DE4319438C1

DE4319438C1 - Arzneimittel auf der Grundlage von Ketoprofen zur Bekämpfung von Schmerzen und/oder Entzündungen und/oder Fieber an Menschen und Tieren

Info

Publication number: DE4319438C1
Application number: DE19934319438
Authority: DE
Inventors: Gerd Dr Dr Geislinger; Kay Prof Dr Brune
Original assignee: Individual
Current assignee: Paz Arzneimittel-Entwicklungsgesellschaft Mbh 659
Priority date: 1993-06-11
Filing date: 1993-06-11
Publication date: 1994-06-01
Anticipated expiration: 2013-06-12
Also published as: WO1994028890A1; AU6927294A

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Ketoprofen-hal tige Arzneimittel, bestehend aus einer Mischung der vorher separierten Ketoprofen-Enantiomere als Wirkstoff sowie de ren Herstellung, die als kontrolliert anflutende sowie beschleunigt wirkende Analgetika, Antiphlogistika und Antipyretika bei Schmerzen und/oder Entzündungen und/oder Fieber an Menschen und Tieren verwendet werden.

Ketoprofen, 2-(3-Benzoylphenyl)propionsäure der folgenden Struktur,

ist ein seit langem bekannter Arzneistoff, welcher wegen seiner antiinflammatorischen, antipyretischen und analgetischen Wirkung in großem Umfang eingesetzt wird.

Bei der chemischen Synthese fällt Ketoprofen normalerweise als Razemat an und wird in dieser Form in den verschie denen Arzneimitteln eingesetzt. Es ist ferner bekannt, daß dieser Stoff insbesondere bei der Langzeitbehandlung von schmerzhaften und entzündlichen Prozessen erhebliche uner wünschte Arzneimittelwirkungen, insbesondere gastrointe stinale Irritationen oder Schädigungen (wie Ulcera, Perfo rationen etc.) aufweist.

Da bekannt ist, da bei vielen pharmakologisch wirksamen 2-Arylpropion säuren die biologische in vitro Aktivität (z. B. Prostaglandin-Synthese- Hemmung) des einen Enantiomeren größer ist als die des anderen, während die unerwünschten Wirkungen in vielen Fällen beiden Enan tiomeren oder sogar dem pharmakologisch in vitro unwirksamen Enan tiomeren zuzuschreiben sind, wird in der DE-A 28 09 794 vorgeschlagen, den Anteil des pharmakologisch wirksamen Enantiomeren der Arylpro pionsäure gegenüber dem Razemat zu erhöhen. Entsprechende, an sich bekannte Trennverfahren werden angegeben. Gemäß dieser Literaturstelle wurden vorzugsweise die (+)-Verbindungen bzw. S-Isomeren isoliert, denen die überwiegende Aktivität zugeschrieben wurde. Pharmakologische Wirksamkeiten der Ketoprofen-Enantiomeren sind in dieser Literatur allerdings nicht angegeben.

Aus anderen Publikationen ist bekannt, daß S-Arylpropionsäuren als Analgetika einzusetzen sind. So berichten Sunshine et al. [Clin. Pharmacol. Ther., 41(2), 162 (1987)] im Fall von S-Flurbiprofen über eine stärkere analgetische Wirksamkeit nach Behandlung mit S-Flurbiprofen als mit der doppelten Menge des Razemats. Daraus wurde geschlossen, da das S-Enantiomer der 2-Arylpropionsäuren für die analgetische Wirkung allein verantwortlich ist. Neuere Untersuchungen haben gezeigt, daß das R-Enantiomer des Flurbiprofen analgetisch wirksam ist (Brune et al., Expe rientia, 47, 257-261, 1991, DE 40 28 906 C2).

Da viele R-Enantiomere von 2-Arylpropionsäuren in vivo in den optischen S-Antipoden invertiert werden, war eine eindeutige Zuordnung der beo bachteten pharmakodynamischen Effekte oft unmöglich. Es wurde eher angenommen, da die R-Isomere überwiegend nur durch Inversion zu den S-Isomeren wirken. Kürzlich publizierten Malmberg und Yaksh (Science, 257, 1276-1279, 1992; J. Pharmacol. Exp. Ther., 263, 136-146, 1992) ein modifiziertes Schmerzmodell, wo sie die Möglichkeit einer Inversion ausschließen konnten. Sie in jizierten Ratten in eine Hinterpfote Formalin und beobach teten eine typische 2-phasige Reaktion. In der ersten Phase kann man eine Hypoalgesie feststellen, in der 2. Phase (10. bis 40. Minute) eine Hyperalgesie. Auch bei Menschen beobachtete man bei subkutaner Injektion von For malin ein Brennen gefolgt von einer Hyperalgesie. Dieser Hyperalgesie kann mit 2-Arylpropionsäuren entgegengewirkt werden. Malmberg und Yaksh applizierten nun intrathekal verschiedene NSAIDs (non steoridal anti-inflammatory drugs) einschließlich der Enantiomere des Ibuprofen. Eine Inversion von R-Ibuprofen in S-Ibuprofen (intrathekale Applikation) fand nicht statt, demzufolge ist die pharma kodynamische Wirksamkeit den Enantiomeren eindeutig zuzu ordnen. R-Ibuprofen war in diesen Untersuchungen im Gegen satz zu S-Ibuprofen nahezu nicht antihyperalgetisch wirk sam, obwohl in früheren Untersuchungen R-Ibuprofen (auf grund der Inversion zu S-Ibuprofen bei systemischer Appli kation) genauso gut analgetisch wirksam war wie S-Ibu profen.

Mit dem von Malmberg und Yaksh beschriebenen modifizierten Schmerzmodell konnte jedoch die analgetische Wirksamkeit von R-Flurbiprofen, wie in Experientia, 47, 257-261, 1991, beschrieben, bestätigt werden (Vortrag William J. Wechter, 22.04.1993 am Institut für Exp. und Klin. Pharmakologie und Toxikologie, Erlangen).

Zusammenfassend kann festgestellt werden, daß der Kenntnisstand der Wissenschaft der ist, daß R-Enantiomere von 2-Arylpropionsäuren (mit Ausnahme des Flurbiprofen) therapeutisch unwirksam sind.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß entgegen die ser Kenntnis nicht nur das S(+)-Ketoprofen, sondern auch das R(-)-Ketoprofen in vivo eine analgetische Wirkung zeigte. Dieses unerwartete Ergebnis wurde durch Untersu chungen an Meerschweinchen und Springmäusen (Gerbils) belegt.

Mit Hilfe eines Schmerzmodells, das 1988 von Hargreaves (Hargreaves et al., A new and sensitive method for measur ing thermal nociception in cutaneous hyperalgesia, Pain, 32 : 77-88, 1988) beschrieben wurde, wurde die analgetische Wirksamkeit der Ketoprofen-Enantiomere bestimmt. In diesen Versuchen war das R-Enantiomer entgegen der Erwartung analgetisch wirksam. Beide Enantiomere waren in der Lage, in einer Dosierung von 30 mg/kg Körpergewicht die Schmerz schwelle im Vergleich zu Kontrolltieren signifikant zu er höhen (Tabelle 1). Diese Resultate wurden pharmakokine tisch überprüft und sind im Gegensatz zu anderen Species (Ratte, Maus) oder anderen Vertretern der 2-Arylpro pionsäuren (Ibuprofen) den Enantiomeren des Ketoprofen eindeutig zuzuordnen, da sowohl nach R-Ketoprofen- als auch nach S-Ketoprofen-Applikation keine bzw. nur eine sehr geringe Inversion (< 6%, berechnet auf der Grundlage der Flächen unter der Konzentrationszeit-Kurve) in den jeweiligen optischen Antipoden stattfand.

Nach dem gegenwärtigen Wissensstand zum Wirkungsmechanis mus von Arzneimitteln bei der erfolgreichen Bekämpfung von Schmerzen unterschiedlicher Genese muß wie folgt differen ziert werden:

Bei Analgetika hat der rasche Wirkungseintritt einen herausragenden Stellenwert. Dieser setzt bei oralen, topi schen und anderen nicht parenteralen Darreichungsformen zunächst eine beschleunigte Freisetzung sowie hinrei chende, gute Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs oder der Wirkstoffe voraus. Ferner blockieren solche Schmerzmittel, weil die Leitungen von Schmerzempfindungen über ein aus der Peripherie zum Zentralen Nervensystem (ZNS) auf stei gendes Leitungssystem erfolgt, die auf verschiedenen Ebe nen des ZNS vorhandenen Kontrollmechanismen, an denen Re zeptoren mit chiralen Strukturen beteiligt sind.

Ferner wird angenommen, daß die Hemmung der Prostaglandin systhese das gemeinsame Merkmal des Wirkungsmechanismus bei Analgetika und Antiphlogistika ist (Vane, J.R., Nature 231 ff, 1971, Higgs, G.A., Brit. J. Clin. Pharmacol. 10, 233 ff, 1980) . Somit ist diese Wirkung als Bindeglied zwi schen der Schmerzlinderung und der Entzündungshemmung zu verstehen. Allerdings lassen sich nicht alle Effekte allein mit diesem Mechanismus erklären. So sind bei sauren Analgetika und/oder Antiphlogistika wie Ketoprofen auch neurophysiologische Effekte als Folge von Einlagerung sol cher Wirkstoffe in Zellmembranen wahrscheinlich.

Prostaglandine werden zusammen mit anderen Mediatoren für die Entstehung der klassischen Entzündungssymptome (Rubor, Tumor, Calor, Dolor, Functio laesa) verantwortlich ge macht. Solche entzündlichen Veränderungen lassen sich durch entzündungshemmende Wirkstoffe abschwächen, wodurch der Patient gleichzeitig eine Schmerzlinderung erfährt. Dies ist derzeit das Hauptanwendungsgebiet der nichtste roidalen Entzündungshemmer (Antiphlogistika). Von den Antiphlogistika können nur wenige Vertreter zu differen zierten oder reinen Schmerzbehandlungen eingesetzt werden. Dazu zählen z. B. Naproxen oder Ibuprofen, die auch bei Spasmen der glatten Muskulatur analgetisch wirksam sind. Die weitaus größere Zahl der NSAIDs ist wegen nicht aus reichender analgetischer Wirkung und wegen einer Reihe unerwünschter Wirkungen der antirheumatischen Therapie vorbehalten.

Die Erfindung hat sich nun die Aufgabe gestellt, gut ein nehmbare oder problemlos parenteral verabreichbare Arznei mittel zur Verfügung zu stellen, welche bei Schmerzen und/oder Entzündungen wirksam sind und eine möglichst niedrige Inzidenz von unerwünschten Wirkungen besitzen. Ferner sollen solche Arzneimittel einfach herstellbar sein, kontrolliert anfluten, sich durch gute Bioverfügbar keit auszeichnen sowie bei Krankheiten mit unterschiedli chen Analgesie- und/oder Antiphlogese-Bedarf durch einfa che Variation an die häufig vorkommenden Krankheitsbilder adaptieren lassen.

Diese Aufgabe läßt sich überraschenderweise durch die im Hauptanspruch wiedergegebenen Merkmale lösen. Durch die in den Unteransprüchen gekennzeichneten Merkmale wird diese Wirkung noch gesteigert.

Erfindungsgemäß werden daher entweder aus Ketoprofen-Raze mat in an sich bekannter Weise die reinen Enantiomere durch Razematspaltung getrennt oder durch stereospezifi sche Synthese hergestellt. Die Enantiomere werden danach in einem für den jeweiligen Anwendungsfall angepaßten Ver hältnis zusammen mit geeigneten pharmakologisch verträgli chen Hilfs- und Trägerstoffen zu den erfindungsgemäßen Arzneimitteln verarbeitet.

Überraschenderweise zeigt sich, daß die erfindungsgemäß zuvor separierten und dann in gewünschtem Mischungs verhältnis in Fertigarzneimittel wieder zusammengefügten Enantiomeren eine wesentlich schnellere Wirkstoff-Freiset zung aufweisen als das Razemat. Für die therapeutische Anwendung ist dieser Befund bedeutsam, da die raschere Wirkstoff-Freisetzung auch eine entsprechende schnelle Anflutung des Wirkstoffs im Körper zur Folge hat, was gerade bei Schmerzmitteln außerordentlich wichtig ist.

Bekannte unerwünschte Arzneimittelwirkungen, wie z. B. Magen-Darm-Beschwerden, sind bei nichtsteroidalen Entzün dungshemmern mit dem Wirkungsmechanismus weitgehend gekop pelt. Diese werden bei der Applikation bei Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises in der Medizin in Kauf genommen. Bei Patienten, die jedoch primär einer Schmerzlinderung bedürfen, soll die Quote unerwünschter Wirkungen minimal sein. Dies kann bei Ketoprofen-Applika tion erfindungsgemäß dadurch erreicht werden, daß der An teil an R(-)-Ketoprofen in der Enantiomerkombination er höht wird bzw. das R(-)-Ketoprofen in reiner Form appli ziert wird, da das R(-)-Ketoprofen einerseits, wie oben gesagt, eine starke schmerzlindernde Wirkung im Akutfall und andererseits auch eine geringgradige Toxizität auf den Gastrointestinaltrakt hat.

Arzneimittel mit Ketoprofen werden üblicherweise an Mensch und Tier in Form von Tabletten, Dragees oder Pulver, Granulat, Suppositorien sowie als sterile Lösung parente ral oder als nichtsterile Lösung oder Suspension oral ver abreicht. Üblicherweise ist ein rascher Wirkungseintritt gewünscht, jedoch lassen sich auch Darreichungsformen mit verzögerter Freisetzung herstellen, durch die eine länger anhaltende Wirkung gewährleistet ist. Solche Darreichungs formen mit verzögerter Freisetzung sind vorzugsweise sol che, welche erst im distalen Darmabschnitt wie im Colon, d. h. verzögert nach Einnahme, dann aber spontan, freige setzt werden. Eine solche "evening before pill" kann der Patient mit rheumatischen Beschwerden wie Morgensteifig keit am Abend einnehmen, und erfindungsgemäß am nächsten Morgen beschwerdefrei aufwachen. Die bekannten Rezepturen für razemisches Ketoprofen können ohne weiteres direkt auch für die erfindungsgemäße Enantiomeren-Mischung ver wendet werden.

Bevorzugt wird insbesondere eine orale Verabreichung in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln oder Kaumasse, wobei die pulverförmigen Wirkstoffe in üblicher Weise mit ge eigneter Teilchenverteilung mit den bekannten pharmazeu tisch verträglichen Hilfs- und Trägerstoffen vermischt und zu Tabletten oder Dragees weiter verpreßt werden bzw. in Gelatine-Kapseln abgefüllt werden. Die Ketoprofen-Enantio mere sind in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln entweder in reiner Form oder mit einem Mischungsverhältnis von vor zugsweise 95 : 5 bis 5 : 95% enthalten, wobei der Wirkstoff je nach Darreichungsform 2 bis 60% der Rezeptur ausmacht. Aus der Herstellungsweise ergibt sich, daß die eingesetz ten "reinen" Enantiomeren noch bis zu 2%, vorzugsweise 0,2 bis 1,0%, nicht abgetrenntes anderes Enantiomer ent halten.

Feste Darreichungsformen enthalten 20 bis 80% Füllstoffe. Als solche können unter anderem Stärke, Lactose, Glucose, Mannit, Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Cellulose und andere, für diesen Zweck in der Technik bekannte Produkte verwendet werden. Um die Freisetzungsgeschwindigkeit zu beschleunigen, wird der Rezeptur ein Sprengmittel in einer Menge von 2 bis 10% zugefügt. Als Sprengmittel haben sich insbesondere Carboxymethylstärke, Carboxymethylcellulose, Ac-di-sol, Kollidon CL und Kieselgel bewährt. Darüber hinaus kann die Rezeptur noch Gleitmittel in einer Menge von 0 bis 5% enthalten, wobei Talkum, Magnesium- oder Calciumstearat bzw. andere Hilfsstoffe mit Gleiteigen schaften dem Pulver zugesetzt werden, um die Verarbeitung zu erleichtern.

Die Pulver werden üblicherweise trocken gemischt und an schließend mit einem üblichen Bindemittel, beispielsweise Stärkekleister oder auch Wasser feucht granuliert und ge trocknet. Das Granulat kann dann anschließend gegebenen falls unter Zusatz von weiteren Gleitmitteln zu Tabletten verpreßt oder in Kapseln abgefüllt werden. Vorteilhaft ist es, die Tabletten anschließend mit einem Überzug zu verse hen, wobei dieser Überzug zur Verbesserung der Applikatio nen noch Geschmacks- und Süßstoffe enthalten kann. Neben den in der pharmazeutischen Technik üblichen Überzugsmit teln (Zucker, wie Saccharose oder Lactose, verschiedene Cellulosetypen, wie Methylcellulose oder Celluloseacetat phthalat, Polyacrylat, Polymethacrylat oder Polyvinyl acetatphthalat) kann vorzugsweise Carnaubawachs als Po liermittel verwendet werden.

Die Abfüllung in Kapseln kann entweder als Pulver, Granu lat oder Pellets oder als Suspension in einem pflanzlichen Öl oder anderem pharmazeutisch verträglichen flüssigen Trägerstoff erfolgen. Die in Wasser relativ schwer lösli chen Wirkstoffe können auch in Gegenwart eines geeigneten Suspensionsmittels wie Traganth, Methylcellulose etc. in Wasser suspendiert oder gelöst werden.

Bekannt ist auch der Einsatz der Ketoprofenwirkstoffe in Form von Suppositorien für die rektale oder vaginale Applikation, wobei neben dem Wirkstoff Fette oder Polygly kole als Trägerstoffe verwendet werden können, deren Schmelzpunkt entweder im Körpertemperaturbereich liegen, oder die sich nach der Applikation auflösen.

Die Lösungsgeschwindigkeit läßt sich weiterhin auch noch dadurch verbessern, daß statt des Ketoprofen dessen Salze eingesetzt werden. Alkali-, Erdalkali-, Ammonium- oder Aminosäuresalze, welche wasserlöslich sind, werden dabei bevorzugt. Komplexsalze mit basischen Aminosäuren können direkt eingesetzt werden, Mischsalze mit neutralen oder sauren Aminosäuren werden vorher in die Alkali-, Erdal kali- oder Ammoniumsalze überführt. Die hergestellten Ketoprofensalze können dann in bekannter Weise, wie oben beschrieben, weiterverarbeitet werden. Vorzugsweise werden die Ketoprofensalze indirekt hergestellt, indem man die zur Salzbildung benötigten Basen der zur Granulierung die nenden Bindemittellösung zufügt, so daß sich die entspre chenden Salze während des Granulierungsprozesses bilden.

Zur Schmerzbehandlung mit den erfindungsgemäßen ketoprofenhaltigen Arzneimitteln sind ca. 0,25 bis 3 mg Wirkstoff pro kg KG erforderlich, welche beispielsweise in 2 bis 5 Portionen verteilt über den Tag eingenommen wer den. Die Einzeldosis sollte daher zwischen 10 und 100 mg Wirkstoff enthalten.

Pharmakologische Versuche 1. Analgetische Wirksamkeit der Ketoprofen-Enantiomere bei Meerschweinchen (Hargreaves et al., Pain, 32 : 77-88, 1988)

Männliche Meerschweinchen (Pirbright White, Savo, Kisslegg) mit einem Körpergewicht von 250-300 g erhielten pro Gruppe (n = 8) entweder 30 mg/kg Körpergewicht S(+)- oder 30 mg/kg Körpergewicht R(-)-Ketoprofen oder nur das Vehikel intraperitoneal appliziert. Bereits 2 Stunden vor Ketoprofen-Applikation erhielten die Tiere eine subplan tare Injektion von Carrageenin (definierte Konzentration) in die rechte Hinterpfote. Die Schmerzschwelle wurde mit Hilfe eines thermischen Reizes bestimmt. Als Maß für die Schmerzschwelle wird die Zeit bis zum Auftreten des Beuge reflexes, also bis zum Wegziehen der Pfote, definiert. Die Zeit, die zwischen Reiz und Reizantwort vergeht, wird als Latenzzeit definiert. Eine Verkürzung der Latenzzeit gilt als Ausdruck einer gesenkten Schmerzschwelle und ent spricht einer Hyperalgesie.

Ausgangswerte wurden bereits kurz vor Carrageenin-Injek tion bestimmt. Messungen erfolgten jeweils 1, 2, 3, 4 und 5 Stunden nach Ketoprofen-Applikation.

Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 wiedergegeben.

2. Analgetische Wirksamkeit der Ketoprofen-Enantiomere bei Springmäusen (Gerbils)

Mit Hilfe eines Tieraktivitäts-Meßsystems wurde nach Injektion von Formalin in die rechte Hinterpfote der An teil des lokomotorisch zurückgelegten Weges und die Anzahl der Aufrichtungen der Tiere pro Minute gemessen. Es zeigte sich, daß die Bewegungsaktivität der Tiere nach In jektion von Formalin signifikant abnahm. Sowohl nach Gabe von S- als auch von R-Ketoprofen konnte eine Zunahme der zurückgelegten Wegstrecke erzielt werden. Da die Bewe gungseinschränkung nach Formalininjektion durch eine Schmerzschonhaltung zustandekommt, zeigt nicht nur das S- Enantiomer eine analgetische Wirkung, sondern überraschen derweise auch das R-Ketoprofen. Diese Resultate wurden pharmakokinetisch überprüft und sind im Gegensatz zu ande ren Spezies (Ratte, Maus) oder anderen Vertretern der Arylpropionsäuren (Ibuprofen) den Enantiomeren des Keto profen eindeutig zuzuordnen, da sowohl nach S-Ketoprofen als auch nach R-Ketoprofen-Applikation keine bzw. nur eine geringe Inversion in den jeweiligen optischen Antipoden stattfand. Die Enantiomere von Ketoprofen wurden in einer Dosierung von jeweils 15 mg/kg KG appliziert. Die durch Formalininjektion induzierte nozizeptive Hemmung der Lauf strecke und Aufrichtung der Tiere wird durch R- und S-Ke toprofen reduziert. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 dar gestellt.

Tabelle 1

Tabelle 2

Bewegungsaktivität nach Formalininjektion in die rechte Hinterpfote bei Springmäusen (Gerbils), Mittelwerte (Standardabweichung)

Arzneimittelzusammensetzungen Tabletten

Eintausend Tabletten mit jeweils einem Gehalt von 100 mg Ketoprofen als Pseudorazemat werden wie folgt hergestellt:

R(-)-Ketoprofen (99% opt. Reinheit)\|50 g
S(+)-Ketoprofen (99% opt. Reinheit)	50 g
Laktose	75 g
Maisstärke	50 g
Magnesiumstearat	4 g
Siliziumdioxid	5 g

Die Enantiomeren werden fein gemahlen (Luftstrahl-Mühle), mit den Hilfsstoffen gemischt und vorkomprimiert. Daraus wird in bekannter Weise ein Granulat hergestellt, welches zu Tabletten von ca. 235 mg verpreßt wird.

In Anlehnung an diese Herstellungsvorschrift können auch Tabletten mit anderen Enantiomer-Anteilen pro Tablette im beanspruchten Verhältnis hergestellt werden. Ferner lassen sich auf der Basis dieser Zusammensetzung auch Tabletten mit beispielsweise einem Gesamtwirkstoffanteil von 25 oder 50 mg produzieren.

Injektionslösung

Eine sterile wäßrige Lösung für die parenterale Applika tion, die pro Liter 350 mg des Enantiomeren-Gemisches ent hält, wird beispielhaft als Natriumsalz wie folgt herge stellt:

Anstelle der Natriumsalze können auch andere Salze, die nach Neutralisation der enantiomerreinen Wirkstoffe mit beispielsweise Ammoniak, Aminosäuren wie Lysin etc. erhal ten und unter Berücksichtigung der jeweiligen Äquivalent gewichte eingesetzt werden. Die Lösungen werden in sterile Behältnisse filtriert und verschlossen.

Gelatine-Kapseln

Etwa 1000 Hartgelatine-Kapseln mit 50 mg R(-)-Ketoprofen für die orale Verabreichung werden wie folgt hergestellt:

R(-)-Ketoprofen (99,0% Reinheit)\|50 g
S(+)-Ketoprofen	100 g
Laktose	20 g
Maisstärke	20 g
Talkum	20 g
Magnesiumstearat	2 g

Das fein gemahlene R(-)-Ketoprofen wird mit den anderen Ingredientien homogen gemischt und in bekannter Weise in Kapseln abgefüllt. Analog können Kapseln mit 25, 75 oder 100 mg R(-)-Ketoprofen, aber auch mit Ketoprofen-Enan tiomere-Gemischen im beanspruchten Verhältnis hergestellt werden.

Suspension zur oralen Einnahme

Um 1000 ml einer wäßrigen Suspension herzustellen, wobei eine orale Dosiseinheit (1 Teelöffel = 5 ml) 5 mg R(-)- sowie 95 mg S(+)-Ketoprofen als Aluminium-Salze enthält, wird von folgender Zusammensetzung ausgegangen:

R(-)-Ketoprofen (99% Reinheit)\|1 g
S(+)-Ketoprofen (99% Reinheit)	19 g
Zitronensäure	2 g
Benzoesäure	1 g
Zucker	700 g
Traganth	5 g
Zitronenöl	2 g
Wasser, entsalzen: q.s.	1000 ml

Zunächst werden Zitronensäure, Benzoesäure, Zucker, Tra ganth und Zitronenöl mit soviel Wasser suspendiert, damit etwa 800 bis 900 ml Suspension anfallen. Danach werden die mikronisierten Ketoprofen-Enantiomeren homogen eingerührt sowie auf 1000 ml Wasser aufgefüllt.

Suppositorien

Ein Suppositorium, das als Wirkstoffe 10 bis 100 mg des Enantiomeren-Gemisches enthalten kann und ca. 2 g wiegt, ist wie folgt zusammengesetzt:

R(-)-Ketoprofen (99% Reinheit)\|90 mg
S(+)-Ketoprofen (99% Reinheit)	10 mg
Hartfett	1890 mg
Tocopherol	10 mg

Falls der/die Wirkstoffanteil (e) reduziert wird/werden, ist im selben Ausmaß der Hartfettanteil zu erhöhen.

Creme

Die Herstellung einer Creme mit 4% Ketoprofen-Enantiome ren erfolgt in an sich bekannter Weise, wobei folgende Komponenten eine typische Rezeptur ergeben:

R(-)-Ketoprofen\|4,0 g
Triglyzeride, mittelkettig	35,0 g
Glyzerinmonostearat-Polyoxyethylenstearat-Gemisch	6,0 g
Polyoxyethylen-Fettsäureester	4,0 g
1,2-Propandiol	4,0 g
4-Hydroxybenzoesäuremethylester-Natrium	0,1 g
Xanthan-Gummi	0,2 g
Wasser, entsalzen: q.s.	100,0 g

In der auf ca. 60°C erwärmten öligen Phase werden die Wirkstoffe gelöst; die ebenfalls vorerwärmte wäßrige Phase wird danach eingerührt und bis zur Abkühlung gleich mäßig weitergerührt. Ein Strang von ca. 2,5 cm enthält etwa 100 mg des Wirkstoff-Gemisches.

Filmtablette Ketoprofen-Tablettenrezeptur

38,5 kg Ketoprofen-Lysinat wurden trocken mit 7,5 kg mikrokrist. Cellulose gemischt, mit 3 kg Gelatine (10%-ig in Wasser) granuliert und getrocknet, mit 0,5 kg Mg-stea rat, 1 kg Talcum und 2 kg Na-carboxymethylcellulose ver mischt und zu runden Tabletten mit einem Durchmesser von 6 mm und einem Gewicht (Restfeuchte: 0,8-1,5%) von 260 mg verpreßt. Die fertigen Tabletten werden mit einem Lacküberzug aus einer Lösung aus 0,7% Glycerin, 4% Methylcellulose, 0,7% Polyglycol 6000, 58% Wasser und 36,6% Aceton überzogen und getrocknet.

Eingesetzt wurde dabei:
R(-)-Ketoprofen im wesentlichen frei von S(+)-Ketoprofen,
S(+)-Ketoprofen im wesentlichen frei von R(-)-Ketoprofen und
ein Pseudorazemat aus 50% S(+)- und 50% R(-)-Ketoprofen.

Claims

1. Arzneimittel zur Behandlung von schmerzhaften und/oder entzünd lichen Erkrankungen mit Ketoprofen, kombiniert mit üblichen phar mazeutischen Trägern und Hilfsstoffen, dadurch gekennzeichnet, daß die zuvor separierten Enantiomere des Ketoprofens allein oder als wieder zusammengefügte Mischung verwendet werden, wobei zur Behandlung von Schmerzzuständen 50-100% R-Ketoprofen und zur Behandlung von Entzündungen 50-100% S(+)-Ketopropfen enthalten ist.

2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Enantiomeren als Mischung im Verhältnis 95 : 5% bis 5 : 95% vor liegen.

3. Arzneimittel nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Enantiomeren eine optische Reinheit von über 98,0%, vorzugsweise 99,8-99,0% aufweisen.

4. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß zur Behandlung von Schmerzzuständen 60-95% R-Ketoprofen und zur Behandlung von Entzündungen 60-95%, S(+)-Ketoprofen enthalten ist.

5. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekenn zeichnet, daß der Wirkstoff als Alkali-, Erdalkali-, Ammonium- oder Aminosäuresalz, vorzugsweise als Lysinat, enthalten ist.

6. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekenn zeichnet, daß die Mischung retardierend wirkende Zusätze oder Überzüge enthält.