DE3852481T2 - Pharmazeutische zusammensetzungen, enthaltend s(+)ibuprofen, das in der hauptsache frei von seinem r(-)antipoden ist. - Google Patents

Description

• Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines enantiomeren Gemisches von Ibuprofen, das mindestens 90 Gew.-% S(+)-Ibuprofen umfaßt, für die Herstellung eines Arzneimittels im festen Zustand, das eine beschleunigt einsetzende und verstärkte analgetische Antwort bei einem schmerzleidenden und eine solche Behandlung benötigenden Menschen bewirkt.
• Ibuprofen oder (±) 2-(para-Isobutylphenyl)propionsäure hat die Strukturformel
• Die Verbindung ist als nicht-steroidales entzündungshemmendes Arzneimittel mit analgetischer und fiebersenkender Wirkung gut bekannt. Ibuprofen wird gegenwärtig auf Rezept in den Vereinigten Staaten als Generikum und auch unter Handelsnamen, wie Motrin®, vertrieben, das für die orale Verabreichung in 400, 600 oder 800 mg-Tabletten erhältlich ist. Ibuprofen ist seit kurzem in diesem Land auch in einer nicht-verschreibungspflichtigen Stärke (200 mg) unter verschiedenen Handelsnamen, wie Advil® und Nuprin®, und in Form eines Generikums erhältlich. Für die Behandlung von schwachen bis mäßig starken Schmerzen werden im allgemeinen 400 mg alle 4 bis 6 Stunden, wobei 3200 mg pro Tag nicht überschritten werden sollen, für Motrin® empfohlen. Die Over-the-Counter-Produkte mit geringerer Dosierung werden im allgemeinen für schwächere Schmerzen empfohlen, wobei sie oral auf der 200 bis 400 mg-Stufe alle 4 bis 6 Stunden ohne 1200 mg pro Tag zu überschreiten, verwendet werden sollen, wenn nicht von einem Arzt anders angeordnet. Vergleiche auch Physician's Desk Reference, 40. Ausgabe, 1986, Hrsg. Edward R. Barnhart, Medical Economics Company, Inc., Oradell, NJ 07649, Seiten 1854-1855 und 1897.
• Wie aus der chemischen Nomenklatur hervorgeht, ist Ibuprofen ein racemisches Gemisch. Tatsächlich ist es auch nur das racemische Gemisch, das bisher ausschließlich gehandelt wurde. Es wurden jedoch einige Untersuchungen der einzelnen S(+) und R(-)-Isomere in der Literatur beschrieben.
• Diese zeigen im allgemeinen, daß das R(-)-Isomer schnell in das S(+ )-Enantiomer umgewandelt wird, das die aktive Form von Ibuprofen ist.
• Adams et al, Curr. Med. Res. Opin., 3, 552 (1975) und J. Pharm. Pharmacol., 28, 256-257 (1976) berichteten, daß in vivo-Tests zur entzündungshemmenden und analgetischen Wirkung bei Meerschweinchen, Ratten und Mäusen, bei denen die rechtsdrehenden (+), linksdrehenden (-)-Formen und das racemische Gemisch von Ibuprofen verglichen wurden, zeigten, daß die drei Formen in ihrer Wirksamkeit sehr ähnlich sind. (Die in vivo-Tests wurden in Form eines Acetylchloin-induzierten Krümmungstests (Writhing- Test) bei Mäusen eines Tests nach der Schmerzgrenzentechnik unter Verwendung der durch Hefe entzündeten Pfote bei Ratten und unter Verwendung eines Erythems durch ultraviolette Strahlung bei Meerschweinchen durchgeführt). In vitro wurde jedoch gefunden, daß fast die gesamte Aktivität der rechtsdrehenden Form innewohnt. Die Autoren schlossen daraus, daß die in vitro-Ergebnisse, daß die rechtsdrehende (+)-Form die aktive ist, aber daß in vivo die linksdrehende Form in die rechtsdrehende Form umgewandelt wurde, so daß es nur einen geringen Unterschied in der pharmakologischen Aktivität gab. Dies wurde auch als Erklärung für frühere Beobachtungen angesehen [Adams et al, J. Pharm. Sci., 56, 1986 (1967) und Mills et al, Xenobiotica, 3, 589-598 (1973)], daß gefunden wurde, daß die Ibuprofenmetaboliten im Urin bei Menschen rechtsdrehend sind. Es wurde daher bereits vor über einem Jahrzehnt erkannt, daß das S(+)-Isomer die aktive Form ist.
• Wechter et al, Biochem. Biophys. Res. Commun., 61, 833-837 (1974) berichteten die Ergebnisse von Tests an gesunden menschlichen Probanden, die dazu bestimmt waren, die Stereochemie beim Ibuprofenmetabolismus und die relativen stereochemischen Beziehungen zwischen den optischen Isomeren von Ibuprofen und ihren metabolischen Produkten zu bestimmen. Sie fanden, daß das R(-)-Isomer von Ibuprofen leicht zum S(+)-Isomer epimerisiert und schlossen daraus, daß dies die weitgehende Bioäquivalenz des R(-)- und S(+)-Isomers erklärt.
• Ähnliche Beobachtungen wurden von Vangiessen et al., J. Pharm. Sci., Bd. 64, Nr. 5, 798-801 (Mai 1975), berichtet, die fanden, daß nach oraler Verabreichung des racemischen Gemisches an freiwillige Probanden, das vorherrschende Enantiomere im peripheren Kreislauf und im ausgeschiedenen Urin, das mit der Dekonfiguration war. Vangiessen et al. schätzten ab, daß die Halbwertszeiten für das Verschwinden des Arzneimittels im Plasma für das d- und l-Isomere 3,34 bzw. 2,01 Stunden betrugen. Das Konzentrationsverhältnis von d zu l stieg mit der Zeit fortschreitend von 1,17 bei einer Stunde auf 2,65 bei acht Stunden an; diese Abschätzungen werden jedoch durch die geringe Probengröße (n = 3), die Tatsache, daß gesunde Probanden eingesetzt wurden, und die extrem großen Standardabweichungen vom Mittelwert am frühesten Zeitpunkt (eine Stunde) nach der Dosierung in Frage gestellt. Die Interpretierung der Ergebnisse dieser Untersuchung wird weiterhin in Frage gestellt, da S (+) nicht alleine verabreicht wurde, so daß keine Vergleiche mit dem Racemat möglich sind.
• Später beschrieben Kaiser et al., J. Pharm. Sci., Bd. 65, Nr. 2, 269-273 (Februar 1976) die Charakterisierung der Enantiomeren-Zusammensetzungen der Hauptmetaboliten von Ibuprofen im Urin nach oraler Verabreichung des racemischen Gemisches und der einzelnen S(+)- und R(-)-Isomere an gesunde menschliche Probanden. Es wurde gefunden, daß nur das R(-)-Enantiomer des intakten Arzneimittels in seinen optischen Antipoden, S(+), umgewandelt wurde.
• Hutt et al., J. Pharm. Pharmacol., 35, 693-704 (1983) überprüften die früheren Arbeiten über die metabolische chirale Inversion von 2-Arylpropionsäuren, einschließlich Ibuprofen, für das sie angeben, daß es die erste substituierte 2-Arylpropionsäure, für die schlüssig gezeigt werden konnte, daß sie die Inversion durchläuft und auch daß es die am meisten untersuchte Verbindung aus dieser Gruppe war. Erneut stellten die Autoren fest, daß Adams et al., (1976) keinen signifikanten Unterschied bei der in vivo-Aktivität zwischen dem R(-)- und S(+)-Isomer und der racemischen Mischung bei drei verschiedenen Tiermodellen aber sehr große Unterschiede in vitro zwischen dem R(-)- und S(+)-Isomer fanden, wobei diese Diskrepanz der praktisch quantitativen Umwandlung des R(-)- in das aktive S(+ )-Isomer in vivo zugeschrieben wurde. Hutt et al. gaben ähnliche Eigenschaften für Fenoprofen an. Für die Enantiomere von Fenoprofen wurde die gleiche Wirksamkeit in Tiertestsystemen beschrieben.
• In derselben Veröffentlichung berichteten Hutt et al., daß im Gegensatz dazu bei verschiedenen anderen 2-Arylpropionsäuren das inaktive R(-)-Isomer in vivo nicht so bereitwillig, wie bei Ibuprofen und Fenoprofen, in das aktive S(+)-Isomer umgewandelt wurde, obwohl die Umwandlung im Laufe der Zeit in bestimmtem Maße aufzutreten schien. Sie stellten fest, daß Naproxen die einzige Verbindung war, die bis heute als S(+ )-Enantiomer gehandelt worden ist. Und im Fall von Indoprofen wurde gefunden, daß in vivo das R(-)-Enantiomer etwa 20 mal weniger pharmakologisch aktiv bei Ratten und Mäusen ist, als das S(+)-Isomer. Hutt et al. schlossen daraus:
• Es ist wahrscheinlich, daß aus der Verwendung des S(+ )-Enanmers der 2-Arylpropionate als Arzneimittel anstelle der Racemate ein Nutzen gezogen wird. Gegenwärtig ist dies nur im Fall von Naproxen gegeben. In den Fällen mit schneller Inversion wirkt das inaktive R(-)-Isomer lediglich als Arzneimittelvorstufe für den aktiven S(+)-Antipoden. Bei langsamer Inversion ist das R(-)-Enantiomer eine unnötige Verunreinigung in der aktiven S(+)-Form. Die Verwendung des S(+)-Enantiomers würde die Verringerung der verabreichten Dosis erlauben, die Schwankungen in der Geschwindigkeit und dem Ausmaß der Inversion als Ursprung für die Schwankungen bei der therapeutischen Antwort entfernen und würde jegliche Toxizität, die aus nichtstereospezifischen Mechanismen herrührt, reduzieren.
• In Fällen mit schneller Inversion, wie Ibuprofen und Fenoprofen, bei denen im wesentlichen äquivalente in vivo-Antworten für die einzelnen Enantiomere und das racemische Arzneimittel beschrieben wurden, schlugen Hutt et al. demnach vor, daß kein Nutzen aus der Verwendung des S(+)-Isomers gezogen würde, weil das inaktive R(-)-Isomer lediglich als Arzneimittelvorstufe für die aktive S(+)-Form wirkt. Im Gegensatz dazu ist in Fällen, bei denen die chirale Inversion langsam ist, z. B. Naproxen und Indoprofen, die Verwendung des S(+)-Enantiomers aus verschiedenen von Hutt et al. aufgezählten Gründen erstrebenswert. Tatsächlich wurde von Naproxen berichtet, daß aus einem der von Hutt et al. angegebenen Gründe, d. h. um die Nebeneffekte zu reduzieren, es als d-Isomer auf den Markt gebracht wurde (Allison et al., "Naproxen") Kapitel 9 in Anti-inflammatory and Anti-Rheumatic Drugs, Hrsg. Rainsford und Path, CRC Press Inc., Boca Raton, Florida, 1985, Seite 172).
• Eine weitere Übersicht über die früheren Arbeiten wurde von Hutt et al. in Clinical Pharmacokinetics, 9, 371-373 (1984) gegeben. In diesem Artikel über die Bedeutung stereochemischer Betrachtungen in der klinischen Pharmacokinetik von 2-Arylpropionsäuren listeten die Autoren die relativen Wirksamkeiten der Enantiomere einer Anzahl von 2-Arylpropionsäuren in vivo und in vitro auf. Die in vitro-Ergebnisse zeigten, daß das S- oder (+)-Isomere in jedem Fall die aktive Spezies ist. In vivo waren jedoch die Ergebnisse über die gesamte Klasse nicht konsistent. Folglich zeigen die Ergebnisse für Naproxen und Indoprofen, daß das S- oder (+)-Isomer in vivo wesentlich aktiver ist, was auf eine relativ langsame Inversion des inaktiven R- oder (-)-Isomers in das aktive S- oder (+)-Isomer hinweist. Die Ergebnisse für Fenoprofen und Ibuprofen zeigen andererseits, daß das inaktive R- oder (-)- und das aktive S- oder (+)-Isomer in vivo etwa gleich wirksam ist, was auf eine rasche Inversion des R- oder (-)-Isomers in das S- oder (+)-Isomer hindeutet.
• Eine Übersicht über die medizinische Chemie von 2-Arylpropionsäuren und anderen NSAIDs (non-steroidal anti-inflammatory drugs, nicht-steroidale entzündungshemmende Arzneimittel) wurde von Shen in Angewandte Chemie International Edition, Bd. 11, Nr. 6, 460-472 (1972) und in "Nonsteroidal Anti-Inflammatory Agents", Kapitel 62 in Burger's Medicinal Chemistry, 4. Auflage, Teil III, Wiley Interscience, New York (1981), Seiten 1205-1271 gegeben. In der letzteren Veröffentlichung stellt Shen fest, daß Ibuprofen als racemisches Gemisch verwendet wird, weil die zwei optischen Isomeren im UV- Erythemas say als üblicherweise verwendetem entzündungshemmenden Modell gleich wirksam sind.
• Lee et al., Br. J. Clin. Pharmac. 19, 669-674 (1985) verabreichten racemisches Ibuprofen und jedes der Enantiomere getrennt an vier gesunde Männer. Dann untersuchten sie die stereoselektive Anordnung. Sie schätzten ab, daß etwa 63% der Dosis des R(-)- zu dem S(+)-Enantiomer in einem Zeitraum von 14 Stunden umgewandelt wurde. Lee et al. stellten fest, daß die Kinetiken des S(+)- und R(-)-Enantiomers sich veränderten, wenn der jeweilige optische Antipode gleichzeitig verabreicht wurde. Die Autoren vermuteten, daß diese Veränderung eine Wechselwirkung zwischen der R(-)- und S(+)-Form an der Bindungsstelle für Plasmaprotein widerspiegelt. Ein Zeitprofil des Ibuprofenplasmaspiegels eines einzelnen Probanden ist in der Veröffentlichung graphisch dargestellt, und legt mögliciomer in einem Zeitraum von 14 Stunden umgewandelt wurde. Lee et al. stellten fest, daß die Kinetiken des S(+)- und R(-)-Enantiomers sich veränderten, wenn der jeweilige optische Antipode gleichzeitig verabreicht wurde. Die Autoren vermuteten, daß diese Veränderung eine Wechselwirkung zwischen der R(-)- und S(+)-Form an der Bindungsstelle für Plasmaprotein widerspiegelt. Ein Zeitprofil des Ibuprofenplasmaspiegels eines einzelnen Probanden ist in der Veröffentlichung graphisch dargestellt, und legt möglicce von S(+) unverändert bleibt bei Verabreichung von R(-) und S(+). Sie warnten auch, daß es recht wahrscheinlich ist, daß der Anteil von R(-), der in S(+) umgewandelt wird, von Individuum zu Individuum variiert.
• Cox et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., Bd. 232, Nr. 3, 636-643 (1985) führten Leberperfusionsexperimente aus, um die Rolle der Leber bei der Clearance der Stereoisomere von Ibuprofen im normalen und im Krankheitszustand zu untersuchen. Experimente wurden mit normaler und verfetteter Rattenleber durchgeführt. Die Resultate zeigten, daß bei verfetteter Leber die Clearance des R(-)-Isomers beeinträchtigt ist und die bevorzugte Verteilung von S(+) in der Leber eliminiert wird. Es wurde jedoch vorhergesagt, daß diese Effekte nur einen minimalen Einfluß auf den Gesamt-Ibuprofenplasmaspiegel hat, der auf die Dosierung von racemischem Ibuprofen folgt.
• Cox et al., Zusammenfassung in Amer. Soc. Clin. Pharmacol. Ther., Februar 1987, 200 (abstract PIIL-7) beschrieben eine dreifache Kreuzstudie, bei der einzelne Dosen von Ibuprofenlösung 12 gesunden Männern oral verabreicht wurden. Die verabreichten Dosen waren 800 mg racemisches Ibuprofen, 400 mg R(-)-Ibuprofen und 400 mg S(+)-Ibuprofen. Basierend auf der Fläche unter der Kurve als Maß wurde eine signifikante chirale Inversion für R(-), aber nicht für S(+) beobachtet. Die Ausscheidung von S(+) wurde mit steigender Plasmakonzentration von R: S inhibiert. Das Ausmaß der Inversion von R(-) auf der Basis von Daten aus dem Urin war für das Racemat und das R(-)-Isomer dasselbe, mit einem Mittelwert von 0,66. Wiederum gaben die Autoren keine Informationen darüber, was in den ersten 2 Stunden passierte. Die Angabe der verminderten Clearance S(+) im Racemat ist konsistent damit, daß man, wie von Lee et al. gefunden, eine verlängerte Halbwertszeit von S(+) nach Verabreichung des Racemats feststellt.
• Laska et al., Clin. Pharmacol. Ther., Bd. 40, Nr. 1, 1-7 (Juli 1986) berichteten, daß die Verabreichung von racemischem Ibuprofen an Patienten mit moderaten bis ernstlichen Schmerzen infolge der Extraktion des dritten Backenzahns Korrelationen zwischen der Bewertung der Schmerzintensität und dem Ibuprofenspiegel im Serum ergab. Es wurden Korrelationen gefunden zwischen den zeitlich zusammenfallenden Serumspiegeln und dem Maß der Verbesserung der Schmerzintensität, die den Vorschlag stützen, daß erhöhte Seren an Ibuprofen zu einer verstärkten analgetischen Wirkung führen, insbesondere in den ersten Stunden nach der Dosierung. Die Autoren korrelierten jedoch nicht die analgetische Wirkung mit den einzelnen Isomeren von Ibuprofen. Die Möglichkeit entscheidender Unterschiede zwischen freiem und gebundenem Ibuprofen und zwischen dem S(+)- und R(-)-Isomer wurde nicht angesprochen.
• In der EP-A-0267321 (Medice) wird ein Ibuprofen-enthaltendes Medikament beschrieben, das Ibuprofen nur in der S(+)-Form enthält. S(+ )-Ibuprofen wird als mehr als doppelt so wirksam wie das Racemat beschrieben, was folglich die Verminderung des Anteils des aktiven Inhaltsstoffes und der Größe der Tabletten oder Dragees erlaubt. In EP-A-0267321 wird jedoch S(+)-Ibuprofen, das in Kombination mit einem nicht-toxischen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel formuliert ist, was die Freisetzung des genannten S(+)-Ibuprofenenantiomers erlaubt, so daß ein beschleunigtes Einsetzen der schmerzstillenden Wirkung erreicht wird, weder beschrieben noch vorgeschlagen. Die analgetische Wirkung ist dort hinsichtlich der maximalen oder Spitzenwerte des Plasmaspiegels aber nicht des Einsetzens der analgetischen Wirkung beschrieben. Darüberhinaus bestätigt die Art bestimmter vorgestellter Daten, die in bestimmten 30-Minuten-Intervallen, beginnend 30 Minuten nach Verabreichung des aktiven Agens, d. h. nachdem das Einsetzen stattgefunden hat, daß beschleunigtes Einsetzen kein Faktor war, der in Betracht gezogen oder berichtet wurde.
• Zusammenfassend wird nach dem gegenwärtigen Stand der Technik anerkannt, daß bei Säugetieren die S(+)-Form das aktive Enantiomer von Ibuprofen ist. Auf dem Fachgebiet wird weiterhin anerkannt, daß es eine signifikante relativ schnelle Umwandlung in vivo von R(-) in S(+) gibt mit geringer oder ohne Umwandlung von S(+) in R(-).
• Der Stand der Technik ist darüberhinaus auffallend still hinsichtlich jeglicher beschleunigt einsetzender/verstärkter Schmerzerleichterung bei Säugetieren unter Verwendung irgendeiner Form der Ibuprofenarzneimittelarten.
• Den genannten Erfindern stellte sich die Aufgabe, ein Ibuprofenarzneimittel für die Verwendung bei der Schmerzbehandlung bei Menschen bereitzustellen, wobei das genannte Arzneimittel einen sehr schnellen analgetischen Effekt bewirkt, d . h. ein Arzneimittel mit einer wesentlich verkürzten Einsetzzeit und einer verstärkten analgetischen Antwort.
• Gemäß der vorliegenden Erfindung wird diese Aufgabe durch die Verwendung eines Enantiomerengemisches von Ibuprofen, das in Kombination mit einem nicht-toxischen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel, der/das die Freisetzung des genannten Gemisches erlaubt, so daß ein beschleunigtes Einsetzen der schmerzstillenden Wirkung erreicht wird, formuliert ist, wobei das genannte Enantiomerengemisch von Ibuprofen mindestens 90 Gew.-% S(+)-Ibuprofen und nicht mehr als 10 Gew.-% R(-)-Ibuprofen umfaßt, für die Herstellung eines Arzneimittels im festen Zustand, das eine beschleunigt einsetzende und verstärkte analgetische Antwort bei einem schmerzleidenden und eine Behandlung benötigenden Menschen bewirkt.
• Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß S(+)-Ibuprofen vorteilhafterweise schmerzleidenden Menschen verabreicht werden kann, um nicht nur eine stärker wirksame analgetische Antwort zu bewirken, sondern auch um diese Antwort schneller als durch Verabreichung derselben Dosis von Ibuprofen in seiner racemischen Form möglich hervorzurufen.
• Dies ist besonders überraschend im Hinblick darauf, daß es auf dem Fachgebiet nicht gelang, S(+)-Ibuprofen gegenüber dem racemischen Gemisch irgendeinen bedeutsamen Unterschied in der in vivo-Aktivität zuzuschreiben, wobei die genannten Erfinder betonen, daß dieses Nichtgelingen sich daraus ergibt, daß aussagekräftige Beobachtungen zur Stärke der Schmerzen oder den Grad der Erleichterung zu bedeutsamen Zeitpunkten, die ausreichend früh nach der Dosierung in einem geeigneten analgetischen Modell liegen, fehlen.
• Der Ausdruck "Ibuprofen" oder "racemisches Ibuprofen", wie er hier verwendet wird, soll nicht nur (+) 2-(p-Isobutylphenyl)propionsäure selbst, sondern auch jedes pharmazeutisch annehmbare Salz davon, z. B. Ibuprofenaluminium, umfassen.
• Der Ausdruck "S(+)-Ibuprofen", wie hier verwendet, soll nicht nur das rechtsdrehende oder S(+)-Isomer von 2-(p-Isobutylphenyl)propionsäure umfassen, sondern auch jedes pharmazeutisch annehmbare, analgetisch wirksame Salz davon. Praktisch gesprochen bedeutet das, daß das aktive Ingredienz mindestens 90 Gew.-% S(+)-Ibuprofen und 10 oder weniger Gew.-% R(-)-Ibuprofen enthalten sollte. Vorzugsweise ist das Gewichtsverhältnis von S(+)-Ibuprofen zu R(-)-Ibuprofen größer als 20 : 1, stärker bevorzugt größer als 97 : 3. Am meisten bevorzugt ist das S(+)-Ibuprofen 99 oder mehr Gew.-% frei von R(-)-Ibuprofen, d. h. das Gewichtsverhältnis von S zu R ist etwa gleich oder größer als 99 : 1.
• Wo nachfolgend Mengen von S(+)-Ibuprofen angegeben werden, sollte es so verstanden werden, daß sofern nicht anders angegeben, die Mengen in mg der Säure, nicht des Salzes, angegeben sind. Darüberhinaus geben die aufgeführten Werte, sofern nicht anders angegeben, aus Gründen der Einfachheit den Gesamtgehalt an Ibuprofen wieder, von dem das meiste in der S(+)-Form vorliegt. Z.B. steht "400 mg S(+)-Ibuprofen" für 400 mg Gesamtibuprofen, von dem mindestens 90% in der S(+)-Form sind, bevorzugt mindestens 95%, mehr bevorzugt mindestens 97% und am meistens bevorzugt 99% oder mehr.
• S(+)-Ibuprofen erzielt gemäß der vorliegenden Erfindung die folgenden unerwarteten Resultate:
• (1) der analgetische Effekt von Ibuprofen beim Menschen wird schneller herbeigeführt als durch die Verwendung derselben Dosis von racemischem Ibuprofen; und
• (2) in den ersten Stunden wird eine analgetische Antwort bewirkt, die stärker ist, als die von derselben Dosis an racemischem Ibuprofen bewirkte.
• Diese unerwarteten Resultate können bei der Behandlung von Schmerzen, die auf ein NSAID (nicht-steroidales entzündungshemmendes Arzneimittel) ansprechen und speziell Schmerzen im Zusammenhang mit Entzündungen erreicht werden. Dies schließt Schmerzen nach der Entbindung und postoperative Schmerzen, Zahnschmerzen, Kopfschmerzen, Dysmenorrhoe, Schmerzen, deren Ursprung die Skelettmuskulatur betrifft, und Schmerzen und Beschwerden im Zusammenhang mit Infektionen der Atemwege, wie Erkältungen und Grippe, ein.
• Für Patienten, die an solchen Schmerzen leiden, die Behandlung mit einer bestimmten Dosis an racemischem Ibuprofen benötigen, ist die Zeit von der Verabreichung der Medikation bis zum Einsetzen der wirksamen Erleichterung eindeutig von höchster Wichtigkeit. Die Entdeckung der genannten Erfinder, das S(+)-Ibuprofen, wenn es anstelle von racemischem Ibuprofen in gleichen Dosis verwendet wird, die Einsetzzeit der analgetischen Wirkung wesentlich verkürzt (d. h. das Einsetzen wesentlich beschleunigt) ist daher sehr bedeutsam. Zusätzlich ist er auch recht unerwartet. Darüberhinaus ist bei Patienten, die an entzündlichen oder degenerativen Gelenkerkrankungen, z. B. rheumatische Arthritis, Osteoarthritis, Gicht oder akute Skelettmuskelerkrankungen leiden, die wesentliche Verkürzung des Einsetzens der analgetischen Wirkung extrem wichtig; der Schmerz ist eine wesentliche Komponente dieser Krankheitszustände, und eine schnellere Erleichterung der Schmerzen bringt einen erheblichen psychologischen Nutzen. S(+ )-Ibuprofen wird selbstverständlich im Laufe der Zeit auch Erleichterung bei anderen Aspekten entzündlicher Erkrankungen bringen, z. B. morgendlicher Steifheit.
• Für eine Gruppe, die auf eine gegebene Dosis des Racemats anspricht, wird angenommen, daß die Einsetzzeit der analgetischen Wirkung im Durchschnitt etwa 1/3 früher erreicht werden kann, wenn S(+)-Ibuprofen verwendet wird, statt daß racemisches Ibuprofen verabreicht wird, in Abhängigkeit von der Höhe der Dosis und der Stärke der Schmerzen aber insbesondere am unteren Ende (100-400 mg) des analgetischen Dosierungsbereichs und bei Patienten mit mäßigen Schmerzen.
• Was die verstärkte analgetische Wirkung betrifft, so wird eine stärker ausgeprägte analgetische Wirkung erreicht, wenn S(+)-Ibuprofen mit derselben Höhe der Dosis wie racemisches Ibuprofen verwendet wird, inbesondere während der ersten paar Stunden.
• Die präzise Menge von S(+)-Ibuprofen für die erfindungsgemäße Verwendung variiert in Abhängigkeit von beispielsweise der Größe des Patienten und dem Leiden, gegen das das Arzneimittel verabreicht wird. Bei Menschen reicht die analgetisch wirksame Menge von S(+)-Ibuprofen typischerweise von etwa 100 bis 600 mg, obwohl größere Mengen (z. B. 1000 mg) eingesetzt werden können, falls sie für die Linderung der Schmerzen benötigt werden und falls sie vom Patienten vertragen werden. Die tägliche Dosis beim Menschen soll vorzugsweise 3200 mg S(+)-Ibuprofen nicht überschreiten, obwohl größere Mengen angewandt werden können, wenn sie vom Patienten vertragen werden. Bevorzugte Dosierungseinheiten des Präparats für die Verwendung von geringen bis mäßigen Schmerzen mit einer entzündlichen Komponente enthalten 50, 100, 200, 400, 600 oder 800 mg S(+ )-Ibuprofen.
• Während die Präparate für die erfindungsgemäße Verwendung vorzugsweise für die orale Verwendung sind, können sie auch für andere Applikationswege formuliert und darüber verabreicht werden, die für die Verabreichung nicht-narkotischer Analgetika/nicht-steroider entzündungshemmender Arzneimittel bekannt sind, z . B. als Suppositorien oder als topische Fomulierungen. Es sollte auch beachtet werden, daß die oben angegebenen bevorzugten Dosierungshöhen beim Menschen sich auf die Anwendung bei Erwachsenen beziehen; pädiatrische Präparate würden proportional weniger des aktiven Inhaltsstoffes enthalten.
• Die erfindungsgemäßen Präparate zur Anwendung werden den Patienten besonders zweckmäßig über jeden für racemisches Ibuprofen geeigneten Applikationsweg verabreicht, z. B. oral, rektal oder topisch. S(+)-Ibuprofen wird vorzugsweise mit irgendeinem geeigneten nicht-toxischen pharmazeutisch annehmbaren inerten Trägermaterial formuliert. Solche Trägermaterialien sind dem Fachmann auf dem Gebiet pharmazeutischer Formulierungen gut bekannt. Für Nicht-Fachleute wird als Literaturstelle der Text mit dem Titel "Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. Auflage, 1985, Hrsg. Alfonso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania 18042 empfohlen. Bei einem typischen Präparat für die orale Verabreichung, z . B. Tablette, Kapsel oder Caplet, wird S(+)-Ibuprofen in einer analgetisch wirksamen Menge und im wesentlichen frei von R(-)-Ibuprofen mit irgendeinem oralen nicht-toxischen pharmazeutisch annehmbaren inerten Träger, wie Lactose, Stärke (pharmazeutische Qualität), Dicalciumphosphat, Calciumsulfat, Kaolin, Mannit oder pulverisierte Zucker kombiniert. Zusätzlich können auch, falls erforderlich, geeignete Bindemittel, Gleitmittel, Auflösemittel und Färbemittel eingeschlossen sein. Typische Bindemittel schließen Stärke, Gelatine, Zucker, wie Rohrzucker, Melasse und Lactose, natürliche und synthetische Gummis, wie Gummi arabicum, Natriumalginat, Irish Moos-Extrakt, Carboxymethylcellulose, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykol, Ethylcellulose und Wachse ein. Typische Gleitmittel für die Verwendung in diesen Dosierungsformen können ohne Einschränkung einschließen: Borsäure, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid, Leucin und Polyethylenglykol. Geeignete Auflösemittel können ohne Einschränkung einschließen: Stärke, Methylcellulose, Agar, Bentonit, Cellulose, Holzprodukte, Alginsäure, Guarmehl, Fruchtfleisch von Zitrusfrüchten, Carboxymethylcellulose und Natriumlaurylsulfat. Falls gewünscht, kann ein konventioneller pharmazeutisch annehmbarer Farbstoff in die Einheitsdosierungsform eingearbeitet werden, d. h. irgendeiner der Standard-FD&C-Farbstoffe. Süß- und Geschmacksmittel sowie Konservierungsstoffe können ebenfalls enthalten sein. Wenn die Dosierungsform eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu den obigen Materialtypen einen flüssigen Träger, wie ein Fettöl, enthalten. Verschiedene andere Materialien können als Überzüge beteiligt sein oder um die äußere Form der Dosierungseinheit anderweitig zu modifizieren. Beispielsweise können Tabletten, Pillen oder Kapseln mit Shellac und/oder Zucker überzogen werden. Solche Präparate sollten vorzugsweise mindestens 0,1% S(+)-Ibuprofen enthalten. Im allgemeinen wird S(+)-Ibuprofen 2 Gew.-% bis 60 Gew.-% der Einheit ausmachen. Typische Einheitsdosierungsformen für die orale Verabreichung enthalten etwa 50 bis 1000 mg, bevorzugt 100 bis 800 mg, am meisten bevorzugt 100 bis 600 mg S(+)-Ibuprofen, wenn sie für die unmittelbare Freisetzung formuliert sind.
• Eine typische Tablette für die orale Verabreichung kann zusätzlich zu der ausgewählten Menge an S(+)-Ibuprofen die folgende Kombination an inaktiven Inhaltsstoffen/Trägermaterialien enthalten: Gummi arabicum, acetylierte Monoglyceride, Bienenwachs, Calciumsulfat, colloidales Siliciumdioxid, Dimethicon, Eisenoxid, Lecithin, eine pharmazeutische Glasur, Povidon, Natriumbenzoat, Natriumcarboxymethylcellulose, Stärke, Stearinsäure, Rohrzucker und Titandioxid; oder Carnaubawachs, Maisstärke, D&C-Gelb Nr. 10, FD&C-Gelb Nr. 6, Hydroxypropylmethylcellulose, Propylenglykol, Siliciumdioxid, Stearinsäure und Titandioxid.
• Darüberhinaus können die Formulierungen für die erfindungsgemäße Verwendung, um verstärkte analgetische Wirkung und beschleunigtes Einsetzen zu erreichen, zusätzlich zu der ausgewählten Dosis S(+)-Ibuprofen auch weitere aktive Inhaltsstoffe und/oder Verstärkungsmittel enthalten. So kann beispielsweise S(+)-Ibuprofen mit solchen Inhaltsstoffen und Mitteln, wie sie für die Kombination mit racemischem Ibuprofen beschrieben wurden, z. B. Coffein oder andere Xanthinderivate, einem narkotischen Analgetikum (mit oder ohne Coffein), einem Skelettmuskel-Relaxans, einem Antihistaminikum, einem Dekongestionsmittel, einem hustenunterdrückendem Mittel, und/oder einem Expektorans kombiniert werden. Vergleiche z . B. Sunshine et al. U.S. Patent Nr. 4 420 483, erteilt am 13. Dezember 1983; Sunshine et al. U.S. Patent Nr. 4 464 376, erteilt am 7. August 1984; Sunshine et al. U.S. Patent Nr. 4 479 956, erteilt am 30. Oktober 1984; Sunshine et al., U.S. Patent Nr. 4 552 899, erteilt am 12. November 1985; Sunshine et al., U.S. Patent Nr. 4 558 051, erteilt am 10. Dezember 1985; Sunshine et al., U.S. Patent Nr. 4 585 783, erteilt am 29. April 1986; und Sunshine et al., U.S. Patent Nr. 4 619 934, erteilt am 28. Oktober 1986; und Sunshine et al., schwebende U.S. Patentanmeldung, Aktenzeichen Nr. 815,502, eingereicht am 2. Januar 1986.
• Der verstärkte analgetische Effekt und das beschleunigte Einsetzen, wie sie bei der Verwendung von S(+)-Ibuprofen im Vergleich zu racemischem Ibuprofen erhalten werden, können in Untersuchungen an Tieren und Menschen, wie die nachfolgend beschriebenen, bewertet werden.
Anti-Phenylchinon-Krümmungtest
• Dieser Test ist ein Standardverfahren für die Detektion und das Vergleichen der analgetischen Aktivität und korreliert im allgemeinen gut mit der Wirkung beim Menschen.
• Zunächst werden Mäusen Dosen der untersuchten Medikationen verabreicht. Verwendet werden Medikationen mit 2 Dosishöhen S(+)-Ibuprofen und 2 Dosishöhen racemischem Ibuprofen. Die Mäuse werden dann mit intraperitoneal verabreichtem Phenyl-para-benzochinon gereizt und werden auf das charakteristische Streckungs-Krümmungs-Syndrom (stretch-writhing syndrome) hin beobachtet. Fehlendes Krümmen stellt eine positive Antwort dar. Der Grad an analgetischem Schutz kann auf der Basis der Unterdrückung des Krümmens relativ zu Kontrolltieren, die am selben Tag untersucht wurden, berechnet werden. Daten zum zeitlichen Verlauf der Antwort werden ebenfalls erhalten. Die Beobachtungen werden früh genug nach dem Verabreichen der Dosis durchgeführt, um Unterschiede beim Einsetzen zu detektieren. Bei dem Test handelt es sich um eine Modifizierung der Verfahren von Sigmund et al. und Blumberg et al. (Sigmund, E., Cadmus, R., und Lu, G., Proc. Soc. Exp. Biol. and Med. 95, 729-731, 1957; Blumberg, H., et al., Proc. Soc. Exp. Biol. and Med. 118, 763-766, 1965).
• Der Test mit der entzündeten Rattenpfote: Druckinduzierte Reize Das Verfahren von Randall-Selitto, modifiziert nach Winter et al. wird verwendet, um den Grenzwert der Fluchtantwort zu ermitteln, der sich aus der Anwendung von steigendem Druck auf die durch Hefe entzündete linke Hinterpfote ergibt. Arzneimittelbehandlung wird gegeben. Bei den untersuchten Me-dikationen handelt es sich um zwei Dosishöhen von S(+ )-Ibuprofen und zwei Dosishöhen von racemischem Ibuprofen. Eine gleichmäßig ansteigende Kraft läßt man auf die Pfote einwirken, und die "Fluchtreaktion" wird beobachtet und zu mehreren Zeitpunkten aufgezeichnet (Randall, L.Q., und Selitto, J.J.: Arch. Int. Pharmacodyn., 11, 409-419, 1957; Winter, C.A., und Lars, F.: J. Pharmacol. Exp. Therap. 148, 373-379, 1965). Die Beobachtungen wurden früh genug nach dem Dosieren durchgeführt, um Unterschiede beim Einsetzen zu detektieren.
• Um die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Präparate am Menschen nachzuweisen, kann Patienten mit mäßigen bis starken Schmerzen, die ein orales Analgetikum /entzündungshemmendes Mittel erfordern, S(+)-Ibuprofen oder racemisches Ibuprofen verabreicht werden. Typische Schmerzmodelle schließen Dysmenorrhoe, postoperative Schmerzen, Schmerzen nach der Entbindung und Zahnextraktionsschmerzen ein. Entweder eine gekreuzte Ausführung oder eine vollständig zufällige Ausführung können verwendet werden. Um die analgetische Wirksamkeit zu bestimmen, befragt ein Beobachter die Patienten zu der Höhe ihrer Schmerzen zu aufeinanderfolgenden Zeiträumen. Die Patienten werden aufgefordert, subjektiv die Zeit abzuschätzen, bei der die Medikation anfängt eine signifikante Erleichterung zu bewirken. Den Patienten kann eine Stoppuhr gegeben werden, um zu helfen, das Einsetzen genauer abschätzen zu können. Geeignete statistische Methoden, einschließlich der Survival-Analyse, können verwendet werden, um zu zeigen, daß das S(+)-Ibuprofen eine kürzere Einsetzzeit hat und stärker wirksam ist (Laska, E., Gormely, M., Sunshine, A., Belleville, J.W., Kantor, T., Forrest, W. H., Siegel, C. und Meisner, M. "A Bioassay Computer Program for Analgesic Clinical Trials," Clin. Pharmacol. Ther. 8 : 658, 1967; Cox, D . R., "Regression Models and Life Tables," Journal Royal Statistical Society, Series B, Bd. 34 : 187-202, 1972).
• S(+)-Ibuprofen für die Verwendung in dem erfindungsgemäßen Arzneimittel kann nach einer Reihe von Methoden hergestellt werden, wie durch Racematspaltung von racemischem Ibuprofen.
• Die Racematspaltung von racemischem Ibuprofen wurde in der Literatur beschrieben. Kaiser et al. J. Pharm. Sci., Bd. 65, Nr. 2, 269-273 (Februar 1976) gaben unter Rühren tropfenweise S(-)-Methylbenzylamin zu einer gekühlten Lösung von racemischem Ibuprofen in Ether. Das auf diese Weise erhaltene feste S(-)-Methylbenzylaminsalz von S(+)-Ibuprofen wurde durch Filtrieren entfernt, zunächst aus Isopropanol und dann aus Methanol umkristallisiert, mit 3N wäßriger Schwefelsäure angesäuert, mit Ether extrahiert und mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Der Etherextrakt wurde zur Trockene eingedampft und der resultierende weiße Feststoff wurde aus Ethanol umkristallisiert, um S(+)-Ibuprofen, F.p. 50-52, [α]D + 57, zu ergeben, in 95% optischer Reinheit, bestimmt durch GLC-Analyse als S(-)-α-Methylbenzylamid-derivat. Cox et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., Bd. 232, Nr. 3, 636-643 (März 1985) waren unter Verwendung der Methode von Kaiser et al. in der Lage, eine S(+)-Ibuprofen-Präparation zu erhalten, die aus 99 Gew.-% S-Isomer und 1 Gew.-% R-Isomer bestand.
• Allgemein gesprochen kann das S(+)-Isomer aus racemischem Ibuprofen durch Herstellung eines Salzes von Ibuprofen mit einem Alkaloid oder einem ähnlichen Mittel zur Racematspaltung, wie Cinchonidin, anschließende Trennung der Produkte durch fraktionierte Kristallisation aus einem Lösungsmittel, in dem das rechtsdrehende Isomer weniger löslich ist, abgetrennt werden. Das d-Salz kann dann mit Säure gespalten werden, um S(+)-Ibuprofen zu ergeben. Vgl. beispielsweise Alvarez U.S. Patent Nr. 3 637 767, erteilt am 25. Januar 1972, das die Racematspaltung von Naproxen und verwandten Verbindungen betrifft.
• Wenn S(+)-Ibuprofen in der Form eines seiner pharmazeutisch annehmbaren analgetisch wirksamen Salze verwendet werden soll, kann ein solches Salz bequem durch direkte Salzbildung mit S(+)-Ibuprofen hergestellt werden. Vgl. Armitage et al. U.S. Patent Nr. 4 501 727, erteilt am 26. Februar 1985, in dem das N-Methyl-D-glucaminsalz von Fluorbiprofen beschrieben wird. Ein solches Salz kann bei oralen oder rektalen Präparaten verwendet werden.

Claims (9)

1. Verwendung eines Enantiomerengemisches von Ibuprofen, das in Kombination mit einem nicht-toxischen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel, der/das die Freisetzung des genannten Gemisches erlaubt, so daß ein beschleunigtes Einsetzen der schmerzstillenden Wirkung erreicht wird, formuliert ist, wobei das genannte Enantiomerengemisch von Ibuprofen mindestens 90 Gew.-% S(+ )-Ibuprofen und nicht mehr als 10 Gew.-% R(-)-Ibuprofen umfaßt, für die Herstellung eines Arzneimittels im festen Zustand, das eine beschleunigt einsetzende und verstärkte analgetische Antwort bei einem schmerzleidenden und eine solche Behandlung benötigenden Menschen bewirkt.

2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel für die orale, rektale oder topische Verabreichung hergestellt wird.

3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel als Tablette, Caplet, Pille oder Kapsel hergestellt wird.

4. Verwendung nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis von S(+)-Ibuprofen zu R(-)-Ibuprofen größer als 20 : 1 ist.

5. Verwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis von S(+ )-Ibuprofen zu R(-)-Ibuprofen größer als 97 : 3 ist.

6. Verwendung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis von S(+ )-ibuprofen zu R(-)-Ibuprofen ungefähr gleich oder größer als 99 : 1 ist.

7. Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel 50 bis 1000 mg S(+)-Ibuprofen, bevorzugt 100 bis 800 mg S(+)-Ibuprofen, mehr bevorzugt 100 bis 600 mg S(+ )-Ibuprofen, umfaßt.

8. Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel hergestellt wird, um eine beschleunigt einsetzende und verstärkte analgetische Antwort bei einem Menschen, der im Zusammenhang mit Entzündungen Schmerz leidet, zu bewirken.

9. Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel hergestellt wird, um eine beschleunigt einsetzende und verstärkte analgetische Antwort bei einem Menschen, der an Kopfschmerzen leidet, zu bewirken.