RU2277910C2 - Средство "форинит-гель" для лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний - Google Patents

Abstract

Средство содержит, мас.%: активные вещества форидон 3,00-6,00, изосорбида динитрат 3,00-6,00 и фармацевтически приемлемый носитель - гелевую основу (остальное). В состав гелевой основы входят загуститель, неводные гидрофильные растворители, гидрофобные растворители, консервант, нейтрализующий агент, эмульгатор и вода очищенная. Технический результат, который получают при осуществлении изобретения, заключается в достижении высокого уровня биодоступности указанных активных веществ, уменьшении или исключении негативных побочных эффектов в виде местно-раздражающего действия. 8 з.п. ф-лы, 3 табл.

Description

Изобретение относится к медицине и химико-фармацевтической промышленности, в частности к созданию, производству и применению средств в форме гелей для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.

Известно лекарственное средство сердечно-сосудистого действия "Нитросорбид" в форме таблеток, содержащее по 0,05, 0,01 и 0,02 г действующего вещества нитросорбида (изосорбида динитрат или 1,4,3,6-диангидро-D-сорбита динитрат). Применяют в качестве антиангинального средства при хронической коронарной недостаточности. При длительном применении "Нитросорбида" наблюдается развитие толерантности и появляется необходимость увеличения доз и частоты приема. Кроме того, часто возникает головная боль, головокружение и снижение артериального давления (1).

Известно средство для лечения сердечно-сосудистых заболеваний "Мазь "Нитро", которое содержит 2% нитроглицерина и мазевую основу, включающую парафин, цетанол, оксипропил-целлюлозу, вазелин. Мазь относится к препаратам пролонгированного действия (эффект проявляется через 30-40 мин и продолжается в течение 2-5 час) и назначается как дополнительное средство для профилактики приступов стенокардии совместно с нитратами, которые применяются перорально (2).

Известно лекарственное средство сердечно-сосудистого действия "Кардикет" в форме таблеток, содержащее по 20, 40 и 60 мг изосорбида динитрата, а также в форме капсул ретард, содержащих по 120 мг действующего вещества. Применяют в качестве антиангинального средства (3).

Известно лекарственное средство сердечно-сосудистого действия "Изомак-ретард" в форме капсул, содержащее по 20 и 40 мг действующего вещества изосорбида динитрата. Применяют "Изомак-ретард" в качестве антиангинального средства (4).

Известно лекарственное средство "Изомак" в форме спрея, содержащее в одной дозе по 1,25 мг действующего вещества изосорбида динитрата (200 доз во флаконе). Применяют "Изомак" в качестве антиангинального средства (5).

Известно лекарственное средство сердечно-сосудистого действия "Изокет" в форме таблеток, содержащих по 20, 40 и 60 мг изосорбида динитрата; в форме аэрозоля (300 доз во флаконе емкостью 15 мл по 1,25 мг действующего вещества в одной дозе); в форме раствора для инфузий (0,1% действующего вещества в ампуле по 10 мл); в форме крема (по 50 г во флаконе с содержанием в 1 г мази 100 мг действующего вещества). Применяют "Изокет" в качестве антиангинального средства (6).

Известно средство "Дигоксин" для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы в форме таблеток по 0,00025 г, 0,0001 г и в форме 0,025% инъекционного раствора в ампулах по 1 мл. Средство применяют при лечении сердечной недостаточности, оно проявляет высокую кардиотоническую активность. Значительным недодостатком "Дигоксина" является достаточно большой спектр противопоказаний, в частности, наличие кумулятивного эффекта при длительном применении, что приводит к нарушениям деятельности сердечно-сосудистой системы (7).

Известно лекарственное средство сердечно-сосудистого действия "Дигитоксин" в форме таблеток по 0,0001 г и в форме свечей по 0,00015 г. Средство применяют при лечении сердечной недостаточности, что требует длительных сроков лечения, особенно при склонности к тахикардии. "Дигитоксин" проявляет высокую кардиотоническую активность. Доза средства и сроки лечения им должны быть строго индивидуальны, так как в связи с кумулятивными свойствами лекарственного средства у больных проявляются побочные эффекты, характерные для гликозидов при передозировании и длительном применении препарата, что приводит к тяжелым нарушениям деятельности сердечно-сосудистой системы (8).

Наболее близким к заявляемому средству является лекарственное средство "Сорбоперкутен" в форме пластыря, содержащее в качестве активного вещества изосорбида динитрат. Применяют в качестве пролонгированной формы изосорбида динитрата для предупреждения приступов стенокардии и при сердечной недостаточности (9).

К недостаткам прототипа следует отнести следующее:

- длительность периода наступления оптимального уровня специфической активности (в ТДТС 2-3 часа с момента приема; в заявляемом средстве в форме геля купирование приступа стенокардии наступает через 2-5 мин, снижение артериального давления - через 15-20 мин);

- необходимость наличия в пластыре значительно большего количества активного действующего вещества, чем в геле, что обусловлено физико-химическими характеристиками пластырной основы - сухой плотной массы на клею, диффузия активного вещества из которой, по сравнению с гелевой основой, затруднена, в результате чего снижается уровень биодоступности активного вещества;

- наличие местно-раздражающего действия, вызываемого присутствием в пластырной основе ряда химических веществ, обеспечивающих адгезию пластыря к коже;

- невозможность обеспечения разнообразия способов введения лекарственного средства в организм человека (например, назальный способ для заявляемого средства в форме геля, при котором оптимальный уровень активности действующих веществ наступает через 2-5 мин).

В основу изобретения поставлена задача создания средства на основе форидона и изосорбида динитрата в форме геля, качественный и количественный состав которого позволил бы достичь высокого уровня биодоступности активных веществ, исключить негативные побочные эффекты в виде местно-раздражающего действия, обеспечить разнообразие способов введения лекарственного средства в организм человека.

Поставленная задача решается тем, что средство для лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, содержащее активное вещество изосорбида динитрат и фармацевтически приемлемый носитель, в соответствии с изобретением, дополнительно содержит форидон, а в качестве фармацевтически приемлемого носителя содержит гелевую основу, при следующем соотношении компонентов, мас.%:

изосорбида динитрат (ФС 42У-175-958-98)	3,00-6,00
форидон (ФС 42У-4/37-1307-01)	3,00-6,00
гелевая основа	остальное

Поставленная задача решается также тем, что, в соответствии с изобретением, гелевая основа содержит загуститель, неводные гидрофильные растворители, гидрофобные растворители, консервант, нейтрализующий агент, эмульгатор и воду очищенную.

Поставленная задача решается также тем, что, в соответствии с изобретением, в качестве загустителя используют карбомер, или сакап, или акмид.

Поставленная задача решается также тем, что, в соответствии с изобретением, в качестве неводных гидрофильных растворителей используют глицерин, или полиэтиленоксид-200, или полиэтиленоксид-400, или полиэтиленоксид-600, или пропиленгликоль, или диметилсульфоксид, или спирт этиловый, или спирт пропиловый, или их смеси.

Поставленная задача решается также тем, что, в соответствии с изобретением, в качестве гидрофобных растворителей используют масло вазелиновое, или масло подсолнечное, или масло персиковое, или масло кунжутное, или масло касторовое, или диметикон.

Поставленная задача решается также тем, что, в соответствии с изобретением, в качестве консерванта используют раствор формальдегида, или нипагин, или нипазол, или триклозан, или их смеси.

Поставленная задача решается также тем, что, в соответствии с изобретением, в качестве нейтрализующего агента используют 15-25% раствор аммиака, или натрия гидроксид, или калия гидроксид, или триэтаноламин, или этаноламин, или диизопропаноламин, аминометилпропанол, или трис(гидроксипропилэтилендиамин), или этоксилированные жирноалифатические амины, или натрия тетраборат, или трометамол.

Поставленная задача решается также тем, что, в соответствии с изобретением, в качестве эмульгатора используют твин-80, или твин-60, или твин-40, или пемулен.

Поставленная задача решается также тем, что, в соответствии с изобретением, карбомер представляет собой собой полиакриловую кислоту или ее смолы.

Технический результат, который получают при осуществлении изобретения, заключается в достижении высокого уровня биодоступности активных веществ, а также в том, чтобы исключить негативные побочные эффекты в виде местно-раздражающего действия, обеспечить разнообразие способов введения лекарственного средства в организм человека.

Пример 1. В реактор загружают воду очищенную, добавляют при перемешивании карбомер (Карбопол-934) и оставляют на 10-12 часов, после чего полученную смесь снова перемешивают и добавляют к ней при перемешивании 25% раствор аммиака до рН 5,0-7,0, получая однородную прозрачную гелевую массу. В смеситель №1 загружают масло вазелиновое, подогревают до температуры 55-65°С, добавляют при перемешивании измельченный форидон и диспергируют его, получая суспензию форидона в масле вазелиновом. В смеситель №2 последовательно загружают глицерин, пропиленгликоль, спирт этиловый и при перемешивании добавляют изосорбида динитрат, получая суспензию изосорбида динитрата в смеси растворителей. В реактор с гелевой массой при перемешивании последовательно добавляют твин-80, раствор формальдегида, суспензию форидона и суспензию изосорбида динитрата, перемешивают до однородности, получая целевой продукт - Форинит-гель, который фасуют в тубы. Заявляемое средство имеет следующее соотношение компонентов, мас.%:

форидон	3,00
изосорбида динитрат	4,50
карбомер (Карбопол-934)	0,50
глицерин	5,00
пропиленгликоль	9,00
раствор аммиака 25%	0,20
спирт этиловый 96%	6,50
раствор формальдегида	0,05
масло вазелиновое	8,00
твин-80	5,00
вода очищенная	остальное

Пример 2. Заявляемое средство получают аналогично примеру 1 при следующем соотношении компонентов, мас.%:

форидон	3,50
изосорбида динитрат	5,00
карбомер (Карбопол 974 PNF)	0,70
глицерин	5,40
пропиленгликоль	4,00
раствор аммиака 25%	0,30
спирт этиловый 96%	9,50
раствор формальдегида	0,06
масло вазелиновое	9,10
твин-80	5,50
вода очищенная	остальное

Пример 3. Заявляемое средство получают аналогично примеру 1 при следующем соотношении компонентов, мас.%:

форидон	4,50
изосорбида динитрат	5,50
карбомер (Карбопол-941)	2,50
глицерин	5,00
пропиленгликоль	4,00
раствор аммиака 15%	2,00
спирт этиловый 96%	10,50
раствор формальдегида	0,05
масло вазелиновое	8,00
твин-80	5,00
вода очищенная	остальное

Пример 4. Заявляемое средство получают аналогично примеру 1 при следующем соотношении компонентов, мас.%:

форидон	5,00
изосорбида динитрат	5,00
карбомер (Карбопол-934)	1,00
глицерин	6,00
пропиленгликоль	7,50
раствор аммиака 20%	0,60
спирт этиловый 96%	8,00
раствор формальдегида	0,10
масло вазелиновое	10,00
твин-80	7,00
вода очищенная	остальное

Пример 5. Заявляемое средство получают аналогично примеру 1 при следующем соотношении компонентов, мас.%:

форидон	5,50
изосорбида динитрат	3,00
карбомер (Карбопол-940)	0,50
глицерин	12,00
пропиленгликоль	9,00
раствор аммиака 20%	0,20
спирт этиловый 96%	6,50
раствор формальдегида	0,20
масло вазелиновое	12,00
твин-80	10,00
вода очищенная	остальное

Приклад 6. Заявляемое средство получают аналогично примеру 1 при следующем соотношении компонентов, мас.%:

форидон	6,00
изосорбида динитрат	4,00
карбомер (Карбопол 974 PNF)	2,50
глицерин	12,00
пропиленгликоль	5,00
раствор аммиака 15%	2,00
спирт этиловый 96%	10,50
раствор формальдегида	0,20
масло вазелиновое	12,00
твин-80	10,00
вода очищенная	остальное

Пример 7. В реактор загружают воду очищенную, добавляют при перемешивании карбомер (Карбопол-940) и оставляют на 10-12 часов, после чего полученную смесь снова перемешивают и добавляют к ней при перемешивании триэтаноламин до рН 5,0-7,0, получая однородную прозрачную гелевую массу. В смеситель №1 загружают масло вазелиновое, подогревают до температуры 55-65°С, добавляют при перемешивании измельченный форидон и диспергируют его, получая суспензию форидона в масле вазелиновом. В смеситель №2 последовательно загружают глицерин, пропиленгликоль, спирт этиловый и при перемешивании добавляют изосорбида динитрат, получая суспензию изосорбида динитрата в смеси растворителей. В реактор с гелевой массой при перемешивании последовательно добавляют твин-80, раствор формальдегида, суспензию форидона и суспензию изосорбида динитрата, перемешивают до однородности, получая целевой продукт - Форинит-гель, который фасуют в тубы. Заявляемое средство имеет следующее соотношение компонентов, мас.%:

форидон	5,00
изосорбида динитрат	4,50
карбомер (карбопол-940)	1,00
глицерин	6,00
пропиленгликоль	7,50
триэтаноламин	1,00
спирт этиловый 96%	8,00
раствор формальдегида	0,10
масло вазелиновое	10,00
твин-80	7,00
вода очищенная	остальное

Пример 8. В реактор загружают воду очищенную, добавляют, при перемешивании карбомер (Карбопол-934) и оставляют на 10-12 часов, после чего полученную смесь снова перемешивают и добавляют к ней при перемешивании натрия гидроксид до рН 5,0-7,0, получая однородную прозрачную гелевую массу. В смеситель №1 загружают масло вазелиновое, подогревают до температуры 55-65°С, добавляют при перемешивании измельченный форидон и диспергируют его, получая суспензию форидона в масле вазелиновом. В смеситель №2 последовательно загружают глицерин, пропиленгликоль, спирт этиловый и при перемешивании добавляют изосорбида динитрат, получая суспензию изосорбида динитрата в смеси растворителей. В реактор с гелевой массой при перемешивании последовательно добавляют твин-80, раствор формальдегида, суспензию форидона и суспензию изосорбида динитрата, перемешивают до однородности, получая целевой продукт - Форинит-гель, который фасуют в тубы. Заявляемое средство имеет следующее соотношение компонентов, мас.%:

форидон	5,00
изосорбида динитрат	5,00
карбомер (Карбопол-934)	1,00
глицерин	6,00
пропиленгликоль	7,50
натрия гидроксид	0,32
спирт этиловый 96%	8,00
раствор формальдегида	0,10
масло вазелиновое	10,00
твин-80	7,00
вода очищенная	остальное

Пример 9. В реактор загружают воду очищенную, добавляют при перемешивании сакап и оставляют на 10-12 часов, после чего полученную смесь снова перемешивают и добавляют к ней при перемешивании 15% раствор аммиака до рН 5,0-7,0, получая однородную прозрачную гелевую массу. В смеситель №1 загружают масло вазелиновое, подогревают до температуры 55-65°С, добавляют при перемешивании измельченный форидон и диспергируют его, получая суспензию форидона в масле вазелиновом. В смеситель №2 последовательно загружают пропиленгликоль и спирт этиловый и при перемешивании добавляют изосорбида динитрат, получая суспензию изосорбида динитрата в смеси растворителей. В реактор с гелевой массой при перемешивании последовательно добавляют твин-80, раствор формальдегида, суспензию форидона и суспензию изосорбида динитрата, перемешивают до однородности, получая целевой продукт - Форинит-гель, который фасуют в тубы.

Заявляемое средство имеет следующее соотношение компонентов, мас.%:

форидон	5,00
изосорбида динитрат	5,00
сакап	1,60
пропиленгликоль	5,80
раствор аммиака 15%	1,00
спирт этиловый	7,10
раствор формальдегида	0,10
масло вазелиновое	10,50
твин-80	7,70
вода очищенная	остальное

Пример 10. В реактор загружают воду очищенную, добавляют при перемешивании акмид и оставляют на 10-12 часов, после чего полученную смесь снова перемешивают и добавляют к ней при перемешивании калия гидроксид до рН 5,0-7,0, получая однородную прозрачную гелевую массу. В смеситель №1 загружают масло вазелиновое, подогревают до температуры 55-65°С, добавляют при перемешивании измельченный форидон и диспергируют его, получая суспензию форидона в масле вазелиновом. В смеситель №2 последовательно загружают глицерин и спирт этиловый и при перемешивании добавляют изосорбида динитрат, получая суспензию изосорбида динитрата в смеси растворителей. В реактор с гелевой массой при перемешивании последовательно добавляют твин-80, раствор формальдегида, суспензию форидона и суспензию изосорбида динитрата, перемешивают до однородности, получая целевой продукт - Форинит-гель, который фасуют в тубы. Заявляемое средство имеет следующее соотношение компонентов, мас.%:

форидон	5,00
изосорбида динитрат	5,20
акмид	0,80
глицерин	12,00
калия гидроксид	0,30
спирт этиловый	7,10
раствор формальдегида	0,10
масло вазелиновое	10,50
твин-80	7,70
вода очищенная	остальное

Пример 11. В реактор загружают воду очищенную, добавляют при перемешивании карбомер (Карбопол 974 PNF) и оставляют на 10-12 часов, после чего полученную смесь снова перемешивают и добавляют к ней при перемешивании аминометилпропанол до рН 5,0-7,0, получая однородную прозрачную гелевую массу. В смеситель №1 загружают масло касторовое, подогревают до температуры 55-65°С, добавляют при перемешивании измельченный форидон и диспергируют его, получая суспензию форидона в масле касторовом. В смеситель №2 последовательно загружают полиэтиленоксид-400, пропиленгликоль, спирт этиловый и при перемешивании добавляют изосорбида динитрат, получая суспензию изосорбида динитрата в смеси растворителей. В реактор с гелевой массой при перемешивании последовательно добавляют твин-80, нипагин, суспензию форидона и суспензию изосорбида динитрата, перемешивают до однородности, получая целевой продукт - Форинит-гель, который фасуют в тубы. Заявляемое средство имеет следующее соотношение компонентов, мас.%:

форидон	5,00
изосорбида динитрат	4,80
карбомер (Карбопол 974 PNF)	1,00
полиэтиленоксид-400	6,90
пропиленгликоль	7,30
аминометилпропанол	0,80
спирт этиловый	8,00
нипагин	0,10
масло касторовое	8,50
твин-80	9,70
вода очищенная	остальное

Пример 12. В реактор загружают воду очищенную, добавляют при перемешивании карбомер (Карбопол-940) и оставляют на 10-12 часов, после чего полученную смесь снова перемешивают и добавляют к ней при перемешивании калия гидроксид до рН 5,0-7,0, получая однородную прозрачную гелевую массу. В смеситель №1 загружают диметикон, подогревают до температуры 55-65°С, добавляют при перемешивании измельченный форидон и диспергируют его, получая суспензию форидона в диметиконе. В смеситель №2 последовательно загружают глицерин, пропиленгликоль, диметилсульфоксид и при перемешивании добавляют изосорбида динитрат, получая суспензию изосорбида динитрата в смеси растворителей. В реактор с гелевой массой при перемешивании последовательно добавляют пемулен, нипагин, суспензию форидона и суспензию изосорбида динитрата, перемешивают до однородности, получая целевой продукт - Форинит-гель, который фасуют в тубы. Заявляемое средство имеет следующее соотношение компонентов, мас.%:

форидон	5,00
изосорбида динитрат	5,00
карбомер (Карбопол-940)	1,00
глицерин	7,00
пропиленгликоль	7,30
калия гидроксид	0,30
диметилсульфоксид	10,00
нипагин	0,10
диметикон	10,00
пемулен	5,00
вода очищенная	остальное

Пример 13. В реактор загружают воду очищенную, добавляют при перемешивании карбомер (Карбопол-940) и оставляют на 10-12 часов, после чего полученную смесь снова перемешивают и добавляют к ней при перемешивании этаноламин до рН 5,0-7,0, получая однородную прозрачную гелевую массу. В смеситель №1 загружают масло подсолнечное, подогревают до температуры 55-65°С, добавляют при перемешивании измельченный форидон и диспергируют его, получая суспензию форидона в масле подсолнечном. В смеситель №2 загружают спирт изопропиловый и при перемешивании добавляют изосорбида динитрат, получая суспензию изосорбида динитрата. В реактор с гелевой массой при перемешивании последовательно добавляют твин-80, смесь нипагина и нипазола, суспензию форидона и суспензию изосорбида динитрата, перемешивают до однородности, получая целевой продукт - Форинит-гель, который фасуют в тубы. Заявляемое средство имеет следующее соотношение компонентов, мас.%:

форидон	5,00
изосорбида динитрат	6,00
карбомер (Карбопол-940)	1,25
этаноламин	0,60
спирт изопропиловый	15,00
нипагин/нипазол	0,12 мг/0,03 мг
масло подсолнечное	8,50
твин-80	9,70
вода очищенная	остальное

Пример 14. В реактор загружают воду очищенную, добавляют при перемешивании карбомер (Карбопол-934) и оставляют на 10-12 часов, после чего полученную смесь снова перемешивают и добавляют к ней при перемешивании калия гидроксид до рН 5,0-7,0, получая однородную прозрачную гелевую массу. В смеситель №1 загружают диметикон, подогревают до температуры 55-65°С, добавляют при перемешивании измельченный форидон и диспергируют его, получая суспензию форидона в диметиконе. В смеситель №2 загружают спирт этиловый и при перемешивании добавляют изосорбида динитрат, получая суспензию изосорбида динитрата. В реактор с гелевой массой при перемешивании последовательно добавляют пемулен, триклозан, суспензию форидона и суспензию изосорбида динитрата, перемешивают до однородности, получая целевой продукт - Форинит-гель, который фасуют в тубы.

Заявляемое средство имеет следующее соотношение компонентов, мас.%:

форидон	5,00
изосорбида динитрат	5,00
карбомер (Карбопол-934)	1,50
калия гидроксид	0,30
спирт этиловый	10,00
триклозан	0,20
диметикон	10,00
пемулен	5,00
вода очищенная	остальное

Заявляемое средство - лекарственный препарат сердечно-сосудистого действия для местного применения в форме геля однородной консистенции, белого или с немного желтоватым оттенком цвета, со слабым специфическим запахом.

Сердечно-сосудистые заболевания (ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия и др.) являются одной из главных причин инвалидности и смертности населения. При этом наблюдается не только количественное увеличение этих заболеваний, но и поражение этими видами патологии все более молодых групп населения. Лечение таких больных должно быть комплексным и включать как борьбу с факторами риска ишемической болезни сердца, так и с клиническими проявлениями стенокардии. В патогенезе ишемической болезни сердца наряду с атеросклеротическим стенозированием коронарных артерий является признанной роль динамического коронарного стеноза, проявления которого уменьшают или ликвидируют препараты на основе антагонистов кальция, одним из представителей которых является форидон - активное вещество заявляемого средства. Необходимо принимать во внимание высокую эффективность антагонистов кальция при применении их в качестве антигипертензивных препаратов.

Форидон (2,6-диметил-3,5-диметоксикарбонил-4-(2-дифторметоксифенил)-1,4-дигидропиридина) - антагонист ионов кальция, проявляющий гипотензивную, спазмолитическую и коронарорасширяющую активность. Применяют форидон при гипертонической болезни I-II степени, стенокардии напряжения в дозе от 20 до 30 мг 3 раза в день, суточная доза - до 150 мг. Срок полувыведения препарата из организма составляет 2-4 час. Побочным действием форидона может быть головная боль, головокружение, повышенная утомляемость, покраснение лица, кожная сыпь. В редких случаях отмечены тошнота, рвота, запор, нарушения сна, нервозное состояние, отеки нижних конечностей. При использовании основного действующего вещества - форидона, в количестве меньше заявляемых значений не достигается необходимый лечебный эффект, а при использовании в количестве больше заявляемых значений не наблюдается дозозависимого повышения уровня специфической активности при вероятном наличии побочных явлений.

Изосорбида динитрат (нитросорбид или 1,4,3,6-диангидро-D-сорбита динитрат) - один из основных органических нитратов антиангинального действия. При приеме внутрь в форме таблеток начало действия отмечается через 30-50 мин, максимальный эффект - через 1,5-2,0 час, длительность действия - 4-6 час. Принимают в дозе по 5-30 мг 3-4 раза в сутки. При длительном его применении может развиться толерантность, в связи с чем наблюдается повышение соответствующего уровня специфической активности и возможны проявления негативных побочных эффектов.

При проведении доклинических и клинических исследований заявляемого средства как основные препараты сравнения использовали форидон в форме таблеток и изосорбида динитрат в форме таблеток. Среди разнообразных способов введения лекарственных веществ в организм использование таблетированной формы обеспечивает сравнительно малую биодоступность действующих веществ. Поэтому значительный интерес представляет путь введения их через кожу, при котором осуществляется длительное и беспрерывное поступление действующих веществ в сосудистое русло, что способствует пролонгированию терапевтического эффекта.

Авторами проведены экспериментальные исследования по введению в организм активного вещества форидона в форме пластыря и заявляемого средства в форме геля. При этом получены следующие результаты:

- пластырь с форидоном (система 5х5 см) содержит 500 мг активного вещества, рекомендованная суточная доза составляет 1-3 системы (500-1500 мг) в зависимости от патологии заболевания. Оптимальный уровень специфической активности наступает через 3,5-4,0 часа, при этом уровень биодоступности - высвобождения активных веществ составляет 6-10%;

- суточная доза (2 приема) композиции форидона с изосорбида динитратом составляет 60-240 мг; купирование приступа стенокардии наступает через 2-5 мин, снижение артериального давления - через 15-20 мин; при назальном способе введения - через 2-5 мин.

При этом уровень биодоступности - высвобождения активных веществ составляет 80% и более.

До настоящего времени неизвестно применение форидона и изосорбида динитрата в форме геля.

Качественный и количественный состав заявляемого средства для лечения сердечно-сосудистых заболеваний фармакологически определен и обоснован в экспериментах на животных путем сравнительных исследований различных по составу образцов гелей. Определен необходимый и достаточный состав ингредиентов и подобраны условия проведения технологического процесса, что в комплексе обеспечивает многонаправленное фармакотерапевтическое действие заявляемого средства, необходимые химико-физические и механико-технологические свойства его лекарственной формы.

Доклинческие исследования специфической активности заявляемого средства на животных (как препараты сравнения использовали таблетки форидона и изосорбида динитрата) показали, что заявляемое средство проявляет антиангинальное, антиаритмическое и гипотензивное действие на уровне или больше препаратов сравнения, но со значительным пролонгирующим эффектом. Длительность антиангинального действия увеличивается примерно в 2 раза и продолжительность его составляет 10-12 час (продолжительность действия препарата сравнения форидона составляет 4-8 час). Продолжительность антиаритмического действия заявляемого средства увеличивается до 8-10 час.

При длительном применении (в течение 3 месяцев) заявляемое средство не проявило аллергизирующего, местнораздражающего действия и негативного воздействия на жизненно важные органы животных. Результаты исследований на животных острой токсичности препарата, свидетельствуют, что заявляемое средство относится к практически нетоксичным препаратам.

Новая лекарственная форма комбинации форидона и изосорбида динитрата позволяет уменьшить или исключить последствия таких негативных проявлений, характерных для препаратов на основе антагонистов кальция, как резкое повышение и падение концентрации действующего вещества в плазме крови и рефлекторные реакции, которые сопровождают это явление, а также возникновение толерантности к препаратам на основе изосорбида динитрата.

Клинические исследования заявляемого средства проводились на 30 пациентах основной группы и на 30 пациентах контрольной группы, больных ишемической болезнью сердца со стабильной стенокардией без перенесенного инфаркта миокарда в сочетании с гипертонической болезнью 1-П стадии. Средний возраст пациентов составлял 52,2±5,8 года. Задачей исследований было изучение переносимости и безвредности применения "Форинит-геля"; установление его максимально безопасной дозы и режима дозирования; оценка его атиангинальной и гипотензивной эффективности. В качестве препаратов сравнения были использованы таблетированные формы "Изосорбида динитрата" (10 мг) и "Форидона" (10 мг).

Пациентам основной группы через 2 дня после прекращения приема антиангинальных и гипотензивных препаратов, проведения дозированной физической нагрузки (ДФН) и суточного мониторинга артериального давления (АД) назначалось заявляемое средство в течение 4 дней по очереди в дозе 60 мг (2 см), 120 мг (4 см), 180 мг (6 см) и 240 мг (8 см). Через каждые 2 часа проводилась оценка систолического и диастолического артериального давления (АДс, АДд), частоты сердечных сокращений (ЧСС), переносимость и побочные эффекты заявляемого средства.

После анализа динамики АД и ЧСС в зависимости от дозы "Форинит-геля" и периода времени от начала применения средства были получены следующие данные (Таблица 1).

Таблица 1 Продолжительность действия, изменения АД и ЧСС в зависимости от дозы "Форинит-геля"
Форинит - гель	Показатели	Исходные показатели	Время от начала применения средства
			2 час	4 час	6 час	8 час	10 час
60 мг	АДс	160,0±5	156,0±5	160,0±6	154,0±5	154,0±5	154,0±5
	АДд	96,0±4	95,0±4	96,0±4	92,0±5	94,0±5	96,0±5
	ЧСС	78,0±5	78,0±5	78,0±5	80,0±5	76,0±5	74,0±5
120 мг	АДс	155,0±4	150,0±5	142,0±5	138,0±6	147,0±5	150,0±6
	АДд	94,0±3	94,0±4	88,0±3	84,0±5	80,0±4	77,0±5
	ЧСС	64,0±4	77,0±4	78,0±5	82,0±5	80,0±4	77,0±5
180 мг	АДс	164,0±5	158,0±5	140,0±6	138,0±5	149,0±5	157,0±6
	АДд	95,0±3	90,0±4	84,0±5	80,0±5	83,0±5	80,0±5
	ЧСС	66,0±4	80,0±3	84,0±4	86,0±4	85,0±4	80,0±5
240 мг	АДс	162,0±6	154,0±6	132,0±7	130,0±6	142,0±6	155,0±6
	АДд	97,0±6	92,0±4	80,0±4	76,0±5	81,0±6	88,0±5
	ЧСС	64,0±4	80,0±4	88,0±5	94,0±5	90,0±4	84,0±5
Изосорбида динитрат, Форидон	АДс	158,0±6	140,0±5	146,0±6	155,0±6	160,0±5	140,0±5
	АДд	95,0±4	84,0±3	82,0±4	90,0±4	93,0±5	80,0±4
	ЧСС	75,0±5	82,0±5	82,0±4	78,0±3	76,0±4	80,0±4
Примечание: АДс - артериальное давление систолическое АДд - артериальное давление диастолическое ЧСС - частота сердечных сокращений

Результаты исследований, представленные в Таблице 1, свидетельствуют, что заявляемое средство в дозе 60 мг в сутки не оказывает значительного воздействия на изменения показателей АД и ЧСС в контролируемые периоды времени. В дозах 120-180 мг было зафиксировано значительное снижение АД и увеличение ЧСС; при дозе 240 мг - эти изменения произошли в еще большей степени. Анализ результатов исследований, полученных в контрольной группе пациентов, которые принимали таблетированные формы "Изосорбида динитрата" (10 мг) и "Форидона" (10 мг) свидетельствуют, что снижение показателей АД и увеличение показателей ЧСС также имело место, но максимальное изменение этих параметров проявлялось через 2-3 час от момента приема препаратов, а через 6 часов их гипотензивное действие прекращалось. У больных основной группы максимум действия отмечался через 4-6 часов после нанесения "Форинит-геля" на кожу, длился 8 часов и возвращался к исходным значениям через 10 часов.

Переносимость заявляемого средства оценивалась в баллах по пятибальной шкале, результаты оценки представлены в Таблице 2.

Таблица 2 Переносимость заявляемого средства
Форинит-гель, доза	Переносимость (количество больных, %)
	1 балл (очень хорошо)	2 балла (хорошо)	3 балла (удовлетворительно)	4 балла (неудовлетворительно)	5 баллов (очень неудовлетворительно)
60 мг	30 (100%)	-	-	-	-
120мг	26 (86,6%)	4 (13,3%)	-	-	-
180мг	20 (66,7%)	5 (16,7%)	5 (16,7%)	-	-
240мг	15 (50%)	6 (20%)	6 (20%)	3 (10%)	-
Изосорбида динитрат, 10 мг Форидон, 10 мг	25 (83,3%)	3 (10%)	2 (6,7%)	-	-

Данные таблицы 2 свидетельствуют, что дозу 60 мг заявляемого средства "очень хорошо" переносят 100% больных основной группы; дозу 120 мг "очень хорошо" - 86,7%, "хорошо" - 13,4%; 180 мг "очень хорошо" - 66,7%, "хорошо" - 16,7%, "удовлетворительно" - 16,7%; 240 мг "очень хорошо" - 50%, "хорошо"-20%, "очень хорошо" - 20%, "неудовлетворительно" - 10%. При повышении дозы до 180-240 мг у 36,6% пациентов отмечалась тахикардия, головная боль, покраснение кожи лица. Таким образом, новая лекарственная форма комбинации форидона и изосорбида динитрата дает возможность значительно увеличить дозу препарата, повышая уровень его специфической активности без негативных побочных эффектов.

Результаты исследования воздействия заявляемого средства на переносимость допустимой физической нагрузки больными свидетельствуют, что применение индивидуально подобранной дозы препарата в течение недели значительно увеличила толерантность к этому показателю, а также увеличила коронарный резерв.

Для анализа эффективности заявляемого средства достаточно важным является показатель потребности больных в применении нитроглицерина в течение недели.

Результаты исследований свидетельствуют, что применение "Форинит-геля" больными ишемической болезнью сердца на 39% сокращало их недельную потребность в нитроглицерине, уменьшало количество ангинозных болей на 10% без приема нитроглицерина.

Гипотензивный эффект заявляемого средства исследовался методом суточного мониторинга уровня артериального давления.

Таблица 3 Гипотензивный эффект заявляемого средства после недельного курса (применение 1 раз в сутки)
Препарат, артериальное давление (АД)		Интервал времени за сутки (час)
		9-12	12-15	15-18	18-21	21-00	00-3	3-6	6-9
Форинит-гель	АДс	164±9	154±6	144±4	144±6	152±7	155±6	160±7	163±9
	АДд	95±5	92±5	90±6	87±5	89±6	93±5	95±4	94±6
Изосорбида динитрат, 10 мг Форидон, 10 мг	АДс	166±8	140±6	152±5	157±5	158±6	159±7	159±8	168±8
	АДд	99±4	90±5	89±6	93±5	95±4	94±6	96±4	87±6
Примечание: АДс - артериальное давление систолическое АДд - артериальное давление диастолическое

В результате суточного мониторинга артериального давления, который проводился через неделю после лечения заявляемым средством, наблюдались почасовые колебания уровня артериального давления с максимальным гипотензивным эффектом до шестого часа после применения заявляемого средства, что связано с его пролонгирующим действием. У больных контрольной группы достоверно значимое снижение артериального давления наблюдалось со второго до четвертого часа от начала приема препарата сравнения.

Результаты исследования антиангинального и гипотензивного эффектов заявляемого средства и препаратов сравнения свидетельствуют, что при недельном лечении заявляемым средством больных ишемической болезнью сердца в сочетании с гипертонией "хороший" и "удовлетворительный" антиангинальный эффект отмечался у 86,8% пациентов, а препаратами сравнения - у 83,3%; "хороший" и "удовлетворительный" гипотензивный эффект при лечении заявляемым средством - у 93,3% пациентов, а препаратом сравнения - у 90,0% пациентов.

Заявляемое средство при длительном применении практически безвредно: не проявляет негативного воздействия на функциональное состояние жизненно важных органов и систем, не оказывает раздражающего действия на кожу.

Таким образом, заявляемое комбинированное средство для лечения сердечно-сосудистых заболеваний за счет рационального выбора лекарственной формы и комбинации ингредиентов позволяет достигнуть высокого уровня специфической активности и ее пролонгации, уменьшить или Исключить негативные побочные эффекты.

Источники информации

1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Харьков: Торсинг, 1997, Т.1, с.390.

2. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Харьков: Торсинг, 1997, T.1, с.389.

3. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. М.: АстраФармСервис, 2001, Б-245.

4. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. М.: АстраФармСервис, 2001, Б-220.

5. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. М.: АстраФармСервис, 2001, Б-245.

6. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. М.: АстраФармСервис, 2001, Б-245.

7. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Харьков: Торсинг, 1997, Т.1, с.360.

8. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Харьков: Торсинг, 1997, Т.1, c.359.

9. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: ООО "Новая Волна", 2001, т.1, с.382 (прототип).

Claims (9)

1. Средство для лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, содержащее активное вещество изосорбида динитрат и фармацевтически приемлемый носитель, отличающееся тем, что дополнительно содержит форидон, а в качестве фармацевтически приемлемого носителя содержит гелевую основу при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Изосорбида динитрат 3,00-6,00 Форидон 3,00-6,00 Гелевая основа Остальное

2. Средство по п.1, отличающееся тем, что гелевая основа содержит загуститель, неводные гидрофильные растворители, гидрофобные растворители, консервант, нейтрализующий агент, эмульгатор и воду очищенную.

3. Средство по п.2, отличающееся тем, что в качестве загустителя используют карбомер, или сакап, или акмид.

4. Средство по п.2, отличающееся тем, что в качестве неводных гидрофильных растворителей используют глицерин, или полиэтиленоксид-200, или полиэтиленоксид-400, или полиэтиленоксид-600, или пропиленгликоль, или диметилсульфоксид, или спирт этиловый, или спирт пропиловый, или их смеси.

5. Средство по п.2, отличающееся тем, что в качестве гидрофобных растворителей используют масло вазелиновое, или масло подсолнечное, или масло персиковое, или масло кунжутное, или масло касторовое, или диметикон.

6. Средство по п.2, отличающееся тем, что в качестве консерванта используют раствор формальдегида, или нипагин, или нипазол, или триклозан, или их смеси.

7. Средство по п.2,отличающееся тем, что в качестве нейтрализующего агента используют 15-25%-ный раствор аммиака, или натрия гидроксид, или калия гидроксид, или триэтаноламин, или этаноламин, или диизопропаноламин, аминометилпропанол, или трис(гидроксипропилэтилендиамин), или этоксилированные жирноалифатические амины, или натрия тетраборат, или трометамол.

8. Средство по п.2,отличающееся тем, что в качестве эмульгатора используют твин-80, или твин-60, или твин-40, или пемулен.

9. Средство по п.3, отличающееся тем, что карбомер представляет собой полиакриловую кислоту или ее смолы.