DE4340273A1

DE4340273A1 - Arzneimittel zur Prophylaxe des Morbus Alzheimer und zur Verhütung des Fortschreitens dieser Erkrankung

Info

Publication number: DE4340273A1
Application number: DE19934340273
Authority: DE
Inventors: Karla Dr Lehmann
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1993-11-26
Filing date: 1993-11-26
Publication date: 1995-06-01

Description

Die Erfindung betrifft ein Arzneimittel zur Prophylaxe der neurodegenerativen Erkrankung Morbus Alzheimer und zur Verhütung des Fortschreitens dieser Erkrankung.

Die Alzheimersche Erkrankung ist eine etwa im 5.-6. Lebensjahrzehnt beginnende, präsenile, fortschreitende neurodegenerative Erkrankung. Mit zunehmendem Lebensalter steigt die Häufigkeit dieser Erkrankung an (zirka 0,5% der Population im Alter von 65 Jahren, 10% der Population im Alter von 85 Jahren; Breteler, M.M.B. et al., 1992). Bei einer weiteren Erhöhung des durchschnittlichen Lebensalters der Bevölkerung ist damit zu rechnen, daß auch die Anzahl der Alzheimer-Patienten wächst. Bis heute existiert weder eine effektive symptomatische Behandlung, noch gibt es Möglichkeiten, das Fortschreiten dieser Erkrankung aufzuhalten. Therapeutisch wirksame, weit mehr jedoch prophylaktisch einsetzbare Arzneimittel gewinnen gerade für die Behandlung dieser chronischen Erkrankung besondere Bedeutung.

Forschungen der letzten Jahre ergaben, daß es bei dieser Erkrankung zu einer Atrophie des Kortex und zu einem Zellverlust des Hippokampus, zu einer Reduktion cholinerger Zellen im basalen Vorderhirn sowie ihrer cholinergen Projektionen kommt, woraus ein globales cholinerges Defizit resultiert. Außerdem wurden extraneuronale Plaques, bestehend aus dem unlöslichen Amyloid-β-Protein (ABP), nachgewiesen. Vorstufe dieses β-Amyloids ist das Amyloid-Präkursor-Protein (APP), dessen basale Freisetzung nach Aktivierung postsynaptischer M₁/M₃-Rezeptoren und über eine Aktivierung der Proteinkinase C erfolgt (Lambrecht, G. et al., 1993). Eine erhöhte Aktivität muskarinerger Rezeptoren wird diskutiert.

Vor diesem Hintergrund hatte sich die Erfinderin die Aufgabe gestellt, ein Arzneimittel zu schaffen, welches in diese Ursachenkette eingreift und damit die Entstehung und das weitere Fortschreiten der Alzheimerschen Erkrankung bekämpft.

Diese Aufgabe wurde durch das erfindungsgemäße Arzneimittel zur Prophylaxe des Morbus Alzheimer und zur Verhütung des Fortschreitens dieser Erkrankung gelöst, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß es aus einer Lithiumverbindung sowie gegebenenfalls üblichen pharmazeutischen Trägern, Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen besteht.

Untersuchungen aus den späten 70ger Jahren deuten darauf hin, daß Lithium zu einer Aktivierung des cholinergen Transmissionssystems führt (Greil et al., 1983). Außerdem wurden physostigminsynergistische Effekte von Lithium bis hin zur erhöhten Toxizität im Tierexperiment nachgewiesen, die durch Atropin antagonisierbar sind (Honchar, 1982 zit. bei van Calker, 1986). Von Tacrin, einem reversiblen nicht-kompetetiven Azetylcholin esteraseinhibitor, ist eine erhöhte Wirksamkeit im Vergleich zu Physostigmin bei Patienten mit Morbus Alzheimer bekannt (Summers et al., 1986). Experimentell löste Tacrin nach Lithiumvorbehandlung eine erhöhte ZNS-Toxizität aus (Bagetta et al., 1992), wodurch der Synergismus zwischen Lithium und Azetylcholinesterasehemmern erhärtet wird.

Lithium senkt in therapeutisch relevanten Dosen über eine nicht-kompetitive Hemmung der Monophosphatase den Abbau von Inositphosphaten zu Inosit (Berridge, 1982; Nahorski, 1991). Längerfristig resultiert aus dieser Lithiumwirkung eine Depletion von IP₃ Dadurch werden Folgereaktionen, wie eine anderweitig ausgelöste Aktivierung der Proteinkinase C (beispielsweise durch Aktivierung von M ₁/M₃-Rezeptoren), die ihrerseits verantwortlich für die Freisetzung des Amyloid-Präkursor-Proteins (s. o.) ist, günstig beeinflußt. Darüber hinaus wurden für Lithium stabilisierende Wirkungen auf Gi- und andere G-Proteinen nachgewiesen.

Hinzu kommt, daß nach systemischer Mehrfachapplikation von Lithium an Versuchstiere höhere Lithium-Konzentrationen im Kortex, Hippokampus und Striatum als in anderen Hirnregionen auftraten (Lehmann, 1975). Dies sind Regionen, in denen beim Patienten ein cholinerges Defizit nachgewiesen wurde (s. o.).

Dies ist die Grundlage für das erfindungsgemäße Arzneimittel zur Prophylaxe des Morbus Alzheimer und zur Verhütung des Fortschreitens dieser Erkrankung. Durch Lithium werden die oben angeführten Ursachen des Morbus Alzheimer bekämpft und das Fortschreiten der Erkrankung aufgehalten. Die Wirkungen von Lithium beruhen insbesondere auf:

1. - der Aktivierung der zentralen cholinergen Transmission,
2. - dem Synergismus mit Azetylcholinesterasehemmern,
3. - der Senkung des intrazellulären IP₃-Pools (rationale Antiamyloidtherapie)
4. - und einer bevorzugten Verteilung von Lithium in Regionen, die beim M. Alzheimer ein cholinerges Defizit aufweisen.

In Dosen im Bereich derer, die heute bei anderen Indikationen Verwendung finden, sind unerwünschte Reaktionen von Lithiumverbindungen selten und begrenzbar. Die umfangreichen Erfahrungen, die im Umgang mit Lithiumverbindungen bei anderen Indikationen über Jahrzehnte hinweg gewonnen wurden, sind für die sichere Anwendung beim M. Alzheimer nutzbar. Insgesamt erweist sich damit Lithium als ideales und physiologisches Arzneimittel zur Prophylaxe des Morbus Alzheimer und zur Verhütung des Fortschreitens dieser Erkrankung.

In zweckmäßiger Weise übersteigt in dem erfindungsgemäßen Arzneimittel die Dosierung der Lithiumverbindungen die bei anderen Indikationen angewandten üblichen Tagesdosen nicht. Das erfindungsgemäße Arzneimittel wird systemisch (oral, intravenös oder anders) verabreicht.

Das erfindungsgemäße Arzneimittel läßt sich in üblicher pharmazeutischer Weise zu den gewünschten Darreichungsformen konfektionieren, wobei Trägerstoffe, Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffe eingesetzt werden können.

Quellen

Bagetta, G., Iannone, M., Scorsa, A.M., Nistico, G.: Tacrine-induced seizures and brain damage in Lithiumchlorid-treated rats can be prevented by N-omega-nitro-L-arginine methyl ester Eur. J. Pharmacol. 213/2: 301-304 (1992)
Berridge, M.J., Downes, C.P., Hanley, M.R.: Lithium amplifies agonist-dependent phophatidylinositol responses in brain and salivary glands Biochem. J. 206: 587-595 (1982)
Breteler, M.M.B., Claus, J.J., van Duÿn, C.M., Launer, L.J., Hofman, A.: Epidemiol. Rev. 14: 59-82 (1992)
Greil, W., van Calker, D.: Lithium: Grundlagen und Therapie. In Langer, G., Heim-, H. (Hrsg.) Psychopharmaka: 161-202 (1983); Springer-Verlag, Wien-New York
Lambrecht, G., Moser, U., Mutschler, E.: Medicinal chemistry approaches in Alzheimer′s disease: Focus on cholinergic mechanisms Vortrag, Intern. Cong. Pharmac., Japan (1993)
Lehmann, K.: Die Kinetik von Lithium im Serum, in der Leber und im Gehirn der Ratte. Acta Biol. Med. Germ. 34: 1043-1047 (1975)
Nahorski, St. R., Ragan, C.I., Challiss, R.A.J.: Lithium and the phospoinositide cycle: an example of uncompetitive inhibition and its pharmacological consequences Trends in Pharmacol. Sci. 12/8: 297-303 (1991)
Summers, W.K., Majovski, L.V., Marsh, G.M., Tachiki, K., Kling, A.: Oral tetrahydroaminoacridine in long term treatment of senile dementia, Alzheimer type New Engl. J. Med. 315: 1241-1245 (1986)
Van Calker, D., Greil, W.: Biochemische und zellphysiologische Effekte von Lithiumionen in "Die Lithiumtherapie", Hrsg.: Müller-Oerlinghausen, B. und W. Greil, Springer-Verlag, Berlin-Heidelberg-New York-Tokyo, 5-34 (1986).

Claims

1. Arzneimittel zur Prophylaxe des Morbus Alzheimer und zur Verhütung des Fortschreitens dieser Erkrankung, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einer Lithiumverbindung sowie gegebenenfalls üblichen pharmazeutischen Trägern, Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen besteht.

2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die genannten Lithiumver bindungen aus Lithiumazetat, -adipinat, -aspartat, -hydrogenaspartat, -benzoat, -bromid, -chlorid, -glukonat, -karbonat, -orotat, -salizylat, -sulfat, -zitrat oder anderen Verbindungen bestehen.

3. Arzneimittel nach den Ansprüchen 1-2, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkdosis der Lithiumverbindungen bezogen auf den molaren Lithiumgehalt anderweitig eingesetzte übliche Wirkdosen nicht übersteigt.

4. Arzneimittel nach den Ansprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form systemisch verabreichbarer Formulierungen (oral und/oder intravenös oder andere) konfektioniert ist.