JP2763562B2 - 即効性／強化された鎮痛作用 - Google Patents
即効性／強化された鎮痛作用Info
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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- C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 〔技術分野〕 本発明は、鎮痛剤の処置を必要とする哺乳類における
即効性の応答および強化された鎮痛性応答を惹起するた
めのＳ（＋）イブプロフェンの使用、ならびに有効な単
位投薬量のＳ（＋）イブプロフェンを含んでなる一定の
医薬組成物に関する。
即効性の応答および強化された鎮痛性応答を惹起するた
めのＳ（＋）イブプロフェンの使用、ならびに有効な単
位投薬量のＳ（＋）イブプロフェンを含んでなる一定の
医薬組成物に関する。
イブプロフェンまたは（±）２−（ｐ−イソブチルフ
ェニル）プロピオン酸は、次の構造式で示される。
ェニル）プロピオン酸は、次の構造式で示される。
この化合物は、鎮痛解熱活性を有する非ステロイド系
の抗炎症剤として周知である。一般名イブプロフェン
は、現在、米国で処方薬として、ならびにMotrinRのご
とき商標名の下に市販されており、経口投与用の400,60
0および800mg錠剤として入手可能である。この国におい
てイブプロフェンは、また、非処方薬力価（200mg）の
ものがAdvilRおよびNuprinRを含む種々の商標名ならび
に一般名の下に入手可能となった。中位の疼痛に対する
刺激性の少ない処置では、一般に４〜６時間毎に400mg
で、１日に3200mgを越えないMotrinRが勧められてい
る。医師による指示がない限り、前記の処方箋に記載の
ない低用量剤は、一般に４〜６時間毎に200〜400mgの水
準で、１日に1200mgを越えることなく経口的に使用する
ことが勧められている。Physician's Desk Reference、
40版、1986、出版者Edward R.Barnhart,Medical Econom
ics Company,Inc.,Oradell,NJ 07649,1854〜1855および
1897ページ、を参照されたい。
の抗炎症剤として周知である。一般名イブプロフェン
は、現在、米国で処方薬として、ならびにMotrinRのご
とき商標名の下に市販されており、経口投与用の400,60
0および800mg錠剤として入手可能である。この国におい
てイブプロフェンは、また、非処方薬力価（200mg）の
ものがAdvilRおよびNuprinRを含む種々の商標名ならび
に一般名の下に入手可能となった。中位の疼痛に対する
刺激性の少ない処置では、一般に４〜６時間毎に400mg
で、１日に3200mgを越えないMotrinRが勧められてい
る。医師による指示がない限り、前記の処方箋に記載の
ない低用量剤は、一般に４〜６時間毎に200〜400mgの水
準で、１日に1200mgを越えることなく経口的に使用する
ことが勧められている。Physician's Desk Reference、
40版、1986、出版者Edward R.Barnhart,Medical Econom
ics Company,Inc.,Oradell,NJ 07649,1854〜1855および
1897ページ、を参照されたい。
その化学命名法から明らかなごとく、イブプロフェン
はラセミ混合物である。実際に市販されているものもラ
セミ混合物だけである。しかしながら、個々のＳ（＋）
およびＲ（−）異性体のいくつかの研究が文献に報告さ
れている。これらは、一般に、イブプロフェンの活性型
であるＳ（＋）鏡像体にＲ（−）異性体が即座に転化す
ることを示す。
はラセミ混合物である。実際に市販されているものもラ
セミ混合物だけである。しかしながら、個々のＳ（＋）
およびＲ（−）異性体のいくつかの研究が文献に報告さ
れている。これらは、一般に、イブプロフェンの活性型
であるＳ（＋）鏡像体にＲ（−）異性体が即座に転化す
ることを示す。
アダムス（Adams）ら、Curr．Med．Res．Opin.,３,55
2（1975）およびＪ．Pharm．Pharmacol.,28,256〜257
（1976）は、モルモット、ラットおよびマウスにおける
生体内抗炎症および鎮痛試験を右旋性（＋）、左旋性
（−）およびラセミ混合物型のイブプロフェンについて
比較し、これら３種の形状物が非常に似た効力を示すこ
とを報告している（これらの生体内試験は、マウスによ
るアセチルコリンで誘導する苦悶試験ならびにラットの
酵母で炎症を起こした足およびモルモットによる紫外線
紅斑を使用する疼痛閾値法で実施された）。しかしなが
ら、生体外では前記活性のほぼ全部は、右旋性型に属す
ることが見い出された。著者らは、生体外の結果は右旋
性（＋）型が活性体であることを示唆する一方、生体内
では左旋性型が右旋性に転化されるので薬理活性に差違
が少ないと推論している。このとこは、またイブプロフ
ェンのヒトの尿代謝物が右旋性であることが見い出され
た初期の研究における説明からも理解されていた〔アダ
ムス（Adams）ら、Ｊ．Pharm．Sci.,56,1686（1967）お
よびミルズ（Mills）ら、Xenobiotica，３,589〜598（1
973）〕。従って、Ｓ（＋）異性体が活性型であると、
ここ10年間認識されてきた。
2（1975）およびＪ．Pharm．Pharmacol.,28,256〜257
（1976）は、モルモット、ラットおよびマウスにおける
生体内抗炎症および鎮痛試験を右旋性（＋）、左旋性
（−）およびラセミ混合物型のイブプロフェンについて
比較し、これら３種の形状物が非常に似た効力を示すこ
とを報告している（これらの生体内試験は、マウスによ
るアセチルコリンで誘導する苦悶試験ならびにラットの
酵母で炎症を起こした足およびモルモットによる紫外線
紅斑を使用する疼痛閾値法で実施された）。しかしなが
ら、生体外では前記活性のほぼ全部は、右旋性型に属す
ることが見い出された。著者らは、生体外の結果は右旋
性（＋）型が活性体であることを示唆する一方、生体内
では左旋性型が右旋性に転化されるので薬理活性に差違
が少ないと推論している。このとこは、またイブプロフ
ェンのヒトの尿代謝物が右旋性であることが見い出され
た初期の研究における説明からも理解されていた〔アダ
ムス（Adams）ら、Ｊ．Pharm．Sci.,56,1686（1967）お
よびミルズ（Mills）ら、Xenobiotica，３,589〜598（1
973）〕。従って、Ｓ（＋）異性体が活性型であると、
ここ10年間認識されてきた。
ヴェヒター（Wechter）ら、Biochem．Biophys．Res．
Commun.,61,833〜837（1974）は、イブプロフェンの代
謝に関する立体化学ならびにイブプロフェンの光学異性
体類とそれらの代謝物との相対的な立体化学的関連性を
決定する目的で健康人を被験者とした試験結果を報告し
ている。彼らは、イブプロフェンＲ（−）異性体のＳ
（＋）異性体への迅速なエピマー化が存在することを見
い出し、このことがＲ（−）およびＳ（＋）異性体の本
質的な生物学的同等性を説明するものであると結論付け
ている。
Commun.,61,833〜837（1974）は、イブプロフェンの代
謝に関する立体化学ならびにイブプロフェンの光学異性
体類とそれらの代謝物との相対的な立体化学的関連性を
決定する目的で健康人を被験者とした試験結果を報告し
ている。彼らは、イブプロフェンＲ（−）異性体のＳ
（＋）異性体への迅速なエピマー化が存在することを見
い出し、このことがＲ（−）およびＳ（＋）異性体の本
質的な生物学的同等性を説明するものであると結論付け
ている。
関連する研究がファンギーセン（Vangiessen）ら、
Ｊ．Pharm．Sci.,Vol 64,No.5,798〜801（1975年５月）
によって報告された。彼らは、ヒトの志願者に対するラ
セミ混合物の経口投与後、末梢循環および尿排泄物中で
優性な鏡像体は、ｄ−配置のものであることを見い出し
た。ファンギーセンらは、ｄ異性体およびｌ異性体に対
する血漿での薬剤消失の半減期は、それぞれ3.34および
2.01時間であると推定した。ｄ対ｌの濃度比は、１時間
における1.17倍から８時間における2.65倍へと漸進的に
増加するが、しかしながら、これらの推定値は少量の試
料によって処理されたものであり、標準的な実験が行わ
れた場合における投与時後の最も早い時点（１時間）に
おける平均値から非常に大きな標準偏差を示す。この研
究結果の解釈は、Ｓ（＋）が単独で投与されていないの
でラセミ体との比較はできないことがさらに推定され
る。
Ｊ．Pharm．Sci.,Vol 64,No.5,798〜801（1975年５月）
によって報告された。彼らは、ヒトの志願者に対するラ
セミ混合物の経口投与後、末梢循環および尿排泄物中で
優性な鏡像体は、ｄ−配置のものであることを見い出し
た。ファンギーセンらは、ｄ異性体およびｌ異性体に対
する血漿での薬剤消失の半減期は、それぞれ3.34および
2.01時間であると推定した。ｄ対ｌの濃度比は、１時間
における1.17倍から８時間における2.65倍へと漸進的に
増加するが、しかしながら、これらの推定値は少量の試
料によって処理されたものであり、標準的な実験が行わ
れた場合における投与時後の最も早い時点（１時間）に
おける平均値から非常に大きな標準偏差を示す。この研
究結果の解釈は、Ｓ（＋）が単独で投与されていないの
でラセミ体との比較はできないことがさらに推定され
る。
その後、カイザー（Kaiser）ら、Ｊ．Pharm．Sci.,Vo
l.65,No.2,269〜273（1976年２月）は、健康人の被験者
にラセミ混合物、単独のＳ（＋）異性体およびＲ（−）
異性体の経口投与後における、イブプロフェンの主要な
尿代謝物に対する鏡像体組成物の特徴について報告して
いる。これでは、手を加えていない薬剤のＲ（−）鏡像
体だけがその対掌体、Ｓ（＋）に転化されたことが見い
出された。
l.65,No.2,269〜273（1976年２月）は、健康人の被験者
にラセミ混合物、単独のＳ（＋）異性体およびＲ（−）
異性体の経口投与後における、イブプロフェンの主要な
尿代謝物に対する鏡像体組成物の特徴について報告して
いる。これでは、手を加えていない薬剤のＲ（−）鏡像
体だけがその対掌体、Ｓ（＋）に転化されたことが見い
出された。
ハット（Hutt）ら、Ｊ．Pharm．Pharmacol.,35,693〜
704（1983）（イブプロフェンを含む２−アリールプロ
ピオン酸の代謝によるキラル転化に対する初期の仕事の
概説）で、１位が置換された２−アリールプロピオン酸
ならびに研究したこのグループの殆んどの化合物は、転
化されることを示す。著者らは、Ｒ（−）異性体とＳ
（＋）異性体間の生体内活性にほとんど差が見い出せな
いが、Ｒ（−）異性体とＳ（＋）異性体間の生体外試験
では非常に大きな差があるとアダムスら（1976）の結果
を再び記載し、この不一致を生体内でのＲ（−）異性体
の活性Ｓ（＋）異性体へのほとんど定量的な転化のせい
にしている。
704（1983）（イブプロフェンを含む２−アリールプロ
ピオン酸の代謝によるキラル転化に対する初期の仕事の
概説）で、１位が置換された２−アリールプロピオン酸
ならびに研究したこのグループの殆んどの化合物は、転
化されることを示す。著者らは、Ｒ（−）異性体とＳ
（＋）異性体間の生体内活性にほとんど差が見い出せな
いが、Ｒ（−）異性体とＳ（＋）異性体間の生体外試験
では非常に大きな差があるとアダムスら（1976）の結果
を再び記載し、この不一致を生体内でのＲ（−）異性体
の活性Ｓ（＋）異性体へのほとんど定量的な転化のせい
にしている。
ハットらは、フェノプロフェンについて類似の特性を
示している。フェノプロフェンの両鏡像体は、実験動物
試験系で等しい効能であることを報告した。
示している。フェノプロフェンの両鏡像体は、実験動物
試験系で等しい効能であることを報告した。
同じ論文において、ハットらは、対照的にいくつかの
他の２−アリールプロピオン酸類については、イブプロ
フェンやフェノプロフェンのように生体内で不活性Ｒ
（−）異性体が活性Ｓ（＋）異性体に容易に転化されな
いが、ある程度時間をかければその転化が生ずると推測
している。彼らが記載しているナプロキセン（Naproxe
n）は、今日までＳ（＋）鏡像体としての化合物のみが
市販されてきた。さらに、イドプロフェンの場合には、
Ｒ（−）鏡像体は、ラットおよびマウスにおける生体内
の薬理活性がＳ（＋）異性体より約20倍も低いことがわ
かっている。ハントらは次のように結論付けている。
他の２−アリールプロピオン酸類については、イブプロ
フェンやフェノプロフェンのように生体内で不活性Ｒ
（−）異性体が活性Ｓ（＋）異性体に容易に転化されな
いが、ある程度時間をかければその転化が生ずると推測
している。彼らが記載しているナプロキセン（Naproxe
n）は、今日までＳ（＋）鏡像体としての化合物のみが
市販されてきた。さらに、イドプロフェンの場合には、
Ｒ（−）鏡像体は、ラットおよびマウスにおける生体内
の薬理活性がＳ（＋）異性体より約20倍も低いことがわ
かっている。ハントらは次のように結論付けている。
利益は、ラセミ体に対立するところの薬剤として、２
−アリールプロピオン酸塩のＳ（＋）−鏡像体の使用か
ら得られるようである。これは、現在のところナプロキ
センの場合だけに見い出されている。迅速な転化がある
場合には、不活性Ｒ（−）異性体は、単に活性Ｓ（＋）
対掌体のプロドラッグとしてのみ機能する。転化が遅い
場合には、Ｒ（−）鏡像体は活性Ｓ（＋）型にとっては
不要な不純物である。Ｓ（＋）鏡像体の使用は、投与量
の減少を可能にし、療法応答変動の原因となる配合率の
変化および転化率を減少し、そうして非立体特異性機構
から生ずるなんらかの毒性を減少するであろう。
−アリールプロピオン酸塩のＳ（＋）−鏡像体の使用か
ら得られるようである。これは、現在のところナプロキ
センの場合だけに見い出されている。迅速な転化がある
場合には、不活性Ｒ（−）異性体は、単に活性Ｓ（＋）
対掌体のプロドラッグとしてのみ機能する。転化が遅い
場合には、Ｒ（−）鏡像体は活性Ｓ（＋）型にとっては
不要な不純物である。Ｓ（＋）鏡像体の使用は、投与量
の減少を可能にし、療法応答変動の原因となる配合率の
変化および転化率を減少し、そうして非立体特異性機構
から生ずるなんらかの毒性を減少するであろう。
従って、個々の鏡像体について生体内における実質的
な同等性が報告されているイブプロフェンおよびフェノ
プロフェンのような迅速転化がある場合には、ハットら
は、不活性Ｒ（−）異性体が活性Ｓ（＋）型のプロドラ
ッグとして機能するだけであるので、Ｓ（＋）異性体の
使用からは何の利益も得られないことを示唆している。
これに対し、キラル転化が遅い、例えば、ナプロキセン
およびインドプロフェンの場合には、ハットらが列挙す
る種々の理由によりＳ（＋）鏡像体を使用することが好
ましい。実際、ナプロキセンは、ハットらが示した理由
の１つ、すなわち、副作用の軽減の目的でｄ異性体とし
て市販されているとの報告がある〔アリソン（Alliso）
ら、“Naproxen,"Chapter 9 in Anti−inflammatory a
nd Anti−Rheumatic Drugs,RainsfordおよびPath編、
CRC Press Inc.,Boca Raton,Florida,1985,172ペー
ジ〕。
な同等性が報告されているイブプロフェンおよびフェノ
プロフェンのような迅速転化がある場合には、ハットら
は、不活性Ｒ（−）異性体が活性Ｓ（＋）型のプロドラ
ッグとして機能するだけであるので、Ｓ（＋）異性体の
使用からは何の利益も得られないことを示唆している。
これに対し、キラル転化が遅い、例えば、ナプロキセン
およびインドプロフェンの場合には、ハットらが列挙す
る種々の理由によりＳ（＋）鏡像体を使用することが好
ましい。実際、ナプロキセンは、ハットらが示した理由
の１つ、すなわち、副作用の軽減の目的でｄ異性体とし
て市販されているとの報告がある〔アリソン（Alliso）
ら、“Naproxen,"Chapter 9 in Anti−inflammatory a
nd Anti−Rheumatic Drugs,RainsfordおよびPath編、
CRC Press Inc.,Boca Raton,Florida,1985,172ペー
ジ〕。
他の初期の研究に対する一般的な報告は、ハット（Hu
tt）らによりClinical Pharmacokinetics,9,371〜373
（1984）に提供されている。２−アリールプロピオン酸
類の臨床上の薬物動態における立体化学的な考察の重要
性に関するこの論文で、著者らは、生体内および生体外
における数種の２−アリールプロピオン酸鏡像体の相対
的な効率を一覧表に示している。生体外における結果
は、それぞれの場合にＳまたは（＋）異性体が活性種で
あることが示されている。しかしながら、生体内におけ
る結果は、全類にまたがる一致はない。すなわち、ナプ
ロキセンおよびインドプロフェンに関する結果は、生体
内でＳまたは（＋）異性体がより強い活性を示し、不活
性Ｒまたは（−）異性体から活性Ｓまたは（＋）異性体
への転化が比較的遅いことを指摘している。一方、フェ
ノプロフェンおよびイブプロフェンに関する結果は、不
活性Ｒまたは（−）異性体および活性Ｓまたは（＋）異
性体が生体内でほぼ同等の効果を示し、Ｒまたは（−）
異性体からＳまたは（＋）異性体への迅速な転化がある
ことを指摘している。
tt）らによりClinical Pharmacokinetics,9,371〜373
（1984）に提供されている。２−アリールプロピオン酸
類の臨床上の薬物動態における立体化学的な考察の重要
性に関するこの論文で、著者らは、生体内および生体外
における数種の２−アリールプロピオン酸鏡像体の相対
的な効率を一覧表に示している。生体外における結果
は、それぞれの場合にＳまたは（＋）異性体が活性種で
あることが示されている。しかしながら、生体内におけ
る結果は、全類にまたがる一致はない。すなわち、ナプ
ロキセンおよびインドプロフェンに関する結果は、生体
内でＳまたは（＋）異性体がより強い活性を示し、不活
性Ｒまたは（−）異性体から活性Ｓまたは（＋）異性体
への転化が比較的遅いことを指摘している。一方、フェ
ノプロフェンおよびイブプロフェンに関する結果は、不
活性Ｒまたは（−）異性体および活性Ｓまたは（＋）異
性体が生体内でほぼ同等の効果を示し、Ｒまたは（−）
異性体からＳまたは（＋）異性体への迅速な転化がある
ことを指摘している。
２−アリールプロピオン酸類および他のNSAIDs（非ス
テロイド系抗炎症剤）の薬化学は、シーン（Shen）によ
りAngewandte Chemie International Edition,Vol.1
1,No.6,460〜472（1972）および“Nonsteroidal Anti−
Inflammatory Agents"Chapter 62 in Burger's Medicin
al Chemistry,4 th edition,part III,Wiley Interscie
nce,New York（1981）,1205〜1271ページにおいて概説
されている。
テロイド系抗炎症剤）の薬化学は、シーン（Shen）によ
りAngewandte Chemie International Edition,Vol.1
1,No.6,460〜472（1972）および“Nonsteroidal Anti−
Inflammatory Agents"Chapter 62 in Burger's Medicin
al Chemistry,4 th edition,part III,Wiley Interscie
nce,New York（1981）,1205〜1271ページにおいて概説
されている。
リー（Lee）らは、Br．Ｊ．Clin．Pharmac．19,669〜
674（1985）は、ラセミ体イブプロフェンおよび分離さ
れた各鏡像体を４人の健康な男性に投与した後の立体選
択的配置を研究している。彼らは、14時間経てＲ（−）
用量の約63％がＳ（＋）鏡像体に転化されたものと推定
している。リーらは、それぞれの光学対掌体を同時に投
与した時には、Ｓ（＋）およびＲ（−）鏡像体の動態が
変化することに言及している。著者らは、この変化が血
漿タンパク質のバインディグ部位におけるＲ（−）とＳ
（＋）との相互作用に帰因するものと推測している。こ
の論文には、単投与に関するイブプロフェン血漿濃度の
継時変化を図表化し、そして試験の早い時間帯ではほん
の少しの転化が存在することが示唆され得るが、このこ
とに著者らは何等の意義付けもしていない。リーらは、
ラセミ体投与後のＳ（＋）の半減期は2.5時間である
が、一方、Ｓ（＋）投与後のＳ（＋）の半減期は1.7時
間であることを示している。試験された被験者が少ない
との理由で、著者らは彼らの仕事の限界を認め、Ｒ
（−）およびＳ（＋）の投与の間でＳ（＋）のクリアラ
ンスは変化しないと仮定している。彼らは、また、Ｓ
（＋）に転化されるＲ（−）の画分が個体ごとに相違す
ることが実際に起こり得ることに注意を促している。
674（1985）は、ラセミ体イブプロフェンおよび分離さ
れた各鏡像体を４人の健康な男性に投与した後の立体選
択的配置を研究している。彼らは、14時間経てＲ（−）
用量の約63％がＳ（＋）鏡像体に転化されたものと推定
している。リーらは、それぞれの光学対掌体を同時に投
与した時には、Ｓ（＋）およびＲ（−）鏡像体の動態が
変化することに言及している。著者らは、この変化が血
漿タンパク質のバインディグ部位におけるＲ（−）とＳ
（＋）との相互作用に帰因するものと推測している。こ
の論文には、単投与に関するイブプロフェン血漿濃度の
継時変化を図表化し、そして試験の早い時間帯ではほん
の少しの転化が存在することが示唆され得るが、このこ
とに著者らは何等の意義付けもしていない。リーらは、
ラセミ体投与後のＳ（＋）の半減期は2.5時間である
が、一方、Ｓ（＋）投与後のＳ（＋）の半減期は1.7時
間であることを示している。試験された被験者が少ない
との理由で、著者らは彼らの仕事の限界を認め、Ｒ
（−）およびＳ（＋）の投与の間でＳ（＋）のクリアラ
ンスは変化しないと仮定している。彼らは、また、Ｓ
（＋）に転化されるＲ（−）の画分が個体ごとに相違す
ることが実際に起こり得ることに注意を促している。
コックス（Cox）ら、Ｊ．Pharmacol．Exp．Ther.,Vo
l.232,No.3,636〜643（1985）は、正常および疾病状態
におけるイブプロフェン立体異性体のクリアランス対す
る肝の役割を研究する目的で、肝臓潅流試験を実施して
いる。試験は、正常および脂肪肝で行われた。結果は、
肝臓に脂肪が存在する場合、Ｒ（−）異性体のクリアラ
ンスは影響を憂け、優先的にＳ（＋）の肝分配が消失さ
れた。しかしながら、この作用はラセミ体イブプロフェ
ン投与後の総イブプロフェン血漿濃度に対しては、ほん
の少量の影響を有することが予測された。
l.232,No.3,636〜643（1985）は、正常および疾病状態
におけるイブプロフェン立体異性体のクリアランス対す
る肝の役割を研究する目的で、肝臓潅流試験を実施して
いる。試験は、正常および脂肪肝で行われた。結果は、
肝臓に脂肪が存在する場合、Ｒ（−）異性体のクリアラ
ンスは影響を憂け、優先的にＳ（＋）の肝分配が消失さ
れた。しかしながら、この作用はラセミ体イブプロフェ
ン投与後の総イブプロフェン血漿濃度に対しては、ほん
の少量の影響を有することが予測された。
コックスらは、Amer．Soc．Clin．Pharmacol．Ther、
1987年２月、200（abstract PIIL−７）の総説で、イブ
プロフェン溶液の単用量を12人の健康な男性に経口で与
える３種の交差試験を記載している。投与された用量
は、ラセミ体イブプロフェンが800mg、Ｒ（−）イブプ
ロフェンが400mgおよびＳ（＋）イブプロフェンが400mg
であった。曲線の下の面積測定によると、Ｒ（−）につ
いては著しい転化が観察されたがＳ（＋）についてはそ
うでなかった。Ｓ（＋）の除去は、R:Sの血漿濃度が上
昇するにつれて阻害された。尿のデータに基づくＲ
（−）の転化率は、ラセミ体とＲ（−）異性体について
0.66と同一であった。ここでも著者らは、最初の２時間
で何が起っているのか何等の情報も提供していない。ラ
セミ体におけるＳ（＋）のクリアランスに対する陳述
は、リーらによって見い出されたラセミ体投与後のＳ
（＋）半減期間の延長を観察したことからなる。
1987年２月、200（abstract PIIL−７）の総説で、イブ
プロフェン溶液の単用量を12人の健康な男性に経口で与
える３種の交差試験を記載している。投与された用量
は、ラセミ体イブプロフェンが800mg、Ｒ（−）イブプ
ロフェンが400mgおよびＳ（＋）イブプロフェンが400mg
であった。曲線の下の面積測定によると、Ｒ（−）につ
いては著しい転化が観察されたがＳ（＋）についてはそ
うでなかった。Ｓ（＋）の除去は、R:Sの血漿濃度が上
昇するにつれて阻害された。尿のデータに基づくＲ
（−）の転化率は、ラセミ体とＲ（−）異性体について
0.66と同一であった。ここでも著者らは、最初の２時間
で何が起っているのか何等の情報も提供していない。ラ
セミ体におけるＳ（＋）のクリアランスに対する陳述
は、リーらによって見い出されたラセミ体投与後のＳ
（＋）半減期間の延長を観察したことからなる。
ラスカ（Laska）ら、Clin．Pharmacol．Ther.,Vol.4
0,No.1,1〜７（1986年７月）は、第三大臼歯抜去後の中
位の痛みから激痛を伴う患者に対するラセミ体イブプロ
フェンの投与が示す疼痛の程度とイブプロフェンの血清
濃度との間の相関性を報告している。相関性が、その血
清濃度と疼痛強度の改善の測定値との間に見られ、イブ
プロフェン血清濃度の上昇が、特に投与後最初の数時間
における鎮痛作用の強化をもたらす事を支持する。しか
しながら、著者らは、イブプロフェン異性体のいずれと
も鎮痛作用を関連付けていず、遊離および結合イブプロ
フェン間ならびにＳ（＋）およびＲ（−）異性体間の臨
床上の相違可能性をも提示していない。
0,No.1,1〜７（1986年７月）は、第三大臼歯抜去後の中
位の痛みから激痛を伴う患者に対するラセミ体イブプロ
フェンの投与が示す疼痛の程度とイブプロフェンの血清
濃度との間の相関性を報告している。相関性が、その血
清濃度と疼痛強度の改善の測定値との間に見られ、イブ
プロフェン血清濃度の上昇が、特に投与後最初の数時間
における鎮痛作用の強化をもたらす事を支持する。しか
しながら、著者らは、イブプロフェン異性体のいずれと
も鎮痛作用を関連付けていず、遊離および結合イブプロ
フェン間ならびにＳ（＋）およびＲ（−）異性体間の臨
床上の相違可能性をも提示していない。
要約すると、現在の技術水準は、哺乳類ではＳ（＋）
型がイブプロフェンの活性鏡像体であることが認識され
ている。さらに、当該技術分野ではＲ（−）からＳ
（＋）への著しく速い生体内転化が存在することが認識
されている。さらにまた、文献に報告された効能に対す
る単なる動物実験では、ラセミ体と各鏡像体との間の効
能には有意差が全く示されていない。このことは、迅速
なキラル転化に帰結される。これは、鎮静剤としてＳ
（＋）イブプロフェンの使用から導き出される利益が全
くないであろうと示唆される。実際に、Ｓ（＋）単独使
用は、活性薬剤の半減期の低下を示す。さらに、従来技
術は、イブプロフェン医薬類の形状を問わず、即効性哺
乳類の疼痛軽減の強化のいずれに関しても全く触れてい
ない。
型がイブプロフェンの活性鏡像体であることが認識され
ている。さらに、当該技術分野ではＲ（−）からＳ
（＋）への著しく速い生体内転化が存在することが認識
されている。さらにまた、文献に報告された効能に対す
る単なる動物実験では、ラセミ体と各鏡像体との間の効
能には有意差が全く示されていない。このことは、迅速
なキラル転化に帰結される。これは、鎮静剤としてＳ
（＋）イブプロフェンの使用から導き出される利益が全
くないであろうと示唆される。実際に、Ｓ（＋）単独使
用は、活性薬剤の半減期の低下を示す。さらに、従来技
術は、イブプロフェン医薬類の形状を問わず、即効性哺
乳類の疼痛軽減の強化のいずれに関しても全く触れてい
ない。
驚くべきことに、疼痛を有している哺乳類、特にヒト
について、Ｓ（＋）イブプロフェンはそのラセミ体に比
し有利に投与することができ、同一の用量の投与によっ
て可能なものより強い鎮痛作用を惹起するだけでなくよ
り迅速な応答を惹起することが可能であることを、本発
明者らはここに見い出した。
について、Ｓ（＋）イブプロフェンはそのラセミ体に比
し有利に投与することができ、同一の用量の投与によっ
て可能なものより強い鎮痛作用を惹起するだけでなくよ
り迅速な応答を惹起することが可能であることを、本発
明者らはここに見い出した。
このことは、Ｓ（＋）イブプロフェン対そのラセミ混
合物についての生体内活性に全く有意な相違を導き出す
ことには不十分な従来技術に照らして驚くべきことであ
るが、適当な鎮痛モデルによる投与後の十分早い有意な
時点での疼痛に対する有効な観察や有効な軽減が示され
ていないため、本発明者らがあきらめてしまうには不十
分であった。
合物についての生体内活性に全く有意な相違を導き出す
ことには不十分な従来技術に照らして驚くべきことであ
るが、適当な鎮痛モデルによる投与後の十分早い有意な
時点での疼痛に対する有効な観察や有効な軽減が示され
ていないため、本発明者らがあきらめてしまうには不十
分であった。
従って、一の態様としての本発明は、哺乳類における
鎮痛作用開始時期を早める方法であって、実質的にＲ
（−）イブプロフェンを含まないＳ（＋）イブプロフェ
ンの即効性鎮痛剤として有効量をこれらの処置が必要な
哺乳類に投与することを含んでなる前記方法を提供す
る。
鎮痛作用開始時期を早める方法であって、実質的にＲ
（−）イブプロフェンを含まないＳ（＋）イブプロフェ
ンの即効性鎮痛剤として有効量をこれらの処置が必要な
哺乳類に投与することを含んでなる前記方法を提供す
る。
もう一つの態様としての本発明は、哺乳類における、
特に投与後短期間に強化された鎮痛応答を惹起する方法
であって、かかる処置が必要な哺乳動物に実質的にＲ
（−）イブプロフェンを含まないＳ（＋）イブプロフェ
ンの鎮痛作用を強化する有効用量を投与することを含ん
でなる前記方法を提供する。
特に投与後短期間に強化された鎮痛応答を惹起する方法
であって、かかる処置が必要な哺乳動物に実質的にＲ
（−）イブプロフェンを含まないＳ（＋）イブプロフェ
ンの鎮痛作用を強化する有効用量を投与することを含ん
でなる前記方法を提供する。
さらにもう一つの態様としての本発明は、哺乳動物、
具体的にはヒトの即行性および強化された鎮痛応答を惹
起するのに使用する医薬組成物であって、実質的にＲ
（−）イブプロフェンを含まないＳ（＋）イブプロフェ
ンの鎮痛剤として有効な単位投薬量を含んでなる前記組
成物を提供する。
具体的にはヒトの即行性および強化された鎮痛応答を惹
起するのに使用する医薬組成物であって、実質的にＲ
（−）イブプロフェンを含まないＳ（＋）イブプロフェ
ンの鎮痛剤として有効な単位投薬量を含んでなる前記組
成物を提供する。
本明細書で使用される「イブプロフェン」または「ラ
セミ体イブプロフェン」の語は、（±）２−（ｐ−イソ
ブチルフェニル）プロピオン酸それ自体だけでなく、そ
れらの医薬として許容され得る塩、例えばイブプロフェ
ンアルミニウムをも包含することを意図する。
セミ体イブプロフェン」の語は、（±）２−（ｐ−イソ
ブチルフェニル）プロピオン酸それ自体だけでなく、そ
れらの医薬として許容され得る塩、例えばイブプロフェ
ンアルミニウムをも包含することを意図する。
本明細書で使用する「Ｓ（＋）イブプロフェン」の語
は、右旋性またはＳ（＋）異性体２−（ｐ−イソブチ
ル）プロピオン酸だけでなく、すべての医薬として許容
され得るそれらの鎮痛剤として有効果な塩を包含するこ
とを意図する。「Ｓ（＋）イブプロフェン」との関連で
使用される「実質的にＲ（−）イブプロフェンを含まな
い」との表現は、目的の即効性および強化された鎮痛作
用を奏するに足りるようにＲ（−）イブプロフェン〔左
旋性型もしくはＲ（−）異性体２−（ｐ−イソブチルン
フェニル）プロピオン酸またはその塩〕を含まないこと
を意味する。具体的に言えば、これは、活性成分が少な
くとも90重量％のＳ（＋）イブプロフェンを含み、かつ
10重量％以下のＲ（−）イブプロフェンを含むことを意
味する。好ましくは、Ｓ（＋）イブプロフェン対Ｒ
（−）イブプロフェンの重量比が20:1を越え、より好ま
しくは97:3を越える。最も好ましくは、Ｒ（−）イブプ
ロフェンを含まず、Ｓ（＋）イブプロフェンが99重量％
以上である。
は、右旋性またはＳ（＋）異性体２−（ｐ−イソブチ
ル）プロピオン酸だけでなく、すべての医薬として許容
され得るそれらの鎮痛剤として有効果な塩を包含するこ
とを意図する。「Ｓ（＋）イブプロフェン」との関連で
使用される「実質的にＲ（−）イブプロフェンを含まな
い」との表現は、目的の即効性および強化された鎮痛作
用を奏するに足りるようにＲ（−）イブプロフェン〔左
旋性型もしくはＲ（−）異性体２−（ｐ−イソブチルン
フェニル）プロピオン酸またはその塩〕を含まないこと
を意味する。具体的に言えば、これは、活性成分が少な
くとも90重量％のＳ（＋）イブプロフェンを含み、かつ
10重量％以下のＲ（−）イブプロフェンを含むことを意
味する。好ましくは、Ｓ（＋）イブプロフェン対Ｒ
（−）イブプロフェンの重量比が20:1を越え、より好ま
しくは97:3を越える。最も好ましくは、Ｒ（−）イブプ
ロフェンを含まず、Ｓ（＋）イブプロフェンが99重量％
以上である。
Ｓ（＋）イブプロフェンの具体的な重量が後述される
場合、具体的な別の説明がない限り、重量はその酸のmg
を示し、塩のそれを示さないものと理解しなければなら
ない。さらに、特にことわらない限り、簡略化のため
に、その重量は大部分がＳ（＋）型である総イブプロフ
ェン含量を表す。例えば、「Ｓ（＋）イブプロフェン40
0mg」は、少なくとも90％がＳ（＋）型、好ましくは少
なくとも95％、より好ましくは少なくとも97％、さらに
最も好ましくは99％以上のイブプロフェンの総量が400m
gであることを意味する。
場合、具体的な別の説明がない限り、重量はその酸のmg
を示し、塩のそれを示さないものと理解しなければなら
ない。さらに、特にことわらない限り、簡略化のため
に、その重量は大部分がＳ（＋）型である総イブプロフ
ェン含量を表す。例えば、「Ｓ（＋）イブプロフェン40
0mg」は、少なくとも90％がＳ（＋）型、好ましくは少
なくとも95％、より好ましくは少なくとも97％、さらに
最も好ましくは99％以上のイブプロフェンの総量が400m
gであることを意味する。
本発明によれば、Ｓ（＋）イブプロフェンは次のよう
な予期できない結果を生ずる。
な予期できない結果を生ずる。
（１）哺乳動物に対する鎮痛作用が、同一用量のラセミ
体イブプロフェンの使用によるものよりも遥かに迅速に
もたらされ、そして （２）遥かに強い鎮痛剤としての応答が、同一用量のラ
セミ体イブプロフェンにより惹起されるものよりも早期
に生ずる。
体イブプロフェンの使用によるものよりも遥かに迅速に
もたらされ、そして （２）遥かに強い鎮痛剤としての応答が、同一用量のラ
セミ体イブプロフェンにより惹起されるものよりも早期
に生ずる。
これらの予期できない結果は、NSAID（非ステロイド
系抗炎症剤）および炎症を伴う特殊な疼痛に感受性を有
する疼痛の療法で達成することができる。これには、分
娩後および術後痛、歯痛、頭痛、月経痛、骨格筋に由来
する疼痛、風邪やインフルエンザのような呼吸器感染を
伴う痛みおよび不快感を包含する。
系抗炎症剤）および炎症を伴う特殊な疼痛に感受性を有
する疼痛の療法で達成することができる。これには、分
娩後および術後痛、歯痛、頭痛、月経痛、骨格筋に由来
する疼痛、風邪やインフルエンザのような呼吸器感染を
伴う痛みおよび不快感を包含する。
かかる疼痛を有する患者には、著しい用量のラセミ体
イブプロフェンでの処置が必要であり、薬剤の投与から
疼痛軽減の開始期までの時間が特に重要性を有する。本
発明者らは、ラセミ体イブプロフェンに代え同一用量の
Ｓ（＋）イブプロフェンを用いる場合には、それによっ
て鎮痛作用の開始時間が実質的に短縮化（すなわち、実
質的な即効性）が非常に著しくなることを発見した。こ
のことも同様に全く予期できない。さらに、炎症または
変形性関節炎（例えば、リュウマチ性関節炎、骨関節
炎、痛風もしくは筋骨格疾病）を罹患する患者にとっ
て、鎮痛作用開始時間の実質的な短縮化は、非常に重要
であり、疼痛がこれらの疾病状態の重要な要素であり、
かつ疼痛の迅速な除去が本質的に心理学上の利益とな
る。無論、Ｓ（＋）イブプロフェンは、さらに別の状態
の炎症疾患、例えば、モーニング・スティッフネス（mo
rning stiffness）を含む疾患を規定時間外でも軽減す
るであろう。
イブプロフェンでの処置が必要であり、薬剤の投与から
疼痛軽減の開始期までの時間が特に重要性を有する。本
発明者らは、ラセミ体イブプロフェンに代え同一用量の
Ｓ（＋）イブプロフェンを用いる場合には、それによっ
て鎮痛作用の開始時間が実質的に短縮化（すなわち、実
質的な即効性）が非常に著しくなることを発見した。こ
のことも同様に全く予期できない。さらに、炎症または
変形性関節炎（例えば、リュウマチ性関節炎、骨関節
炎、痛風もしくは筋骨格疾病）を罹患する患者にとっ
て、鎮痛作用開始時間の実質的な短縮化は、非常に重要
であり、疼痛がこれらの疾病状態の重要な要素であり、
かつ疼痛の迅速な除去が本質的に心理学上の利益とな
る。無論、Ｓ（＋）イブプロフェンは、さらに別の状態
の炎症疾患、例えば、モーニング・スティッフネス（mo
rning stiffness）を含む疾患を規定時間外でも軽減す
るであろう。
そのラセミ体の投与に感受性であるグループでは、特
に鎮痛剤投薬範囲の下限（100〜400mg）および中位の痛
みを伴う患者に対する場合を除き、ラセミ体イブプロフ
ェンが投与されるときよりむしろ、Ｓ（＋）イブプロフ
ェンが使用されるときには用量水準および疼痛の烈しさ
に応じて、平均して約1/3で鎮痛作用の開始時期に達す
ることができる。
に鎮痛剤投薬範囲の下限（100〜400mg）および中位の痛
みを伴う患者に対する場合を除き、ラセミ体イブプロフ
ェンが投与されるときよりむしろ、Ｓ（＋）イブプロフ
ェンが使用されるときには用量水準および疼痛の烈しさ
に応じて、平均して約1/3で鎮痛作用の開始時期に達す
ることができる。
Ｓ（＋）イブプロフェンがラセミ体イブプロフェンと
同じ用量水準で使用される場合には、特に初期の数時間
中の鎮痛作用の強さに関する限りでは、より著しい鎮痛
作用が得られる。
同じ用量水準で使用される場合には、特に初期の数時間
中の鎮痛作用の強さに関する限りでは、より著しい鎮痛
作用が得られる。
本発明で使用されるＳ（＋）イブプロフェンの適切な
量は、例えば、哺乳動物の大きさや種類および薬剤が投
与される条件に応じて変化し得る。ヒトへの使用に対す
るＳ（＋）イブプロフェンの鎮痛に有効な量は、疼痛を
軽減するのに必要で患者によって耐容性である場合に
は、より多量（例えば、1000mg）に使用することができ
るにもかかわらず、典型的には約100〜600mgであろう。
ヒトでの１日用量は、Ｓ（＋）イブプロフェン3200mgを
越えないことが好ましいが、患者が耐容性である場合に
は、より多量を使用してもよい。炎症を有する中位の疼
痛に対する緩和な処置に使用するための好ましい単位投
薬組成物は、Ｓ（＋）イブプロフェン成分を50,100,20
0,400,600または800mg含む。
量は、例えば、哺乳動物の大きさや種類および薬剤が投
与される条件に応じて変化し得る。ヒトへの使用に対す
るＳ（＋）イブプロフェンの鎮痛に有効な量は、疼痛を
軽減するのに必要で患者によって耐容性である場合に
は、より多量（例えば、1000mg）に使用することができ
るにもかかわらず、典型的には約100〜600mgであろう。
ヒトでの１日用量は、Ｓ（＋）イブプロフェン3200mgを
越えないことが好ましいが、患者が耐容性である場合に
は、より多量を使用してもよい。炎症を有する中位の疼
痛に対する緩和な処置に使用するための好ましい単位投
薬組成物は、Ｓ（＋）イブプロフェン成分を50,100,20
0,400,600または800mg含む。
本発明の組成物は、経口に使用することが好ましいと
はいえそれらは、また、非麻薬性鎮痛剤／非ステロイド
系抗炎症剤の投与について知られている他の経路を介し
て投与してもよく、そのために調製されたもの、例え
ば、座薬もしくは非経口溶液剤または軟膏、ゲル、クリ
ーム、ローション、溶液、含浸包帯もしくは他の典型的
な供給器などの局所剤であってもよい。好ましいヒトへ
の投薬水準は成人への使用について前述していること、
小児用の組成物は、適当に減少させた活性成分を含むこ
とに注意しなければならない。
はいえそれらは、また、非麻薬性鎮痛剤／非ステロイド
系抗炎症剤の投与について知られている他の経路を介し
て投与してもよく、そのために調製されたもの、例え
ば、座薬もしくは非経口溶液剤または軟膏、ゲル、クリ
ーム、ローション、溶液、含浸包帯もしくは他の典型的
な供給器などの局所剤であってもよい。好ましいヒトへ
の投薬水準は成人への使用について前述していること、
小児用の組成物は、適当に減少させた活性成分を含むこ
とに注意しなければならない。
本発明に使用する組成物は、ラセミ体イブプロフェン
に適するいずれかの投与経路、例えば、経口、直腸、局
所または非経口によって哺乳動物に非常に都合よく投与
される。Ｓ（＋）イブプロフェンは、好ましくは適当な
無毒性の医薬として許容され得る不活性担体材料のいず
れかを用いて調製される。かかる担体材料は、製剤の当
業者に周知である。当業者でない者にとっては、表題、
Remington's Pharmaceutical Sciences（17版、1985
年、Alfonso R.Gennaro編、Mack Publishing Company,E
aston,Pennsylvania 18042）の参考書が参考になる。経
口用の代表的な製剤、例えば錠剤、カプセルまたはカプ
レット（caplet）は、鎮痛剤としての有効量で、かつ実
質的にＲ（−）イブプロフェンを含まないＳ（＋）イブ
プロフェンを、経口的に無毒性の医薬として許容され得
る不活性担体、例えば、ラクトース、澱粉（医薬品グレ
ード）、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、カオリ
ン、マンニトールおよび粉末化糖と組み合わされる。さ
らに必要な場合には、適当な結合剤、滑剤、崩壊剤およ
び着色剤を含めることもできる。具体的な結合剤として
は、澱粉、ゼラチン、砂糖、糖蜜および乳糖のような糖
類、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、アイルラン
ド苔の抽出物、カルボキシメチルセルロース、メチルセ
ルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコ
ール、エチルセルロースのような天然および合成ガム類
ならびにワックスが包含される。これらの投薬製剤に使
用するための代表的な滑剤としては、限定されるもので
ないが、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウ
ム、塩化ナトリウム、ロイシンおよびポリエチレングリ
コールを挙げることができる。適当な崩壊剤としては、
限定されるものでないが、澱粉、メチルセルロース、寒
天、ベントナイト、セルロース、木材製品、アルギン
酸、グアーガム、柑橘繊維、カルボキシメチルセルロー
スおよび硫酸ラウリルナトリウムを挙げることができ
る。必要に応じ、常用の製剤学上許容され得る着色剤
（すなわち、FD＆Ｃ着色剤のいずれか）を投薬単位製剤
に取り込ませることができる。特に、液状投薬製剤、例
えばエリキシル、懸濁液またはシロップが調製される場
合には、甘味剤、香料および防腐剤が含まれてもよい。
また、投薬製剤がカプセルである場合には、前記の種類
の材料に脂肪オイルのような液状担体を加えてもよい。
被覆またはその他の投薬単位の物理的状態を変性するた
めに種々の他の材料を共存させてもよい。例えば、錠
剤、丸剤またはカプセルは、シェラックおよび／または
糖で被覆されてもよい。かかる個々の組成物は、少なく
とも0.1％のＳ（＋）イブプロフェンを含有するのが好
ましく、一般に、その単位剤当り、約２重量％〜約60重
量％のＳ（＋）イブプロフェンが存在するであろう。経
口投与用の代表的な単位投薬剤は、約50〜100mg、好ま
しくは100〜800mg、最も好ましくは100〜600mgのＳ
（＋）イブプロフェンを含み、迅速放出用として調製す
るのが好ましい。組成物が持続放出を目的とするもので
あるならば、当然により多量の活性成分を個々の単位剤
中に含ませねばならず、かかる場合には、少なくとも5
0、そして好ましくは600または800mgの総Ｓ（＋）イブ
プロフェン量まで含ませ、所望の程度の強化された鎮痛
作用および即効性が得られるように迅速放出を目指して
調製しなければならない。
に適するいずれかの投与経路、例えば、経口、直腸、局
所または非経口によって哺乳動物に非常に都合よく投与
される。Ｓ（＋）イブプロフェンは、好ましくは適当な
無毒性の医薬として許容され得る不活性担体材料のいず
れかを用いて調製される。かかる担体材料は、製剤の当
業者に周知である。当業者でない者にとっては、表題、
Remington's Pharmaceutical Sciences（17版、1985
年、Alfonso R.Gennaro編、Mack Publishing Company,E
aston,Pennsylvania 18042）の参考書が参考になる。経
口用の代表的な製剤、例えば錠剤、カプセルまたはカプ
レット（caplet）は、鎮痛剤としての有効量で、かつ実
質的にＲ（−）イブプロフェンを含まないＳ（＋）イブ
プロフェンを、経口的に無毒性の医薬として許容され得
る不活性担体、例えば、ラクトース、澱粉（医薬品グレ
ード）、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、カオリ
ン、マンニトールおよび粉末化糖と組み合わされる。さ
らに必要な場合には、適当な結合剤、滑剤、崩壊剤およ
び着色剤を含めることもできる。具体的な結合剤として
は、澱粉、ゼラチン、砂糖、糖蜜および乳糖のような糖
類、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、アイルラン
ド苔の抽出物、カルボキシメチルセルロース、メチルセ
ルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコ
ール、エチルセルロースのような天然および合成ガム類
ならびにワックスが包含される。これらの投薬製剤に使
用するための代表的な滑剤としては、限定されるもので
ないが、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウ
ム、塩化ナトリウム、ロイシンおよびポリエチレングリ
コールを挙げることができる。適当な崩壊剤としては、
限定されるものでないが、澱粉、メチルセルロース、寒
天、ベントナイト、セルロース、木材製品、アルギン
酸、グアーガム、柑橘繊維、カルボキシメチルセルロー
スおよび硫酸ラウリルナトリウムを挙げることができ
る。必要に応じ、常用の製剤学上許容され得る着色剤
（すなわち、FD＆Ｃ着色剤のいずれか）を投薬単位製剤
に取り込ませることができる。特に、液状投薬製剤、例
えばエリキシル、懸濁液またはシロップが調製される場
合には、甘味剤、香料および防腐剤が含まれてもよい。
また、投薬製剤がカプセルである場合には、前記の種類
の材料に脂肪オイルのような液状担体を加えてもよい。
被覆またはその他の投薬単位の物理的状態を変性するた
めに種々の他の材料を共存させてもよい。例えば、錠
剤、丸剤またはカプセルは、シェラックおよび／または
糖で被覆されてもよい。かかる個々の組成物は、少なく
とも0.1％のＳ（＋）イブプロフェンを含有するのが好
ましく、一般に、その単位剤当り、約２重量％〜約60重
量％のＳ（＋）イブプロフェンが存在するであろう。経
口投与用の代表的な単位投薬剤は、約50〜100mg、好ま
しくは100〜800mg、最も好ましくは100〜600mgのＳ
（＋）イブプロフェンを含み、迅速放出用として調製す
るのが好ましい。組成物が持続放出を目的とするもので
あるならば、当然により多量の活性成分を個々の単位剤
中に含ませねばならず、かかる場合には、少なくとも5
0、そして好ましくは600または800mgの総Ｓ（＋）イブ
プロフェン量まで含ませ、所望の程度の強化された鎮痛
作用および即効性が得られるように迅速放出を目指して
調製しなければならない。
経口投与用の代表的な錠剤は、選ばれた量のイブプロ
フェンの他に、次の非活性成分／担体の組み合わせ物を
含んでもよい。すなわち、アラビアガム、アセチル化モ
ノグリセリド、ビーンワックス、硫酸カルシウム、コロ
イド状二酸化ケイ素、ジメチコーン、酸化鉄、レシチ
ン、製剤用釉薬、ポビドン、安息香酸ナトリウム、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、澱粉、ステアリン
酸、砂糖、二酸化チタン、あるいはカルナウバロウ、コ
ーン・スターチ、Ｄ＆ＣイエローNo.10、FD＆Ｃイエロ
ーNo.6、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プロピ
レングリコール、二酸化ケイ素、ステアリン酸および二
酸化チタン。
フェンの他に、次の非活性成分／担体の組み合わせ物を
含んでもよい。すなわち、アラビアガム、アセチル化モ
ノグリセリド、ビーンワックス、硫酸カルシウム、コロ
イド状二酸化ケイ素、ジメチコーン、酸化鉄、レシチ
ン、製剤用釉薬、ポビドン、安息香酸ナトリウム、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、澱粉、ステアリン
酸、砂糖、二酸化チタン、あるいはカルナウバロウ、コ
ーン・スターチ、Ｄ＆ＣイエローNo.10、FD＆Ｃイエロ
ーNo.6、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プロピ
レングリコール、二酸化ケイ素、ステアリン酸および二
酸化チタン。
さらに、本発明の強化された鎮痛作用および即効性を
得るのに使用される組成物は、選ばれた量のＳ（＋）イ
ブプロフェンに加え、さらに、他の活性成分および／ま
たは促進剤を含むこともできる。これらは、例えば、か
かる成分およびラセミ体イブプロフェンとの組み合わせ
について記載されている剤、例えば、カフェインまたは
他のキサンチン誘導体、麻薬性鎮静剤（カフェインを除
く）、骨格筋弛緩剤、抗ヒスタミン剤、うっ血除去剤、
せき抑制剤および／または去痰剤とＳ（＋）イブプロフ
ェンを組み合わせてもよい。例えば、Sunshineら、米国
特許第4,420,483号明細書（1983年12月13日付発行）;Su
nshineら、米国特許第4,464,376号明細書（1984年８月
７日付発行）;Sunshineら、米国特許第4,479,956号明細
書（1984年10月30日発行）;Sunshineら、米国特許第4,5
52,899号明細書（1985年11月12日付発行）;Sunshine
ら、米国特許第4,558,051号明細書（1985年12月10日付
発行）;Sunshineら、米国特許第4,585,783号明細書（19
86年４月29日発行）;Sunshineら、米国特許第4,619,934
号明細書（1986年10月28日付発行）；およびSunshine
ら、米国特許出願第815,502号明細書（1986年１月２日
付出願）を参照されたい。
得るのに使用される組成物は、選ばれた量のＳ（＋）イ
ブプロフェンに加え、さらに、他の活性成分および／ま
たは促進剤を含むこともできる。これらは、例えば、か
かる成分およびラセミ体イブプロフェンとの組み合わせ
について記載されている剤、例えば、カフェインまたは
他のキサンチン誘導体、麻薬性鎮静剤（カフェインを除
く）、骨格筋弛緩剤、抗ヒスタミン剤、うっ血除去剤、
せき抑制剤および／または去痰剤とＳ（＋）イブプロフ
ェンを組み合わせてもよい。例えば、Sunshineら、米国
特許第4,420,483号明細書（1983年12月13日付発行）;Su
nshineら、米国特許第4,464,376号明細書（1984年８月
７日付発行）;Sunshineら、米国特許第4,479,956号明細
書（1984年10月30日発行）;Sunshineら、米国特許第4,5
52,899号明細書（1985年11月12日付発行）;Sunshine
ら、米国特許第4,558,051号明細書（1985年12月10日付
発行）;Sunshineら、米国特許第4,585,783号明細書（19
86年４月29日発行）;Sunshineら、米国特許第4,619,934
号明細書（1986年10月28日付発行）；およびSunshine
ら、米国特許出願第815,502号明細書（1986年１月２日
付出願）を参照されたい。
ラセミ体イブプロフェンに比べＳ（＋）イブプロフェ
ンの使用によって得られる強化された鎮痛作用および即
効性は、以下に述べるような動物およびヒトでの研究に
より評価することができる。
ンの使用によって得られる強化された鎮痛作用および即
効性は、以下に述べるような動物およびヒトでの研究に
より評価することができる。
抗フェニルキノンの苦悶試験 この試験は、鎮痛活性を測定し、比較するための標準
的な方法であり、そして一般にヒトの効能とよく相関す
る。
的な方法であり、そして一般にヒトの効能とよく相関す
る。
最初に、試薬薬剤がマウスに投与された。薬剤は、２
種の用量水準のＳ（＋）イブプロフェンおよび２種の用
量水準のラセミ体イブプロフェンが使用され、次に、フ
ェニル−ｐ−ベンゾキノンを腹腔内投与することにより
マウスを攻撃し、緊張−苦悶の行動様式について観察し
た。苦悶の欠失は正の応答をなす。鎮痛剤の防御度は、
同じ日に実施される対照動作に対応する苦悶の抑制に基
づいて算定することができる。時間応答データも同時に
得られる。種々の作用開始期を検出するために投与後か
なり早い時期に観察が行われる。この試験は、Sigmund
らおよびBlumbergらの寸法（sigmund,E.,Cadmus,R.,お
よびLu,G.,Proc．Soc．Exp．Biol．and Med．95,729〜
731,1957;Blumberg,H.,ら、Proc．Soc．Exp．Biol．and
Med．118,763〜766,1965）を改良したものである。
種の用量水準のＳ（＋）イブプロフェンおよび２種の用
量水準のラセミ体イブプロフェンが使用され、次に、フ
ェニル−ｐ−ベンゾキノンを腹腔内投与することにより
マウスを攻撃し、緊張−苦悶の行動様式について観察し
た。苦悶の欠失は正の応答をなす。鎮痛剤の防御度は、
同じ日に実施される対照動作に対応する苦悶の抑制に基
づいて算定することができる。時間応答データも同時に
得られる。種々の作用開始期を検出するために投与後か
なり早い時期に観察が行われる。この試験は、Sigmund
らおよびBlumbergらの寸法（sigmund,E.,Cadmus,R.,お
よびLu,G.,Proc．Soc．Exp．Biol．and Med．95,729〜
731,1957;Blumberg,H.,ら、Proc．Soc．Exp．Biol．and
Med．118,763〜766,1965）を改良したものである。
炎症を起こしたラットのポー（Paw）試験；圧力誘導性
刺激 ウインター（Winter）らにより改良されたランダルー
セリット（Randall−Selitto）法を使用し、酵母で炎症
を起こした左後ろ足に対する適用圧力の上昇に由来する
回避応答閾値を確認した。薬剤処置が施された。試験薬
剤は、２種類の用量水準のＳ（＋）イブプロフェンおよ
び２種類の用量水準のラセミ体イブプロフェンである。
定常的に上昇する力を前記の足にかけ、「飛散反応（fl
ight reaction）」を観察しそしていくつかの時点で観
察される（Randall,L.Q.,およびSelitto,J.J.:Arch．In
t．Pharmacodyn.,II,409〜419,1957;Winter,C.A.,およ
びLars,F.:Ｊ．Pharmacol．Exp．Therap．148,373〜37
9,1965）。種々の作用開始期を検出するために、投与後
かなり早い時期に観察が行われる。
刺激 ウインター（Winter）らにより改良されたランダルー
セリット（Randall−Selitto）法を使用し、酵母で炎症
を起こした左後ろ足に対する適用圧力の上昇に由来する
回避応答閾値を確認した。薬剤処置が施された。試験薬
剤は、２種類の用量水準のＳ（＋）イブプロフェンおよ
び２種類の用量水準のラセミ体イブプロフェンである。
定常的に上昇する力を前記の足にかけ、「飛散反応（fl
ight reaction）」を観察しそしていくつかの時点で観
察される（Randall,L.Q.,およびSelitto,J.J.:Arch．In
t．Pharmacodyn.,II,409〜419,1957;Winter,C.A.,およ
びLars,F.:Ｊ．Pharmacol．Exp．Therap．148,373〜37
9,1965）。種々の作用開始期を検出するために、投与後
かなり早い時期に観察が行われる。
ヒトにおける本発明の組成物の効能を確証するため、
経口鎮痛剤／抗炎症剤を必要とする中位から重度の疼痛
を有する患者にＳ（＋）イブプロフェンまたはラセミ体
イブプロフェンが投与され得る。具体的な疼痛モデルに
は、月経痛、術後痛、分娩後痛および抜歯痛が包含され
る。交差計画かまたは完全にランダムな計画が使用され
得る。観察者がその後定期的に痛みの程度について患者
を問診し、鎮痛剤の効能を決定する。患者は、薬剤が疼
痛を明瞭に軽減し始める時期に対する主観的な判断につ
いて聞かれる。より正確な作用開始時期の判断に役立て
るため、患者にストップウォッチを与えてもよい。生存
解析を含む適当な統計処理法を使用したところ、Ｓ
（＋）鏡像体は、より短い作用開始時期およびより強い
効能を示すことができた。〔Laska,E.,Gormely,M.,Suns
hine,A.,Belleville,J.W.,Kantor,T.,Forrest,W.H.,Sie
gel,C.およびMeisner,M.「鎮痛剤の臨床試験用バイオア
ッセイのコンピューター・プログラム（A Bioassay Com
puter Program for Analgesic Clinical Trials）」，C
lin．Pharmacol．Ther．８:658,1967;Cox,D.R.,「退行
モデルおよび生命表（Regression Models and Life Tab
les）」，Journal Royal Statistical Society,Seri
es B,Volume 34:187〜202,1972参照〕。
経口鎮痛剤／抗炎症剤を必要とする中位から重度の疼痛
を有する患者にＳ（＋）イブプロフェンまたはラセミ体
イブプロフェンが投与され得る。具体的な疼痛モデルに
は、月経痛、術後痛、分娩後痛および抜歯痛が包含され
る。交差計画かまたは完全にランダムな計画が使用され
得る。観察者がその後定期的に痛みの程度について患者
を問診し、鎮痛剤の効能を決定する。患者は、薬剤が疼
痛を明瞭に軽減し始める時期に対する主観的な判断につ
いて聞かれる。より正確な作用開始時期の判断に役立て
るため、患者にストップウォッチを与えてもよい。生存
解析を含む適当な統計処理法を使用したところ、Ｓ
（＋）鏡像体は、より短い作用開始時期およびより強い
効能を示すことができた。〔Laska,E.,Gormely,M.,Suns
hine,A.,Belleville,J.W.,Kantor,T.,Forrest,W.H.,Sie
gel,C.およびMeisner,M.「鎮痛剤の臨床試験用バイオア
ッセイのコンピューター・プログラム（A Bioassay Com
puter Program for Analgesic Clinical Trials）」，C
lin．Pharmacol．Ther．８:658,1967;Cox,D.R.,「退行
モデルおよび生命表（Regression Models and Life Tab
les）」，Journal Royal Statistical Society,Seri
es B,Volume 34:187〜202,1972参照〕。
本発明の方法に使用されるＳ（＋）イブプロフェンお
よび本発明の組成物は、ラセミ体イブプロフェンの分割
のような種々の方法で調製することができる。
よび本発明の組成物は、ラセミ体イブプロフェンの分割
のような種々の方法で調製することができる。
ラセミ体イブプロフェンの分割は、文献に記載されて
いる。カイゼル（Kaiser）ら、Ｊ．Pharm．Sci.Vol.65,
No.2,269〜273（1976年２月）は、ラセミ体イブプロフ
ェンの冷エーテル溶液に、撹拌しながら、Ｓ（−）−メ
チルベンジルアミンを滴下した。こうして得られるＳ
（＋）イブプロフェンの固体Ｓ（−）メチルベンジルア
ミン塩を濾取し、最初にイソプロパノール次にメタノー
ルから再結晶し、3Nの硫酸水溶液で酸性にし、エーテル
抽出そして水洗次いで食塩水溶液で洗浄した。このエー
テル抽出物を乾燥するまで蒸発し、得られた白色固体を
エタノールから再結晶してＳ（＋）イブプロフェン｛融
点50〜52,〔α〕Ｄ＋57、Ｓ（−）α−メチルベンジル
アミド誘導体としてGLC分析で決定した光学純度は95
％｝が得られた。コークス（Cox）ら、Ｊ．Pharmacol．
Exp．Ther.,Vol.232,No.3,636〜643（1985年３月）、
は、カイゼイらの方法を使用して、99％のＳ異性体およ
び１％のＲ異性体（w/w）を有するＳ（＋）イブプロフ
ェン製剤を得ることができた。
いる。カイゼル（Kaiser）ら、Ｊ．Pharm．Sci.Vol.65,
No.2,269〜273（1976年２月）は、ラセミ体イブプロフ
ェンの冷エーテル溶液に、撹拌しながら、Ｓ（−）−メ
チルベンジルアミンを滴下した。こうして得られるＳ
（＋）イブプロフェンの固体Ｓ（−）メチルベンジルア
ミン塩を濾取し、最初にイソプロパノール次にメタノー
ルから再結晶し、3Nの硫酸水溶液で酸性にし、エーテル
抽出そして水洗次いで食塩水溶液で洗浄した。このエー
テル抽出物を乾燥するまで蒸発し、得られた白色固体を
エタノールから再結晶してＳ（＋）イブプロフェン｛融
点50〜52,〔α〕Ｄ＋57、Ｓ（−）α−メチルベンジル
アミド誘導体としてGLC分析で決定した光学純度は95
％｝が得られた。コークス（Cox）ら、Ｊ．Pharmacol．
Exp．Ther.,Vol.232,No.3,636〜643（1985年３月）、
は、カイゼイらの方法を使用して、99％のＳ異性体およ
び１％のＲ異性体（w/w）を有するＳ（＋）イブプロフ
ェン製剤を得ることができた。
一般的に言って、Ｓ（＋）異性体は、シンコニジンの
ようなアルカロイドまたは類似の分割剤を用いてイブプ
ロフェンの塩を調製することによってラセミ体イブプロ
フェンから分離し、次いで右旋性異性体がほとんど溶解
しない溶媒からの分別再結晶によって生成物を分割する
ことができる。次に、ｄ−塩を酸分解してＳ（＋）イブ
プロフェンを得ることができる。例えば、ナプロキセン
および関連化合物の分割に関するアルバルツ（Alvare
z）米国特許第3,637,767号明細書（1972年１月25日発
行）を参照されたい。
ようなアルカロイドまたは類似の分割剤を用いてイブプ
ロフェンの塩を調製することによってラセミ体イブプロ
フェンから分離し、次いで右旋性異性体がほとんど溶解
しない溶媒からの分別再結晶によって生成物を分割する
ことができる。次に、ｄ−塩を酸分解してＳ（＋）イブ
プロフェンを得ることができる。例えば、ナプロキセン
および関連化合物の分割に関するアルバルツ（Alvare
z）米国特許第3,637,767号明細書（1972年１月25日発
行）を参照されたい。
Ｓ（＋）イブプロフェンが医薬として許容され得るそ
れらの鎮痛活性塩の状態で使用される場合、かかる塩
は、Ｓ（＋）イブプロフェンの直接的な造塩反応によっ
て都合よく調製することができる。アルミテージ（Armi
tage）らのフルルビプロフェン（flurbiprofen）のＮ−
メチル−Ｄ−グルカミン塩を記載する、米国特許第4,50
1,727号明細書（1985年２月26日発行）を参照された
い。これらの塩は、経口または直腸剤として使用される
だけでなく、水によく溶ける時には、非経口的な注射用
Ｓ（＋）イブプロフェン水性液の調製に使用することも
できる。
れらの鎮痛活性塩の状態で使用される場合、かかる塩
は、Ｓ（＋）イブプロフェンの直接的な造塩反応によっ
て都合よく調製することができる。アルミテージ（Armi
tage）らのフルルビプロフェン（flurbiprofen）のＮ−
メチル−Ｄ−グルカミン塩を記載する、米国特許第4,50
1,727号明細書（1985年２月26日発行）を参照された
い。これらの塩は、経口または直腸剤として使用される
だけでなく、水によく溶ける時には、非経口的な注射用
Ｓ（＋）イブプロフェン水性液の調製に使用することも
できる。
以上の記載から、当業者は、本発明の本質的な特徴を
容易に確認することができ、これらの精神および範囲か
ら離れることなく種々の用法および条件にそれを適合さ
せるべく本発明の種々の変更および／または改良をなす
ことが可能である。これらの変更および／または改良そ
れ自体は、そのすべてが以下の請求項の均等範囲内に入
ることは、当然であり、公平であり、かつ意図されてい
る。
容易に確認することができ、これらの精神および範囲か
ら離れることなく種々の用法および条件にそれを適合さ
せるべく本発明の種々の変更および／または改良をなす
ことが可能である。これらの変更および／または改良そ
れ自体は、そのすべてが以下の請求項の均等範囲内に入
ることは、当然であり、公平であり、かつ意図されてい
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭63−164815（ＪＰ，Ａ) Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃａ ｌ．Ｖｏｌ．35（1983）ｐ．693−704 薬名検索辞典 第２刷（昭和59年11月 20日）総合薬事研究所編集 株式会社薬 事時報社発行，第787頁 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 31/19 ＣＡ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)
Claims (23)
- 【請求項１】鎮痛剤処理の必要な哺乳類における開始が
早められた鎮痛応答および強化された鎮痛作用を惹起す
るための医薬組成物であって、90重量％以上のＳ（＋）
イブプロフェン鏡像体と10重量％未満のＲ（−）イブプ
ロフェン対掌体との比率でイブプロフェンを含むことを
特徴とする医薬組成物。 - 【請求項２】Ｓ（＋）イブプロフェンとＲ（−）イブプ
ロフェンの重量比が、20:1を越える請求項１記載の医薬
組成物。 - 【請求項３】Ｓ（＋）イブプロフェンとＲ（−）イブプ
ロフェンの重量比が、97:3を越える請求項２記載の医薬
組成物。 - 【請求項４】Ｓ（＋）イブプロフェンとＲ（−）イブプ
ロフェンの重量比が、99:1を越える請求項３記載の医薬
組成物。 - 【請求項５】前記生体に、50〜1000mgのＳ（＋）イブプ
ロフェンを投与するための請求項１〜４のいずれか１項
記載の医薬組成物。 - 【請求項６】前記生体に、100〜800mgのＳ（＋）イブプ
ロフェンを投与するための請求項１〜４のいずれか１項
記載の医薬組成物。 - 【請求項７】前記生体に、100〜600mgのＳ（＋）イブプ
ロフェンを投与するための請求項１〜４のいずれか１項
記載の医薬組成物。 - 【請求項８】術後痛を有する生体に投与するための請求
項１記載の医薬組成物。 - 【請求項９】分娩後痛を有する生体に投与するための請
求項１記載の医薬組成物。 - 【請求項１０】歯痛を有する生体に投与するための請求
項１記載の医薬組成物。 - 【請求項１１】月経困難症を有する生体に投与するため
の請求項１記載の医薬組成物。 - 【請求項１２】頭痛を有する生体に投与するための請求
項１記載の医薬組成物。 - 【請求項１３】筋骨格痛を有している請求項１記載の医
薬組成物。 - 【請求項１４】呼吸器感染に伴う疼痛または不快感を有
する生体に投与するための請求項１記載の医薬組成物。 - 【請求項１５】風邪またはインフルエンザに伴う疼痛ま
たは不快感を有する生体に投与するための請求項１記載
の医薬組成物。 - 【請求項１６】炎症性または変性関節疾患に伴う疼痛を
有する生体に投与するための請求項１記載の医薬組成
物。 - 【請求項１７】リウマチ性関節炎に伴う疼痛を有する生
体に投与するための請求項１記載の医薬組成物。 - 【請求項１８】変形性関節症に伴う疼痛を有する生体に
投与するための請求項１記載の医薬組成物。 - 【請求項１９】痛風に伴う疼痛を有する生体に投与する
ための請求項１記載の医薬組成物。 - 【請求項２０】モーニング・ステッフネス（morning st
iffness）に伴う疼痛を有する生体に投与するための請
求項１記載の医薬組成物。 - 【請求項２１】経口投与剤である請求項１記載の医薬組
成物。 - 【請求項２２】直腸投与剤である請求項１記載の医薬組
成物。 - 【請求項２３】局所投与剤である請求項１記載の医薬組
成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US071,914 | 1987-07-10 | ||
| US07/071,914 US4851444A (en) | 1987-07-10 | 1987-07-10 | Onset-hastened/enhanced analgesia |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02500107A JPH02500107A (ja) | 1990-01-18 |
| JP2763562B2 true JP2763562B2 (ja) | 1998-06-11 |
Family
ID=22104409
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63506132A Expired - Lifetime JP2763562B2 (ja) | 1987-07-10 | 1988-07-08 | 即効性／強化された鎮痛作用 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4851444A (ja) |
| EP (1) | EP0324007B1 (ja) |
| JP (1) | JP2763562B2 (ja) |
| AT (1) | ATE115404T1 (ja) |
| AU (1) | AU612679B2 (ja) |
| DE (1) | DE3852481T2 (ja) |
| WO (1) | WO1989000421A1 (ja) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4980375A (en) * | 1987-07-10 | 1990-12-25 | Sterling Drug Inc. | Onset-hastened/enhanced antipyretic response |
| US4962124A (en) * | 1987-11-17 | 1990-10-09 | Analgesic Associates | Onset-hastened/enhanced antipyretic response |
| HUT54610A (en) * | 1989-05-16 | 1991-03-28 | Puetter Medice Chem Pharm | Process for producing optically active 2-aryl-alkanoil acids, first of all 2-aryl-propionic acids |
| DE3922441A1 (de) * | 1989-07-07 | 1991-01-17 | Pharmatrans Sanaq Ag | Ibuprofen- und s-(+)-ibuprofen-zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE69022678T2 (de) * | 1989-10-17 | 1996-03-21 | Merck & Co Inc | S(+)-Ibuprofen-L-Aminosäure und S(+)-Ibuprofen-D-Aminosäure als Analgetika mit grösserem pharmakologischem Potential. |
| US5200558A (en) * | 1989-10-17 | 1993-04-06 | Merck & Co., Inc. | S(+)-ibuprofen-L-amino acid and S(+)-ibuprofen-D-amino acid as onset-hastened enhanced analgesics |
| US5093133A (en) * | 1990-01-24 | 1992-03-03 | Mcneil-Ppc, Inc. | Method for percutaneous delivery of ibuprofen using hydroalcoholic gel |
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| WO1992005783A1 (en) * | 1990-09-28 | 1992-04-16 | Merck & Co., Inc. | Ibuprofen-antihistamine combinations |
| AU8710691A (en) * | 1990-09-28 | 1992-04-28 | Mcneill-Ppc Inc. | Ibuprofen-diuretic combinations |
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| US5164398A (en) * | 1991-04-01 | 1992-11-17 | Merck & Co., Inc. | Ibuprofen-antitussive combinations |
| DE69231359T2 (de) | 1991-05-13 | 2001-02-08 | Boots Co Ltd | Ibuprofen-salz enthaltende pharmazeutische zusammensetzung |
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| DE4140185C2 (de) * | 1991-12-05 | 1996-02-01 | Alfatec Pharma Gmbh | Ein 2-Arylpropionsäurederivat in Nanosolform enthaltendes Arzneimittel und seine Herstellung |
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| WO1994014449A1 (en) * | 1992-12-21 | 1994-07-07 | The Procter & Gamble Company | Compositions containing caffeine and s(+)-ibuprofen or s(+)-flurbiprofen or s(+)-ketoprofen |
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