JPH02500107A

JPH02500107A - 即効性／強化された鎮痛作用

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Publication number: JPH02500107A
Application number: JP63506132A
Authority: JP
Inventors: サンシャイン，アブラハム; ラスカ，ユージン　エム．
Original assignee: ベイヤー　コーポレイション
Priority date: 1987-07-10
Filing date: 1988-07-08
Publication date: 1990-01-18
Anticipated expiration: 2013-06-11
Also published as: EP0324007A1; JP2763562B2; DE3852481T2; WO1989000421A1; AU2080388A; AU612679B2; ATE115404T1; US4851444A; DE3852481D1; EP0324007B1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】即効性／強化された鎮痛作用光里皇宜景〔技術分野〕本発明は、鎮痛剤の処置を必要とする哺乳類における即効性の応答および強化された鎮痛性応答を惹起するためのＳ（＋）イブプロフェンの使用、ならびに有効な単位投薬量のＳ（＋）イブプロフェンを含んでなる一定の医薬組成物に関する。

〔従来技術の記述〕

イブプロフェンまたは（±）　２−　（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオン酸は、次の構造式で示される。

この化合物は、鎮痛解熱活性を有する非ステロイド系の抗炎症剤として周知である。−船名イブプロフェンは、現在、米国で処方薬として、ならびにＭｏｔｒｉｎ’のごとき商標名の下に市販されており、経口投与用の４００　、６００および８００■錠剤として入手可能である。この国においてイブプロフェンは、また、非処方薬方価（２００ｍｇ　）のものがＡｄｖｉｌ”およびＮｕｐｒｉｎ”を含む種々の商標名ならびに一般名の下に入手可能となった。

中位の疼痛に対する刺激性の少ない処置では、一般に４〜６時間毎に４００■で、１日に３２００ｍｇを越えないＭｏｔｒｉｎ”が勧められている。医師による指示がない限り、前記の処方箋に記載のない低用量剤は、一般に４〜６時間毎に２００〜４００■の水準で、１日に１２００■を越えることなく経口的に使用することが勧められている。他り力山匪１」朋を力士工梗組、４０版、１９８６、出版者Ｅｄｗａｒｄ　Ｒ，Ｂａｒｎｈａｒｔ、Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ　Ｃｏｍｐａｎｙ。

Ｉｎｃ、、　０ｒａｄｅｌｌ、　ＮＪ　０７６４９．１８５４〜１８５５および１８９７ページ、を参照されたい。

その化学命名法から明らかなごとく、イブプロフェンはラセミ混合物である。実際に市販されているものもラセミ混合物だけである。しかしながら、個々のＳ（＋）およびＲ（−）異性体のいくつかの研究が文献に報告されている。これらは、−ｉに、イブプロフェンの活性型であるＳ（＋）鏡像体にＲ（−）異性体が即座に転化することを示す。

アダムス（八ｄａｍｓ）　ら、Ｃｕｒｒ、　Ｍｅｄ、　Ｒｅｓ、　並順、、３　、５５２（１９７５）およびＪ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　、　２８　、　２５６〜２５７　（１９７６）は、モルモット、ラットおよびマウスにおける生体内抗炎症および鎮痛試験を右旋性（＋）、左旋性（−）およびラセミ混合物型のイブプロフェンについて比較し、これら３種の形状物が非常に似た効力を示すことを報告している（これらの生体内試験は、マウスによるアセチルコリンで誘導する苦悶試験ならびにラットの酵母で炎症を起こした足およびモルモットによる紫外線紅斑を使用する疼痛闇値法で実施された）。

しかしながら、生体外では前記活性のほぼ全部は、右旋性型に属することが見い出された。著者らは、生体外の結果は右旋性（＋）型が活性体であることを示唆する一方、生体内では右旋性型が右旋性に転化されるので薬理活性に差違が少ないと推論している。このとこは、また、イブプロフェンのヒトの尿代謝物が右旋性であることが見い出された初期の研究における説明からも理解されていた〔アダムス（Ａｄａｎ＋ｓ）ら、１、乃互聾、影１．８皿、　１６８６（１９６７）およびミルズ（門１ｌｌｓ）ら、Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ、３　、　５８９〜５９８（１９７３）　）−従って、Ｓ（＋）異性体が活性型であると、ここ１０年間認識されてきた。

ヴエヒター（Ｗｅｃｈ　ｔｅｒ）　ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ、　ｕ」±■、　Ｒｅｓ。

Ｃｏｍｍｕｎ、、６１．　８３３〜８３７（１９７４）は、イブプロフェンの代謝に関する立体化学ならびにイブプロフェンの光学異性体類とそれらの代謝物との相対的な立体化学的関連性を決定する目的で健康人を被験者とした試験結果を報告している。彼らは、イブプロフェンＲ（−）異性体のＳ（＋）異性体への迅速なエピマー化が存在することを見い出し、このことがＲ（−）およびＳ（＋）異性体の本質的な生物学的同等性を説明するものであると結論付けている。

関連する研究がファンギーセン（Ｖａｎｇｉｅｓｓｅｎ）ら、１．ハエ堕。

Ｓｃｉ、、　Ｖｏｌ　６４．　Ｎα５　、　７９８〜８０１（１９７５年５月）によって報告された。彼らは、ヒトの志願者に対するラセミ混合物の経口投与後、末梢循環および尿排泄物中で優性な鏡像体は、ｄ−配置のものであることを見い出した。ファンギーセンらは、ｄ異性体および！異性体に対する血漿での薬剤消失の半減期は、それぞれ３．３４および２．０１時間であると推定した。ｄ対２の濃度比は、１時間における１、１７倍から８時間における２、６５倍へと漸進的に増加するが、しかしながら、これらの推定値は少量の試料によって処理されたものであり、標準的な実験が行われた場合における投与時後の最も早い時点（１時間）における平均値から非常に大きな標準偏差を示す。この研究結果の解釈は、Ｓ（＋）が単独で投与されていないのでラセミ体との比較は、できないことがさらに推定される。

その後、カイザー（Ｋａｉｓｅｒ）ら、Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｓｃｉ、、Ｖｏｌ、６５＋Ｎα２，２６９〜２７３　（１９７６年２月）は、健康人の被験者にラセミ混合物、単独のＳ（＋）異性体およびＲ（−）異性体の経口投与後における、イブプロフェンの主要な尿代謝物に対する鏡像体組成物の特徴について報告している。これでは、手を加えていない薬剤のＲ（−）鏡像体だけがその対掌体、Ｓ（＋）に転化されたことが見い出された。

ハツト（Ｈｕｔｔ）ら、Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、３５　、　６９３〜７０４（１９８３）　（イブプロフェンを含む２−アリールプロピオン酸の代謝によるキラル転化に対する初期の仕事の概説）で、１位が置換された２−アリールプロピオン酸ならびに研究したこのグループの殆んどの化合物は、転化されることを示す。著者らは、Ｒ（−）異性体とＳ（＋）異性体間の生体内活性にほとんど差が見い出せないが、Ｒ（−）異性体とＳ（＋）異性体間の生体外試験では非常に大きな差があるとのアダムスら（１９７６）の結果を再び記載し、この不一致を生体内でのＲ（−）異性体の活性Ｓ（＋）異性体へのほとんど定量的な転化のせいにしている。

ハツトらは、フェノプロフェンについて類似の特性を示している。フェノプロフェンの両鏡検体は、実験動物試験系で等しい効能であることを報告した。

同じ論文において、ハツトらは、対照的にいくつかの他の２−アリールプロピオン酸類については、イブプロフェンやフェノプロフェンのように生体内で不活性Ｒ（−）異性体が活性Ｓ（＋）異性体に容易に転化されないが、ある程度時間をかければその転化が生ずると推測している。彼らが記載しているナプロキセン（Ｎａｐｒｏｘｅｎ）は、今日までＳ（＋）鏡像体としての化合物のみが市販されてきた。さらに、インドプロフェンの場合には、Ｒ（−）鏡像体は、ラットおよびマウスにおける生体内の薬理活性がＳ（＋）異性体より約２０倍も低いことがわかっている。ハントらは次のように結論付けている。

利益は、ラセミ体に対立するところの薬剤として、２−アリールプロピオン酸塩のＳ（＋）−鏡像体の使用から得られるようである。これは、現在のところナプロキセンの場合だけに見い出されている。迅速な転化がある場合には、不活性Ｒ（−）異性体は、単に活性Ｓ（＋）対字体のプロドラッグとしてのみ機能する。

転化が遅い場合には、Ｒ（−）鏡像体は活性Ｓ（＋）型にとっては不要な不純物である。Ｓ（＋）鏡像体の使用は、投与量の減少を可能にし、療法応答変動の原因となる配合率の変化および転化率を減少し、そうして非立体特異性機構から生ずるなんらかの毒性を減少するであろう。

従って、個々の鏡像体について生体内における実質的な同等性が報告されているイブプロフェンおよびフェノプロフェンのような迅速転化がある場合には、ハツトらは、不活性Ｒ（−）異性体が活性Ｓ（＋）型のプロドラッグとして機能するだけであるので、Ｓ（＋）異性体の使用からは何の利益も得られないことを示唆している。これに対し、キラル転化が遅い、例えば、ナプロキセンおよびインドプロフェンの場合には、ハツトらが列挙する種々の理由によりＳ（＋）鏡像体を使用することが好ましい。実際、ナプロキセンは、ハツトらが示した理由の１つ、すなわち、副作用の軽減の目的でｄ異性体として市販されているとの報告がある〔アリソン（Ａｌｌｉｓｏｎ）　ら、　Ｎａｐｒｏｘｅｎ、”　Ｃｈａｐｔｅｒ　９　ｉｎ　Ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａ−賠引炙Ａｎｔｉ−Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ　釘見眩＋　Ｒａ１ｎｓｆｏｒｄおよびＰａｔｈ編、ＣＲＣＰｒｅｓｓ　Ｉｎｃ、、　Ｂｏｃａ　Ｒａｔｏｎ、　Ｆ１ｏｒｉｄａ＋　１９８５＋　１７２ページ〕。

他の初期の研究に対する一般的な報告は、ハラ）　（Ｈｕｔｔ）らによりＣ１１ｎｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ　、　９　、　３７１〜３７３（１９８４）に提供されている。２−アリールプロピオン酸類の臨床上の薬物動態における立体化学的な考察の重要性に関するこの論文で、著者らは、生体内および生体外における数種の２−アリールプロピオン酸鏡像体の相対的な効能を一覧表に示している。生体外における結果は、それぞれの場合にＳまたは（＋）異性体が活性種であることが示されている。しかしながら、生体内における結果は、全類にまたがる一致はない。

すなわち、ナプロキセンおよびインドプロフェンに関する結果は、生体内でＳまたは（＋）異性体がより強い活性を示し、不活性Ｒまたは（−）異性体から活性Ｓまたは（＋）異性体への転化が比較的遅いことを指摘している。一方、フェノプロフェンおよびイブプロフェンに関する結果は、不活性Ｒまたは（−）異性体および活性Ｓまたは（＋）異性体が生体内でほぼ同等の効果を示し、Ｒまたは（ −）異性体からＳまたは（＋）異性体への迅速な転化があることを指摘している。

２−了り−ルプロピオン酸類および他のＮ５ＡＩｎｓ　（非ステロイド系抗炎症剤）の薬化学は、シーン（Ｓｈｅｎ）により釦註服屁止Ｃｈｅｍｉｅ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｖｏｌ、１１＋　Ｎｏ、６　、　４６０〜４７２（１９７２）および“Ｎｏｎ５ｔｅｒｏｉｄａｌ　Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｎ＋ｍａｔｏｒｙ　Ａｇｅｎｔｓ”Ｃｈａｐｔｅｒ　６２　ｉｎ　Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＋　４　ｔｈ　ｅｄｉ−ｔｉｏｎ、　ｐａｒｔＩ［［、Ｗｉｌｅｙ　Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ（１９８１）　、　１２０５〜１２７１ページにおいて概説されている。

リー（Ｌｅｅ）　ら、Ｂｒ、　Ｊ、　Ｃｌ１ｎ、　Ｐｈａｒｍａｃ、　１９．　６６９〜６７４（１９８５）は、ラセミ体イブプロフェンおよび分離された各鏡像体を４人の健康な男性に投与した後の立体選択的配置を研究している。彼らは、１４時間経てＲ（−）用量の約６３％がＳ（＋）鏡像体に転化されたものと推定している。リーらは、それぞれの光学対掌体を同時に投与した時には、Ｓ（＋）およびＲ（−）鏡像体の動態が変化することに言及している。

著者らは、この変化が血漿タンパク質のバインディグ部位におけるＲ（−）とＳ（＋）との相互作用に帰因するものと推測している。この論文には、単投与に関するイブプロフェン血漿濃度の継時変化を図表化し、そして試験の早い時間帯ではほんの少しの転化が存在することが示唆され得るが、このことに著者らは何等の意義付けもしていない。リーらは、ラセミ体投与後のＳ（＋）の半減期は２．５時間であるが、一方、Ｓ（＋）投与後のＳ（＋）の半減期は１．７時間であることを示している。試験された被験者が少ないとの理由で、著者らは彼らの仕事の限界を認め、Ｒ（−）およびＳ（＋）の投与の間でＳ（＋）のクリアランスは変化しないと仮定している。

彼らは、また、Ｓ（＋）に転化されるＲ　（−）の画分が個体ごとに相違することが実際に起こり得ることに注意を促している。

コックス（Ｃｏｘ）　ら、Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　旦任、　皿、、　Ｖｏｌ、２３２゜Ｎｏ、３　、　６３６〜６４３（１９８５）は、正常および疾病状態におけるイブプロフェン立体異性体のクリアランス対する肝の役割を研究する目的で、肝臓潅流試験を実施している。試験は、正常および脂肪肝で行われた。

結果は、肝臓に脂肪が存在する場合、Ｒ（−）異性体のクリアランスは形容を受け、優先的にＳ（＋）の肝分配が消失された。しかしながら、この作用はラセミ体イブプロフェン投与後の総イブプロフェン血漿濃度に対しては、はんの少量の影古を有することが予測された。

コックスら、Ａｍｅｒ、　Ｓｏｃ、　Ｃ１１ｎ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｔｈｅｒ、１９８７年２月、２００（ａｂｓｔｒａｃｔ　ＰＩＩＬ−７）の総説で、イブプロフェン溶液の単用量を１２人の健康な男性に経口で与える３種の交差試験を記載している。投与された用量は、ラセミ体イブプロフェンが８００■、Ｒ（−）イブプロフェンが４００■およびＳ（＋）イブプロフェンが４００■であった。曲線の下の面積測定によると、Ｒ（−）については著しい転化が観察されたがＳ（＋）についてはそうでなかった、　Ｓ　（＋）の除去は、Ｒ：Ｓの血漿濃度が上昇するにつれて阻害された。尿のデータに基づ＜Ｒ（−）の転化率は、ラセミ体とＲ（−）異性体について０．６６と同一であった。ここでも著者らは、最初の２時間で何が起っているのか何等の情報も提供していない。ラセミ体におけるＳ（＋）のクリアランスに対する陳述は、リーらによって見い出されたラセミ体投与後のＳ（＋）半減期間の延長を観察したことからなる。

ラス力（Ｌａｓｋａ）　ら、Ｃｌ１ｎ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｔｈｅｒ、、　Ｖｏｌ、４０゜ＮＩＬＩ　、　１〜７　（１９８６年７月）は、第三大臼歯抜去後の中位の痛みから激痛を伴う患者に対するラセミ体イブプロフェンの投与が示す疼痛の程度とイブプロフェンの血清濃度との間の相関性を報告している。相関性が、その血清濃度と疼痛強度の改善の測定値との間に見られ、イブプロフェン血清濃度の上昇が、特に投与後最初の数時間における鎮痛作用の強化をもたらす事を支持する。しかしながら、著者らは、イブプロフェン異性体のいずれとも鎮痛作用を関連付けていす、遊離および結合イブプロフェン間ならびにＳ（＋）およびＲ（−）異性体間の臨床上の相違可能性をも提示していない。

要約すると、現在の技術水準は、哺乳類ではＳ（＋）型がイブプロフェンの活性鏡像体であることが認識されている。

さらに、当該技術分野では、Ｒ（−）からＳ（＋）への著しく速い生体内転化が存在することが認識されている。さらにまた、文献に報告された効能に対する単なる動物実験では、ラセミ体と各鏡像体との間の効能には有意差が全く示されていない。このことは、迅速なキラル転化に帰結される。これは、鎮痛剤としてＳ（＋）イブプロフェンの使用から導き出される利益が全くないであろうと示唆される。実際に、Ｓ（＋）単独使用は、活性薬剤の半減期の低下を示す。さらに、従来技術は、イブプロフェン医薬類の形状を問わず、即効性哺乳類の疼痛軽減の強化のいずれに関しても全く触れていない。

〔発明の要約〕

驚くべきことに、疼痛を有している哺乳類、特にヒトについて、Ｓ（＋）イブプロフェンはそのラセミ体に比し有利に投与することができ、同一の用量の投与によって可能なものより強い鎮痛作用を惹起するだけでなくより迅速な応答を惹起することが可能であることを、本発明者らはここに見い出した。

このことは、Ｓ（＋）イブプロフェン対そのラセミ混合物についての生体内活性に全く有意な相違を導き出すことには不十分な従来技術に照らして驚くべきことであるが、適当な鎮痛モデルによる投与後の十分早い有意な時点での疼痛に対する有効な観察や有効な軽減が示されていないため、本発明者らがあきらめてしまうには不十分であった。

従って、−の態様としての本発明は、哺乳類にお乙３る鎮痛作用開始時期を早める方法であって、実質的にＲ（−）イブプロフェンを含まないＳ（＋）イブプロフェンの即効性鎮痛剤としての有効量をこれらの処置が必要な哺乳類に投与することを含んでなる前記方法を提供する。

もう一つの態様としての本発明は、哺乳類における、特に投与後短期間に強化された鎮痛応答を惹起する方法であって、かかる処置が必要な哺乳動物に実質的にＲ（−）イブプロフェンを含まないＳ（＋）イブプロフェンの鎮痛作用を強化する有効用量を投与することを含んでなる前記方法を提供する。

さらにもう一つの態様としての本発明は、哺乳動物、具体的にはヒトの即行性および強化された鎮痛応答を惹起するのに使用する医薬組成物であって、実質的にＲ（−）イブプロフェンを含まないＳ（＋）イブプロフェンの鎮痛剤として有効な単位投薬量を含んでなる前記組成物を提供する。

イブプロフェン」の語は、（±）２−（ｐ−インブチルフェニル）プロピオン酸それ自体だけでなく、それらの医薬として許容され得る塩、例えばイブプロフェンアルミニウムをも包含することを意図する。

本明細書で使用するｒｓ　（＋）イブプロフェン」の語は、右旋性またはＳ（＋）異性体２−（ｐ−イソブチル）プロピオン酸だけでなく、すべての医薬として許容され得るそれらの鎮痛剤としてを効果な塩を包含することを意図する。「Ｓ（＋）イブプロフェン」との関連で使用される「実質的にＲ（−）イブプロフェンを含まない」との表現は、目的の即効性および強化された鎮痛作用を奏するに足りるようにＲ（−）イブプロフェン〔左旋性型もしくはＲ（−）異性体２−（Ｐ−イソブチルフェニル）プロピオン酸またはその塩〕を含まないことを意味する。具体的に言えば、これは、活性成分が少なくとも９０重量％のＳ（＋）イブプロフェンを含み、かつ１０重量％以下のＲ（−）イブプロフェンを含むことを意味する。好ましくは、Ｓ（＋）イブプロフェン対Ｒ（−）イブプロフェンの重量比が２０：１を越え、より好ましくは９７：３を越える。最も好ましくは、Ｒ（−）イブプロフェンを含まず、Ｓ（＋）イブプロフェンが９９重量％以上である。

Ｓ（＋）イブプロフェンの具体的な重量が後述される場合、具体的な別の説明がない限り、重量はその酸の■を示し、塩のそれを示さないものと理解しなければならない。さらに、特にことわらない限り、簡略化のために、その重量は大部分がＳ（＋）型である総イブプロフェン含量を表す。例えば、ｒｓ　（＋）イブプロフェン４００■」は、少なくとも９０％がＳ（＋）型、好ましくは少なくとも９５％、より好ましくは少なくとも９７％、さらに最も好ましくは９９％以上のイブプロフェンの総量が４００■であることを意味する。

本発明によれば、Ｓ（＋）イブプロフェンは次のような予期できない結果を生ずる。

（１）＠乳動物に対する鎮痛作用が、同一用量のラセミ体イブプロフェンの使用によるものよりも海かに迅速にもたらされ、そして（２）遥かに強い鎮痛剤としての応答が、同一用量のラセミ体イブプロフェンにより惹起されるものよりも早期に生ずる。

これらの予期できない結果は、Ｎ５ＡＩＤ（非ステロイド系抗炎症剤）および炎症を伴う特殊な疼痛に感受性を有する疼痛の療法で達成することができる。これには、分娩後および術後病、歯痛、頭痛、月経痛、骨格筋に由来する疼痛、風邪やインフルエンＡうな呼吸器感染を伴う痛みおよび不快感を包含する。

かかる疼痛を有する患者には、著しい用量のラセミ体イブプロフェンでの処置が必要であり、薬剤の投与から疼痛軽減の開始期までの時間が特に重要性を有する。本発明者らは、ラセミ体イブプロフェンに代え同一用量のＳ（＋）イブプロフェンを用いる場合には、それによって鎮痛作用の開始時間が実質的に短縮化（すなわち、実質的な即効性）が非常に著しくなることを発見した。このことも同様に全く予期できない、さらに、炎症または変形性関節炎（例えば、リュウマチ性関節炎、骨関節炎、痛風もしくは筋骨格疾病）を罹患する患者にとって、鎮痛作用開始期間の実質的な短縮化は、非常に重要であり、疼痛がこれらの疾病状態の重要な要素であり、かつ疼痛の迅速な除去が本質的に心理学上の利益となる。熱論、Ｓ（＋）イブプロフェンは、さらに別の状態の炎症疾患、例えば、モーニング・スティッフネス（ｍｏｒｎｉｎｇ　５ｔｉｆｆｎｅｓｓ）を含む疾患を規定時間外でも軽減するであろう。

そのラセミ体の投与に感受性であるグループでは、特に鎮痛剤投薬範囲の下限（１００〜４００■）および中位の痛みを伴う患者に対する場合を除き、ラセミ体イブプロフェンが投与されるときよりむしろ、Ｓ（＋）イブプロフェンが使用されるときには用量水準および疼痛の烈しさに応じて、平均して約１／３で鎮痛作用の開始時期に達することができる。

Ｓ（＋）イブプロフェンがラセミ体イブプロフェンと同じ用量水準で使用される場合には、特に初期の数時間中の鎮痛作用の強さに関する限りでは、より著しい鎮痛作用が得られる。

本発明で使用されるＳ（＋）イブプロフェンの適切な量は、例えば、哺乳動物の大きさや種類および薬剤が投与される条件に応じて変化し得る。ヒトへの使用に対するＳ（＋）イブプロフェンの鎮痛に有効な量は、疼痛を軽減するのに必要で患者によって耐容性である場合には、より多量（例えば、１０００■）に使用することができるにもかかわらず、典型的には約１００〜６００■であろう。ヒトでの１日用量は、Ｓ（＋）イブプロフェン３２００■を越えないことが好ましいが、患者が耐容性である場合には、より多量を使用してもよい。炎症を有する中位の疼痛に対する緩和な処置に使用するための好ましい単位投薬組成物は、Ｓ（＋）イブプロフェン成分を５０゜１００、２００．４００．６００または８００ ■含む。

本発明の組成物は、経口に使用することが好ましいとはいえ、それらは、また、非麻薬性鎮痛剤／非ステロイド系抗炎症剤の投与について知られている他の経路を介して投与してもよく、そのために調製されたもの、例えば、座薬もしくは非経口溶液剤または軟膏、ゲル、クリーム、ローション、溶液、含浸包帯もしくは他の典型的な供給器などの局所剤であってもよい。好ましいヒトへの投薬水準は成人への使用について前述していること、小児用の組成物は、適当に減少させた活性成分を含むことに注意しなければならない。

本発明に使用する組成物は、ラセミ体イブプロフェンに適するいずれかの投与経路、例えば、経口、直腸、局所または非経口によって哺乳動物に非常に都合よく投与される。Ｓ（＋）イブプロフェンは、好ましくは適当な無毒性の医薬として許容され得る不活性担体材料のいずれかを用いて調製される。かかる担体材料は、製剤の当業者に周知である。当業者テナイ者ニドっては、表題、シ盪七」上狙シＬ」臣二徂Ｐ狸月至１゜５ｃｉｅｎｃｅｓ　（１７版、１９８５年、Ａｌｆｏｎｓｏ　Ｒ０Ｇｅｎｎａｒｏ編、ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｔｎｇ　Ｃｏｍｐａｎｙ＋　Ｅａｓｔｏｎ、　Ｐｅｎｎ５ｙｌｖａｎｉａ　１８０４２）の参考書が参考になる。経口用の代表的な製剤、例えば錠剤、カプセルまたはカブレット（ｃａｐｌｅｔ）は、鎮痛剤としての有効量で、かつ実質的にＲ（−）イブプロフェンを含まないＳ（＋）イブプロフェンを、経口的に無毒性の医薬として許容され得る不活性担体、例えば、ラクトース、澱粉（医薬品グレード）、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、カオリン、マンニトールおよび粉末化糖と組み合わされる。さらに必要な場合には、適当な結合剤、滑剤、崩壊剤および着色剤を含めることもできる。具体的な結合剤としては、澱粉、ゼラチン、砂糖、糖蜜および乳糖のような糖類、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、アイルランド苔の抽出物、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、エチルセルロースのような天然および合成ガム類ならびにワックスが包含される。これらの投薬製剤に使用するための代表的な滑剤としては、限定されるものでないが、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシンおよびポリエチレングリコールを挙げることができる。適当な崩壊剤としては、限定されるものでないが、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、セルロース、木材製品、アルギン酸、グアーガム、柑橘繊維、カルボキシメチルセルロースおよび硫酸ラウリルナトリウムを挙げることができる。必要に応じ、常用の製剤掌上許容され得る着色剤（すなわち、ＦＤ＆Ｃ着色剤のいずれか）を投薬単位製剤に取り込ませることができる。特に、液状投薬製剤、例えばエリキシル、懸濁液またはシロップが調製される場合には、甘味剤、香料および防腐剤が含まれてもよい。また、投薬製剤がカプセルである場合には、前記の種類の材料に脂肪オイルのような液状担体を加えてもよい。

被覆またはその他の投薬単位の物理的状態を変性するために種々の他の材料を共存させてもよい。例えば、錠剤、火剤またはカプセルは、シェラツクおよび／または糖で被覆されてもよい。かかる個々の組成物は、少なくとも０．１％のＳ（＋）イブプロフェンを含有するのが好ましく、一般に、その単位剤当り、約２重量％〜約６０重量％のＳ（＋）イブプロフェンが存在するであろう。経口投与用の代表的な単位投薬剤は、約５０〜１００■、好ましくは１００〜８００■、最も好ましくは１００〜６００■のＳ（＋）イブプロフェンを含み、迅速放出用として調製するのが好ましい。組成物が持続放出を目的とするものであるならば、当然により多量の活性成分を個々の単位剤中に含ませねばならず、かかる場合には、少な（とも５０、そして好ましくは６００または８００■の総Ｓ（＋）イブプロフェン量まで含ませ、所望の程度の強化された鎮痛作用および即効性が得られるように迅速放出を日差して調製しなければならない。

経口投与用の代表的な錠剤は、選ばれた量のイブプロフェンの他に、次の非活性成分／担体の組み合わせ物を含んでもよい、すなわち、アラビアガム、アセチル化モノグリセリド、ビーンワックス、硫酸カルシウム、コロイド状二酸化ケイ素、ジメチコーン、酸化鉄、レシチン、製剤用釉薬、ポビドン、安息香酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、澱粉、ステアリン酸、砂糖、二酸化チタン、あるいはカルナウバロウ、コーン・スターチ、Ｄ＆ＣイエローＮα１０、ＦＤ＆ＣイエローＮα６、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プロピレングリコール、二酸化ケイ素、ステアリン酸および二酸化チタン。

さらに、本発明の強化された鎮痛作用および即効性を得るのに使用される組成物は、選ばれた量のＳ（＋）イブプロフェンに加え、また、他の活性成分および／または促進剤を含むごともできる。これらは、例えば、かかる成分およびラセミ体イブプロフェンとの組み合わせについて記載されている剤、例えば、カフェインまたは他のキサンチン誘導体、麻薬性鎮痛剤（カフェインを除＜）、骨格筋弛緩剤、抗ヒスタミン剤、うっ血除去剤、せき抑制剤および／または去痰剤とＳ（＋）イブプロフェンを組み合わせてもよい。例えば、５ｕｎｓｈｉｎｅら、米国特許第４．４２０．４８３号明細書（１９８３年１２月１３日付発行）　ｓ　５ｕｎｓｈｉｎｅら、米国特許第４．４６４，３７６号明細書（１９８４年８月７日付発行）　Ｈ５ｕｎｓｈｉｎｅら、米国特許第４．４７９．９５６号明細書（１９８４年１０月３０日発行）　Ｈ５ｕｎｓｈｉｎｅら、米国特許第４，５５２．８９９号明細書（１９８５年１１月１２日付発行）；５ｕｎｓｈｉｎｅら、米国特許第４．５５８，０５１号明細書（１９８５年１２月１０日付発行）　Ｓ　５ｕｎｓｈｉｎｅら、米国特許第４．５８５．７８３号明細書（１９８６年４月２９日発行）　Ｈ５ｕｎｓｈｉｎｅら、米国特許第４．６１９．９３４号明細書（１９８６年１０月２８日付発行）；および５ｕｎｓｈｉｎｅら、米国特許出願第８１５．５０２号明細書（１９８６年１月２日付出願）を参照されたい。

ラセミ体イブプロフェンに比べＳ（＋）イブプロフェンの使用によって得られる強化された鎮痛作用および即効性は、以下に述べるような動物およびヒトでの研究により評価することができる。

フェニルキノンの　パこの試験は、鎮痛活性を測定し、比較するための標準的な方法であり、そして一般にヒトの効能とよく相関する。

最初に、試験薬剤がマウスに投与された。薬剤は、２種の用量水準のＳ（＋）イブプロフェンおよび２種の用量水準のラセミ体イブプロフェンが使用された。次に、フェニル−ｐ−ベンゾキノンを腹腔内投与することによりマウスを攻撃し、緊張−苦悶の行動様式について観察した。苦悶の欠失は正の応答をなす。鎮痛剤の防御度は、同じ日に実施される対照動物に対応する苦悶の抑制に基づいて算定することができる。

時間応答データも同時に得られる。種々の作用開始期を検出するために投与後かなり早い時期に観察が行われる。この試験は、Ｓｉｇｍｕｎｄ　らおよびＢｌｕＩＩＩｂｅｒｇらの方法（Ｓｉｇｍｕｎｄ、　Ｅ。。

Ｃａｄｍｕｓ、　Ｒ−＋　およびＬｕ　、　Ｇ、、　Ｐｒｏｃ、　Ｓｏｃ。Ｅ２ｙ、　Ｂｉｏｌ、　４樽Ｍｅｄ、　９５　、　７２９〜７３１．１９５７　；　Ｂ１ｕｎ＋ｂｅｒｇ、　Ｈ，、ら、Ｐｒｏｃ、　Ｓｏｃ。

塾２．　Ｂｉｏｌ、世ル炙０世、７６３〜７６６、１９６５）を改良したものである。

衾症王上こしたラットのボー（Ｐａｗ）試　：土　ｇ運　］血ウつンター（Ｗｉｎｔｅｒ）らにより改良されたランダルーセリット（Ｒａｎｄａｌｌ−Ｓｅｌｉｔｔｏ）法を使用し、酵母で炎症を起こした左後ろ足に対する適用圧力の上昇に由来する回避応答闇値を確認した。薬剤処置が施された。試験薬剤は、２種類の用量水準のＳ（＋）イブプロフェンおよび２種類の用量水準のラセミ体イブプロフェンである。定常的に上昇する力を前記の足にかけ、「飛躍反応（ｆｌｉｇｈｔ　ｒｅａｃｔｉｏｎ）　Ｊを観察しそしていくつかの時点で観察される（Ｒａｎｄａｌｌ、　Ｌ、Ｑ、および５ｅｌｘｔｔｏ＋Ｊ、Ｊ、　：　Ａｒｃｈ、　Ｉｎｔ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｄ　ｎ、＋工、４０９〜４１９．１９５７；Ｗｉｎｔｅｒ、　Ｃ，Ａ、、およびＬａｒｓ、　Ｆ、　：　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅ２ｙ。

…肛鉦、　１４８．３７３〜３７９．１９６５）。種々の作用開始期を検出するために、投与後かなり早い時期に観察が行われる。

ヒトにおける本発明の組成物の効能を確証するため、経口鎮痛剤／抗炎症剤を必要とする中位から重度の疼痛を有する患者にＳ（＋）イブプロフェンまたはラセミ体イブプロフェンが投与され得る。具体的な疼痛モデルには、月経痛、術後痛、分娩後痛および抜歯痛が包含される。交差計画かまたは完全にランダムな計画が使用され得る。観察者がその後定期的に痛みの程度について患者を問診し、鎮痛剤の効能を決定する。患者は、薬剤が疼痛を明瞭に軽減し始める時期に対する主観的な判断について聞かれる。より正確な作用開始時期の判断に役立てるため、患者にストップウォッチを与えてもよい。生存解析を含む適当な統計処理法を使用したところ、Ｓ（＋）鏡像体は、より短い作用開始時期およびより強い効能を示すことができた（Ｌａｓｋａ、　Ｅ、、Ｇｏｒｍｅｌｙ、　Ｍ、＋５ｕｎｓｈｉｎｅ＋Ａ、、Ｂｅ１ｌｅｖｉｌｌｅ、　Ｊ、Ｗ、、Ｋａｎｔｏｒ、　Ｔ、、Ｆｏｒｒｅｓｔ＋　Ｗ、Ｈ，、Ｓｉｅｇｅｌ、　Ｃ。

およびＭｅｉｓｎｅｒ、　Ｍ、ｒ　鎮痛剤のＨ２床試験用バイオアッセイのコンピューターゝプログラム（Ａ　Ｂｉｏａｓｓａｙ　Ｃｏｍｐｕｔｅｒ　Ｐｒｏｇｒａ＋。

ｆｏｒ　Ａｎａｌｇｅｓｉｃ　Ｃ１１ｎｉｃａｌ　Ｔｒｉａｌｓ）　Ｊ　、　Ｃｌ１ｎ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。

…肛、主：　６５８．１９６７　；Ｃｏｘ、　Ｄ、Ｒｏ、　ｒ退行モデルおよび生命表（Ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ　Ｍｏｄｅｌｓ　ａｎｄ　Ｌｉｆｅ　Ｔａｂｌｅｓ）　Ｊ　、　ＪＯｕｒｎａｌムエｌ５ｔａｔｉｓｔｉｃ　１　劾」工ｕ、　５ｅｒｉｅｓ　Ｂ、　Ｖｏｌｕｍｅ　３４　：　１８７〜２０２、１９７２参照〕。

本発明の方法に使用されるＳ（＋）イブプロフェンおよび本発明の組成物は、ラセミ体イブプロフェンの分割のような種々の方法で調製することができる。

ラセミ体イブプロフェンの分割は、文献に記載されている。

カイゼル（Ｋａｉｓｅｒ）ら、Ｊ、　Ｐｈａｒｍ。Ｓｃｉ、　Ｖｏｌ、６５．　Ｎａ２．２６９〜２７３（１９７６年２月）は、ラセミ体イブプロフェンの冷エーテル溶液に、撹拌しながら、５（−）−メチルベンジルアミンを滴下した。こうして得られるＳ（＋）イブプロフェンの固体Ｓ　（−）メチルベンジルアミン塩を濾取し、最初にイソプロパツール次にメタノールカミら再結晶し、３Ｎの硫酸水溶液で酸性にし、エーテル抽出そして水洗次いで食塩水溶液で洗浄した。このエーテル抽出物を乾燥するまで蒸発し、得られた白色固体をエタノールから再結晶してＳ（＋）イブプロフェン（融点５０〜５２．〔α〕。＋５７．５（−） α−メチルベンジルアミド誘導体としてＧＬＣ分析で決定した光学純度は９５％）が得られた。コックス（Ｃｏｘ）　ら、Ｊ、　ＰｈａｒＩＩｌａＣＯｌ、　Ｅ２゜Ｔｈｅｒ、、　Ｖｏｌ、２３２．　Ｎα３　、　６３６〜６４３（１９８５年３月）、は、カイゼイらの方法を使用して、９９％のＳ異性体および１％のＲ異性体（Ｗ／Ｗ）を有するＳ（＋）イブプロフェン製剤を得ることができた。

一般的に言って、Ｓ（＋）異性体は、シンコニジンのようなアルカロイドまたは類似の分割剤を用いてイブプロフェンの塩を調製することによってラセミ体イブプロフェンから分離し、次いで右旋性異性体がほとんど溶解しない溶媒からの分別再結晶によって生成物を分離することができる。次に、ｄ−塩を酸分解してＳ（＋）イブプロフェンを得ることができる０例えば、ナプロキセンおよび関連化合物の分割に関するアルバルツ（Ａｌｖａｒｅｚ）米国特許第３，６３７．７６７号明細書（１９７２年１月２５日発行）を参照されたい。

Ｓ（＋）イブプロフェンが医薬として許容され得るそれらの鎮痛活性塩の状態で使用される場合、かかる塩は、Ｓ（＋）イブプロフェンの直接的な造塩反応によって都合よく調製することができる。アルミテージ（Ａｒｍｉ　ｔａｇｅ）らのフルルビプロフェン（ｆ　１ｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ）のＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩を記載する、米国特許第４．５０１．７２７号明細書（１９８５年２月２６日発行）を参照されたい。これらの塩は、経口または直腸剤として使用されるだけでな（、水によく溶ける時には、非経口的な注射用Ｓ（＋）イブプロフェン水性液の調製に使用することもできる。

以上の記載から、当業者は、本発明の本質的な特徴を容易に確認することができ、これらの精神および範囲から離れることなく種々の用法および条件にそれを適合させるべく本発明の種々の変更および／または改良をなすことが可能である。

これらの変更および／または改良それ自体は、そのすべてが以下の請求項の均等範囲内に入ることは、当然であり、公平であり、かつ意図されている。

国際調査報告１＋ｖ＋ａ＋ｍ＋１ａａａｌ　＾帥ｍ−＋ｉ−ｂｅ、ＰＣＴ／ＵＳ８８１０２２５３１ｓ＋＊＋＋＋＋＋ｌｅ＊ａｌ＾５ｅｌｌ＠ｓ＋ｎｎｓ・ＰＣ丁／１Ｊｓ８８１０２２５コ５ＩＡＩ＠ｌＲａｌ１ｍａｍｌ＾ｅｏ＋ｈ＝１＋噂１１１１１．ＰＣＴ／ＵＳ８Ｂ１０２２５３＋ｌｌ＋−−１−−Ｊｌ　＾ｅｏ＋＝ｔａ＋ｎ− ＮＬ　ＰＣＴ／ＵＳＢ８７０２２５３１１１９　ｉ　査報告ＰＣＴ／１Ｊ５８Ｂ１０２２５３ＳＡ　２３３６１

Claims

【特許請求の範囲】

１．鎮痛剤処置の必要な哺乳類における即効性の応答および強化された鎮痛作用を惹起する方法であって、かかる生体に即効性／強化された鎮痛性に有効な量のＳ（＋）イブプロフェン鏡像体の投薬単位を投与することおよび前記鏡像体が、そのＲ（−）イブプロフェン対掌体を実質的に含まないことを含んでなる方法。
２．Ｓ（＋）イブプロフェンとＲ（−）イブプロフェンの重量比が、９：１を越える請求項１記載の方法。
３．Ｓ（＋）イブプロフェンとＲ（−）イブプロフェンの重量比が、２０：１を越える請求項２記載の方法。
４．Ｓ（＋）イブプロフェンとＲ（−）イブプロフェンの重量比が、９７：３を越える請求項３記載の方法。
５．Ｓ（＋）イブプロフェンとＲ（−）イブプロフェンの重量比が、９９：１を越える請求項４記載の方法。
６．前記生体に、約５０〜約１０００ｍｇのＳ（＋）イブプロフェンを投与することを含んでなる請求項１記載の方法。
７．前記生体に、約１００〜約８００ｍｇのＳ（＋）イブプロフェンを投与することを含んでなる請求項１記載の方法。
８．前記生体に、約１００〜約６００ｍｇのＳ（＋）イブプロフェンを投与することを含んでなる請求項１記載の方法。
９．前記生体に、約５０〜約１０００ｍｇのＳ（＋）イブプロフェンを投与することを含んでなる請求項２記載の方法。
１０．前記生体に、約１００〜約８００ｍｇのＳ（＋）イブプロフェンを投与することを含んでなる請求項２記載の方法。
１１．前記生体に、約１００〜約６００ｍｇのＳ（＋）イブプロフェンを投与することを含んでなる請求項２記載の方法。
１２．前記生体に、約５０〜約１０００ｍｇのＳ（＋）イブプロフェンを投与することを含んでなる請求項３記載の方法。
１３．前記生体に、約１００〜約８００ｍｇのＳ（＋）イブプロフェンを投与することを含んでなる請求項３記載の方法。
１４．前記生体に、約１００〜約６００ｍｇのＳ（＋）イブプロフェンを投与することを含んでなる請求項３記載の方法。
１５．前記生体に、約５０〜約１０００ｍｇのＳ（＋）イブプロフェンを投与することを含んでなる請求項４記載の方法。
１６．前記生体に、約１００〜約８００ｍｇのＳ（＋）イブプロフェンを投与することを含んでなる請求項４記載の方法。
１７．前記生体に、約１００〜約６００ｍｇのＳ（＋）イブプロフェンを投与することを含んでなる請求項４記載の方法。
１８．前記生体に、約５０〜約１０００ｍｇのＳ（＋）イブプロフェンを投与することを含んでなる請求項５記載の方法。
１９．前記生体に、約１００〜約８００ｍｇのＳ（＋）イブプロフェンを投与することを含んでなる請求項５記載の方法。
２０．前記生体に、約１００〜約６００ｍｇのＳ（＋）イブプロフェンを投与することを含んでなる請求項５記載の方法。
２１．前記生体が、術後痛を有している請求項１記載の方法。
２２．前記生体が、分娩後痛を有している請求項１記載の方法。
２３．前記生体が、歯痛を有している請求項１記載の方法。
２４．前記生体が、月経困難症を有している請求項１記載の方法。
２５．前記生体が、頭痛を有している請求項１記載の方法。
２６．前記生体が、筋骨格痛を有している請求項１記載の方法。
２７．前記生体が、呼吸器感染に伴う窪痛または不快感を有している請求項１記載の方法。
２８．前記生体が、風邪またはインフルェンダに伴う痔痛または不快感を有している請求項１記載の方法。
２９．前記生体が、炎症性または変性関節疾患に伴う疼痛を有している請求項１記載の方法。
３０．前記生体が、リウマチ性関節炎に伴う疼痛を有している請求項１記載の方法。
３１．前記生体が、変形性関節症に伴う疼痛を有している請求項１記載の方法。
３２．前記生体が、痛風に伴う癖痛を有している請求項１記載の方法。
３３．前記生体が、モーニング・ステッフネス（ｍｏｒｎｉｎｇｓｔｉｆｆｎｅｓｓ）に伴う疼痛を有している請求項１記載の方法。
３４．前記生体に、Ｓ（＋）イブプロフェンを経口投与する請求項１記載の方法。
３５．前記生体に、Ｓ（＋）イブプロフェンを直腸投与する請求項１記載の方法。
３６．前記生体に、Ｓ（＋）鏡像体を局所投与する請求項１記載の方法。
３７．鎮痛剤処置の必要な哺乳類における即効性の応答および強化された鎮痛作用を惹起するために適用される医薬組成物であって、即効性／強化された鎮痛性に有効な量のＳ（＋）イブプロフェン鏡像体の固体状態の投薬単位を含んでなり、前記鏡像体がそのＲ（−）対掌体を実質的に含まず、そして無毒性の医薬として許容され得る担体またはそれらの希釈剤を含んでなる前記組成物。
３８．経口投与用として適用される請求項３７記載の医薬組成物。
３９．錠剤、カプレット（Ｃａｐｌｅｔ）、丸剤またはカプセルとして製剤化されている請求項３８記載の医薬組成物。