JP2763634B2 - 開始上促進された／増強された無痛覚 - Google Patents
開始上促進された／増強された無痛覚Info
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- JP2763634B2 JP2763634B2 JP1500859A JP50085989A JP2763634B2 JP 2763634 B2 JP2763634 B2 JP 2763634B2 JP 1500859 A JP1500859 A JP 1500859A JP 50085989 A JP50085989 A JP 50085989A JP 2763634 B2 JP2763634 B2 JP 2763634B2
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 発明の分野 本発明は、開始上促進された／増強された鎮痛性応答
をそのような処置を必要とする哺乳類生物に誘発せしめ
るためのＳ（＋）ケトプロフェンの使用、及びＳ（＋）
ケトプロフェンの有効量を含んで成るある医薬組成物に
関する。
をそのような処置を必要とする哺乳類生物に誘発せしめ
るためのＳ（＋）ケトプロフェンの使用、及びＳ（＋）
ケトプロフェンの有効量を含んで成るある医薬組成物に
関する。
技術の説明 DL−２−（３−ベンゾイルフェニル）−プロピオン酸
としても知られているケトプロフェンは、下記構造式： を有する。この化合物、鎮痛活性及び解熱活性を有する
非ステロイド性抗炎症薬物として良く知られている。ア
メリカ合衆国においては、ケトプロフェンは、商標Orud
is として市販されている。他の商標又はコード名とし
て、RP19583,Alrheumat,Alrheumun,Capisten,Fastum,Is
o−K,Kefenid,Ketopron,Lertus,Meprofen,Oruvail及びP
rofenidを挙げることができる。Orudis の場合、その
薬物は、リウマチ様関節炎又は変形性関節炎の徴候及び
症候の急性又は長期処置を示す、25mg、50mg又は75mgの
ケトプロフェンを含むカプセルとしてアメリカ合衆国の
処方箋において入手できる。Orudis は、３又は４回の
投与量に分けて、毎日150〜300mgの投与量で与えられ
る。薬物処理は、１日当り75mgで３回又は50mgで４回の
投与で開始されることが推薦される。子供はより低い投
与量が必要とされる。毎日の投与量は、１日当たり300m
gを越えるべきでない。またPhysician's Desk Referenc
e，第41版、1987、出版者Edward R.Barnhart,Medical E
conomics Company,Inc.,Oradell,NJ 07649,2179〜2181
ページを参照のこと。軽い〜中ぐらいの苦痛及び月経困
難症のためには、必要な時、６〜８時間ごとに25〜50mg
の投与量か、最近Food and Drug Agministration（F.D.
A.）により認められた。
としても知られているケトプロフェンは、下記構造式： を有する。この化合物、鎮痛活性及び解熱活性を有する
非ステロイド性抗炎症薬物として良く知られている。ア
メリカ合衆国においては、ケトプロフェンは、商標Orud
is として市販されている。他の商標又はコード名とし
て、RP19583,Alrheumat,Alrheumun,Capisten,Fastum,Is
o−K,Kefenid,Ketopron,Lertus,Meprofen,Oruvail及びP
rofenidを挙げることができる。Orudis の場合、その
薬物は、リウマチ様関節炎又は変形性関節炎の徴候及び
症候の急性又は長期処置を示す、25mg、50mg又は75mgの
ケトプロフェンを含むカプセルとしてアメリカ合衆国の
処方箋において入手できる。Orudis は、３又は４回の
投与量に分けて、毎日150〜300mgの投与量で与えられ
る。薬物処理は、１日当り75mgで３回又は50mgで４回の
投与で開始されることが推薦される。子供はより低い投
与量が必要とされる。毎日の投与量は、１日当たり300m
gを越えるべきでない。またPhysician's Desk Referenc
e，第41版、1987、出版者Edward R.Barnhart,Medical E
conomics Company,Inc.,Oradell,NJ 07649,2179〜2181
ページを参照のこと。軽い〜中ぐらいの苦痛及び月経困
難症のためには、必要な時、６〜８時間ごとに25〜50mg
の投与量か、最近Food and Drug Agministration（F.D.
A.）により認められた。
化学命名法から明らかなように、ケトプロフェンはサ
セミ体混合物である。それは、単に事実これまで市販さ
れて来たラセミ混合物である。しかしながら、個々のＳ
（＋）及びＲ（−）異性体の数種類の研究が文献に報告
されている。これらは、Ｓ（＋）鏡像異性体へのＲ
（−）異性体の有意な転換が存在することを示し、後者
〔Ｓ（＋）異性体〕は、ケトプロフェンの活性形である
他の２−アリールプロピオン酸との類似性により推定さ
れる。
セミ体混合物である。それは、単に事実これまで市販さ
れて来たラセミ混合物である。しかしながら、個々のＳ
（＋）及びＲ（−）異性体の数種類の研究が文献に報告
されている。これらは、Ｓ（＋）鏡像異性体へのＲ
（−）異性体の有意な転換が存在することを示し、後者
〔Ｓ（＋）異性体〕は、ケトプロフェンの活性形である
他の２−アリールプロピオン酸との類似性により推定さ
れる。
Huttなど.,J.Pharm.Pharmacol.，35,693〜704（198
3）は、２−アリールプロピオン酸（イブプロフェンを
含む）の代謝性キラル転換に基づく初期研究を再調査
し、ここで彼らが示す研究は、その転換を受けることを
決定的に示される第１置換２−アリールプロピオン酸及
び最っとも研究された群のメンバーである。著者は、初
期研究者が３種の異なった動物モデルにおいてイブプロ
フェンのＲ（−）及びＳ（＋）異型体並びにラセミ混合
物の間の生体内活性において有意な相違を見出さなかっ
たが、しかしＲ（−）及びＳ（＋）異性体間にひじょう
に大きな生体外相違が見出されたことを示した。この差
異は、活性Ｓ（＋）異性体へのＲ（−）異性体の生体内
での実質的定量転換に帰するものであった。Huttなど
は、フェノプロフェンについての類似する性質を示し
た。フェノプロフェンの鏡像異性体は、動物試験システ
ムにおいて等しい効力のものであることが報告された。
ケトプロフェンの鏡像異性体についての動物試験情報は
報告されなかった。しかしながら、フェノプロフェンの
ようにケトプロフェンは、トリグリセリドへの組入れ、
すなわちキラル転換の間接的な徴候を受けることが知ら
れたことが示された。他の間接的な証拠もまた論議され
た。
3）は、２−アリールプロピオン酸（イブプロフェンを
含む）の代謝性キラル転換に基づく初期研究を再調査
し、ここで彼らが示す研究は、その転換を受けることを
決定的に示される第１置換２−アリールプロピオン酸及
び最っとも研究された群のメンバーである。著者は、初
期研究者が３種の異なった動物モデルにおいてイブプロ
フェンのＲ（−）及びＳ（＋）異型体並びにラセミ混合
物の間の生体内活性において有意な相違を見出さなかっ
たが、しかしＲ（−）及びＳ（＋）異性体間にひじょう
に大きな生体外相違が見出されたことを示した。この差
異は、活性Ｓ（＋）異性体へのＲ（−）異性体の生体内
での実質的定量転換に帰するものであった。Huttなど
は、フェノプロフェンについての類似する性質を示し
た。フェノプロフェンの鏡像異性体は、動物試験システ
ムにおいて等しい効力のものであることが報告された。
ケトプロフェンの鏡像異性体についての動物試験情報は
報告されなかった。しかしながら、フェノプロフェンの
ようにケトプロフェンは、トリグリセリドへの組入れ、
すなわちキラル転換の間接的な徴候を受けることが知ら
れたことが示された。他の間接的な証拠もまた論議され
た。
同じ文献において、Huttなどは、対照的に、他のいく
つかの２−アリールプロピオン酸に関しては、不活性Ｒ
（−）異性体が、イブプロフェン及びフェノプロフェン
と同じように容易に活性Ｓ（＋）異性体に生体内で転換
されない（この転換はある程度規定外時間にわたって生
じると思われるが）ことを報告した。ナプロキセン、今
日までＳ（＋）鏡像異性体として市販されている唯一の
化合物である。インドプロフェンの場合、Ｒ（−）鏡像
異性体は、Ｓ（＋）異性体よりも生体内でラット及びマ
ウスにおいて約20倍低い薬理学的活性を有することが見
出された。Huttなどは、下記結論を下した： 利益は、ラセミ化合物に対立する薬物として２−アリ
ールプロピオネートのＳ（＋）鏡像異性体の使用から得
られるであろう。急速な転換の場合、不活性Ｒ（−）異
性体は、活性Ｓ（＋）一対掌体のためのプロドラッグと
して作用するに過ぎない。転換が遅い場合、Ｒ（−）鏡
像異性体は、活性Ｓ（＋）形において不必要な不純物で
ある。Ｓ（＋）鏡像異性体の使用は、与えられる投与量
の減少を可能にし、治療応答における変動性の源として
の転換の速度及び程度の変動性を除去し、そして非立体
特異性機構から生じる毒性を減じることができる。
つかの２−アリールプロピオン酸に関しては、不活性Ｒ
（−）異性体が、イブプロフェン及びフェノプロフェン
と同じように容易に活性Ｓ（＋）異性体に生体内で転換
されない（この転換はある程度規定外時間にわたって生
じると思われるが）ことを報告した。ナプロキセン、今
日までＳ（＋）鏡像異性体として市販されている唯一の
化合物である。インドプロフェンの場合、Ｒ（−）鏡像
異性体は、Ｓ（＋）異性体よりも生体内でラット及びマ
ウスにおいて約20倍低い薬理学的活性を有することが見
出された。Huttなどは、下記結論を下した： 利益は、ラセミ化合物に対立する薬物として２−アリ
ールプロピオネートのＳ（＋）鏡像異性体の使用から得
られるであろう。急速な転換の場合、不活性Ｒ（−）異
性体は、活性Ｓ（＋）一対掌体のためのプロドラッグと
して作用するに過ぎない。転換が遅い場合、Ｒ（−）鏡
像異性体は、活性Ｓ（＋）形において不必要な不純物で
ある。Ｓ（＋）鏡像異性体の使用は、与えられる投与量
の減少を可能にし、治療応答における変動性の源として
の転換の速度及び程度の変動性を除去し、そして非立体
特異性機構から生じる毒性を減じることができる。
従がって、急速な転換の場合、たとえばイブプロフェ
ン及びフェノプロフェンの場合（ここで、実質的に等量
の生体内応答が個々の鏡像異性体及びラセミ薬物のため
に報告されている）、Huttなどは、不活性Ｒ（−）異性
体は活性Ｓ（＋）形のためのプロドラッグとして作用す
るに過ぎないのでＳ（＋）異性体の使用から利益が得ら
れないことを示唆した。これに反して、キラル転換が遅
い場合、たとえばナプロキセン及びインドプロフェンの
場合、Ｓ（＋）鏡像異性体の使用は、Huttなどにより列
挙されたいくつかの理由のために所望されない。事実、
ナプロキセンは、Huttなどにより示された１つの理由の
ために、すなわち副作用を減じるためにｄ−異性体とし
て市販されていることが報告されている（Allisonな
ど.,“Naproxen."Anti-inflammatory and Anti-Reumati
c Drugsのチャプター9,Rainsford and Path,CRC Press
Inc.,Boca Raton,Florida,1985,172ページ）。
ン及びフェノプロフェンの場合（ここで、実質的に等量
の生体内応答が個々の鏡像異性体及びラセミ薬物のため
に報告されている）、Huttなどは、不活性Ｒ（−）異性
体は活性Ｓ（＋）形のためのプロドラッグとして作用す
るに過ぎないのでＳ（＋）異性体の使用から利益が得ら
れないことを示唆した。これに反して、キラル転換が遅
い場合、たとえばナプロキセン及びインドプロフェンの
場合、Ｓ（＋）鏡像異性体の使用は、Huttなどにより列
挙されたいくつかの理由のために所望されない。事実、
ナプロキセンは、Huttなどにより示された１つの理由の
ために、すなわち副作用を減じるためにｄ−異性体とし
て市販されていることが報告されている（Allisonな
ど.,“Naproxen."Anti-inflammatory and Anti-Reumati
c Drugsのチャプター9,Rainsford and Path,CRC Press
Inc.,Boca Raton,Florida,1985,172ページ）。
初期研究に対するもう一つの一般的な報告は、Clinic
al Pharmacokinetics,9,371〜373ページ（1984）におい
てHuttなどにより提供された。２−アリールプロピオン
酸の臨床学的薬物動力学における立体化学的考慮の重要
性に基づくこの文献において、著者は、生体内及び生体
外で多くの２−アリールプロピオン酸の鏡像規制体の相
対的可能性を表化した。生体外結果は、それぞれの場合
に活性種類であるＳ又は（＋）異性体を示した。しかし
ながら、生体内でその結果は、全種類を通して矛盾がな
いわけではなかった。従って、ナプロキセン及びインド
プロフェンについての結果は、生体内でより一層活性的
であるＳ又は（＋）異性体を示し、そして角形Ｓ又は
（＋）異性体への不活性Ｒ又は（−）異性体の比較的ゆ
っくりした転換を示し；他方、フェノプロフェン及びイ
ブプロフェンについての結果は、生体内におよそ均等に
効果的である不活性Ｒ又は（−）及び活性Ｓ又は（＋）
異性体を示し、そしてＳ又は（＋）異性体へのＲ又は
（−）異性体の急速な転換を示す。しかしながら、参考
文献は、ケトプロフェンの鏡像異性体の活性に関しては
記載がない。
al Pharmacokinetics,9,371〜373ページ（1984）におい
てHuttなどにより提供された。２−アリールプロピオン
酸の臨床学的薬物動力学における立体化学的考慮の重要
性に基づくこの文献において、著者は、生体内及び生体
外で多くの２−アリールプロピオン酸の鏡像規制体の相
対的可能性を表化した。生体外結果は、それぞれの場合
に活性種類であるＳ又は（＋）異性体を示した。しかし
ながら、生体内でその結果は、全種類を通して矛盾がな
いわけではなかった。従って、ナプロキセン及びインド
プロフェンについての結果は、生体内でより一層活性的
であるＳ又は（＋）異性体を示し、そして角形Ｓ又は
（＋）異性体への不活性Ｒ又は（−）異性体の比較的ゆ
っくりした転換を示し；他方、フェノプロフェン及びイ
ブプロフェンについての結果は、生体内におよそ均等に
効果的である不活性Ｒ又は（−）及び活性Ｓ又は（＋）
異性体を示し、そしてＳ又は（＋）異性体へのＲ又は
（−）異性体の急速な転換を示す。しかしながら、参考
文献は、ケトプロフェンの鏡像異性体の活性に関しては
記載がない。
Rendicなど，I1.Farmaco-Ed.Sci. 35(1),51〜59（19
80）は、ヒト血清アルブミン（HSA）へのケトプロフェ
ンの＋及び−鏡像異性体の結合特性を調べた。その著者
は、彼らの研究が、ヒトにおけるラセミケトプロフェン
の薬物動力学及び治療効果の最近の報告並びに独占的で
ない場合、α−フェニルプロピオン酸のキラル誘導体の
Ｓ鏡像異性体が卓越した抗炎症活性を有する一般的に許
容される観点により促進されたことを示唆した。彼ら
は、特にリガンド及びタンパク質の低濃度でHSAへの結
合の立体選択性を見出した。
80）は、ヒト血清アルブミン（HSA）へのケトプロフェ
ンの＋及び−鏡像異性体の結合特性を調べた。その著者
は、彼らの研究が、ヒトにおけるラセミケトプロフェン
の薬物動力学及び治療効果の最近の報告並びに独占的で
ない場合、α−フェニルプロピオン酸のキラル誘導体の
Ｓ鏡像異性体が卓越した抗炎症活性を有する一般的に許
容される観点により促進されたことを示唆した。彼ら
は、特にリガンド及びタンパク質の低濃度でHSAへの結
合の立体選択性を見出した。
Lombardなど，IRCS Med.Sci. 13(10),1025（1985）
は、ラセミ化合物と共にインキュベーションした後、ラ
ットの完全な肝臓ホモジネート中にＳ（＋）ケトプロフ
ェンの適切な増強を見出した。その増強は、２時間後す
でに注目に値し、そしてＳ（＋）からＲ（−）への転換
が見出されなかった。著者は、肝臓中でのＲ（−）のＳ
（＋）への有意な転換はミクロソーム酵素に帰すること
を見出した。関連する研究において、Rossettiなど，IR
CS Med.Sci. 14(3),256〜257（1986）は、ラットへの
ラセミケトプロフェンの投与は尿中にＳ（＋）異性体の
有意な増強を与えることを見出した。
は、ラセミ化合物と共にインキュベーションした後、ラ
ットの完全な肝臓ホモジネート中にＳ（＋）ケトプロフ
ェンの適切な増強を見出した。その増強は、２時間後す
でに注目に値し、そしてＳ（＋）からＲ（−）への転換
が見出されなかった。著者は、肝臓中でのＲ（−）のＳ
（＋）への有意な転換はミクロソーム酵素に帰すること
を見出した。関連する研究において、Rossettiなど，IR
CS Med.Sci. 14(3),256〜257（1986）は、ラットへの
ラセミケトプロフェンの投与は尿中にＳ（＋）異性体の
有意な増強を与えることを見出した。
正常なウサギ及び低下された腎機能を有するウサギ中
のラセミケトプロフェンの鏡像異性体の性質が、Abasな
ど，Clin.Exp.Pharmacol.physiol.，Suppl.9,41〜42（1
985）により研究された。アシルグルクロニド形成は、
ウサギ及びヒトにおいて最っともケトプロフェン排除の
要因となるので、著者は、ラセミケトプロフェンの静脈
内投与がＲからＳへの転換を導びくかどうか及び血漿中
の活性Ｓ異性体の割合が腎機能不全と共に高まるかどう
かを研究した。Abasなどは、未回収及び回収された投与
量が同じ鏡像異性体組成物を有するとすれば、正常なラ
ットにおいて、Ｒの76％がＳに転換されたことを見出し
た。著者は、ラセミ化合物の血漿AUCが静脈内ウラニル
誘発性腎機能障害（RF）を有する動物に高められなかっ
たことを述べた。これは、アシルグルクロニド形成より
もむしろ転換により明確にされたこの高画分の鏡像異性
体によるかも知れない。会議の摘要。従がって、弱めら
れた腎機能を有するウサギの結果は不明瞭であった。
のラセミケトプロフェンの鏡像異性体の性質が、Abasな
ど，Clin.Exp.Pharmacol.physiol.，Suppl.9,41〜42（1
985）により研究された。アシルグルクロニド形成は、
ウサギ及びヒトにおいて最っともケトプロフェン排除の
要因となるので、著者は、ラセミケトプロフェンの静脈
内投与がＲからＳへの転換を導びくかどうか及び血漿中
の活性Ｓ異性体の割合が腎機能不全と共に高まるかどう
かを研究した。Abasなどは、未回収及び回収された投与
量が同じ鏡像異性体組成物を有するとすれば、正常なラ
ットにおいて、Ｒの76％がＳに転換されたことを見出し
た。著者は、ラセミ化合物の血漿AUCが静脈内ウラニル
誘発性腎機能障害（RF）を有する動物に高められなかっ
たことを述べた。これは、アシルグルクロニド形成より
もむしろ転換により明確にされたこの高画分の鏡像異性
体によるかも知れない。会議の摘要。従がって、弱めら
れた腎機能を有するウサギの結果は不明瞭であった。
Abasなどは、つい最近、正常な及び腎機能障害のウサ
ギの性質をケトプロフェンの研究に基づいてJ.Pharmaco
l.Exp.Ther.，240(2),637〜641（1987）に報告した。著
者は、ケトプロフェンがラセミ化合物であり、そして他
の２−アリールプロピオン酸のようにNSAIDはＳ鏡像異
性体へのＲのキラル転換を受けることが予想されるが、
しかし問題に対するデータは発表されていないことを示
した。事実、J.Pharmacol.Exp.Ther.に報告される彼ら
の研究は、ケトプロフェンの別々の鏡像異性体が体内内
に別々に投与された唯一の実例であると思われる。
ギの性質をケトプロフェンの研究に基づいてJ.Pharmaco
l.Exp.Ther.，240(2),637〜641（1987）に報告した。著
者は、ケトプロフェンがラセミ化合物であり、そして他
の２−アリールプロピオン酸のようにNSAIDはＳ鏡像異
性体へのＲのキラル転換を受けることが予想されるが、
しかし問題に対するデータは発表されていないことを示
した。事実、J.Pharmacol.Exp.Ther.に報告される彼ら
の研究は、ケトプロフェンの別々の鏡像異性体が体内内
に別々に投与された唯一の実例であると思われる。
J.Pharmacol.Exp.Ther.に報告される彼らの研究にお
いて、Abasなどは、Ｒ（−）のＳ（＋）ケトプロフェン
への鏡像特異的転換を示した。しかしながら、著者は、
たった９％のケトプロフェンのＲ（−）鏡像異性体が、
その類似する構造上の類似体については70％であるが、
Ｒ（−）からＳ（＋）フェノプロフェンに転換されたこ
とを測定した〔Hayballなど，J.Pharmacol.Exp.Ther.
240(2),631〜636（1987）〕。血液サンプルを、投与前
及び投与後、0.08,0.25,0.5,0.75及び1.0時間後、次に
１時間ごとに（８時間まで）採集した。Abasなどは、初
期時点での転換の量のいづれの差異をも論じなかった
が、投与後、初めの１時間でＲからＳへの実質的な転換
が、全時間での全転換量とはほとんど等しくないが、生
じたことが第2a図から明らかである。
いて、Abasなどは、Ｒ（−）のＳ（＋）ケトプロフェン
への鏡像特異的転換を示した。しかしながら、著者は、
たった９％のケトプロフェンのＲ（−）鏡像異性体が、
その類似する構造上の類似体については70％であるが、
Ｒ（−）からＳ（＋）フェノプロフェンに転換されたこ
とを測定した〔Hayballなど，J.Pharmacol.Exp.Ther.
240(2),631〜636（1987）〕。血液サンプルを、投与前
及び投与後、0.08,0.25,0.5,0.75及び1.0時間後、次に
１時間ごとに（８時間まで）採集した。Abasなどは、初
期時点での転換の量のいづれの差異をも論じなかった
が、投与後、初めの１時間でＲからＳへの実質的な転換
が、全時間での全転換量とはほとんど等しくないが、生
じたことが第2a図から明らかである。
Abasなどは、彼らの結合＋非結合ケトプロフェン濃度
データが制限されたことを指摘した。ウサキにおける個
々の鏡像異性体のための血漿タンパク質結合データの不
在は、非結合薬物のための処理パラメーターを計算する
ことが不可能であることを意味した。その著者は、血漿
タンパク質結合に対する鏡像選択効果に無関係な鏡像異
性体の選択的クリアランス及び分布を試験することがで
きなかった。非結合ケトプロフェンを測定することが所
望されて来た。不運には、そのアッセイ方法は、そのよ
うな測定を可能にするほど十分な感度のものではなかっ
た。
データが制限されたことを指摘した。ウサキにおける個
々の鏡像異性体のための血漿タンパク質結合データの不
在は、非結合薬物のための処理パラメーターを計算する
ことが不可能であることを意味した。その著者は、血漿
タンパク質結合に対する鏡像選択効果に無関係な鏡像異
性体の選択的クリアランス及び分布を試験することがで
きなかった。非結合ケトプロフェンを測定することが所
望されて来た。不運には、そのアッセイ方法は、そのよ
うな測定を可能にするほど十分な感度のものではなかっ
た。
Abasなどは、彼らの発見に包含されることは不確実で
あり、すなわち競争性クリアランス工程の複雑性を与
え、そしてヒトに対する適合性は種々の要因に依存する
ことを示唆した。またMeffinなど，J.Pharmacol.Exp.Th
er. 238,280〜287（1986）を参照のこと。
あり、すなわち競争性クリアランス工程の複雑性を与
え、そしてヒトに対する適合性は種々の要因に依存する
ことを示唆した。またMeffinなど，J.Pharmacol.Exp.Th
er. 238,280〜287（1986）を参照のこと。
要約すると、哺乳類において、他の２−アリールプロ
ピオン酸NSAIDへの類推により、Ｓ（＋）形はケトプロ
フェンの活性鏡像異性体であることが、技術の現状から
推定される。当業者は、Ｓ（＋）からＲ（−）への目だ
った転換を伴わないで、Ｒ（−）からＳ（＋）への有意
な生体内転換が存在することを認識する。しかしなが
ら、文献に報告される別の鏡像異性体の効力に基づく動
物実験においてはそうでないように思われる。さらに従
来技術は、ケトプロフェン薬剤の種類のどの形を使用し
ても、哺乳類の苦痛の促進された／増強された緩和に関
して著しく沈黙を守っている。
ピオン酸NSAIDへの類推により、Ｓ（＋）形はケトプロ
フェンの活性鏡像異性体であることが、技術の現状から
推定される。当業者は、Ｓ（＋）からＲ（−）への目だ
った転換を伴わないで、Ｒ（−）からＳ（＋）への有意
な生体内転換が存在することを認識する。しかしなが
ら、文献に報告される別の鏡像異性体の効力に基づく動
物実験においてはそうでないように思われる。さらに従
来技術は、ケトプロフェン薬剤の種類のどの形を使用し
ても、哺乳類の苦痛の促進された／増強された緩和に関
して著しく沈黙を守っている。
発明の要約 驚くべきことは、本発明者は、Ｓ（＋）ケトプロフェ
ンが苦痛を有する哺乳類、特にヒトに都合良く投与さ
れ、より強力な鎮痛応答を誘発するのみならず、またそ
のラセミ形でのケトプロフェンの同じ量の投与による可
能な応答よりもより急速にそのような応答を引き起すこ
とができることを見出した。
ンが苦痛を有する哺乳類、特にヒトに都合良く投与さ
れ、より強力な鎮痛応答を誘発するのみならず、またそ
のラセミ形でのケトプロフェンの同じ量の投与による可
能な応答よりもより急速にそのような応答を引き起すこ
とができることを見出した。
これは、Ｒ（−）異性体及びラセミ混合物に対するＳ
（＋）ケトプロフェンのための生体内活性を調べるのに
失敗した当業者を考慮して、及び適切な鎮痛モデルでの
投与の後すぐの意味ある時点での苦痛レベル又は軽減の
量の観察をするのにほとんど失敗した当業者を考慮して
特に驚くべき事である。
（＋）ケトプロフェンのための生体内活性を調べるのに
失敗した当業者を考慮して、及び適切な鎮痛モデルでの
投与の後すぐの意味ある時点での苦痛レベル又は軽減の
量の観察をするのにほとんど失敗した当業者を考慮して
特に驚くべき事である。
１つの観点において、本発明は、哺乳類における無痛
覚症の開始を促進する方法を提供し、ここで前記方法
は、そのような処置の必要な哺乳類に、実質的にＲ
（−）ケトプロフェンを有さないＳ（＋）ケトプロフェ
ンの有効な開始−促進性鎮痛量を投与することを含んで
成る。
覚症の開始を促進する方法を提供し、ここで前記方法
は、そのような処置の必要な哺乳類に、実質的にＲ
（−）ケトプロフェンを有さないＳ（＋）ケトプロフェ
ンの有効な開始−促進性鎮痛量を投与することを含んで
成る。
もう１つの観点においては、本発明は、投与後すぐに
哺乳類中に増強された鎮痛応答を誘発する方法を提供
し、ここで前記方法は、そのような処置の必要な哺乳類
に、実質的にＲ（−）ケトプロフェンを含まないＳ
（＋）ケトプロフェンの有効な無痛覚増強量を投与する
ことを含んで成る。
哺乳類中に増強された鎮痛応答を誘発する方法を提供
し、ここで前記方法は、そのような処置の必要な哺乳類
に、実質的にＲ（−）ケトプロフェンを含まないＳ
（＋）ケトプロフェンの有効な無痛覚増強量を投与する
ことを含んで成る。
さらにもう１つの観点においては、本発明は哺乳類、
特にヒトに促進された及び増強された鎮痛応答の開始を
誘発することに使用するための物質の医薬組成物を提供
し、ここで前記組成物は、実質的にＲ（−）ケトプロフ
ェンを含まないＳ（＋）ケトプロフェンの有効な鎮痛単
位投与量を含んで成る。典型的には、Ｓ（＋）ケトプロ
フェンは、医薬的に許容できる非毒性の不活性キャリヤ
ー又はそのための希釈剤と共に使用され得る。
特にヒトに促進された及び増強された鎮痛応答の開始を
誘発することに使用するための物質の医薬組成物を提供
し、ここで前記組成物は、実質的にＲ（−）ケトプロフ
ェンを含まないＳ（＋）ケトプロフェンの有効な鎮痛単
位投与量を含んで成る。典型的には、Ｓ（＋）ケトプロ
フェンは、医薬的に許容できる非毒性の不活性キャリヤ
ー又はそのための希釈剤と共に使用され得る。
本発明の好ましい態様の詳細な記載 本発明に使用される用語“ケトプロフェン”又は“ラ
セミケトプロフェン”とは、DL−２−（３−ベンゾイル
フェニル）プロピオン酸自体だけでなく、またいづれか
の医薬的に許容できるその塩も包含する。
セミケトプロフェン”とは、DL−２−（３−ベンゾイル
フェニル）プロピオン酸自体だけでなく、またいづれか
の医薬的に許容できるその塩も包含する。
本発明に使用される用語“Ｓ（＋）ケトプロフェン”
とは、２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸の
右旋性又はＳ（＋）異性体だけでなく、またいづれの医
薬的に許容できる鎮痛効果のあるその塩も包含する。用
語“Ｓ（＋）ケトプロフェン”と共に使用され表現“実
質的にＲ（−）ケトプロフェンを含まない”とは、Ｓ
（＋）ケトプロフェンが所望する促進されそして増強さ
れた鎮痛効果の開始を誘発するために、Ｒ（−）ケトプ
ロフェン〔これは２−（３−ベンゾイルフェニル）−プ
ロピオン酸の左旋性形又はＲ（−）異性体又はその塩で
ある〕を実質的に含まないことを意味する。実際上は、
これは、活性成分がＳ（＋）ケトプロフェンを少なくと
も90重量％及びＲ（−）ケトプロフェンを10重量％又は
それ以下含むにちがいないことを意味する。好ましく
は、Ｓ（＋）ケトプロフェン:R（−）ケトプロフェンの
重量比が、20:1又はそれ以上、より好ましくは97:3以上
である。理想的には、Ｓ（＋）ケトプロフェンは、Ｒ
（−）ケトプロフェンを99又はそれ以上の重量％含まな
い、すなわちS:Rの重量比が99:1におよそ等しいか又は
それ以上である。現在、20:1の比のＳ（＋）:R（−）
が、文献の方法によりラセミケトプロフェンから容易に
得られ、そして本発明の実施において大いに有用であ
る。
とは、２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸の
右旋性又はＳ（＋）異性体だけでなく、またいづれの医
薬的に許容できる鎮痛効果のあるその塩も包含する。用
語“Ｓ（＋）ケトプロフェン”と共に使用され表現“実
質的にＲ（−）ケトプロフェンを含まない”とは、Ｓ
（＋）ケトプロフェンが所望する促進されそして増強さ
れた鎮痛効果の開始を誘発するために、Ｒ（−）ケトプ
ロフェン〔これは２−（３−ベンゾイルフェニル）−プ
ロピオン酸の左旋性形又はＲ（−）異性体又はその塩で
ある〕を実質的に含まないことを意味する。実際上は、
これは、活性成分がＳ（＋）ケトプロフェンを少なくと
も90重量％及びＲ（−）ケトプロフェンを10重量％又は
それ以下含むにちがいないことを意味する。好ましく
は、Ｓ（＋）ケトプロフェン:R（−）ケトプロフェンの
重量比が、20:1又はそれ以上、より好ましくは97:3以上
である。理想的には、Ｓ（＋）ケトプロフェンは、Ｒ
（−）ケトプロフェンを99又はそれ以上の重量％含まな
い、すなわちS:Rの重量比が99:1におよそ等しいか又は
それ以上である。現在、20:1の比のＳ（＋）:R（−）
が、文献の方法によりラセミケトプロフェンから容易に
得られ、そして本発明の実施において大いに有用であ
る。
Ｓ（＋）ケトプロフェンの特定の量が下に示される場
合、特にことわらないかぎり、その量はmgの酸で与えら
れ、mgの塩では与えられていないことが理解されるべき
である。さらに、特にことわらないかぎり、単純性の目
的のために、与えられた量は、合計のケトプロフェン含
有量を示し、そしてこのほとんどはＳ（＋）形で存在す
る。たとえば、“50mgのＳ（＋）ケトプロフェン”と
は、合計50mgのケトプロフェンを意味し、この少なくと
も90％、好ましくは少なくとも95％がＳ（＋）形で存在
することを意味する。
合、特にことわらないかぎり、その量はmgの酸で与えら
れ、mgの塩では与えられていないことが理解されるべき
である。さらに、特にことわらないかぎり、単純性の目
的のために、与えられた量は、合計のケトプロフェン含
有量を示し、そしてこのほとんどはＳ（＋）形で存在す
る。たとえば、“50mgのＳ（＋）ケトプロフェン”と
は、合計50mgのケトプロフェンを意味し、この少なくと
も90％、好ましくは少なくとも95％がＳ（＋）形で存在
することを意味する。
本発明のＳ（＋）ケトプロフェンは、次の意外な結果
を生ぜしめる： （１）哺乳類に対するケトプロフェンの鎮痛効果はラセ
ミケトプロフェンの同じ投与量の使用によるよりも一層
早くもたらされ；そして （２）より高い鎮痛応答が、ラセミケトプロフェンの同
じ投与量により誘発されるよりも速い時間で誘発され
る。
を生ぜしめる： （１）哺乳類に対するケトプロフェンの鎮痛効果はラセ
ミケトプロフェンの同じ投与量の使用によるよりも一層
早くもたらされ；そして （２）より高い鎮痛応答が、ラセミケトプロフェンの同
じ投与量により誘発されるよりも速い時間で誘発され
る。
これらの予期されない結果が、NSAID（非ステロイド
の抗炎症剤）に応答する苦痛及び特に炎症に関連する苦
痛の処理において達成され得る。これは、産後及び手術
後の苦痛、歯痛、頭痛、月経困難、筋骨格起原の苦痛及
び呼吸器感染、たとえばカゼ及びインフルエンザに関連
する苦痛及び不快さを包含する。
の抗炎症剤）に応答する苦痛及び特に炎症に関連する苦
痛の処理において達成され得る。これは、産後及び手術
後の苦痛、歯痛、頭痛、月経困難、筋骨格起原の苦痛及
び呼吸器感染、たとえばカゼ及びインフルエンザに関連
する苦痛及び不快さを包含する。
ラセミケトプロフェンの特別な投与量での処置を必要
とする、そのような苦痛を有する患者のためには、医薬
の投与かつ効果的なレリーフの開始までの時間が明らか
にひじょうに重要なものである。同じ投与量でラセミケ
トプロフェンの代わりに使用される場合、Ｓ（＋）ケト
プロフェンが無痛覚の開始時間を実質的に短くする（す
なわち実質的にその開始を促進する）本発明者の発見
は、ひじょうに有意である。それは同様にまったく予期
され得ない。さらに、炎症又は変性の関節疾患、たとえ
ばリウマチ様関節炎、変形性関節炎、通風又は急性筋骨
格疾患を有する患者においては、無痛覚の開始の実質的
な短縮がひじょうに重要であり；苦痛はこれらの疾患状
態の重要な成分であり、そしてより急速な苦痛からのレ
リーフが実質的に心理学的な利点である。もちろんＳ
（＋）ケトプロフェンは、炎症疾患の他の観点、たとえ
ば朝の硬直からのレリーフを時間外に提供するであろ
う。
とする、そのような苦痛を有する患者のためには、医薬
の投与かつ効果的なレリーフの開始までの時間が明らか
にひじょうに重要なものである。同じ投与量でラセミケ
トプロフェンの代わりに使用される場合、Ｓ（＋）ケト
プロフェンが無痛覚の開始時間を実質的に短くする（す
なわち実質的にその開始を促進する）本発明者の発見
は、ひじょうに有意である。それは同様にまったく予期
され得ない。さらに、炎症又は変性の関節疾患、たとえ
ばリウマチ様関節炎、変形性関節炎、通風又は急性筋骨
格疾患を有する患者においては、無痛覚の開始の実質的
な短縮がひじょうに重要であり；苦痛はこれらの疾患状
態の重要な成分であり、そしてより急速な苦痛からのレ
リーフが実質的に心理学的な利点である。もちろんＳ
（＋）ケトプロフェンは、炎症疾患の他の観点、たとえ
ば朝の硬直からのレリーフを時間外に提供するであろ
う。
ラセミ化合物の一定量に応答するグループにおいて
は、その投与量レベル及び苦痛の重度に依存して、但
し、特に鎮痛投与量範囲の低い限度（12.5〜50mg）で且
つ中ぐらいの苦痛の患者のためにラセミケトプロフェン
が投与される場合よりもむしろＳ（＋）ケトプロフェン
が使用される場合、鎮痛のための開始時間は平均して約
1/3早く達成されるように思われる。
は、その投与量レベル及び苦痛の重度に依存して、但
し、特に鎮痛投与量範囲の低い限度（12.5〜50mg）で且
つ中ぐらいの苦痛の患者のためにラセミケトプロフェン
が投与される場合よりもむしろＳ（＋）ケトプロフェン
が使用される場合、鎮痛のための開始時間は平均して約
1/3早く達成されるように思われる。
増強された鎮痛に関する限ぎり、より明白な鎮痛効果
が、ラセミケトプロフェンと同じ投与量レベルでＳ
（＋）ケトプロフェンが使用される場合、特に初めの数
時間得られる。
が、ラセミケトプロフェンと同じ投与量レベルでＳ
（＋）ケトプロフェンが使用される場合、特に初めの数
時間得られる。
本発明に使用するためのＳ（＋）ケトプロフェンの正
確な量は、たとえば哺乳類の大きさ及び種類及び薬物が
投与される条件に依存して変化するであろう。ヒトに使
用するためには、Ｓ（＋）ケトプロフェンの鎮痛効果量
は、典型的には約12.5〜75mgであろう。但し、苦痛レリ
ーフのために必要な場合、及び患者により耐えられる場
合、より多くの量（たとえば100mg）が使用されてもよ
い。ヒトにおける毎日の投与量は好ましくは、300mgの
Ｓ（＋）ケトプロフェンを越えないであろう。但し、患
者により耐えられる場合、より多くの量が使用されても
よい。炎症成分を有する軽い苦痛〜中ぐらいの苦痛の処
置に使用するための好ましい単位投与量組成物は、12.
5,25,50又は75mgのＳ（＋）ケトプロフェンを含む。
確な量は、たとえば哺乳類の大きさ及び種類及び薬物が
投与される条件に依存して変化するであろう。ヒトに使
用するためには、Ｓ（＋）ケトプロフェンの鎮痛効果量
は、典型的には約12.5〜75mgであろう。但し、苦痛レリ
ーフのために必要な場合、及び患者により耐えられる場
合、より多くの量（たとえば100mg）が使用されてもよ
い。ヒトにおける毎日の投与量は好ましくは、300mgの
Ｓ（＋）ケトプロフェンを越えないであろう。但し、患
者により耐えられる場合、より多くの量が使用されても
よい。炎症成分を有する軽い苦痛〜中ぐらいの苦痛の処
置に使用するための好ましい単位投与量組成物は、12.
5,25,50又は75mgのＳ（＋）ケトプロフェンを含む。
本発明に使用するための組成物は好ましくは経口使用
のためのものであるが、それらはまた、たとえば坐剤又
は非経口溶液として又は局所製剤、たとえば軟膏、ゲ
ル、クリーム、ローション、溶液、含浸包帯又は他の局
所的な開放装置等として、非麻酔性鎮痛薬／非ステロイ
ド性抗炎症薬を投与するために知られている他の経路に
より投与され得る。また、上記の好ましいヒト投与量レ
ベルは成人に使用するためのレベルであることを注意す
べきであり；小児用組成物は比例的に少量の活性成分を
含むであろう。
のためのものであるが、それらはまた、たとえば坐剤又
は非経口溶液として又は局所製剤、たとえば軟膏、ゲ
ル、クリーム、ローション、溶液、含浸包帯又は他の局
所的な開放装置等として、非麻酔性鎮痛薬／非ステロイ
ド性抗炎症薬を投与するために知られている他の経路に
より投与され得る。また、上記の好ましいヒト投与量レ
ベルは成人に使用するためのレベルであることを注意す
べきであり；小児用組成物は比例的に少量の活性成分を
含むであろう。
本発明の組成物は、ラセミケトプロフェンのために適
切な投与のいづれかの経路、たとえば経口、腸内、局部
又は非経口経路により哺乳類にひじょうに便利に投与さ
れる。好ましくはＳ（＋）ケトプロフェンは、いづれか
適切な非毒性の医薬的に許容できる不活性キャリヤー材
料と共に配合される。そのようなキャリヤー材料は、医
薬製剤業者に良く知られている。当業者でない人々のた
めには、Remington's Pharmaceutical Sciencesの標準
テキスト、第17版、1985,Alfonso R.Gennaro編集者、Ma
ck Publishing Company,Easton,Pennsylvania 18042を
参照のこと。経口投与のための典型的な製剤、たとえば
錠剤、カプセル又はカプレットにおいては、鎮痛有効量
であり且つＲ（−）ケトプロフェンを実質的に含まない
Ｓ（＋）ケトプロフェンが、いづれか経口非毒性の医薬
的に許容できる不活性キャリヤー、たとえばラクトー
ス、スターチ（医薬品種）、リン酸二カルシウム、硫酸
カルシウム、カオリン、マンニトール、及び粉末糖と共
に組合される。さらに、必要な場合、適切な結合剤、滑
剤、分解剤及び着色剤もまた含まれ得る。典型的な結合
剤は、スターチ、ゼラチン、糖、たとえばスクロース、
糖密及びラクトース、天然及び合成ゴム、たとえばアカ
シア、アルギン酸ナトリウム、ヤハズツノマタの抽出
物、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、
ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、エチ
ルセルロース及びワックスを包含する。これらの投与形
に使用するための典型的な滑剤は、硼酸、安息香酸ナト
リウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン及
びポリエチレングリコールを包含するが、但しこれだけ
には限定されない。適切な分解剤は、スターチ、メチル
セルロース、寒天、ベントナイト、セルロース、木材生
成物、アルギン酸、グアルガム（guar gum）、柑橘類パ
ルプ、カルボキシメチルセルロース及びラウリル硫酸ナ
トリウムを包含するが、但しこれだけには限定されな
い。所望により、従来の医薬的に許容できる着色剤、す
なわち標準のFD＆Ｃ着色剤のいづれかが、単位投与形に
導入され得る。甘味剤及びフレーバー並びに保存剤、た
とえばエリキシル、懸濁液又はシロップもまた、特に液
体投与形が配合される場合、含まれ得る。また、投与形
がカプセルの場合、上記タイプの材料の他に、それは液
体キャリヤー、たとえば脂肪油を含むことができる。種
々の他の材料が、皮膜として又は投与単位の物理的形状
を変性するために存在することができ。たとえば錠剤、
ピル又はカプセルは、シェラック及び／又は糖により被
覆され得る。そのような組成物は、好ましくはＳ（＋）
ケトプロフェンを少なくとも0.1％含むべきであり；一
般的にＳ（＋）ケトプロフェンは、単位物の重量の約２
％〜約60％であろう。経口投与のための典型的な単位投
与形は、すばやい開放性のために配合される場合、約1
2.5〜75mg、好ましくは25〜50mgのＳ（＋）ケトプロフ
ェンを含むであろう。その組成物が持効性のために向け
られる場合、もちろんより多量の活性成分が個々の単位
物中に導入され；そのような場合、少なくとも12.5及び
好ましくは50又は75mgまでの合計量のＳ（＋）ケトプロ
フェンが、増強された鎮痛性及び促進された開始の所望
する程度を得るために配合されるべきである。
切な投与のいづれかの経路、たとえば経口、腸内、局部
又は非経口経路により哺乳類にひじょうに便利に投与さ
れる。好ましくはＳ（＋）ケトプロフェンは、いづれか
適切な非毒性の医薬的に許容できる不活性キャリヤー材
料と共に配合される。そのようなキャリヤー材料は、医
薬製剤業者に良く知られている。当業者でない人々のた
めには、Remington's Pharmaceutical Sciencesの標準
テキスト、第17版、1985,Alfonso R.Gennaro編集者、Ma
ck Publishing Company,Easton,Pennsylvania 18042を
参照のこと。経口投与のための典型的な製剤、たとえば
錠剤、カプセル又はカプレットにおいては、鎮痛有効量
であり且つＲ（−）ケトプロフェンを実質的に含まない
Ｓ（＋）ケトプロフェンが、いづれか経口非毒性の医薬
的に許容できる不活性キャリヤー、たとえばラクトー
ス、スターチ（医薬品種）、リン酸二カルシウム、硫酸
カルシウム、カオリン、マンニトール、及び粉末糖と共
に組合される。さらに、必要な場合、適切な結合剤、滑
剤、分解剤及び着色剤もまた含まれ得る。典型的な結合
剤は、スターチ、ゼラチン、糖、たとえばスクロース、
糖密及びラクトース、天然及び合成ゴム、たとえばアカ
シア、アルギン酸ナトリウム、ヤハズツノマタの抽出
物、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、
ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、エチ
ルセルロース及びワックスを包含する。これらの投与形
に使用するための典型的な滑剤は、硼酸、安息香酸ナト
リウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン及
びポリエチレングリコールを包含するが、但しこれだけ
には限定されない。適切な分解剤は、スターチ、メチル
セルロース、寒天、ベントナイト、セルロース、木材生
成物、アルギン酸、グアルガム（guar gum）、柑橘類パ
ルプ、カルボキシメチルセルロース及びラウリル硫酸ナ
トリウムを包含するが、但しこれだけには限定されな
い。所望により、従来の医薬的に許容できる着色剤、す
なわち標準のFD＆Ｃ着色剤のいづれかが、単位投与形に
導入され得る。甘味剤及びフレーバー並びに保存剤、た
とえばエリキシル、懸濁液又はシロップもまた、特に液
体投与形が配合される場合、含まれ得る。また、投与形
がカプセルの場合、上記タイプの材料の他に、それは液
体キャリヤー、たとえば脂肪油を含むことができる。種
々の他の材料が、皮膜として又は投与単位の物理的形状
を変性するために存在することができ。たとえば錠剤、
ピル又はカプセルは、シェラック及び／又は糖により被
覆され得る。そのような組成物は、好ましくはＳ（＋）
ケトプロフェンを少なくとも0.1％含むべきであり；一
般的にＳ（＋）ケトプロフェンは、単位物の重量の約２
％〜約60％であろう。経口投与のための典型的な単位投
与形は、すばやい開放性のために配合される場合、約1
2.5〜75mg、好ましくは25〜50mgのＳ（＋）ケトプロフ
ェンを含むであろう。その組成物が持効性のために向け
られる場合、もちろんより多量の活性成分が個々の単位
物中に導入され；そのような場合、少なくとも12.5及び
好ましくは50又は75mgまでの合計量のＳ（＋）ケトプロ
フェンが、増強された鎮痛性及び促進された開始の所望
する程度を得るために配合されるべきである。
経口投与のための典型的なカプセルは、Ｓ（＋）ケト
プロフェンの選択された量の他に、次の不活性成分／キ
ャリヤー材料：すなわちＤ＆C Yellow 10,FD＆C Blue
1,FD＆C Yellow 6、ゼラチン、ラクトース、ステアリン
酸マグネシウム及び二酸化チタンの組合せを含むことが
できる。
プロフェンの選択された量の他に、次の不活性成分／キ
ャリヤー材料：すなわちＤ＆C Yellow 10,FD＆C Blue
1,FD＆C Yellow 6、ゼラチン、ラクトース、ステアリン
酸マグネシウム及び二酸化チタンの組合せを含むことが
できる。
さらに、本発明における増強された鎮痛性及び促進さ
れた開始を得ることに使用するための組成物は、選択さ
れた量のＳ（＋）ケトプロフェンの他に、他の活性成分
及び／又は増強剤もまた含むことができる。従って、た
とえばＳ（＋）ケトプロフェンは、ラセミケトプロフェ
ンとの組合せのために記載されているような成分及び薬
物、たとえばカフェイン又は他のキサンチン誘導体、麻
酔性鎮痛剤（カフェインを含んでもよく又は含まなくて
もよい）、骨格筋弛緩剤、抗ヒスタミン、うっ血除去
剤、咳抑制剤及び／又は去痰剤と共に組合され得る。た
とえば1984年12月４日に発行されたアメリカ特許第4,48
6,436号（Sunshineなど）;1985年11月２日に発行された
アメリカ特許第4,552,899号（Sunshineなど）;1986年１
月28日に発行されたアメリカ特許第4,567,183号（Sunsh
ineなど）；及び1986年10月28日に発行されたアメリカ
特許第4,619,934号（Sunshineなど）；並びに1986年１
月２日に提出されたアメリカ特許係属出願第815,502号
（Sunshineなど）を参照のこと。
れた開始を得ることに使用するための組成物は、選択さ
れた量のＳ（＋）ケトプロフェンの他に、他の活性成分
及び／又は増強剤もまた含むことができる。従って、た
とえばＳ（＋）ケトプロフェンは、ラセミケトプロフェ
ンとの組合せのために記載されているような成分及び薬
物、たとえばカフェイン又は他のキサンチン誘導体、麻
酔性鎮痛剤（カフェインを含んでもよく又は含まなくて
もよい）、骨格筋弛緩剤、抗ヒスタミン、うっ血除去
剤、咳抑制剤及び／又は去痰剤と共に組合され得る。た
とえば1984年12月４日に発行されたアメリカ特許第4,48
6,436号（Sunshineなど）;1985年11月２日に発行された
アメリカ特許第4,552,899号（Sunshineなど）;1986年１
月28日に発行されたアメリカ特許第4,567,183号（Sunsh
ineなど）；及び1986年10月28日に発行されたアメリカ
特許第4,619,934号（Sunshineなど）；並びに1986年１
月２日に提出されたアメリカ特許係属出願第815,502号
（Sunshineなど）を参照のこと。
ラセミケトプロフェンと比較してＳ（＋）ケトプロフ
ェンの使用により得られる増強された鎮痛効果及び促進
された開始性は、動物及びヒトの研究、たとえば下記の
研究において評価され得る。
ェンの使用により得られる増強された鎮痛効果及び促進
された開始性は、動物及びヒトの研究、たとえば下記の
研究において評価され得る。
抗フェニルキノン曲げ試験 この試験は、鎮痛活性を検出し、そして比較するため
の標準方法であり、そして一般的にヒト効能に相互関係
する。
の標準方法であり、そして一般的にヒト効能に相互関係
する。
マウスが、まず、研究される薬物により投与される。
使用される薬物は、２回の投与量レベルのＳ（＋）ケト
プロフェン及び２回の投与量レベルのラセミケトプロフ
ェンである。次にマウス又は、腹腔内に与えられるフェ
ニル−ｐ−ベンゾキノンの挑戦を受け、そして特徴的な
伸び−曲げ症候群について観察される。曲げの欠失は陽
性の応答の構成要素になる。鎮痛保護の程度は、同じ日
に実施される対照動物に対する曲げの抑制に基づいて計
算され得る。時間応答データがまた得られる。観察は、
開始の相違を検出するために投与後なるべく早く行なわ
れる。この試験は、Sigmundなど及びBlumbergなど（Sig
mund,E.,Cadmus,R.,及びLu,G.,Proc.Soc.Exp.Biol.and
Med. 95,729〜731,1957;Blumberg,H.,など、Proc.Soc.
Exp.Biol.and Med 118,763〜766,1965）の方法の変法
である。
使用される薬物は、２回の投与量レベルのＳ（＋）ケト
プロフェン及び２回の投与量レベルのラセミケトプロフ
ェンである。次にマウス又は、腹腔内に与えられるフェ
ニル−ｐ−ベンゾキノンの挑戦を受け、そして特徴的な
伸び−曲げ症候群について観察される。曲げの欠失は陽
性の応答の構成要素になる。鎮痛保護の程度は、同じ日
に実施される対照動物に対する曲げの抑制に基づいて計
算され得る。時間応答データがまた得られる。観察は、
開始の相違を検出するために投与後なるべく早く行なわ
れる。この試験は、Sigmundなど及びBlumbergなど（Sig
mund,E.,Cadmus,R.,及びLu,G.,Proc.Soc.Exp.Biol.and
Med. 95,729〜731,1957;Blumberg,H.,など、Proc.Soc.
Exp.Biol.and Med 118,763〜766,1965）の方法の変法
である。
炎症を起こされたラットの足の試験：圧力誘発性刺激 Winterなどにより変性されたRandall−Selittoの方法
を用いて、酵母により炎症を起こされた左足への高圧の
適用に起因する逃避応答閾値を確かめる。薬物処理が与
えられる。研究される薬物は、２回の投与量レベルのＳ
（＋）ケトプロフェン及び２回き投与量レベルのラセミ
ケトプロフェンである。一定して強くなる力がその足に
適用され、そして“逃避反応”が観察され、そしていく
つかの時点で記録される（Randall,L.Q.,及びSelitto,
J.J:Arch.Int.Pharmacodyn.,II,409〜419,1957;Winter,
C.A.,及びLars,F.:J.Pharmacol.Exp.Therap. 148,373〜3
79,1965）。観察は、開始の相違を検出するために投与
後なるべく早く行なわれる。
を用いて、酵母により炎症を起こされた左足への高圧の
適用に起因する逃避応答閾値を確かめる。薬物処理が与
えられる。研究される薬物は、２回の投与量レベルのＳ
（＋）ケトプロフェン及び２回き投与量レベルのラセミ
ケトプロフェンである。一定して強くなる力がその足に
適用され、そして“逃避反応”が観察され、そしていく
つかの時点で記録される（Randall,L.Q.,及びSelitto,
J.J:Arch.Int.Pharmacodyn.,II,409〜419,1957;Winter,
C.A.,及びLars,F.:J.Pharmacol.Exp.Therap. 148,373〜3
79,1965）。観察は、開始の相違を検出するために投与
後なるべく早く行なわれる。
ヒトにおける本発明の組成物の効能を確立するため
に、経口鎮痛／抗炎症剤を必要とする中ぐらいから重い
痛みを有する患者に、Ｓ（＋）ケトプロフェン又はラセ
ミケトプロフェンを投与することができる。典型的な苦
痛モデルは、月経困難症、手術後の痛み、出産後の痛み
及び抜歯の痛みを包含する。クロスオーバー法又は完全
なランダム法のいづれかが使用される。鎮痛効能を決定
するために、観察者は、続く時期での患者の苦痛に関し
て彼らにインタビューを行なう。患者は、薬物が有意な
レリーフを提供し始める時点を主観的に評価することを
要求される。患者は、より正確に開始時点を評価するの
を助けるためにストップウォッチを与えられる。適切な
統計学的方法（生存分析を含む）は、Ｓ（＋）鏡像異性
体がより短い開始時間を有し、そしてより効能があるこ
とを示すために用いられ得る（Laska,E.,Gormely,M.,Su
nshine,A.,Belleville,J.W.,Kantor,T.,Forrest,W.H.,S
iegel,C.及びMeisner,M.,“A Bioassay Computer Progr
am for Analgesic Clinical Trials,"Clin.Pharmacol.T
her. 8:658,1967;Cox,D.R.,“Regression Models and
Life Tables",Journal Royal Statistical Society、シ
リーズＢ、第34巻:187〜202,1972）。
に、経口鎮痛／抗炎症剤を必要とする中ぐらいから重い
痛みを有する患者に、Ｓ（＋）ケトプロフェン又はラセ
ミケトプロフェンを投与することができる。典型的な苦
痛モデルは、月経困難症、手術後の痛み、出産後の痛み
及び抜歯の痛みを包含する。クロスオーバー法又は完全
なランダム法のいづれかが使用される。鎮痛効能を決定
するために、観察者は、続く時期での患者の苦痛に関し
て彼らにインタビューを行なう。患者は、薬物が有意な
レリーフを提供し始める時点を主観的に評価することを
要求される。患者は、より正確に開始時点を評価するの
を助けるためにストップウォッチを与えられる。適切な
統計学的方法（生存分析を含む）は、Ｓ（＋）鏡像異性
体がより短い開始時間を有し、そしてより効能があるこ
とを示すために用いられ得る（Laska,E.,Gormely,M.,Su
nshine,A.,Belleville,J.W.,Kantor,T.,Forrest,W.H.,S
iegel,C.及びMeisner,M.,“A Bioassay Computer Progr
am for Analgesic Clinical Trials,"Clin.Pharmacol.T
her. 8:658,1967;Cox,D.R.,“Regression Models and
Life Tables",Journal Royal Statistical Society、シ
リーズＢ、第34巻:187〜202,1972）。
本発明の方法及び組成物に使用するためのＳ（＋）ケ
トプロフェンは、種々の方法、たとえばラセミケトプロ
フェンの分割により調製され得る。
トプロフェンは、種々の方法、たとえばラセミケトプロ
フェンの分割により調製され得る。
アメリカ特許第3,641,127号（Fargeなど）は、ラセミ
ケトプロフェン及び関連る化合物の調製を記載する；特
にその例Ｖを参照のこと。その特許はまた、その対応す
る光学的活性の（３−ベンジルフェニル）アルカノール
酸の酸化により個々のＤ−及びＬ−異性体を調製するた
めの方法を記載する；カラム３、22〜40行を参照のこ
と。
ケトプロフェン及び関連る化合物の調製を記載する；特
にその例Ｖを参照のこと。その特許はまた、その対応す
る光学的活性の（３−ベンジルフェニル）アルカノール
酸の酸化により個々のＤ−及びＬ−異性体を調製するた
めの方法を記載する；カラム３、22〜40行を参照のこ
と。
Abasなど，J.Phamacol.Exp.Ther. 240(2),637〜641
（1987）は、Blazevicなど，Acta Pharmacol.Jugoslav.
25,155〜164（1975）の方法の変法を用いてラセミケト
プロフェンを分割した。Abasなどは、塩化チオニンを用
いて酸塩化物によりラセミケトプロフェンから（＋）−
Ｒ−１−メチルベンジルアミドと共にＲ（−）及びＳ
（＋）ケトプロフェンのジアステレオマー性アミドを調
製した。そのジアステレオマー性アミドは、Sallustio
など，Journal of Chromatography，374,329〜337（198
6）のHPLC（高性能液体クロマトグラフィー）方法（但
し、7.8mm×300mmの予備カラムを用いる）により分離さ
れた。次に、純粋なアミドが四酸化二窒素によりニトロ
ソ誘導体に分離的に転換され、そしてそのニトロソ誘導
体がBalzevicなどにより記載されているようにしてそれ
ぞれのケトプロフェン鏡像異性体に熱により分解され
た。シリカゲルクロマトグラフィーによるＲ及びＳ鏡像
異性体の精製、ジエチルエーテル／シクロヘキサンから
の再結晶化及びSallustioなどの方法によるHPLC分析
は、それぞれ98％及び95％の純度を有するＲ及びＳの鏡
像異性体を付与した。
（1987）は、Blazevicなど，Acta Pharmacol.Jugoslav.
25,155〜164（1975）の方法の変法を用いてラセミケト
プロフェンを分割した。Abasなどは、塩化チオニンを用
いて酸塩化物によりラセミケトプロフェンから（＋）−
Ｒ−１−メチルベンジルアミドと共にＲ（−）及びＳ
（＋）ケトプロフェンのジアステレオマー性アミドを調
製した。そのジアステレオマー性アミドは、Sallustio
など，Journal of Chromatography，374,329〜337（198
6）のHPLC（高性能液体クロマトグラフィー）方法（但
し、7.8mm×300mmの予備カラムを用いる）により分離さ
れた。次に、純粋なアミドが四酸化二窒素によりニトロ
ソ誘導体に分離的に転換され、そしてそのニトロソ誘導
体がBalzevicなどにより記載されているようにしてそれ
ぞれのケトプロフェン鏡像異性体に熱により分解され
た。シリカゲルクロマトグラフィーによるＲ及びＳ鏡像
異性体の精製、ジエチルエーテル／シクロヘキサンから
の再結晶化及びSallustioなどの方法によるHPLC分析
は、それぞれ98％及び95％の純度を有するＲ及びＳの鏡
像異性体を付与した。
HSAIDの鏡像異性体、たとえばイブプロフェン及びフ
ェノプロフェンを分解するための及びケトプロフェンの
分解にたぶん適合できるSallustioなどの方法以外のHPL
C方法は、Doyleなど，Pharm.Technol. 9(2),28〜32（198
5）の方法（これは効果的な分解のためにラセミ体のそ
のアミド誘導体への転換を利用する）及びWainterな
ど，J.Chromatogr. 284(1),117〜124（1984）の方法（こ
れは薬物の１−ナフタレンメチルアミド誘導体への転換
を利用する）を含む。
ェノプロフェンを分解するための及びケトプロフェンの
分解にたぶん適合できるSallustioなどの方法以外のHPL
C方法は、Doyleなど，Pharm.Technol. 9(2),28〜32（198
5）の方法（これは効果的な分解のためにラセミ体のそ
のアミド誘導体への転換を利用する）及びWainterな
ど，J.Chromatogr. 284(1),117〜124（1984）の方法（こ
れは薬物の１−ナフタレンメチルアミド誘導体への転換
を利用する）を含む。
ケトプロフェン、フェノプロフェン及び他の非ステロ
イド性抗炎症剤を光学的活性アンフェタミン（α−メチ
ルベンゼンエタンアミド）により誘導体化するための方
法は、Singhなど、J.Chromatogr.Biomed.Appln. 378,125
〜135（1986）に記載されている。これらの著者はま
た、（１）直接的な分離又はキラルHPLC又はGC（ガスク
ロマトグラフィー）カラムにより、又は（２）光学的に
純粋な分解剤との反応によるジアステレオマー成形、続
く光学的に不活性のカラム上でのクロマトグラフィー分
離により、鏡像異性体を分解するための通常の方法の要
約を提供する。Singhなどの方法は、２番目のアプロー
チの新しい解釈であり、それは分解剤として光学的活性
なアンフェタミンを用い、続いて窒素−リン検出細管ガ
スクロマトグラフィーによるジアステレオマーの分離を
伴う。（光学的に純粋な形での酸は、もちろん良く知ら
れているように塩から再生され得る。）当業界における
通常の方法は、光学的に活性なα−メチルベンジルアミ
ンを利用して、そしてカップリング剤（たとえば1,1′
−カルボニルジイミダゾール）により直接の又はNSAID
酸塩化物（塩化チオニルにより調製される）を通しての
ジアステレオマーNSAID−α−メチルベンジルアミドの
調製を包含する。
イド性抗炎症剤を光学的活性アンフェタミン（α−メチ
ルベンゼンエタンアミド）により誘導体化するための方
法は、Singhなど、J.Chromatogr.Biomed.Appln. 378,125
〜135（1986）に記載されている。これらの著者はま
た、（１）直接的な分離又はキラルHPLC又はGC（ガスク
ロマトグラフィー）カラムにより、又は（２）光学的に
純粋な分解剤との反応によるジアステレオマー成形、続
く光学的に不活性のカラム上でのクロマトグラフィー分
離により、鏡像異性体を分解するための通常の方法の要
約を提供する。Singhなどの方法は、２番目のアプロー
チの新しい解釈であり、それは分解剤として光学的活性
なアンフェタミンを用い、続いて窒素−リン検出細管ガ
スクロマトグラフィーによるジアステレオマーの分離を
伴う。（光学的に純粋な形での酸は、もちろん良く知ら
れているように塩から再生され得る。）当業界における
通常の方法は、光学的に活性なα−メチルベンジルアミ
ンを利用して、そしてカップリング剤（たとえば1,1′
−カルボニルジイミダゾール）により直接の又はNSAID
酸塩化物（塩化チオニルにより調製される）を通しての
ジアステレオマーNSAID−α−メチルベンジルアミドの
調製を包含する。
より一般的には、Ｓ（＋）異性体は、アルカロイド又
は類似する分解剤、たとえばシンコニジンによりケトプ
ロフェンの塩を調製し、次に右旋性異性体がほとんど溶
解しない溶媒から分別結晶化により生成物を分離するこ
とによってラセミケトプロフェンから分離され得る。次
に、ｄ−塩は酸分解され、Ｓ（＋）ケトプロフェンが生
成される。たとえば、1972年１月25日に発行されたアメ
リカ特許第3,637,767号（Alvarez）（これはナプロキセ
ン及び関連する化合物の分解に関する）及びKaiserな
ど，J.Pharm.Sci. 65(2),269〜273（1976）（これはイ
ブプロフェンの分解に関する）を比較すること。
は類似する分解剤、たとえばシンコニジンによりケトプ
ロフェンの塩を調製し、次に右旋性異性体がほとんど溶
解しない溶媒から分別結晶化により生成物を分離するこ
とによってラセミケトプロフェンから分離され得る。次
に、ｄ−塩は酸分解され、Ｓ（＋）ケトプロフェンが生
成される。たとえば、1972年１月25日に発行されたアメ
リカ特許第3,637,767号（Alvarez）（これはナプロキセ
ン及び関連する化合物の分解に関する）及びKaiserな
ど，J.Pharm.Sci. 65(2),269〜273（1976）（これはイ
ブプロフェンの分解に関する）を比較すること。
Ｓ（＋）ケトプロフェンは便利にはラセミケトプロフ
ェンの分解により得られるが、Ｓ（＋）鏡像異性体を直
接供給するであろう化学的又は微生物学的合成方法を利
用することもまた可能である。そのような１つの化学的
方法は、上記ですでに言及したようなアメリカ特許第3,
641,127号（Fargeなど）に記載される。もう１つの化学
的方法は、アメリカ特許第4,542,237号（Schloemer）に
より提供され、そしてこれは中間体として新規のα−ヒ
ドロキシアルキルアリールケタールを利用してのα−ア
リールアルカノール酸を調製するための方法を記載す
る。Schloemeの特許のカラム９に教授されるように、そ
の方法は、α−ヒドロキシケタールが良く知られた方法
により分解され、そしてこのようにして得られた光学的
に活性なα−ヒドロキシケタールが光学的に純粋な形で
所望する酸を最後に得るためにその方法に使用され得る
ことにおいて好都合である。
ェンの分解により得られるが、Ｓ（＋）鏡像異性体を直
接供給するであろう化学的又は微生物学的合成方法を利
用することもまた可能である。そのような１つの化学的
方法は、上記ですでに言及したようなアメリカ特許第3,
641,127号（Fargeなど）に記載される。もう１つの化学
的方法は、アメリカ特許第4,542,237号（Schloemer）に
より提供され、そしてこれは中間体として新規のα−ヒ
ドロキシアルキルアリールケタールを利用してのα−ア
リールアルカノール酸を調製するための方法を記載す
る。Schloemeの特許のカラム９に教授されるように、そ
の方法は、α−ヒドロキシケタールが良く知られた方法
により分解され、そしてこのようにして得られた光学的
に活性なα−ヒドロキシケタールが光学的に純粋な形で
所望する酸を最後に得るためにその方法に使用され得る
ことにおいて好都合である。
他方、1986年12月17日に第0205215号として出版され
たSHELL INTERNATIONALE RESEARCH MAATSCHAPPIJ B.V.
のヨーロッパ特許出願第86200987.5に記載されるような
微生物学的方法が使用され得る。このヨーロッパ出願に
よれば、下記タイプの医薬的に活性な下記化合物： 又は医薬的に活性なその塩又はエステル（最っとも好ま
しくはナプロキセン又はイブプロフェン又はケトプロフ
ェンもしくは種々の他のNSAIDである）が、下記式： で表わされる化合物を適切な微生物の作用にゆだねるこ
とによって立体特異形に調製される。Ｓ−形状で少なく
とも70重量％存在する所望する酸が得られる。好ましく
は、微生物は、形成される酸がＳ−形状で少なくとも90
重量％存在するように選択する。この方法の使用は、１
つの場合、98.9％のＳ及び1.1％のＲの鏡像異性体分布
及び他の場合、99.5％のＳ及び0.5％のＲの鏡像異性体
分布を有するナプロキセンを付与した。このタイプの方
法は、Ｓ（＋）異性体が十分な純度〔理想的には少なく
とも90重量％のＳ（＋）異性体〕で得られる場合、本発
明に使用するためのＳ（＋）ケトプロフェンを調製する
ために利用され得る。
たSHELL INTERNATIONALE RESEARCH MAATSCHAPPIJ B.V.
のヨーロッパ特許出願第86200987.5に記載されるような
微生物学的方法が使用され得る。このヨーロッパ出願に
よれば、下記タイプの医薬的に活性な下記化合物： 又は医薬的に活性なその塩又はエステル（最っとも好ま
しくはナプロキセン又はイブプロフェン又はケトプロフ
ェンもしくは種々の他のNSAIDである）が、下記式： で表わされる化合物を適切な微生物の作用にゆだねるこ
とによって立体特異形に調製される。Ｓ−形状で少なく
とも70重量％存在する所望する酸が得られる。好ましく
は、微生物は、形成される酸がＳ−形状で少なくとも90
重量％存在するように選択する。この方法の使用は、１
つの場合、98.9％のＳ及び1.1％のＲの鏡像異性体分布
及び他の場合、99.5％のＳ及び0.5％のＲの鏡像異性体
分布を有するナプロキセンを付与した。このタイプの方
法は、Ｓ（＋）異性体が十分な純度〔理想的には少なく
とも90重量％のＳ（＋）異性体〕で得られる場合、本発
明に使用するためのＳ（＋）ケトプロフェンを調製する
ために利用され得る。
Ｓ（＋）ケトプロフェンが医薬的に許容できる鎮痛活
性塩の形で使用される予定である場合、そのような塩は
便利には、既知の方法によりＳ（＋）ケトプロフェンの
直接的な塩化により調製され得る。たとえば、金属イオ
ン、たとえばナトリウム、カリウム、マグネシウム及び
カルシウム又は医薬的に許容できる有機塩基、たとえば
リシン、アルギニン及びジエタノールアミンとの
（２′,4′−ジフルオロ−４−ビフェニル）オキシプロ
ピオン酸の塩を記載するアメリカ特許第4,440,787号（d
eVincentiis）を参照のこと。フルルビプロフェンのＮ
−メチル−Ｄ−グルカミン塩を記載する、985年２月26
日に発行されたアメリカ特許第4,501,727号（Armitage
など）とも比較すること。そのような塩は、経口又は腸
内組成物に使用されるだけでなく、また水に十分可溶性
である場合、非経口注射のためのＳ（＋）ケトプロフェ
ンの水溶液の調製においても有用である。
性塩の形で使用される予定である場合、そのような塩は
便利には、既知の方法によりＳ（＋）ケトプロフェンの
直接的な塩化により調製され得る。たとえば、金属イオ
ン、たとえばナトリウム、カリウム、マグネシウム及び
カルシウム又は医薬的に許容できる有機塩基、たとえば
リシン、アルギニン及びジエタノールアミンとの
（２′,4′−ジフルオロ−４−ビフェニル）オキシプロ
ピオン酸の塩を記載するアメリカ特許第4,440,787号（d
eVincentiis）を参照のこと。フルルビプロフェンのＮ
−メチル−Ｄ−グルカミン塩を記載する、985年２月26
日に発行されたアメリカ特許第4,501,727号（Armitage
など）とも比較すること。そのような塩は、経口又は腸
内組成物に使用されるだけでなく、また水に十分可溶性
である場合、非経口注射のためのＳ（＋）ケトプロフェ
ンの水溶液の調製においても有用である。
前記説明から、当業者は本発明の実質的な特徴を容易
に確かめることができ、そして請求の範囲内で修飾及び
変更を行なうことができる。
に確かめることができ、そして請求の範囲内で修飾及び
変更を行なうことができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 ＴＨＥ ＭＥＲＣＫ ＩＮＤＥＸ Ｎ ＩＮＴＨ ＥＤＩＴＩＯＮ．ｐｕｂｌｉ ｓｈｅｄ ｂｙ ＭＥＲＣＫ ＆ Ｃ ｏ．，Ｉｎｃ．，（Ｒａｈｕａｙ，Ｎ. Ｊ．，Ｕ．Ｓ．Ａ．） （1976） Ｊ. Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，Ｖ ｏｌ．35 （1983） Ｐ．693−704 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 31/19 ＣＡ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)
Claims (8)
- 【請求項１】ラセミ・ケトプロフェンの同一投与量の投
与により達成されるよりも速く開始され、かつ、高めら
れた鎮痛応答を顕出させるための、ヒトへの投与のため
の固体剤形における、95:5以上のＳ（＋）ケトプロフェ
ン対Ｒ（−）ケトプロフェン重量比の、ケトプロフェン
を含む医薬組成物。 - 【請求項２】前記Ｓ（＋）ケトプロフェン対Ｒ（−）ケ
トプロフェン重量比が、97:3を上廻る、請求項１に記載
の医薬組成物。 - 【請求項３】前記Ｓ（＋）ケトプロフェン対Ｒ（−）ケ
トプロフェン重量比が99:1以上である、請求項２に記載
の医薬組成物。 - 【請求項４】単位投与形態として12.5〜100mgのＳ
（＋）ケトプロフェンを含む、請求項１〜３に記載の医
薬組成物。 - 【請求項５】経口投与のために配合された、請求項１〜
４のいずれか１項に記載の医薬組成物。 - 【請求項６】錠剤、カプレット、ピル又はカプセルとし
て配合された、請求項５に記載の医薬組成物。 - 【請求項７】直腸投与のために配合された、請求項１〜
４に記載の医薬組成物。 - 【請求項８】座剤として配合された、請求項７に記載の
医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/121,849 US4868214A (en) | 1987-11-17 | 1987-11-17 | Onset-hastened/enhanced analgesia |
| US121,849 | 1987-11-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02502288A JPH02502288A (ja) | 1990-07-26 |
| JP2763634B2 true JP2763634B2 (ja) | 1998-06-11 |
Family
ID=22399167
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1500859A Expired - Lifetime JP2763634B2 (ja) | 1987-11-17 | 1988-11-16 | 開始上促進された／増強された無痛覚 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4868214A (ja) |
| EP (1) | EP0346431B1 (ja) |
| JP (1) | JP2763634B2 (ja) |
| AT (1) | ATE138568T1 (ja) |
| AU (1) | AU610978B2 (ja) |
| CA (1) | CA1334648C (ja) |
| DE (1) | DE3855328T2 (ja) |
| WO (1) | WO1989004658A1 (ja) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4962124A (en) * | 1987-11-17 | 1990-10-09 | Analgesic Associates | Onset-hastened/enhanced antipyretic response |
| DE4015781A1 (de) * | 1989-05-16 | 1990-12-13 | Puetter Medice Chem Pharm | Verfahren zur herstellung optisch aktiver 2-aryl-alkansaeuren, insbesondere von 2-aryl-propionsaeuren |
| CA2064722C (en) * | 1989-08-17 | 2001-05-08 | William J. Wechter | Buccal composition containing s(+) flurbiprofen or ketoprofen |
| FR2651494B1 (fr) * | 1989-09-05 | 1993-01-08 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation d'acides aryl-2 propioniques optiquement actifs. |
| FR2660555B1 (fr) * | 1990-04-06 | 1994-09-16 | Rhone Poulenc Sante | Gelule huileuse de ketoprofene. |
| FR2671800B1 (fr) | 1991-01-17 | 1993-03-12 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derive de la 5h-pyrrolo[3,4-b]pyrazine optiquement actif, sa preparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent. |
| US5786357A (en) | 1991-12-02 | 1998-07-28 | Sepracor Inc. | Methods and compositions for treating sleep disorders, convulsive seizures and other disorders using optically pure (+) zopiclone |
| DE4140183C2 (de) * | 1991-12-05 | 1995-12-21 | Alfatec Pharma Gmbh | Retardform für ein Flurbiprofen enthaltendes Arzneimittel |
| DE4140184C2 (de) * | 1991-12-05 | 1995-12-21 | Alfatec Pharma Gmbh | Akutform für ein Flurbiprofen enthaltendes Arzneimittel |
| DE4140185C2 (de) * | 1991-12-05 | 1996-02-01 | Alfatec Pharma Gmbh | Ein 2-Arylpropionsäurederivat in Nanosolform enthaltendes Arzneimittel und seine Herstellung |
| DE4140172C2 (de) * | 1991-12-05 | 1995-12-21 | Alfatec Pharma Gmbh | Retardform für ein Ibuprofen enthaltendes Arzneimittel |
| US5331000A (en) * | 1992-03-09 | 1994-07-19 | Sepracor Inc. | Antipyretic and analgesic methods and compositions containing optically pure R(-) ketoprofen |
| ES2058024B1 (es) * | 1992-11-10 | 1995-05-01 | Menarini Lab | Nuevo derivado arilpropionico, procedimiento de fabricacion del mismo y su utilizacion como analgesico. |
| EP0785779A1 (en) * | 1994-03-18 | 1997-07-30 | Bayer Corporation | Low dosage ketoprofen |
| IT1277741B1 (it) * | 1995-12-28 | 1997-11-12 | Dompe Spa | Composizioni farmaceutiche parenterali contenenti sali di alchilammonio di acidi 2-arilpropionici |
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