidad; espina bífida; lesión de la médula espinal; tumores de la médula espinal; atrofia muscular en la columna; síndrome de la persona rígida; apoplejía; síndrome de Sturge-Weber; panencefalitis esclerosante subaguda; hemorragia subaracnoidea; encefalopatía arteriosclerótica subcortical; corea de Sydenham; síncope; siringomielia; discinesia tardía; enfermedad de Tay-Sachs; arteritis temporal; síndrome de la médula espinal anclada; enfermedad de Thomsen; síndrome de la salida torácica; tic doloroso; parálisis de Todd; síndrome de Tourette; ataque isquémico transitorio; encefalopatías espongiformes transmisibles; mielitis transversa; lesión cerebral traumática; temblor; neuralgia trigeminal; paraparesia espástica tropical; esclerosis tuberosa; demencia vascular (demencia multiinfarto); vasculitis incluida la arteritis temporal; enfermedad de Von Hippel-Lindau (VHL); síndrome de Wallenberg; enfermedad de Werdnig-Hoffman; síndrome de West; latigazo; síndrome de Williams; enfermedad de Wilson; y síndrome de Zellweger.
El término "trastorno psiquiátrico" se refiere a trastornos mentales e incluye enfermedades y trastornos enumerados en el Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders - Cuarta edición y Quinta edición (DSM-IV, DSM-V), publicado por la American Psychiatric Association, Washington D. C. (1994, 2015). Los trastornos psiquiátricos incluyen, pero sin limitación, trastornos de ansiedad (por ejemplo, trastorno de estrés agudo, agorafobia, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, trastorno de estrés postraumático, trastorno de ansiedad por separación, fobia social y fobia específica), trastornos infantiles, (por ejemplo, trastorno por déficit de atención/hiperactividad, trastorno de conducta y trastorno negativista desafiante), trastornos alimentarios (por ejemplo, anorexia nerviosa y bulimia nerviosa), trastornos del estado de ánimo (por ejemplo, depresión, trastorno bipolar I y II, trastorno ciclotímico, trastorno distímico y trastorno depresivo mayor), trastornos de la personalidad (por ejemplo, trastorno de la personalidad antisocial, trastorno de la personalidad por evitación, trastorno límite de la personalidad, trastorno de la personalidad dependiente, trastorno histriónico de la personalidad, trastorno narcisista de la personalidad, trastorno obsesivo-compulsivo de la personalidad, trastorno paranoico de la personalidad, trastorno esquizoide de la personalidad y trastorno esquizotípico de la personalidad), trastornos psicóticos (por ejemplo, trastorno psicótico breve, trastorno delirante, trastorno esquizoafectivo, trastorno esquizofreniforme, esquizofrenia y trastorno psicótico compartido), trastornos relacionados con sustancias (por ejemplo, dependencia o abuso de alcohol, dependencia o abuso de anfetaminas, dependencia o abuso de cannabis, dependencia o abuso de cocaína, dependencia o abuso de alucinógenos, dependencia o abuso de inhalantes, dependencia o abuso de nicotina, dependencia o abuso de opiáceos, dependencia o abuso de fenciclidina y dependencia de sedantes o abuso), trastornos de adaptación, autismo, trastorno de Asperger, delirio, demencia, demencia multiinfarto, trastornos del aprendizaje y de la memoria (por ejemplo, amnesia y pérdida de memoria relacionada con la edad) y el trastorno de Tourette.
El término "trastorno neuropsiquiátrico", que incluye enfermedades neurológicas o trastornos psiquiátricos, o se refiere a un trastorno que implica síntomas o síndromes psiquiátricos causados por trastornos cerebrales orgánicos. Las principales características de los síntomas neuropsiquiátricos incluyen la aparición de diversos síntomas psiquiátricos, deterioro cognitivo, síntomas neurológicos o la posibilidad de síntomas de desarrollo cerebral temprano.
El término "trastorno metabólico" se refiere a cualquier trastorno que implique una alteración en el metabolismo normal de carbohidratos, lípidos, proteínas, ácidos nucleicos o una combinación de los mismos. Un trastorno metabólico está
asociado con una deficiencia o un exceso en una ruta metabólica que da como resultado un desequilibrio en el metabolismo de los ácidos nucleicos, proteínas, lípidos y/o carbohidratos. Los factores que afectan el metabolismo incluyen, pero sin limitación, el sistema de control endocrino (hormonal) (por ejemplo, la vía de la insulina, las hormonas enteroendocrinas, incluidas GLP-1, PYY o similares), el sistema de control neural (por ejemplo, GLP-1 en el cerebro), o similares. Los ejemplos de trastornos metabólicos incluyen, pero sin limitación, diabetes (por ejemplo, diabetes tipo I, diabetes tipo II, diabetes gestacional), hiperglucemia, hiperinsulinemia, resistencia a la insulina, hipertensión y obesidad.
El término "trastorno metabólico de glucosa o lípidos" se refiere a un trastorno metabólico que implica una alteración en el metabolismo normal de glucosa, lípidos o una combinación de los mismos.
Los términos "alimento saludable" o "producto alimenticio saludable" se refieren a cualquier tipo de material líquido y sólido/semisólido que se utiliza para la nutrición de seres humanos y animales, para mejorar el funcionamiento conductual básico, hiperactividad, ansiedad, depresión, activación sensoriomotora, umbral de dolor, memoria y/o funcionamiento cognitivo, peso corporal, o para facilitar el tratamiento de cualquiera de las enfermedades diana indicadas en el presente documento. El término "composición nutracéutica" se refiere a composiciones que contienen componentes de fuentes alimenticias y que confieren beneficios adicionales para la salud además del valor nutricional básico que se encuentra en los alimentos.
El término "producto alimenticio médico" se refiere a un producto alimenticio formulado para su consumo o administración por vía enteral, incluido un producto alimenticio que generalmente se usa bajo la supervisión de un médico para la gestión dietética específica de una enfermedad diana, tal como las descritas en el presente documento. Una composición de "producto alimenticio médico" puede referirse a una composición especialmente formulada y procesada (a diferencia de un producto alimenticio natural utilizado en estado natural) para un paciente que necesita el tratamiento (por ejemplo, pacientes humanos que padecen enfermedades o que requieren el uso del producto como agente activo principal para aliviar una enfermedad o afección a través de una gestión dietética específica).
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 muestra el RMN de 1H de benzoato de sodio:ácido sórbico (cocristal 1:2) del Ejemplo 1.
La figura 2 muestra la difracción de rayos X en polvo (XRPD) de benzoato de sodio:ácido sórbico (cocristal 1:2) del Ejemplo 1, con picos (°) de: 4,8; 7,4; 8,2; 8,4; 14,5; 17,4; 19,3; 19,7; 22,1; 22,8; 23,4; 25,5; 25,9; 27,3; 30,6.
La figura 3 muestra el análisis termogravimétrico (TGA) de benzoato de sodio:ácido sórbico (cocristal 1:2) del Ejemplo 1.
La figura 4 muestra el IR de benzoato de sodio:ácido sórbico (cocristal 1:2) frente a benzoato de sodio y ácido sórbico del Ejemplo 1.
La figura 5 muestra el RMN de 1H de benzoato de sodio:ácido sórbico (cocristal I 1:1) del Ejemplo 2.
La figura 6 muestra el XRPD de benzoato de sodio:ácido sórbico (cocristal I 1:1) del Ejemplo 2, con picos (°) de: 4,9; 5,7; 7,4; 8,2; 9,1; 11,4; 13,0; 14,9; 16,1; 16,9; 17,5; 17,8; 18,3; 20,0; 21,5; 22,5; 22,8; 23,4; 24,8; 25,5; 27,2; 27,6; 28,5; 29,7; 30,5; 31,5; 32,5; 36,0; 37,0; 39,1; 40,0; 41,0; 43,2.
La figura 7 muestra el punto de fusión, determinado por el procedimiento de calorímetro diferencial de barrido (DSC), de benzoato de sodio:ácido sórbico (cocristal I 1:1) (línea superior) frente a benzoato de sodio (línea inferior) y ácido sórbico (línea central) del Ejemplo 2.
La figura 8 muestra el IR de benzoato de sodio:ácido sórbico (cocristal I 1:1) (trazado superior) frente a benzoato de sodio (trazado central) y ácido sórbico (trazado inferior) del Ejemplo 2.
La figura 9 muestra el RMN de 1H de benzoato de sodio:ácido sórbico (cocristal II 1:1) del Ejemplo 3.
La figura 10 muestra el XRPD de benzoato de sodio:ácido sórbico (cocristal II 1:1) del Ejemplo 3, con picos (°) de 4,7; 5,7; 14,5; 17,3; 19,2; 21,1; 22,2; 25,5; 26,3; 27,2; 29,7; 30,6;33,5; 35,8.
La figura 11 muestra la TGA de benzoato de sodio:ácido sórbico (cocristal II 1:1) del Ejemplo 3.
La figura 12 muestra el IR de benzoato de sodio:ácido sórbico (cocristal II 1:1) (trazado superior) frente a benzoato de sodio (trazado central) y ácido sórbico (trazado inferior) del Ejemplo 3.
La figura 13 muestra el RMN de 1H de benzoato de sodio:ácido transcinámico (cocristal 1:2) del Ejemplo 4.
La figura 14 muestra el XRPD de benzoato de sodio: ácido transcinámico (cocristal 1:2) del Ejemplo 4, con picos (°)
de: 5,2; 7,1; 7,5; 8,0; 10,2; 12,8; 13,9; 14,5; 16,2; 17,2; 17,6; 18,5; 20,7; 21,2; 22,1; 23,0; 23,8; 24,7; 25,4; 25,8; 26,6; 27,2; 27,8; 29,1; 30,1; 30,9; 31,3 y 33,6.
La figura 15 muestra la TGA de benzoato de sodio:ácido transcinámico (cocristal 1:2) del Ejemplo 4.
La figura 16 muestra el punto de fusión, determinado por DSC, de benzoato de sodio:ácido transcinámico (cocristal 1:2) del Ejemplo 4.
Cifra 17 muestra el IR de benzoato de sodio:ácido transcinámico (cocristal 1:2) (trazado superior) frente a benzoato de sodio (trazado central) y ácido transcinámico (trazado inferior) del Ejemplo 4.
La figura 18 muestra el RMN de 1H de benzoato de sodio:ácido nicotínico (cocristal 1:1) del Ejemplo 5.
La figura 19 muestra el XRPD de benzoato de sodio:ácido nicotínico (cocristal 1:1) del Ejemplo 5, con picos (°) de: 6,5; 11,1; 13,1; 15,5; 16,7; 17,5; 18,4; 19,7; 20,3; 20,7; 21,2; 21,6; 22,3; 22,8; 24,4; 24,8; 25,9; 26,9; 28,0; 28,7; 29,2; 30,0; 30,6; 31,6; 32,3; 33,6; 34,1; 35,8; 36,3; 37,2; 38,3; 39,1; 39,9; 41,2; 41,8; 42,8.
La figura 20 muestra la TGA de benzoato de sodio:ácido nicotínico (cocristal 1:1) del Ejemplo 5.
La figura 21 muestra el punto de fusión, determinado por DSC, de benzoato de sodio:ácido nicotínico (cocristal 1:1) del Ejemplo 5.
La figura 22 muestra el IR de benzoato de sodio:ácido nicotínico (cocristal 1:1) (trazado superior) frente a benzoato de sodio (trazado central) y ácido nicotínico (trazado inferior) del Ejemplo 5.
Descripción detallada
La presente divulgación proporciona cocristales de un compuesto de benzoato de sodio tal como benzoato de sodio y un coformador, que es un compuesto de fórmula (I) tal como se describe en el presente documento. Se espera que dichos cocristales posean características físicas, químicas, fisiológicas y/o terapéuticas ventajosas con respecto al compuesto de benzoato de sodio en forma no cocristalina o en forma diferente de la cocristalina. Por ejemplo, se espera que los cocristales de benzoato de sodio muestren propiedades ventajosas, que incluyen solubilidad, velocidad de disolución, estabilidad física, estabilidad química, biodisponibilidad, procesabilidad mejoradas y propiedades farmacocinéticas y/o terapéuticas superiores. Los cocristales son útiles para tratar y/o reducir el riesgo de padecer diversas enfermedades y trastornos, incluidos trastornos neuropsiquiátricos y/o trastornos metabólicos de glucosa o lípidos en un sujeto. Por lo tanto, también se proporcionan en el presente documento procedimientos para preparar los cocristales, composiciones, kits y los cocristales descritos en el presente documento para tratar y/o reducir el riesgo de padecer cualquiera de las enfermedades diana descritas en el presente documento.
Cocristales de benzoato de sodio y coformador
Un aspecto de la presente divulgación se refiere a los cocristales de un compuesto de benzoato de sodio y un coformador tal como se definen en las reivindicaciones.
Procedimiento de síntesis
En determinadas formas de realización, la síntesis de un cocristal de benzoato de sodio y un compuesto coformador de Fórmula (I) incluye una primera etapa de mezclado de benzoato de sodio y un coformador de Fórmula (I), seguida de una etapa de calentamiento y agitación de la solución, y una etapa de recogida del cocristal formado. En determinadas formas de realización, la primera etapa en la síntesis de un cocristal de benzoato de sodio y un compuesto coformador de Fórmula (I) es una etapa de mezclado de benzoato de sodio y el coformador a una temperatura de aproximadamente 40-110 °C para formar una solución saturada, en la que el benzoato de sodio y el coformador se encuentran en una relación molar de 1:10 a 10:1. En determinadas formas de realización, el benzoato de sodio y el coformador se mezclan a una temperatura de 40-50 °C para formar una solución saturada. En determinadas formas de realización, el benzoato de sodio y el coformador se mezclan a una temperatura de 40-60 °C para formar una solución saturada. En determinadas formas de realización, el benzoato de sodio y el coformador se mezclan a una temperatura de 40-80 °C para formar una solución saturada. En determinadas formas de realización, el benzoato de sodio y el coformador se mezclan a una temperatura de 40-100 °C para formar una solución saturada. En determinadas formas de realización, el benzoato de sodio y el coformador se mezclan a una temperatura de 50 110 °C para formar una solución saturada. En determinadas formas de realización, el benzoato de sodio y el coformador se mezclan a una temperatura de 50-100 °C para formar una solución saturada. En determinadas formas de realización, el benzoato de sodio y el coformador se mezclan a una temperatura de 60-110 °C para formar una solución saturada. En determinadas formas de realización, el benzoato de sodio y el coformador se mezclan a una temperatura de 80-110 °C para formar una solución saturada. En determinadas formas de realización, el benzoato de sodio y el coformador se mezclan a una temperatura de 100-110 °C para formar una solución saturada. En algunas formas de realización, el benzoato de sodio y el coformador se encuentran en una relación molecular en el intervalo
de 1:5 a 5:1. En algunas formas de realización, el benzoato de sodio y el coformador se encuentran en una relación molecular en el intervalo de 1:3 a 3:1. En algunas formas de realización, el benzoato de sodio y el coformador se encuentran en una relación molecular en el intervalo de 1:2 a 2:1. En algunas formas de realización, el benzoato de sodio y el coformador se encuentran en una relación molecular de 1:2. En algunas formas de realización, el benzoato de sodio y el coformador se encuentran en una relación molecular de 1:1.
En determinadas formas de realización, la segunda etapa de la síntesis de un cocristal de benzoato de sodio y un compuesto coformador de Fórmula (I) es una etapa de calentamiento y agitación de la solución a una temperatura de aproximadamente 70-150 °C para permitir la formación del cocristal. En determinadas formas de realización, en la segunda etapa de la síntesis de un cocristal, la solución se calienta y se agita a una temperatura de aproximadamente 70-125 °C. En determinadas formas de realización, en la segunda etapa de la síntesis de un cocristal, la solución se calienta y se agita a una temperatura de aproximadamente 70-100 °C. En determinadas formas de realización, en la segunda etapa de la síntesis de un cocristal, la solución se calienta y se agita a una temperatura de aproximadamente 80-150 °C. En determinadas formas de realización, en la segunda etapa de la síntesis de un cocristal, la solución se calienta y se agita a una temperatura de aproximadamente 100-150 °C. En determinadas formas de realización, en la segunda etapa de la síntesis de un cocristal, la solución se calienta y se agita a una temperatura de aproximadamente 125-150 °C. En determinadas formas de realización, la tercera etapa de la síntesis de un cocristal de benzoato de sodio y un compuesto coformador de Fórmula (I) es una etapa de recogida del cocristal formado en la segunda etapa. En determinadas formas de realización, la primera etapa se realiza añadiendo el disolvente gota a gota en el benzoato de sodio y el coformador y agitando la mezcla así formada para permitir la disolución del benzoato de sodio y el coformador en el disolvente.
En determinadas formas de realización, la síntesis de un cocristal de benzoato de sodio y un compuesto coformador de Fórmula (I) incluye una primera etapa de mezclado de benzoato de sodio y un coformador de Fórmula (I), seguida de una segunda etapa de enfriamiento de la solución a temperatura ambiente, seguida de una tercera etapa de adición de un cocristal de siembra de benzoato de sodio y el coformador a la solución enfriada para formar una mezcla, una cuarta etapa de disposición de la mezcla a temperatura ambiente para permitir la formación de un cocristal, y una etapa final de recogida del cocristal formado. En determinadas formas de realización, el benzoato de sodio y el coformador se mezclan a una temperatura de 40-50 °C para formar una solución saturada. En determinadas formas de realización, el benzoato de sodio y el coformador se mezclan a una temperatura de 40-60 °C para formar una solución saturada. En determinadas formas de realización, el benzoato de sodio y el coformador se mezclan a una temperatura de 40-80 °C para formar una solución saturada. En determinadas formas de realización, el benzoato de sodio y el coformador se mezclan a una temperatura de 40-100 °C para formar una solución saturada. En determinadas formas de realización, el benzoato de sodio y el coformador se mezclan a una temperatura de 50-110 °C para formar una solución saturada. En determinadas formas de realización, el benzoato de sodio y el coformador se mezclan a una temperatura de 50-100 °C para formar una solución saturada. En determinadas formas de realización, el benzoato de sodio y el coformador se mezclan a una temperatura de 60-110 °C para formar una solución saturada. En determinadas formas de realización, el benzoato de sodio y el coformador se mezclan a una temperatura de 80-110 °C para formar una solución saturada. En determinadas formas de realización, el benzoato de sodio y el coformador se mezclan a una temperatura de 100-110 °C para formar una solución saturada. En algunas formas de realización, el benzoato de sodio y el coformador se encuentran en una relación molecular en el intervalo de 1:5 a 5:1. En algunas formas de realización, el benzoato de sodio y el coformador se encuentran en una relación molecular en el intervalo de 1:3 a 3:1. En algunas formas de realización, el benzoato de sodio y el coformador se encuentran en una relación molecular en el intervalo de 1:2 a 2:1. En algunas formas de realización, el benzoato de sodio y el coformador se encuentran en una relación molecular de 1:2. En algunas formas de realización, el benzoato de sodio y el coformador se encuentran en una relación molecular de 1:1. En determinadas formas de realización, en una síntesis de cinco etapas de un cocristal de benzoato de sodio y un compuesto coformador de Fórmula (I), la primera etapa se realiza añadiendo el disolvente gota a gota en el benzoato de sodio y el coformador y agitando la mezcla así formada para permitir la disolución del benzoato de sodio y el coformador en el disolvente.
En determinadas formas de realización, la síntesis de un cocristal de benzoato de sodio y un compuesto coformador de Fórmula (I) incluye una primera etapa de provisión de un cocristal de benzoato de sodio y un coformador de Fórmula (I), seguida de una segunda etapa de disolución del cocristal en un disolvente a una temperatura en el intervalo entre aproximadamente 35-100 °C para formar una solución, seguida de una tercera etapa de agitación de la solución a una temperatura de aproximadamente 40-110 °C durante un primer periodo para permitir la formación del cocristal; en el que el primer periodo es de aproximadamente 1-10 días, y una etapa final de recogida del cocristal formado. En determinadas formas de realización, la segunda etapa de disolución del cocristal se realiza en un disolvente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 40-100 °C para formar una solución. En determinadas formas de realización, la segunda etapa de disolución del cocristal se realiza en un disolvente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 60-100 °C para formar una solución. En determinadas formas de realización, la segunda etapa de disolución del cocristal se realiza en un disolvente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 80-100 °C para formar una solución. En determinadas formas de realización, la segunda etapa de disolución del cocristal se realiza en un disolvente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 35-50 °C para formar una solución. En determinadas formas de realización, la segunda etapa de disolución del cocristal se realiza en un disolvente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 35-60 °C para formar una solución. En determinadas formas de realización, la segunda etapa de disolución del cocristal se realiza en un disolvente a una temperatura en el intervalo
de aproximadamente 35-80 °C para formar una solución. En determinadas formas de realización, la tercera etapa de agitación de la solución se realiza a una temperatura de aproximadamente 40-110 °C durante un primer periodo para permitir la formación del cocristal. En determinadas formas de realización, la tercera etapa de agitación de la solución se realiza a una temperatura de aproximadamente 40-60 °C durante un primer periodo para permitir la formación del cocristal. En determinadas formas de realización, la tercera etapa de agitación de la solución se realiza a una temperatura de aproximadamente 40-80 °C durante un primer periodo para permitir la formación del cocristal. En determinadas formas de realización, la tercera etapa de agitación de la solución se realiza a una temperatura de aproximadamente 40-100 °C durante un primer periodo para permitir la formación del cocristal. En determinadas formas de realización, la tercera etapa de agitación de la solución se realiza a una temperatura de aproximadamente 50-110 °C durante un primer periodo para permitir la formación del cocristal. En determinadas formas de realización, la tercera etapa de agitación de la solución se realiza a una temperatura de aproximadamente 70-110 °C durante un primer periodo para permitir la formación del cocristal. En determinadas formas de realización, la tercera etapa de agitación de la solución se realiza a una temperatura de aproximadamente 90-110 °C durante un primer periodo para permitir la formación del cocristal. En determinadas formas de realización, la tercera etapa de agitación de la solución se realiza durante un primer periodo de 1 a 10 días (por ejemplo, 1 -4 días, 1 -6 días, 1 -8 días, 3-10 días, 4-10 días, 6 10 días u 8-10 días). En determinadas formas de realización, en una síntesis de cuatro etapas de un cocristal de benzoato de sodio y un compuesto coformador de fórmula (I), la última etapa viene seguida de una etapa de agitación de la solución a una temperatura de aproximadamente 40-110 °C durante un segundo periodo, en el que el segundo periodo es de aproximadamente 1-10 días.
En determinadas formas de realización, la etapa de agitación de la solución durante un segundo periodo se realiza a una temperatura de aproximadamente 40-110 °C (por ejemplo, 40-60 °C, 40-80 °C, 40-100 °C, 50-100 °C, 70-100 °C o 90-100 °C). En determinadas formas de realización, la etapa de agitación de la solución es durante un segundo periodo de aproximadamente 1 -10 días (por ejemplo, 1 -4 días, 1 -6 días, 1 -8 días, 3-10 días, 4-10 días, 6-10 días u 8 10 días).
A continuación se proporcionan ejemplos de procedimientos para preparar los cocristales descritos en el presente documento:
Procedimiento 1: Cristalización por calentamiento en solución saturada
En algunas formas de realización, la cristalización se puede llevar a cabo mediante calentamiento en una solución saturada. El benzoato de sodio y el formador de cocristales pueden mezclarse en una proporción molar de 1:10 a 10:1 y disponerse en un matraz de fondo redondo en un baño de agua a temperatura ambiente o temperatura elevada (por ejemplo, 60-65 °C). El disolvente (por ejemplo, metanol, etanol, etc.) se puede añadir gota a gota a través de un embudo de adición en el matraz y la solución resultante se agitó hasta que todos los polvos se disolvieron por completo. La mezcla se puede calentar y agitar a aproximadamente 70-75 °C, lo que permite la formación del cocristal. El calentamiento y la agitación pueden interrumpirse cuando cesa la formación de cocristales. Se puede dejar que la solución se enfríe a temperatura ambiente y el cocristal se recogió mediante filtración por succión y se puede lavar con las aguas madres si es necesario antes de someterlo a secado a temperatura ambiente o temperatura elevada en el horno durante la noche.
Procedimiento 2: Cristalización por enfriamiento a partir de una solución saturada
En algunas formas de realización, la cristalización se puede llevar a cabo mediante enfriamiento lento en una solución saturada tal como se ejemplifica a continuación. El benzoato de sodio y el formador de cocristales pueden mezclarse en una proporción molar de 1:10 a 10:1 y disponerse en un matraz de fondo redondo en un baño de agua a temperatura elevada (por ejemplo, 60-65 °C). El disolvente (por ejemplo, metanol, etanol, etc.) se puede añadir gota a gota a través de un embudo de adición en el matraz y la solución resultante se agitó hasta que todos los polvos se disolvieron por completo. Se puede interrumpir el calentamiento y la agitación y se puede dejar que la temperatura de la solución vuelva a la temperatura ambiente, operaciones seguidas de la adición de una pequeña cantidad del cristal de siembra producido con el Procedimiento 1. Se puede dejar reposar la solución a temperatura ambiente hasta que cesa la formación de cocristales. A continuación, el cocristal puede recogerse mediante filtración por succión y lavarse con las aguas madres antes de someterlo a secado a temperatura ambiente o temperatura elevada en el horno durante la noche.
Procedimiento 3: Cristalización mediante redisolución y calentamiento en solución saturada
La cristalización se puede llevar a cabo mediante redisolución y calentamiento en una solución saturada tal como se ejemplifica a continuación. Un cocristal de benzoato de sodio obtenido por el Procedimiento 1 o 2 y benzoato de sodio o el formador de cocristales se puede mezclar en una proporción molar en el intervalo de 1:10 a 10:1 y se redisuelven en un disolvente adecuado a temperatura ambiente o elevada (por ejemplo, 40-65 °C). La mezcla se puede agitar a temperatura elevada durante un determinado periodo de tiempo (por ejemplo, 1 -7 días) y el volumen de metanol se puede reducir por evaporación, operación seguida de agitación adicional durante otro determinado periodo de tiempo (por ejemplo, 1-3 días). Se puede dejar que la solución se enfríe a temperatura ambiente y después se puede recoger el cocristal formado por filtración por succión y lavar con las aguas madres si es necesario
antes de someterlo a secado a temperatura ambiente o temperatura elevada en el horno durante la noche.
Composiciones
La presente divulgación proporciona composiciones que comprenden un cocristal descrito en el presente documento y un vehículo. En determinadas formas de realización, el vehículo es un excipiente farmacéuticamente aceptable. En determinadas formas de realización, una composición descrita en el presente documento comprende un cocristal descrito en el presente documento y un vehículo. Las composiciones descritas en el presente documento son útiles para tratar y/o reducir el riesgo de padecer un trastorno neuropsiquiátrico o un trastorno metabólico de glucosa o lípidos.
En determinadas formas de realización, la composición es una composición farmacéutica. En determinadas formas de realización, la composición es una composición nutracéutica. En determinadas formas de realización, la composición es un alimento saludable. En algunas formas de realización, las composiciones descritas en el presente documento pueden ser un alimento saludable o un producto alimenticio saludable, que puede ser cualquier tipo de material líquido y sólido/semisólido que se use para la nutrición de seres humanos y animales, para mejorar el funcionamiento conductual básico, la hiperactividad, la ansiedad, la depresión, la activación sensoriomotora, el umbral de dolor, la memoria y/o el funcionamiento cognitivo, o para facilitar el tratamiento de cualquiera de las enfermedades diana mencionadas en el presente documento (por ejemplo, un trastorno neuropsiquiátrico o un trastorno metabólico de glucosa o lípidos, incluidos los descritos en el presente documento). El producto alimenticio saludable puede ser un producto alimenticio (por ejemplo, bebidas a base de té, zumos, refrescos, café, leche, gelatina, galletas, cereales, chocolates, barrita de aperitivo, extractos de hierbas, productos lácteos (por ejemplo, helado y yogur)), un alimento/suplemento dietético o una formulación nutracéutica.
El producto alimenticio saludable descrito en el presente documento puede comprender uno o más vehículos comestibles, que confieren uno o más de los beneficios al producto tal como se describe en el presente documento. Los ejemplos de vehículos comestibles incluyen almidón, ciclodextrina, maltodextrina, metilcelulosa, carbonometoxicelulosa, goma xantana y soluciones acuosas de los mismos. Otros ejemplos incluyen disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, tensioactivos, antioxidantes, conservantes (por ejemplo, antibacterianos, antifúngicos), isotónicos, retardantes de la absorción, estabilizantes, geles, aglutinantes, excipientes, disgregantes, lubricantes, edulcorantes, aromatizantes, colorantes, tales como materiales y combinaciones de los mismos, tal como conocerá un experto. En algunos ejemplos, los productos alimenticios saludables descritos en el presente documento pueden incluir además alimentos neuroprotectores, tales como aceite de pescado, aceite de semilla de lino y/o benzoato.
En algunos ejemplos, el producto alimenticio saludable es una composición nutracéutica, que se refiere a composiciones que contienen componentes de fuentes alimenticias y que confieren beneficios adicionales para la salud además del valor nutricional básico que se encuentra en los alimentos. Una composición nutracéutica tal como se describe en el presente documento comprende el cocristal descrito en el presente documento (por ejemplo, el compuesto de benzoato de sodio y el cocristal tal como se describe en el presente documento) e ingredientes y suplementos adicionales que promuevan la buena salud y/o mejoren la estabilidad y la bioactividad de los cocristales.
Las acciones de las composiciones nutracéuticas pueden ser rápidas y/o de corto plazo o pueden ayudar a lograr objetivos de salud a largo plazo tales como los descritos en el presente documento. por ejemplo, mejorando el funcionamiento conductual básico, la hiperactividad, la ansiedad, la depresión, la activación sensoriomotora, el umbral de dolor, la memoria y/o el funcionamiento cognitivo en, por ejemplo, sujetos humanos que padecen o están en riesgo de padecer un trastorno neuropsiquiátrico o un trastorno metabólico de glucosa o lípidos. Las composiciones nutracéuticas pueden estar contenidas en un material comestible, por ejemplo, como suplemento dietético o formulación farmacéutica. Como suplemento dietético, se pueden incluir nutrientes adicionales, tales como vitaminas, minerales o aminoácidos. La composición también puede ser una bebida o un producto alimenticio, por ejemplo, té, refresco, zumo, leche, café, galleta, cereal, chocolate y barrita de aperitivo. Si se desea, la composición se puede endulzar añadiendo un edulcorante tal como sorbitol, maltitol, jarabe de glucosa hidrogenada e hidrolizado de almidón hidrogenado, jarabe de maíz con alto contenido de fructosa, azúcar de caña, azúcar de remolacha, pectina o sucralosa.
La composición nutracéutica descrita en el presente documento puede encontrarse en forma de solución. Por ejemplo, la formulación nutracéutica se puede proporcionar en un medio, tal como un tampón, un disolvente, un diluyente, un vehículo inerte, un aceite o una crema. En algunos ejemplos, la formulación está presente en una solución acuosa que contiene opcionalmente un codisolvente no acuoso, tal como un alcohol. La composición nutracéutica también puede encontrarse en forma de polvo, pasta, gelatina, cápsula o comprimido. La lactosa y el almidón de maíz se usan comúnmente como diluyentes para cápsulas y como vehículos para comprimidos. Los lubricantes, tales como el estearato de magnesio, generalmente se añaden para formar comprimidos.
Los productos alimenticios saludables pueden formularse para una vía de administración adecuada, por ejemplo administración oral. Para la administración oral, la composición puede adoptar la forma de, por ejemplo, comprimidos o cápsulas, preparados por medios convencionales con excipientes aceptables tales como aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); materiales de carga (por ejemplo,
lactosa, celulosa microcristalina o hidrogenofosfato de calcio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes (por ejemplo, almidón de patata o almidón-glicolato de sodio); o humectantes (por ejemplo, laurilsulfato de sodio). Los comprimidos se pueden recubrir mediante procedimientos bien conocidos en la técnica. También se incluyen barras y otras formulaciones masticables.
En algunos ejemplos, el producto alimenticio saludable puede encontrarse en forma líquida y los, uno o más, vehículos comestibles pueden ser un disolvente o medio de dispersión que comprende, pero sin limitación, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol líquido), lípidos (por ejemplo, triglicéridos, aceites vegetales, liposomas) o combinaciones de los mismos. La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento, tal como lecitina; mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido por dispersión en vehículos tales como, por ejemplo, poliol líquido o lípidos; mediante el uso de tensioactivos tales como, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa; o combinaciones de los mismos. En muchos casos será conveniente incluir un isotónico tal como, por ejemplo, azúcares, cloruro sódico o combinaciones de los mismos.
Las preparaciones líquidas para administración oral pueden adoptar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse como un producto seco para su reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. En una forma de realización, las preparaciones líquidas se pueden formular para su administración con zumo de frutas. Dichas preparaciones líquidas se pueden preparar por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas comestibles hidrogenadas); emulsionantes (por ejemplo, lecitina o goma arábiga); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendras, ésteres oleosos, alcohol etílico o aceites vegetales fraccionados); y conservantes (por ejemplo, metil- o propil-p-hidroxibenzoatos, benzoato o sorbato).
En determinadas formas de realización, la composición es un alimento médico. Un producto alimenticio médico es un producto alimenticio formulado para su consumo o su administración por vía enteral. Dicho producto alimenticio se usa normalmente bajo la supervisión de un médico para la gestión dietética específica de una enfermedad diana, tal como las descritas en el presente documento. En algunos casos, dicha composición alimenticia médica se formula y se procesa especialmente (a diferencia de un producto alimenticio natural que se usa en estado natural) para un paciente que necesita el tratamiento (por ejemplo, pacientes humanos que padecen enfermedades o que requieren el uso del producto como principal agente activo para aliviar una enfermedad o afección por medio de una gestión dietética específica). En algunos ejemplos, una composición alimenticia médica descrita en el presente documento no es una de las que simplemente recomendaría un médico como parte de una dieta general para controlar los síntomas o reducir el riesgo de padecer una enfermedad o afección.
Cualquiera de las composiciones alimenticias médicas descritas en el presente documento, que comprenden benzoato de sodio y un coformador de Fórmula (I) en las mismas y al menos un vehículo (por ejemplo, los descritos en el presente documento), puede encontrarse en forma de solución líquida; polvo, barra, oblea, una suspensión en un líquido apropiado o en una emulsión adecuada, tal como se detalla a continuación. El, al menos un, vehículo, que puede ser natural o sintético (no natural), conferiría uno o más beneficios al benzoato de sodio y al coformador presentes en la composición, por ejemplo, estabilidad, biodisponibilidad y/o bioactividad. Cualquiera de los vehículos descritos en el presente documento puede usarse para preparar la composición alimenticia médica. En algunas formas de realización, la composición alimenticia médica puede comprender además uno o más ingredientes adicionales seleccionados del grupo que incluye, pero sin limitación, sabores naturales, sabores artificiales, minerales traza y ultratraza principales, minerales, vitaminas, avena, nueces, especias, leche, huevo, sal, harina, lecitina, goma xantana y/o edulcorantes. La composición alimenticia médica se puede disponer en un recipiente adecuado, que además puede comprender al menos un agente terapéutico adicional tal como los descritos en el presente documento.
En determinadas formas de realización, el cocristal descrito en el presente documento se proporciona en una cantidad eficaz en la composición farmacéutica. En determinadas formas de realización, la cantidad eficaz es una cantidad terapéuticamente eficaz (por ejemplo, cantidad eficaz para tratar y/o reducir el riesgo de padecer un trastorno neuropsiquiátrico o un trastorno metabólico de glucosa o lípidos en un sujeto que lo necesite). En determinadas formas de realización, el trastorno neuropsiquiátrico es un trastorno neurológico, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer. En determinadas formas de realización, el trastorno metabólico de la glucosa o los lípidos es la obesidad. En determinadas formas de realización, la cantidad eficaz es una cantidad profilácticamente eficaz (por ejemplo, cantidad eficaz para prevenir un trastorno neuropsiquiátrico o un trastorno metabólico de glucosa o lípidos en un sujeto que lo necesite).
Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento se pueden preparar mediante cualquier procedimiento conocido en la técnica de la farmacología. En general, dichos procedimientos preparatorios incluyen poner el cocristal descrito en el presente documento (es decir, el "principio activo") en asociación con un vehículo o excipiente, y/o uno o más de otros ingredientes accesorios, y después, si es necesario y/o deseable, moldear y/o envasar el producto en una unidad de dosificación única o múltiple deseada.
Las composiciones farmacéuticas se pueden preparar, envasar y/o vender a granel, como una dosis unitaria única y/o como una pluralidad de dosis unitarias únicas. Una "dosis unitaria" es una cantidad discreta de la composición farmacéutica que comprende una cantidad predeterminada del principio activo. La cantidad del principio activo es generalmente igual a la dosis del principio activo que se administraría a un sujeto y/o una fracción conveniente de
dicha dosis, tal como la mitad o un tercio de dicha dosis.
Las cantidades relativas del principio activo, el excipiente farmacéuticamente aceptable y/o cualquier ingrediente adicional en una composición farmacéutica descrita en el presente documento variará, dependiendo de la identidad, el tamaño y/o el estado del sujeto tratado y dependiendo además de la vía por la que se va a administrar la composición. La composición puede comprender entre el 0,1% y el 100% (p/p) de principio activo.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables utilizados en la fabricación de las composiciones farmacéuticas proporcionadas incluyen diluyentes inertes, dispersantes y/o agentes de granulación, tensioactivos y/o emulsionantes, disgregantes, aglutinantes, conservantes, agentes tamponadores, lubricantes y/o aceites. También pueden estar presentes en la composición excipientes tales como manteca de cacao y ceras para supositorios, colorantes, agentes de recubrimiento, edulcorantes, aromatizantes y perfumantes.
Las formas de dosificación líquidas para administración oral y parenteral incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los principios activos, las formas farmacéuticas líquidas pueden comprender diluyentes inertes que se utilizan comúnmente en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites fpor ejemplo, aceites de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácido graso de sorbitán, y mezclas de los mismos. Además de los diluyentes inertes, las composiciones de uso oral pueden incluir adyuvantes tales como humectantes, emulsionantes y agentes de suspensión, edulcorantes, aromatizantes y perfumantes. En determinadas formas de realización para la administración parenteral, los conjugados descritos en el presente documento se mezclan con solubilizantes tales como Cremophor®, alcoholes, aceites, aceites modificados, glicoles, polisorbatos, ciclodextrinas, polímeros y mezclas de los mismos.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, las suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles pueden formularse de acuerdo con la técnica conocida usando dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico aceptable por vía parenteral, por ejemplo, tal como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse se encuentran agua, solución de Ringer, U.S.P. y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como disolvente o medio de suspensión. Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite fijo suave, incluidos monoglicéridos o diglicéridos sintéticos. Además, se utilizan ácidos grasos tales como el ácido oleico en la preparación de inyectables.
Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias, o incorporando esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de su uso.
Para prolongar el efecto de un fármaco, a menudo es deseable retardar la absorción del fármaco por inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con poca solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco depende entonces de su velocidad de disolución, la cual, a su vez, puede depender del tamaño y la forma del cristal. Alternativamente, la absorción retardada de una forma de fármaco administrada por vía parenteral puede lograrse disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo oleoso.
Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En dichas formas de dosificación sólidas, el principio activo se mezcla con al menos un excipiente o vehículo inerte farmacéuticamente aceptable, tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o (a) materiales de carga o diluyentes, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, (b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa y goma arábiga, (c) humidificantes tales como glicerol, (d) disgregantes tales como agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, determinados silicatos y carbonato de sodio, (e) retardantes de la solución tales como parafina, (f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, (g) humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, (h) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita, y (i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma de dosificación puede incluir un agente tamponador.
Se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como materiales de carga en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras usando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos se pueden preparar con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la farmacología. Opcionalmente pueden comprender opacificantes y pueden tener una composición que libere el o los principios activos únicamente, o preferentemente, en una determinada parte del tubo digestivo, opcionalmente, de forma retardada. Los ejemplos de composiciones de encapsulación que se pueden usar
incluyen sustancias poliméricas y ceras. Se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras usando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
El principio activo puede encontrarse en forma microencapsulada con uno o más excipientes tal como se ha indicado anteriormente. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos se pueden preparar con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos, recubrimientos que controlan la liberación y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. En dichas formas de dosificación sólidas, el principio activo se puede mezclar con al menos un diluyente inerte, tal como sacarosa, lactosa o almidón. Dichas formas de dosificación pueden comprender, como es práctica habitual, sustancias adicionales distintas de los diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes para la formación de comprimidos y otros auxiliares para la formación de comprimidos tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de dosificación pueden comprender agentes tamponadores. Opcionalmente pueden comprender opacificantes y pueden ser de una composición que libere el o los principios activos únicamente, o preferentemente, en una determinada parte del tubo digestivo, opcionalmente de forma retardada. Los ejemplos de agentes encapsulantes que se pueden usar incluyen, pero sin limitación, sustancias poliméricas y ceras.
Aunque las descripciones de las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento se refieren principalmente a composiciones farmacéuticas que son adecuadas para su administración a seres humanos, dichas composiciones son generalmente adecuadas para su administración a animales de todo tipo. La modificación de las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración a seres humanos con el fin de hacer que las composiciones sean adecuadas para la administración a diversos animales es bien conocida, y el farmacólogo veterinario experto puede diseñar y/o realizar dicha modificación mediante una experimentación ordinaria.
Los cocristales proporcionados en el presente documento se formulan típicamente en forma de unidad de dosificación para facilitar la administración y la uniformidad de la dosificación. Se entenderá, sin embargo, que el uso diario total de las composiciones descritas en el presente documento lo decidirá un médico dentro del alcance del buen juicio médico. El nivel de dosis terapéuticamente eficaz específico para cualquier sujeto u organismo en particular dependerá de una diversidad de factores que incluyen la enfermedad que se está tratando y la gravedad del trastorno; la actividad del principio activo específico empleado; la composición específica empleada; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del sujeto; el tiempo de administración, la vía de administración y la velocidad de excreción del principio activo específico empleado; la duración del tratamiento; los medicamentos utilizados en combinación o coincidentes con el principio activo específico empleado; y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas.
Procedimientos de tratamiento
Los cocristales y las composiciones que se describen en el presente documento son útiles para tratar y/o prevenir trastornos neuropsiquiátricos o metabólicos de glucosa o lípidos. En determinadas formas de realización, el trastorno neuropsiquiátrico es esquizofrenia. En determinadas formas de realización, el trastorno neuropsiquiátrico es un trastorno psicótico. En determinadas formas de realización, el trastorno neuropsiquiátrico es la enfermedad de Alzheimer. En determinadas formas de realización, el trastorno neuropsiquiátrico es demencia. En determinadas formas de realización, el trastorno neuropsiquiátrico es un deterioro cognitivo leve. En determinadas formas de realización, el trastorno neuropsiquiátrico es un olvido benigno. En determinadas formas de realización, el trastorno neuropsiquiátrico es un traumatismo craneal cerrado. En determinadas formas de realización, el trastorno neuropsiquiátrico es un trastorno del espectro autista que incluye el trastorno de Asperger. En determinadas formas de realización, el trastorno neuropsiquiátrico es un trastorno por déficit de atención con hiperactividad. En determinadas formas de realización, el trastorno neuropsiquiátrico es un trastorno obsesivo compulsivo. En determinadas formas de realización, el trastorno neuropsiquiátrico es un trastorno de tics. En determinadas formas de realización, el trastorno neuropsiquiátrico es un trastorno del aprendizaje infantil. En determinadas formas de realización, el trastorno neuropsiquiátrico es síndrome premenstrual. En determinadas formas de realización, el trastorno neuropsiquiátrico es depresión, incluyendo distimia y duelo. En determinadas formas de realización, el trastorno neuropsiquiátrico es un trastorno bipolar que incluye los trastornos bipolares I y II. En determinadas formas de realización, el trastorno neuropsiquiátrico es un trastorno de ansiedad que incluye trastornos de pánico y fóbicos. En determinadas formas de realización, el trastorno neuropsiquiátrico es un trastorno de estrés postraumático. En determinadas formas de realización, el trastorno neuropsiquiátrico es dolor crónico. En determinadas formas de realización, el trastorno neuropsiquiátrico es un trastorno alimentario que incluye bulimia y anorexia. En determinadas formas de realización, el trastorno neuropsiquiátrico es un trastorno de adicción que incluye drogodependiencia y drogadicción. En determinadas formas de realización, el trastorno neuropsiquiátrico es un trastorno de la personalidad. En determinadas formas de realización, el trastorno neuropsiquiátrico es el trastorno de Parkinson. En determinadas formas de realización, el trastorno neuropsiquiátrico es el trastorno de Huntington. En determinadas formas de realización, el trastorno neuropsiquiátrico es esclerosis lateral amiotrófica. En determinadas formas de realización, el trastorno metabólico de glucosa o lípidos es obesidad. En determinadas formas de realización, el trastorno metabólico de glucosa o lípidos es diabetes. En determinadas formas de realización, el trastorno metabólico de glucosa o lípidos es hipercolesterolemia. En determinadas formas de realización, el trastorno metabólico de glucosa o lípidos es hiperlipidemia. En determinadas formas de realización, el trastorno metabólico de glucosa o lípidos es hipertensión.
En determinadas formas de realización, el procedimiento descrito en el presente documento incluye además la administración al sujeto de un agente farmacéutico adicional. En determinadas formas de realización, el procedimiento descrito en el presente documento incluye además poner en contacto la muestra biológica con un agente farmacéutico adicional. En determinadas formas de realización, el procedimiento descrito en el presente documento incluye además poner en contacto el tejido con un agente farmacéutico adicional. En determinadas formas de realización, el procedimiento descrito en el presente documento incluye además poner en contacto la célula con un agente farmacéutico adicional.
Los cocristales y las composiciones proporcionadas en el presente documento se pueden administrar por cualquier vía, incluida la vía enteral (por ejemplo, oral), parenteral, intravenosa, intramuscular, intraarterial, intramedular, intratecal, subcutánea, intraventricular, transdérmica, interdérmica, subcutánea, intradérmica, rectal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (tal como polvos, ungüentos, cremas y/o gotas). Las vías específicamente contempladas son la administración oral, la administración intravenosa (por ejemplo, inyección intravenosa sistémica), administración regional a través de suministro de sangre y/o linfa, y/o administración directa a un sitio afectado. En general, la vía de administración más apropiada dependerá de una diversidad de factores, incluida la naturaleza del agente (por ejemplo, su estabilidad en el entorno del tubo gastrointestinal), y/o el estado del sujeto (por ejemplo, si el sujeto es capaz de tolerar la administración oral).
La cantidad exacta de un cocristal requerida para lograr una cantidad eficaz variará de un sujeto a otro, dependiendo, por ejemplo, de la especie, la edad y el estado general de un sujeto, la gravedad de los efectos secundarios o el trastorno, la identidad del cocristal particular, el modo de administración y similares. Se puede incluir una cantidad eficaz en una sola dosis (por ejemplo, dosis oral única) o dosis múltiples (por ejemplo, múltiples dosis orales). En determinadas formas de realización, cuando se administran dosis múltiples a un sujeto o se aplican a una muestra biológica, tejido o célula, dos dosis cualesquiera de las dosis múltiples incluyen cantidades diferentes o sustancialmente iguales de un cocristal descrito en el presente documento. En determinadas formas de realización, cuando se administran dosis múltiples a un sujeto o se aplican a una muestra biológica, tejido o célula, la frecuencia de administración de dosis múltiples al sujeto o de aplicación de dosis múltiples al tejido o célula es de tres dosis al día, dos dosis al día, una dosis al día, una dosis cada dos días, una dosis cada tres día, una dosis cada semana, una dosis cada dos semanas, una dosis mensual o una dosis cada dos meses. En determinadas formas de realización, la frecuencia de administración de dosis múltiples al sujeto o de aplicación de dosis múltiples al tejido o la célula es una dosis al día. En determinadas formas de realización, la frecuencia de administración de dosis múltiples al sujeto o de aplicación de dosis múltiples al tejido o la célula es de dos dosis al día. En determinadas formas de realización, cuando se administran dosis múltiples a un sujeto o se aplican a una muestra biológica, tejido o célula, la duración entre la primera dosis y la última dosis de las dosis múltiples es de un día, dos días, cuatro días, una semana, dos semanas, tres semanas, un mes, dos meses, tres meses, cuatro meses, seis meses, nueve meses, un año, dos años, tres años, cuatro años, cinco años, siete años, diez años, quince años, veinte años, o el tiempo de vida del sujeto, la muestra biológica, el tejido o la célula. En determinadas formas de realización, la duración entre la primera dosis y la última dosis de las dosis múltiples es de tres meses, seis meses o un año. En determinadas formas de realización, la duración entre la primera dosis y la última dosis de las dosis múltiples es el tiempo de vida del sujeto, la muestra biológica, el tejido o la célula. En determinadas formas de realización, una dosis (por ejemplo, una dosis única, o cualquier dosis de dosis múltiples) descrita en el presente documento incluye independientemente entre 1 mg y 3 mg, entre 3 mg y 10 mg, entre 10 mg y 30 mg, entre 30 mg y 100 mg, entre 100 mg y 300 mg, entre 300 mg y 1.000 mg, o entre 1 y 10 g, ambos inclusive, de un cocristal descrito en el presente documento. En determinadas formas de realización, una dosis descrita en el presente documento incluye independientemente entre 3 mg y 10 mg, ambos inclusive, de un cocristal descrito en el presente documento. En determinadas formas de realización, una dosis descrita en el presente documento incluye independientemente entre 10 mg y 30 mg, ambos inclusive, de un cocristal descrito en el presente documento. En determinadas formas de realización, una dosis descrita en el presente documento incluye independientemente entre 30 mg y 100 mg, ambos inclusive, de un cocristal descrito en el presente documento. En determinadas formas de realización, una dosis descrita en el presente documento incluye independientemente entre 100 mg y 300 mg, ambos inclusive, de un cocristal tal como se describe en el presente documento. En determinadas formas de realización, una dosis descrita en el presente documento incluye independientemente entre 300 mg y 1000 mg, ambos inclusive, de un cocristal descrito en el presente documento.
Los intervalos de dosis que se describen en el presente documento proporcionan una guía para la administración de las composiciones farmacéuticas proporcionadas a un adulto. La cantidad que se va a administrar a, por ejemplo, un niño o un adolescente puede determinarla un médico o un experto en la técnica y puede ser inferior o igual a la que se administra a un adulto.
Un cocristal o una composición, tal como se describen en el presente documento, se pueden administrar en combinación con uno o más agentes farmacéuticos adicionales (por ejemplo, agentes terapéuticamente y/o profilácticamente activos) útiles en el tratamiento y/o la reducción del riesgo de padecer un trastorno neuropsiquiátrico o del metabolismo de glucosa o lípidos. Los cocristales o las composiciones se pueden administrar en combinación con agentes farmacéuticos adicionales que mejoran su actividad (por ejemplo, actividad (por ejemplo, potencia y/o eficacia) en el tratamiento y/o la reducción del riesgo de padecer un trastorno neuropsiquiátrico o metabólico de glucosa o lípidos en un sujeto que lo necesite), mejoran la biodisponibilidad, mejoran la seguridad, reducen la resistencia a los medicamentos, reducen y/o modifican el metabolismo, inhiben la excreción y/o modifican la
distribución en un sujeto, muestra biológica, tejido o célula. También se apreciará que el tratamiento empleado puede lograr un efecto deseado para el mismo trastorno y/o puede lograr diferentes efectos. En determinadas formas de realización, una composición farmacéutica descrita en el presente documento que incluye un cocristal descrito en el presente documento y un agente farmacéutico adicional muestra un efecto sinérgico que está ausente en una composición farmacéutica que incluye uno de los cocristales y el agente farmacéutico adicional, pero no ambos.
El cocristal o la composición se puede administrar concurrentemente con, antes o después de uno o más agentes farmacéuticos adicionales, que pueden ser útiles tales como, por ejemplo, politerapias para tratar y/o reducir el riesgo de padecer un trastorno neuropsiquiátrico o metabólico de glucosa o lípidos en un sujeto. Los agentes farmacéuticos incluyen agentes terapéuticamente activos. Los agentes farmacéuticos también incluyen agentes profilácticamente activos. Los agentes farmacéuticos incluyen pequeñas moléculas orgánicas tales como compuestos de fármacos o cocristales de los mismos (por ejemplo, compuestos aprobados para uso humano o veterinario por la U.S. Food and Drug Administration según lo dispuesto en el Code of Federal Regulations (CFR)), péptidos, proteínas, carbohidratos, monosacáridos, oligosacáridos, polisacáridos, nucleoproteínas, mucoproteínas, lipoproteínas, proteínas o polipéptidos sintéticos, anticuerpos, moléculas pequeñas unidas a proteínas tales como anticuerpos, glicoproteínas, esteroides, ácidos nucleicos, ADN, ARN, nucleótidos, nucleósidos, oligonucleótidos, oligonucleótidos antisentido, lípidos, hormonas, vitaminas y células. En determinadas formas de realización, el agente farmacéutico adicional es un agente farmacéutico útil para tratar y/o reducir el riesgo de padecer un trastorno neuropsiquiátrico o metabólico de glucosa o lípidos en un sujeto. En determinadas formas de realización, el agente farmacéutico adicional es un agente farmacéutico aprobado por una agencia reguladora (por ejemplo, FDA de Estados Unidos) para tratar y/o reducir el riesgo de padecer un trastorno neuropsiquiátrico o metabólico de glucosa o lípidos en un sujeto. Cada agente farmacéutico adicional puede administrarse en una dosis y/o en un programa temporal determinado para ese agente farmacéutico. Los agentes farmacéuticos adicionales también pueden administrarse juntos entre sí y/o con el cocristal o la composición descrita en el presente documento en una sola dosis o administrarse por separado en diferentes dosis. La combinación particular que se va a emplear en un régimen tendrá en cuenta la compatibilidad del cocristal descrito en el presente documento con el o los agentes farmacéuticos adicionales y/o el efecto terapéutico y/o profiláctico deseado que se va a lograr. En general, se espera que los agentes farmacéuticos adicionales combinados se utilicen a niveles que no excedan los niveles a los que se utilizan individualmente. En algunas formas de realización, los niveles utilizados en combinación serán más bajos que los utilizados individualmente.
En determinadas formas de realización, el agente farmacéutico adicional es un agente para tratar y/o reducir el riesgo de padecer un trastorno neuropsiquiátrico, un agente para tratar y/o reducir el riesgo de padecer un trastorno metabólico de glucosa o lípidos, o una combinación de los mismos. En determinadas formas de realización, los cocristales descritos en el presente documento o las composiciones farmacéuticas se pueden administrar en combinación con un tratamiento para tratar y/o reducir el riesgo de padecer un trastorno neuropsiquiátrico o un trastorno metabólico de glucosa o lípidos.
Sin más elaboración, se cree que un experto en la técnica puede, basándose en la descripción anterior, utilizar la presente invención en toda su extensión. Las siguientes formas de realización específicas, por lo tanto, deben interpretarse como meramente ilustrativas y no limitantes de la invención cuyo alcance está definido exclusivamente por las reivindicaciones.
Ejemplos
Con el fin de que la presente divulgación pueda entenderse más completamente, se exponen los ejemplos siguientes. Los ejemplos sintéticos y biológicos descritos en la presente solicitud se ofrecen para ilustrar los cocristales, compuestos, composiciones y procedimientos proporcionados en el presente documento y no deben interpretarse de ninguna manera como el alcance de la invención tal como se define en las reivindicaciones.
Los siguientes son ejemplos de procedimientos para preparar cocristales descritos en el presente documento.
Ejemplo 1: Preparación de benzoato de sodio:ácido sórbico (cocristal 1:2) mediante calentamiento en solución saturada
Al matraz de fondo redondo se añadieron benzoato de sodio (50,0 g, 350 mmol), ácido sórbico (38,9 g, 350 mmol) y metanol (740 ml). La mezcla se agitó a 65 °C hasta que todos los sólidos se disolvieron por completo. La temperatura se elevó a 75 °C y el metanol se eliminó por destilación lentamente para formar el cocristal de benzoato de sodio:ácido sórbico 1:2. Se continuó la destilación hasta que quedaron 200 ml de metanol en el matraz. Se permitió que la solución volviera a temperatura ambiente y el cocristal formado se filtró y se secó al vacío a temperatura ambiente durante la noche para proporcionar 20 g del cocristal deseado.
El cocristal obtenido del Ejemplo 1 se analizó por RMN de 1H, difracción de rayos X en polvo, termoanálisis y análisis IR tal como se describe en el presente documento.
Análisis termogravimétrico (TGA): Los datos de TGA se midieron con un aparato Pyris 1 TGA (Perkin Elmer) con crisoles de platino con una velocidad de calentamiento de 10 °C/min, entre 50 °C y 700 °C.
Calorimetría diferencial de barrido: El punto de fusión del cocristal se determinó utilizando el procedimiento del calorímetro diferencial de barrido (DSC). Los datos de DSC se midieron con un aparato DSC 8000 (Perkin Elmer) con una bandeja de aluminio de baja masa T-cero a una velocidad de calentamiento de 10 °C/min y un intervalo de calentamiento de 50 °C a 450 °C.
Difractometría de rayos X en polvo: Los patrones de difracción de rayos X se obtuvieron en un aparato D8 ADVANCE (Bruker AXS Gmbh, Alemania). Las muestras se escanearon en modo continuo de 0 a 45° (20) con un tamaño de paso de 0,02° en una platina giratoria a 40 kV y 40 mA con radiación Cu Ka. La trayectoria del haz incidente estaba equipada con una rendija de divergencia de 0,2 mm y una pantalla de dispersión de aire de 0,02 mm. El haz difractado se equipó con un filtro de Ni. La detección se realizó con un detector Lynxeye (Bruker AXS).
RMN de H : El análisis de resonancia magnética nuclear (RMN) de 1H se realizó en un aparato Bruker Fourier 400 (Bruker) en disolventes deuterados tales como d-metanol a 25 °C. La RMN de las figuras 1,5, 9, 13 y 18 se realizó en metanol a 25 °C.
IR: El análisis de infrarrojos (IR) se realizó en un espectrómetro Spectrum 100 FT-IR (Perkin Elmer) mediante el procedimiento de gránulos de KBr.
Los resultados de los análisis de RMN de 1H, difracción de rayos X de polvo, termoanálisis y IR del cocristal obtenido por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 se muestran en las figuras 1 -4, respectivamente.
Ejemplo 2: Preparación de benzoato de sodio:ácido sórbico (cocristal I 1:1) mediante enfriamiento a partir de una solución saturada
A una mezcla de benzoato de sodio (10,0 g, 69,4 mmol) y ácido sórbico (7,8 g, 69,4 mmol) en un matraz de fondo redondo se añadió metanol (150 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se dejó en agitación a 65 °C hasta que todos los reactivos se disolvieron por completo. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, operación seguida de la adición de cristal de siembra catalítico (cocristal de benzoato de sodio: ácido sórbico 1:2 del Ejemplo 1). El disolvente se eliminó lentamente a temperatura ambiente por evaporación y los cristales comenzaron a formarse en la solución. Cuando se redujo el metanol a aproximadamente 120 ml, los cristales se recogieron mediante filtración por succión y se secaron al vacío a temperatura ambiente durante la noche para dar 9,0 g de benzoato de sodio:ácido sórbico (cocristal I 1:1).
Los resultados de los análisis de RMN de 1H, difracción de rayos X de polvo, termoanálisis y IR del cocristal obtenido por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 anteriormente se muestran en las figuras 5-8, respectivamente.
Ejemplo 3: Preparación de benzoato de sodio:ácido sórbico (cocristal II 1:1) mediante redisolución y calentamiento en solución saturada
A la solución agitada de benzoato de sodio (20,8 g, 140 mmol) en metanol (480 ml) en el matraz de fondo redondo a 50 °C se añadió cocristal de benzoato de sodio:ácido sórbico 1:2. La mezcla se agitó a 50 °C durante 5 días. Después se eliminó por destilación el metanol con agitación durante 2 horas hasta que el metanol se redujo a 300 ml. La mezcla resultante se agitó adicionalmente a 50 °C durante 48 horas. Los cristales formados se filtraron y se secaron al vacío durante la noche para proporcionar el benzoato de sodio:ácido sórbico (cocristal II 1:1). Los resultados de los análisis de RMN de 1H, difracción de rayos X de polvo, termoanálisis y IR del cocristal obtenido por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 se muestran en las figuras 9-12, respectivamente.
Ejemplo 4: Preparación de benzoato de sodio:ácido trans-cinámico (cocristal 1:2) mediante calentamiento en solución saturada
A una mezcla de benzoato de sodio (5,0 g, 17,3 mmol) y ácido trans-cinámico (2,6 g, 17,3 mmol) en el matraz de fondo redondo se añadieron 180 ml de metanol. La suspensión se agitó a 65 °C hasta que todos los polvos sólidos se disolvieron por completo. La mezcla se agitó adicionalmente a 75 °C y el metanol se eliminó por evaporación lenta y el cocristal comenzó a precipitar. La evaporación se interrumpió cuando el metanol se redujo a aproximadamente 120 ml. Después, los cristales se filtraron y se secaron al vacío a temperatura ambiente durante la noche para dar 3,2 g de benzoato de sodio:ácido transcinámico (cocristal 1:2). El cocristal obtenido se sometió a RMN de 1H, difracción de rayos X en polvo, termoanálisis y análisis IR, tal como se muestra en las figuras 13-17.
Ejemplo 5: Preparación de benzoato de sodio:ácido nicotínico (cocristal 1:1) mediante calentamiento en solución saturada
A una mezcla de benzoato de sodio (5 g, 17,3 mmol) y ácido nicotínico (2,1 g, 17,3 mmol) se añadieron 190 ml de metanol a 65 °C hasta que se disolvieron todos los sólidos. A continuación, la mezcla se calentó a 75 °C para eliminar el metanol por evaporación y el cocristal comenzó a formarse en la solución. Después de que el metanol se redujo a aproximadamente 130 ml, la solución se dejó enfriar a temperatura ambiente y los cristales se recogieron mediante
filtración por succión y se secaron al vacío a temperatura ambiente durante la noche para producir 4,3 g de benzoato de sodio:ácido nicotínico (1:1 cocristal). El cocristal obtenido se sometió a RMN de 1H, difracción de rayos X en polvo, termoanálisis y análisis IR, tal como se muestra en las figuras 18-22.
Claims (15)
1. Un cocristal de un compuesto de benzoato de sodio y un coformador, en el que el coformador es un compuesto de Fórmula (I):
en la que
L es alquilo, carbociclilo, C=C, C=C-C=C, C=C, o está ausente;
A es alquilo, carbociclilo, arilo o heteroarilo; y
X=O o N-B, en el que B es H, alquilo, carbociclilo, arilo o heteroarilo;
siempre que cuando L esté ausente, A sea piridilo y X sea O.
2. El cocristal según la reivindicación 1, en el que el compuesto de benzoato de sodio y el coformador están presentes en el cocristal en una relación molecular en el intervalo de 1:10 a 10:1.
3. El cocristal según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que L es C=C o C=C-C=C, y A es alquilo C1-C6, arilo o heteroarilo.
4. El cocristal según la reivindicación 3, en el que L es C=C-C=C, A es metilo y X es O.
5. El cocristal según la reivindicación 4, en el que el compuesto de benzoato de sodio y el coformador están presentes en el cocristal en una relación molecular de 1:2, opcionalmente en el que el cocristal tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos característicos a un ángulo de reflexión 20 de 4,8, 7,4, 8,2, 8,4, 14,5, 17,4,
19,3, 19,7, 22,1,22,8, 23,4, 25,5, 25,9, 27,3 y 30,6.
6. El cocristal según la reivindicación 4, en el que el compuesto de benzoato de sodio y el coformador están presentes en el cocristal en una relación molecular de 1:1, y opcionalmente en el que el cocristal tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos característicos a un ángulo de reflexión 20 de 4,9, 5,7, 7,4, 8,2, 9,1, 11,4, 1 14,9, 16,1, 16,9, 17,5, 17,8, 18,3, 20,0, 21,5, 22,5, 22,8, 23,4, 24,8, 25,5, 27,2, 27,6, 28,5, 29,7, 30,5, 31,5, 32,5, 3 37,0, 39,1,40,0, 41,0 y 43,2, y un pico endotérmico correspondiente al punto de fusión de 430 °C, u opcionalmente en el que el cocristal tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos característicos a un ángulo de reflexión 20 de 4,7, 5,7, 14,5, 17,3, 19,2, 21,1,22,2, 25,5, 26,3, 27,2, 29,7, 30,6, 33,5 y 35,8.
7. El cocristal según la reivindicación 3, en el que L es C=C, A es fenilo y X es O, en el que opcionalmente el compuesto de benzoato de sodio y el coformador están presentes en el cocristal en una relación molecular de 1:2.
8. El cocristal según la reivindicación 1, en el que L está ausente, A es piridilo y X es O, opcionalmente en el que el compuesto de benzoato de sodio y el coformador están presentes en el cocristal en una relación molecular de 1:1, y opcionalmente en el que el cocristal tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos característicos a un ángulo de reflexión 20 de 6,5, 11,1, 13,1, 15,5, 16,7, 17,5, 18,4, 19,7, 20,3, 20,7, 21,2, 21,6, 22,3,
22,8, 24,4, 24,8, 25,9, 26,9, 28,0, 28,7, 29,2, 30,0, 30,6, 31,6, 32,3, 33,6, 34,1,35,8, 36,3, 37,2, 38,3, 39,1,39,9, 4 41,8 y 42,8 y un pico endotérmico correspondiente al punto de fusión de 405 °C.
9. Una composición, que comprende una cantidad eficaz de un cocristal según una cualquiera de las reivindicaciones
1-8 y un vehículo, siendo opcionalmente la composición una composición farmacéutica, una composición nutracéutica, un alimento saludable o un alimento médico.
10. Un cocristal de un compuesto de benzoato de sodio y un coformador, o una composición que comprende el cocristal y un vehículo para su uso en el tratamiento o la reducción del riesgo de padecer un trastorno neuropsiquiátrico o un trastorno metabólico de glucosa o lípidos, en el que el trastorno neuropsiquiátrico se selecciona preferentemente del grupo que consiste en esquizofrenia, trastornos psicóticos, enfermedad de Alzheimer, demencia, deterioro cognitivo leve, olvidos benignos, traumatismo craneal cerrado, trastorno del espectro autista, trastorno de Asperger, trastornos por déficit de atención con hiperactividad, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos de tics, trastornos del aprendizaje en la infancia, síndrome premenstrual, depresiones, trastornos bipolares, trastornos de ansiedad, trastorno de estrés postraumático, dolor crónico, trastornos alimentarios, trastornos de adicción, trastornos de la personalidad, trastorno de Parkinson, trastorno de Huntington y esclerosis lateral amiotrófica, o en el que el trastorno metabólico de
glucosa o lípidos preferentemente se selecciona del grupo que consiste en obesidad, diabetes, hipercolesterolemia, hipertensión e hiperlipidemia; en el que el coformador es un compuesto de fórmula (I):
en la que
L es alquilo, carbociclilo, C=C, C=C-C=C, C=C, o está ausente;
A es alquilo, carbociclilo, arilo o heteroarilo; y
X=O o N-B, en el que B es H, alquilo, carbociclilo, arilo o heteroarilo.
11. El cocristal o la composición para su uso según la reivindicación 10, en el que el cocristal se expone en una cualquiera de las reivindicaciones 2-8.
12. El cocristal o la composición para su uso según la reivindicación 10, en el que la composición es una composición farmacéutica, una composición nutracéutica, un alimento saludable o un alimento médico.
13. Un procedimiento para preparar un cocristal según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, procedimiento que comprende:
(i) mezclar el compuesto de benzoato de sodio y el coformador en un disolvente a una temperatura de 40-110 °C para formar una solución saturada, en el que el compuesto de benzoato de sodio y el coformador se encuentran en una relación molar de 1:10 a 10:1;
(ii) calentar y agitar la solución a una temperatura de 70-150 °C para permitir la formación del cocristal;
(iii) recoger el cocristal formado en (ii),
opcionalmente, en el que la etapa (I) se realiza añadiendo el disolvente gota a gota en el compuesto de benzoato de sodio y el coformador y agitando la mezcla así formada para permitir la disolución del compuesto de benzoato de sodio y el coformador en el disolvente.
14. Un procedimiento para preparar un cocristal según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, procedimiento que comprende:
(i) mezclar el compuesto de benzoato de sodio y el coformador en un disolvente a una temperatura de 40-110 °C para formar una solución saturada, en el que el benzoato de sodio y el coformador se encuentran en una relación molar de 1:10 a 10:1;
(ii) enfriar la solución a temperatura ambiente;
(iii) añadir un cocristal de siembra del compuesto de benzoato de sodio y el coformador a la solución de (ii) para formar una mezcla;
(iv) disponer la mezcla a temperatura ambiente para permitir la formación del cocristal; y
(v) recoger el cocristal formado en (iv),
opcionalmente, en el que la etapa (i) se realiza añadiendo el disolvente gota a gota en el compuesto de benzoato de sodio y el coformador y agitando la mezcla así formada para permitir la disolución del benzoato de sodio y el coformador en el disolvente.
15. Un procedimiento para preparar un cocristal según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, procedimiento que comprende:
(i) proporcionar un cocristal según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8,
(ii) disolver el cocristal en un disolvente a una temperatura en el intervalo de 35-100 °C para formar una solución; (iii) agitar la solución a una temperatura de 40-110 °C durante un primer periodo para permitir la formación del
cocristal; en el que el primer periodo es de 1 a 10 días; y
(iv) recoger el cocristal,
que, opcionalmente, comprende además, después de la etapa (iii), agitar la solución a una temperatura de 40-110 °C durante un segundo periodo, en el que el segundo periodo es de 1-10 días.
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US4041174A (en) | 1974-08-16 | 1977-08-09 | Rom-Amer Pharmaceuticals, Ltd. | Method of treating depression |
US4731379A (en) * | 1983-12-07 | 1988-03-15 | H.S.C. Corporation | Flea eradicator |
US5204356A (en) | 1985-07-24 | 1993-04-20 | Glaxo Group Limited | Treatment of anxiety |
US6150354A (en) | 1987-01-15 | 2000-11-21 | Bonnie Davis | Compounds for the treatment of Alzheimer's disease |
GB8819494D0 (en) | 1988-08-16 | 1988-09-21 | Ucb Sa | Use of 2-amino-4-morpholino-6-propyl-1 3 5-triazines for preparation of psychotropic medicaments |
CA2058455A1 (en) * | 1990-12-21 | 1992-06-22 | Mark W. Collison | Synergistic effect of lantibiotics in combination with selected agents against gram positive bacteria |
CA2104594C (en) * | 1991-02-22 | 2004-05-11 | Howard K. Shapiro | Use of pharmaceutical compounds in the treatment of symptoms of disorders related to neurological diseases and etiologically related symptomology |
US6746678B1 (en) | 1991-02-22 | 2004-06-08 | Howard K. Shapiro | Method of treating neurological diseases and etiologically related symptomology using carbonyl trapping agents in combination with medicaments |
FR2700117B1 (fr) | 1993-01-07 | 1995-02-03 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Application d'anticonvulsivants dans le traitement de la maladie de Parkinson et des syndromes parkinsoniens. |
DE4340273A1 (de) | 1993-11-26 | 1995-06-01 | Karla Dr Lehmann | Arzneimittel zur Prophylaxe des Morbus Alzheimer und zur Verhütung des Fortschreitens dieser Erkrankung |
US5441981A (en) * | 1994-01-27 | 1995-08-15 | Buckman Laboratories International, Inc. | Synergistic antimicrobial compositions containing a halogenated acetophenone and an organic acid |
US5453425A (en) | 1994-07-11 | 1995-09-26 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Risperidone oral formulation |
US6146847A (en) * | 1996-11-01 | 2000-11-14 | Genespan Corporation | Stabilized transient gene expression |
DE19925425A1 (de) * | 1999-06-02 | 2000-12-07 | Wessollek Heimo | Mittel zur Entkeimung bzw. keimreduzierenden Gestaltung von Reinigungs-, Sanitär- und Toilettenartikeln sowie kosmetischen Artikeln, Körperpflegeartikeln und dergleichen verkeimungsgefährdeten Gegenständen |
WO2001041707A2 (en) | 1999-12-08 | 2001-06-14 | Vanderbilt University | Modulation of in vivo glutamine and glycine levels in the treatment of autism |
ATE401313T1 (de) | 2000-08-14 | 2008-08-15 | Teva Pharma | Herstellung von risperidon |
WO2002066672A2 (en) | 2001-01-16 | 2002-08-29 | Genset S.A. | Treatment of cns disorders using d-amino acid oxidase and d-aspartate oxidase antagonists |
US20030185754A1 (en) | 2001-01-16 | 2003-10-02 | Genset, S.A. | Treatment of CNS disorders using D-amino acid oxidase and D-aspartate oxidase antagonists |
US20100311701A1 (en) | 2002-02-15 | 2010-12-09 | Transform Pharmaceuticals, Inc | Pharmaceutical Co-Crystal Compositions |
US7927613B2 (en) * | 2002-02-15 | 2011-04-19 | University Of South Florida | Pharmaceutical co-crystal compositions |
US20070053976A1 (en) | 2002-05-17 | 2007-03-08 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Novel combination of drugs as antidepressant |
US7053122B2 (en) | 2002-08-09 | 2006-05-30 | Pfizer Inc | Therapeutic use of aryl amino acid derivatives |
US7273889B2 (en) | 2002-09-25 | 2007-09-25 | Innovative Drug Delivery Systems, Inc. | NMDA receptor antagonist formulation with reduced neurotoxicity |
KR100852834B1 (ko) | 2002-10-24 | 2008-08-18 | 메르츠 파마 게엠베하 운트 코. 카가아 | 1-아미노시클로헥산 유도체 및 아세틸콜린에스테라제저해제를 포함하는 약학적 제품 및 이를 이용한 복합 치료 |
CA2514092C (en) * | 2003-01-21 | 2013-03-19 | S.S.C.I., Inc. | Novel cocrystallization of hydrochloric acid salt of an active agent |
CA2798615A1 (en) | 2003-01-21 | 2004-08-05 | Aptuit (West Lafayette), Llc | Novel cocrystallization of hydrochloric acid salt of an active agent |
WO2004065348A1 (en) | 2003-01-23 | 2004-08-05 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutically acceptable salts of sertraline and pharmaceutical compositions thereof |
AU2004251600A1 (en) | 2003-06-02 | 2005-01-06 | Georetown University | Methods and compositions for modulating serum cortisol levels |
EP1711478A2 (en) | 2003-12-29 | 2006-10-18 | Sepracor Inc. | Benzo [d]isoxazol-3-ol daao inhibitors |
EP1709053B1 (en) | 2004-01-27 | 2011-04-06 | Synthon B.V. | Stable salts of olanzapine |
DE602005018763D1 (de) | 2004-02-18 | 2010-02-25 | Sepracor Inc | Dopamin-agonisten-kombinationstherapie mit sedativa zur verbesserung der schlafqualität |
KR20070009671A (ko) | 2004-05-06 | 2007-01-18 | 사이덱스 인크 | 세르트랄린 및 술포알킬 에테르 시클로덱스트린을 함유하는맛 마스킹된 제제 |
EP1765379A4 (en) | 2004-06-17 | 2009-05-27 | Transform Pharmaceuticals Inc | CO-CRISTAL PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF |
WO2006096439A2 (en) | 2005-03-04 | 2006-09-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of schizophrenia and related diseases |
CA2505808A1 (en) * | 2005-05-02 | 2006-11-02 | Julie Danielle Globus | Niacin used as oral supplementation for the treatment of psychosis and/or schizophrenia in humans |
WO2006129160A2 (en) | 2005-06-01 | 2006-12-07 | Aurobindo Pharma Limited | Stable aqueous oral solution of risperidone |
US20110045065A1 (en) | 2005-07-11 | 2011-02-24 | Ashok Vasantray Vyas | Substance having antioxidant, geroprotective and anti-ischemic activity and method for the preparation thereof |
US7811604B1 (en) | 2005-11-14 | 2010-10-12 | Barr Laboratories, Inc. | Non-effervescent, orally disintegrating solid pharmaceutical dosage forms comprising clozapine and methods of making and using the same |
GB0603181D0 (en) | 2006-02-17 | 2006-03-29 | Merck Sharp & Dohme | Treatment of neurodegenerative and psychiatric diseases |
US20080045547A1 (en) * | 2006-07-07 | 2008-02-21 | Lippa Arnold S | Salts And Co-Crystals of Pyrazolopyrimidine Compounds, Compositions Thereof And Methods For Their Production And Use |
US20080045512A1 (en) | 2006-08-09 | 2008-02-21 | Pfizer Inc. | Benzoate salt of 4-(5-methyl-oxazolo[4,5-b]-pyridin-2-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonane |
WO2008034087A2 (en) | 2006-09-15 | 2008-03-20 | Xenoport, Inc. | Treating schizophrenia with combinations of levodopa and an antipsychotic agent |
US20100204204A1 (en) * | 2007-06-06 | 2010-08-12 | University Of South Florida | Nutraceutical co-crystal compositions |
US8071143B2 (en) * | 2008-04-02 | 2011-12-06 | Brandeis University | Methods for the treatment or prevention of diabetes mellitus and other metabolic imbalances |
US20130338199A1 (en) | 2008-07-11 | 2013-12-19 | Uday Saxena | Novel Niacin Compositions for Reduction of Amyloid Beta Peptide 42 (AB42) Production and for Treatment of Alzheimer's Disease |
GB0813709D0 (en) | 2008-07-26 | 2008-09-03 | Univ Dundee | Method and product |
EP2323622A1 (en) * | 2008-09-03 | 2011-05-25 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Co-crystals and pharmaceutical formulations comprising the same |
JP2010106001A (ja) * | 2008-10-31 | 2010-05-13 | Theravalues Corp | Ppar活性化剤 |
CA3037010A1 (en) * | 2009-01-20 | 2010-07-29 | Los Angeles Biomedical Research Institute At Harbor-Ucla Medical Cente | Sorbic and benzoic acid and derivatives thereof enhance the activity of a neuropharmaceutical |
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US9035044B2 (en) | 2011-05-09 | 2015-05-19 | Janssen Pharmaceutica Nv | L-proline and citric acid co-crystals of (2S, 3R, 4R, 5S,6R)-2-(3-((5-(4-fluorophenyl)thiopen-2-yl)methyl)4-methylphenyl)-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triol |
PH12012000132A1 (en) * | 2011-06-09 | 2014-10-20 | Servier Lab | New co-crystals of agomelatine, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
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CA2908440C (en) * | 2012-03-30 | 2021-04-20 | Nuformix Limited | Tranilast compositions and cocrystals |
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KR20160029837A (ko) * | 2014-03-24 | 2016-03-15 | 가오슝 창 궁 메모리얼 하스피털 | 치매 또는 경도 인지 장애의 예방 또는 치료용 조성물의 제조에 사용하는 벤조산염의 용도 |
CN103992320A (zh) | 2014-05-26 | 2014-08-20 | 南京工业大学 | 一种混悬结晶制备药物共晶的方法 |
WO2015183801A1 (en) * | 2014-05-27 | 2015-12-03 | R. J. Reynolds Tobacco Company | Nicotine salts, co-crystals, and salt co-crystal complexes |
US9896429B2 (en) * | 2014-05-27 | 2018-02-20 | R.J. Reynolds Tobacco Company | Nicotine salts, co-crystals, and salt co-crystal complexes |
EP3220906B1 (en) * | 2014-11-19 | 2022-03-02 | Rush University Medical Center | Compositions and methods for treating lysosomal disorders |
RU2582962C1 (ru) | 2014-12-23 | 2016-04-27 | Ольга Алексеевна Громова | Средство для профилактики и лечения нейродегенеративной патологии и сосудистой деменции (варианты) |
KR102338171B1 (ko) * | 2016-06-13 | 2021-12-09 | 신유알엑스 인터내셔널 (타이완) 코포레이션 | 벤조산리튬의 공-결정 및 그의 용도 |
CA3022020A1 (en) | 2016-06-14 | 2017-12-21 | Aemerge Llc | Hydrocarbon recycling of carbonizer hot gases |
US10064833B2 (en) * | 2016-08-04 | 2018-09-04 | Syneurx International (Taiwan) Corp. | Compositions containing benzoate compound and tannic acid for treating central nervous system disorders |
US10336679B2 (en) * | 2016-10-24 | 2019-07-02 | Syneurx International (Taiwan) Corp. | Polymorphic forms of sodium benzoate and uses thereof |
US9877942B1 (en) * | 2017-02-13 | 2018-01-30 | Syneurx International (Taiwan) Corp. | Co-crystals of substituted glycine and uses thereof |
US20190076472A1 (en) * | 2017-09-14 | 2019-03-14 | CT Development One, LLC | Hyperammonemia therapy for children suffering from urea cycle disorders |
US10098861B1 (en) * | 2017-10-24 | 2018-10-16 | Syneurx International (Taiwan) Corp. | Pharmaceutical composition comprising sodium benzoate compound and clozapine, and uses thereof |
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