DE69309492T2 - Antipyretische und analgetische zusammensetzungen, die optisch reines r-ketorolac enthalten - Google Patents

Antipyretische und analgetische zusammensetzungen, die optisch reines r-ketorolac enthalten

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Description

  • Diese Erfindung betrifft neuartige pharmazeutische Verbindungen, die optisch reines R-Ketorolac enthalten. Diese Verbindungen besitzen eine starke Wirksamkeit hinsichtlich der Behandlung von Schmerzen, so u.a. von Schmerzen in Verbindung mit Zahnschmerzen, Kopfschmerzen, Verstauchungen, Gelenkschmerzen und Operationsschmerzen, z.B. dentale Schmerzen (z.B. nach einem periodontalen Eingriff) und Augenschmerzen (z.B. nach einer Kataraktoperation) bei gleichzeitiger erheblicher Reduktion von unerwünschten Nebenwirkungen wie u.a. Magendarm-, Nieren- und Leber-Toxizitäten, die mit der Verabreichung der Racemform von Ketorolac einhergehen. Außerdem eignen sich diese neuartigen pharmazeutischen, optisch reines R- Ketorolac enthaltenden Verbindungen zur Behandlung oder Verhütung von Fieberzuständen, wobei sie gleichzeitig die mit der Verabreichung der Racemform von Ketorolac einhergehenden unerwünschten Nebenwirkungen erheblich reduzieren.
  • Die Verbindungen gemäß der hier beschriebenen Erfindung können im Rahmen von Verfahren zur Behandlung der obengenannten Zustände bei einem Menschen eingesetzt werden, wobei die mit der Verabreichung der Racemform von Ketorolac einhergehenden unerwünschten Nebenwirkungen gleichzeitig erheblich reduziert werden, indem diesem Patienten das R-Isomer von Ketorolac verabreicht wird.
  • Die aktive Verbindung dieser Zusammensetzungen und Verfahren isi ein optisches Isomer von Ketorolac. Diese Verbindung ist in dem US- Patent Nr.4.089.969 beschrieben. Chemisch gesehen handelt es sich bei der aktiven Verbindung um das R-Isomer von 5-Benzoyl-1,2- dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a] pyrrol-1-carboxylsäure, im folgenden R- Ketorolac bezeichnet. Die Begriffe "R-lsomer von Ketorolac" und "R- Ketorolac" umfassen sowohl die optisch reinen als auch die im wesentlichen optisch reinen Verbindungen.
  • Ketorolac ist im Handel nur als 1:1-Racemform erhältlich. D.h., es ist nur als ein Gemisch von optischen Isomeren, Enantiomere genannt, erhältlich.
    • Sterische Beziehung und Arzneimittelwirkung
  • Viele organische Verbindungen kommen in optisch aktiven Formen vor, d.h. besitzen die Fähigkeit, die Ebene des linear polarisierten Lichts zu drehen. Zur Beschreibung einer optisch aktiven Verbindung verwendet man die Präfixe D und L oder R und 5, um die absolute Konfiguration des Moleküls um sein Chiralitätszentrum (seine Chiralitätszentren) anzugeben. Die Präfixe (+) und (-) sowie d und l werden zur Angabe der Drehrichtung des linear polarisierten Lichts durch die Verbindung benutzt, wobei (-) oder l bedeuten, daß die Verbindung linksdrehend ist. Eine mit dem Vorzeichen (+) oder d markierte Verbindung ist rechtsdrehend. Bei einer gegebenen chemischen Struktur sind diese Verbindungen, auch Stereoisomere genannt, bis auf die Tatsache identisch, daß sie sich spiegelbildlich zueinander verhalten. Ein spezifisches Isomer kann auch Enantiomer bezeichnet werden, und ein Gemisch von solchen Isomeren wird häufig enantiomeres oder razemisches Gemisch bezeichnet.
  • Stereochemische Reinheit ist auf pharmazeutischem Gebiet von Bedeutung, wo 12 der 20 meistverschriebenen Arzneimittel Chiralität aufweisen. Ein typisches Beispiel ist die L-Form des Betarezeptorenblockers Propanolol, von der man weiß, daß sie eine hundertfach stärkere Wirkung als das D-Enantiomer besitzt.
  • Optische Reinheit ist ferner von Bedeutung, da einige Isomere nicht nur bloß inert sind, sondern tatsächlich sogar schädlich sein können. Das D-Enantiomer von Thalidomid beispielsweise galt als ein sicheres und wirksames Sedativum, wenn zur Beherrschung morgentlicher Übelkeitserscheinungen während einer Schwangerschaft verschrieben, während die entsprechende L-Form für ein stark wirkendes teratogenes Mittel gehalten wird.
  • Ketorolac gehört zu einer Klasse von Verbindungen, die auch unter der Bezeichnung nichtsteroidale Entzündungshemmer (non- steroidal anti-inflammatory agents - NSAIDs) bekannt sind. Die Arzneimittelklasse der nichtsteroidalen Entzündungshemmer zeigt schmerz- lindernde (analgetische), entzündungshemmende und fiebersenkende (antipyretische) Wirkung. Zu dieser Klasse zählen bekannte im Handel erhältliche Schmerzmittel wie Ibuprofen und Aspirin. Der nichtsteroidale Entzündungshemmer dieser Erfindung stammt von den 2-Arylpropionsäuren ab. Ketorolac, wie auch die anderen Arylalkansäuren, hemmt bekanntermaßen die Biosynthese von Prostaglandinen durch Hemmung des Enzyms Cyclooxygenase, das überall im menschlichen Gewebe und Säugetiergewebe vorkommt. Siehe Buckley et al, Drugs, 39 (1): S.89 - 109 (1990).
  • Die Synthese von racemischem Ketorolac wird beschrieben in Muchowski et al, J. Med. Chem., 28 (8): S. 1037 - 1049 (1985). Die Enantiomere von Ketorolac sind beschrieben in Guzman et al, J. Med. Chem., 29 (4): S. 589 - 591 (1986). In dieser Referenzunterlage wird vermutet, daß die pharmakologischen Wirkungen von Ketorolac fast vollständig dem S-Enantiomer zuzuschreiben sind.
  • Pharmakokinetische Studien im Rattenversuch lassen vermuten, daß keine In-vivo-Inversion der Enantiomere von Ketorolac stattfindet. Siehe Jamali et al, J. Liquid Chromatogr., 12 (10): S. 1835 - 1850 (1989). Die pharmakokinetischen Profile der Enantiomere von Ketorolac im Menschen zeigen, daß das S-Enantiomer schneller ausgeschieden oder metabolisiert werden kann als das R-Enantiomer. Siehe Mroszczak et al, Clin. Pharmacol. Ther., PI-13, S. 126 (Februar 1991).
  • Die Enantiomere verschiedener 2-Arylpropionsäuren sind beschrieben in Yamaguchi et al, Nippon Yakurigaku Zasshi. 90. S. 295 - 302 (1987). Diese Bezugsunterage stellt fest, daß die S-Enantiomere von 2-Arylpropionsäuren im Falle einer Ratte eine 15- bis 300fach höhere Prostaglandin-Synthetase-Hemmwirkung aufweisen als die R- Enantiomere.
  • Caldwell et al, Biochem. Pharmacol., 37: S. 105 - 114 (1988) behaupten, daß "die R-Isomere [von Arylalkansäuren] bestenfalls als Prodrugs für die therapeutisch aktiven S-Formen dienen", wenn das racemische Arzneimittel verabreicht wird. In dieser Bezugsunterlage wird ferner behauptet, daß "die R-Enantiomere schlimmstenfalls unerwünschte Verunreinigungen in dem aktiven Arzneimittel sind", die Schwierigkeiten aufgrund der nicht-stereoselektiven Toxizität bereiten, und es wird desweiteren behauptet, daß der Einsatz der S-Isomere für einen sichereren und effektiveren Nutzen dieser Arzneimittelklasse sorgen müßte.
  • Die Racemform von Ketorolac wird derzeit in erster Linie als ein analgetisches Mittel im Rahmen der Behandlung von Schmerzen eingesetzt, so u.a. von Schmerzen in Verbindung mit Zahnschmerzen, Kopfschmerzen, Verstauchungen, Gelenkschmerzen und Operationsschmerzen, beispielsweise dentale Schmerzen (z.B. nach einem periodontalen Eingriff) und Augenschmerzen (z.B. nach einer Kataraktoperation).
  • Schmerz ist ein allgemeines Symptom, das entweder körperliches (d.h. als Ergebnis von Gewebsverletzungen oder Entzündungen) oder seelisches Unwohlsein widerspiegelt. Schmerz ist ein komplexes subjektives Phänomen bestehend aus einer Empfindung, die einen tatsächlichen oder potentiellen Gewebsschaden widerspiegelt, und der affektiven Reaktion, die dies auslöst. Schmerz kann entweder als akut oder als chronisch eingestuft werden und läßt sich in eine Vielzahl von Einzeltypen unterteilen. Akuter Schmerz ist ein wichtiges biologisches Signal für die Möglichkeit oder das Ausmaß eines Gewebsschadens. Demgegenüber sind chronische Schmerzen körperlich und psychologisch kräfteaufzehrend und haben nicht länger ihre adaptive biologische Funktion. Bei vielen Patienten ist eine organische Krankheit manchmal keine ausreichende Erklärung für das Schmerzausmaß. Chronische Schmerzen können einhergehen mit Zuständen wie u.a. Osteoarthritis, rheumatische Arthritis, Weichgewebeschmerzsyndrome und Kopfschmerzen.
  • Pyrexie, oder Fieber, ist eine Erhöhung der Körpertemperatur als Folge einer Infektion, Gewebsschädigung, Entzündung, Transplantatabstoßung, Malignität oder sonstiger Krankheitszustände. Die Regulierung der Körpertemperatur setzt ein heikles Gleichgewicht zwischen Wärmeerzeugung und Wärmeverlust voraus. Der Hypothalamus regelt den Sollwert, auf dem die Körpertemperatur gehalten wird. Bei Fieber ist dieser Sollwert erhöht, und antipyretische Zusammensetzungen fördern seine Rückkehr auf ein normales Niveau.
  • Viele der nichtsteroidalen Entzündungshemmer (NSAIDs) ziehen irgendwie ähnliche unerwünschte Nebenwirkungen nach sich. Zu diese unerwünschten Nebenwirkungen zählen u.a. Magendarm-, Nieren- und Lebertoxizitäten. Die Verabreichung der Racemform von Ketorolac ruft festgestelltermaßen genau diese Toxizitäten sowie andere unerwünschte Nebenwirkungen hervor. Diese anderen unerwünschten Nebenwirkungen sind u.a. Übelkeit, Schläfrigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Hautjucken, verstärktes Schwitzen, längere Blutungszeiten infolge einer Störung der Blutplättchen-Funktion sowie eine Verlängerung der Schwangerschaftszeit infolge von Auswirkungen auf die Gebärmutter.
  • Es wäre somit besonders wünschenswert, eine Verbindung zu finden, die einerseits die Vorzüge der Racemform von Ketorolac aufweist, andererseits jedoch nicht die vorgenannten unerwünschten Nebenwirkungen besitzt.
  • Wie man jetzt herausgefunden hat, ist das optisch reine R-Isomer von Ketorolac ein wirksames Analgetikum, das die mit der Verabreichung der Racemform von Ketorolac einhergehenden unerwünschten Nebenwirkungen wesentlich reduziert. Zu diesen unerwünschten Nebenwirkungen zählen u.a. Magendarm-, Nieren- und Lebertoxizitäten, Übelkeit, Schläfrigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Hautjucken, verstärktes Schwitzen, längere Blutungszeiten sowie eine Verlängerung der Schwangerschaftszeit. Die hier beschriebene Erfindung basiert teilweise auch auf der Feststellung, daß diese neuartigen pharmazeutischen Zusammensetzungen, die das optisch reine R-Isomer von Ketorolac enthalten, nützlich im Rahmen der Behandlung oder Verhütung von Pyrexie sind bei gleichzeitiger erheblicher Reduzierung der vorgenannten, mit der Verabreichung von racemischem Ketorolac einhergehenden unerwünschten Nebenwirkungen. Die Zusammensetzungen gemäß dieser Erfindung können im Rahmen von Verfahren zur Behandlung der obengenannten Zustände bei einem Menschen eingesetzt werden, wobei gleichzeitig die mit der Racemform von Ketorolac einhergehenden unerwünschten Nebenwirkungen erheblich reduziert werden, indem das optisch reine R-Isomer von Ketorolac an diesen Menschen verabreicht wird.
  • Ein Verfahren zur Behandlung eines Menschen, der einer analgetischen oder antipyretischen Therapie bedarf, bei gleichzeitiger wesentlicher Reduzierung der mit der Verabreichung von racemischem Ketorolac einhergehenden Wahrscheinlichkeit eines Auslösens unerwünschter Nebenwirkungen, umfaßt die Gabe einer therapeutisch wirksamen, von dem S-Stereoisomer im wesentlichen freien Menge von R-Ketorolac oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes an diesen Menschen.
  • In einem ersten Aspekt stellt diese Erfindung eine pharmazeutische, R-Ketorolac oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben enthaltende Verbindung für den Einsatz im Rahmen einer analgetischen oder antipyretischen Behandlung vor, die keine bedeutenden, mit der Verabreichung von racemischem Ketorolac einhergehenden unerwünschten Nebenwirkungen hervorruft und die die Gabe einer therapeutisch wirksamen Menge von R-Ketorolac an einen kranken Menschen beinhaltet.
  • In bevorzugten Ausführungsarten umfaßt die analgetische oder antipyretische Behandlung die Verabreichung von R-Ketorolac in einer Menge von 15 - 500 mg/Tag, und vorzugsweise in einer Menge von 30 - 250 mg/Tag.
  • In bevorzugten Ausführungsarten enthält die Verbindung gemäß dieser Erfindung desweiteren einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  • Das R-Ketorolac besteht vorzugsweise zu 90 % oder mehr aus dem R-Stereoisomer.
  • Ein Verfahren, für das die Verbindungen gemäß dieser Erfindung brauchbar sind, besteht in der Lieferung einer analgetischen Therapie, die keine bedeutenden, mit der Verabreichung von racemischem Ketorolac an einen kranken Menschen einhergehenden unerwünschten Nebenwirkungen herruft und die die Gabe einer therapeutisch wirksamen Menge einer pharmazeutischen Verbindung gemäß dem ersten Aspekt dieser Erfindung, vorzugsweise in einer ihrer bevorzugten Ausführungsarten, an diesen kranken Menschen beinhaltet.
  • Ein zweiter Aspekt impliziert die Lieferung einer antipyretischen Therapie, die keine bedeutenden, mit der Verabreichung von racemischem Ketorolac an einen kranken Menschen einhergehenden unerwünschten Nebenwirkungen herruft und die die Gabe einer therapeutisch wirksamen Menge einer pharmazeutischen Verbindung gemäß dem ersten Aspekt dieser Erfindung, vorzugsweise in einer ihrer bevorztigten Ausführungsarten, an diesen kranken Menschen beinhaltet.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft diese Erfindung die Verwendung einer Verbindung entsprechend dem ersten Aspekt dieser Erfindung, oder einer ihrer bevorzugten Ausführungsarten, zur Herstellung eines Arzneimittels, das keine bedeutenden, mit der Verabreichung von racemischem Ketorolac an einen kranken Menschen einhergehenden unerwünschten Nebenwirkungen herruft, umfassend die Gabe einer therapeutisch wirksamen Menge von R-Ketorolac an einen kranken Menschen. Diese Verwendung erfolgt vorzugsweise zur Herstellung eines Arzneimittels für den Einsatz im Rahmen einer analgetischen oder antipyretischen Behandlung.
  • Die verfügbare Racemform von R-Ketorolac (d.h. ein 1:1-Gemisch aus den beiden Enantiomeren) besitzt analgetische und antipyretische Aktivität; dieses im Handel erhältliche Arzneimittel bietet zwar die Aussicht auf Wirksamkeit, ruft jedoch unerwünschte Nebenwirkungen hervor. Der Einsatz des im wesentlichen optisch reinen R-Isomers von Ketorolac führt zu klareren dosis-bezogenen Definitionen von "Wirksamkeit", zu herabgesetzten unerwünschten Nebenwirkungen und folglich einem verbesserten therapeutischen Index. Es ist daher attraktiver, statt der Racem form von Ketorolac das R-Isomer von Ketorolac zu verwenden.
  • Der Begriff "unerwünschte Nebenwirkungen" impliziert u.a. Magendarm-, Nieren- und Lebertoxizitäten, Übelkeit, Schläfrigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Hautjucken, verstärktes Schwitzen, längere Blutungszeiten sowie eine Verlängerung der Schwangerschaftszeit. Der Begriff "Magendarmtoxizitäten" beinhaltet u.a. Magen- und Darmgeschwüre und -erosionen. Der Begriff "Nierentoxizitäten" beinhaltet u.a. solche Zustände wie papillare Nekrose und chronische interstitielle Nephritis.
  • Der Begriff "im wesentlichen frei von dem S-Stereoisomer", so wie in dieser Unterlage verwendet, bedeutet, daß die Verbindungen zu mindestens 90 Gewichtsprozent aus R-Ketorolac und 10 Gewichtsprozent oder weniger aus S-Ketorolac bestehen. In einer bevorzugten Ausführungsart bedeutet der Begriff "im wesentlichen frei von dem S- Stereoisomer", daß die Verbindung zu mindestens 99 Gewichtsprozent aus R-Ketorolac und 1 % oder weniger aus S-Ketorolac besteht. In der meistbevorzugten Ausführungsart bedeutet der Begriff "im wesentlichen frei von dem S-Stereoisomer", so wie in dieser Unterlage verwendet, daß die Verbindung über 99 Gewichtsprozent aus R-Ketorolac besteht. Diese Prozentangaben gehen aus von der in der Verbindung enthaltencr Gesamtmenge von Ketorolac. Die Formulierungen "im wesentlichen optisch reinem R-lsomer von Ketorolac" oder "optisch reinem R- Isomer von Ketorolac" oder "optisch reinem R-Ketorolac" sind in den obengenannten Mengen eingeschlossen.
  • Die Begriffe "analgetische Behandlung" und "analgetische Therapie", so wie hier verwendet, bedeuten Behandlung, Erleichterung, Verbesserung oder Verhütung von leichten bis mittleren Schmerzen. Zu solchen Schmerzen zählen u.a. Schmerzen, die einhergehen mit Zahnschmerzen, Kopfschmerzen, Verstauchungen, Gelenkschmerzen, Operationsschmerzen, dentale Schmerzen (z.B. nach einer periodontalen Operation) und Augenschmerzen (z.B. nach einer Kataraktoperation).
  • Der Begriff "Pyrexie", so wie hier verwendet, bedeutet die Erhöhung der Körpertemperatur infolge einer infektiösen Erkrankung, Gewebsschädigung, Entzündung, Transplantatabstoßung, Malignität oder sonstiger Krankheitszustände.
  • Die Begriffe "antipyretische Behandlung" und "antipyretische Therapie", so wie hier verwendet, bedeuten Behandlung, Erleichterung, Verbesserung oder Verhütung einer Erhöhung der Körpertemperatur infolge einer infektiösen Erkrankung, Gewebsschädigung, Entzündung, Transplantatabstoßung, Malignität oder sonstiger Krankheitszustände.
  • Die Stärke einer prophylaktischen oder therapeutischen Dosis von R-Ketorolac bei der Behandlung einer akuten oder chronischen Krankheit wird von dem Schweregrad des zu behandelnden Zustandes sowie von der Applikationsroute abhängen. Die Dosis, und eventuell das Appikationsintervall, werden sich auch nach dem Alter, dem Körpergewicht des einzelnen Patienten sowie danach richten, wie der einzelne darauf anspricht. Im allgemeinen wird die Tagesgesamtdosis von R- Ketorolac bezüglich der hier beschriebenen Zustände in einem Bereich zwischen ca. 15 mg und ca. 500 mg liegen, verabreicht als Einzeldosis oder in mehreren Teilmengen. Eine Tagesdosis sollte vorzugsweise zwischen ca. 30 mg und ca. 250 g, verabreicht als Einzeldosis oder in mehreren Teilmengen, liegen. Bei der Behandlung des Patienten sollte die Therapie mit einer niedrigeren Dosis begonnen und je nach allgemeinem Ansprechen des Patienten gesteigert werden. Es wird desweiteren empfohlen, daß Kleinkinder, Kinder, Senioren über 65 Jahre und Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion anfänglich niedrigere Dosen erhalten und dann in Abhängigkeit der allgemeinen Reaktion und der Blutwerte einer Maßanalyse (Titration) unterzogen werden. In einigen Fällen kann es notwendig sein, Dosierungen außerhalb dieses Rahmens einzusetzen. Desweiteren sei vermerkt, daß der Klinikarzt oder behandelnde Arzt wohl weiß, wie und wann er angesichts der Reaktionen des Patienten die Therapie unterbrechen, korrigieren oder abbrechen muß.
  • Die Begriffe "eine zur Linderung von Schmerzen oder Linderung oder Verhütung von Pyrexie ausreichende, zur Auslösung von besagten unerwünschten Nebenwirkungen jedoch unzureichende Menge" und "eine therapeutisch wirksame Menge" sind in den oben genannten Dosierungsmengen und dem oben genannten Applikationsintervallplan eingeschlossen.
  • Jede geeignete Applikationsroute kann zur Versorgung des Patienten mit einer wirksamen Dosis von R-Ketorolac gewählt werden. So kann die Verabreichung beispielsweise auf oralem, rektalem, parenteralem (subkutanem, intravenösem, intramuskulärem), intrathekalem, transdermalem Wege und ähnlichen Wegen erfolgen. Zu den Darreichungsformen zählen Tabletten, Pastillen, Dispersionen, Suspensionen, Lösungen, Kapseln, Pflaster und dergleichen. Eine bevorzugte Form der Verabreichung ist die intramuskuläre Injektion.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung enthalten R-Ketorolac, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben, als Wirkstoff und können außerdem einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten sowie, optional, andere therapeutische Bestandteile.
  • Der Begriff "pharmazeutisch annehmbares Salz" bezieht sich auf Salze, die aus pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Säuren oder Basen dargestellt wurden, anorganische sowie organische Säuren und Basen eingeschlossen. Da die Verbindungen dieser Erfindung säurebildend sind, können aus pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Basen - anorganische sowie organische Basen eingeschlossen - Salze dargestellt werden. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Basenzusatzsalze für die Verbindungen dieser Erfindung sind u.a. metallische Salze aus Aluminium, Calzium, Lithium, Magnesium, Kalium, Natrium und Zink oder organische Salze aus N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Lysin, Diethanolamin, Ethylendiamin, Meglumin (N-Methylglucamin) und Procain.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung enthalten Zusammensetzungen wie z.B. Suspensionen, Lösungen und Elixire; Aerosole; oder Träger wie z.B. Stärken, Zucker, mikrokristalline Zellulose, Lösungsmittel, Granulatbildner, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und dergleichen im Falle von festen Präparaten zur oralen Verabreichung (wie z.B. Puder, Kapseln und Tabletten).
  • Neben den üblichen, oben bereits genannten Darreichungsformen können die Verbindungen dieser Erfindung auch durch kontrollierte Freisetzungseinrichtungen und/oder Zuführungsvorrichtungen wie z.B. den in den US-Patenten Nr. 3.845.770, Nr. 3.916.899, Nr. 3.536.809, Nr. 3.598.123 und Nr. 4.008.719 beschriebenen verabreicht werden.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß dieser Erfindung für die orale Verabreichung können in Form von einzelnen Einheiten wie Kapseln, Kachets oder Tabletten, oder Aerosolsprays, die jeweils eine vorab festgelegte Menge des Wirkstoffs enthalten, als Puder oder Granulatkörnchen, oder auch als eine Lösung oder eine Suspension in einer wäßrigen Flüssigkeit, einer nichtwäßrigen Flüssigkeit, eine Öl-in- Wasser-Emulsion oder ei ne Wasser-in-Öl-Flüssigkeitsemulsion dargereicht werden. Derartige Zusammensetzungen können nach jedem beliebigen pharmazeutischen Herstellungsverfahren dargestellt werden, wobei sämtliche Verfahren den Schritt des Verbindens des Wirkstoffes mit dem ein oder mehrere notwendige Bestandteile darstellenden Träger implizieren. Im allgemeinen werden die Zusammensetzungen hergestellt durch gleichmäßiges und inniges Vermischen des Wirkstoffes mit flüssigen Trägern, oder feinverteilten festen Trägern, oder beidem, und, bei Bedarf, Formen des Produkts in die gewünschte Darreichungsform.
  • So kann beispielsweise eine Tablette hergestellt werden durch Pressen oder Formen, optional, mit ein oder mehreren Nebenbestandteilen. Gepreßte Tabletten können hergestellt werden durch Pressen des Wirkstoffs - in einer geeignete Maschine - in eine rieselbare Form wie z.B. zu Puder oder Granulat, wahlweise vermischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inerten Verdünnungsmittel, oberflächenaktiven Mittel oder Dispersionsmittel. Geformte Tabletten können hergestellt werden durch Formen - in einer geeigneten Maschine - eines Gemischs der pulverisierten Verbindung, angefeuchtet mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel.
  • Diese Erfindung wird weiter definiert durch Bezugnahme auf die nachfolgenden Beispiele, die die Zusammensetzungen dieser Erfindung sowie deren Nützlichkeit ausführlich beschreiben. Für den Fachmann wird es offenkundig sein, daß zahlreiche Abänderungen sowohl in bezug auf die Materialien als auch auf die Verfahren vorgenommen werden können, ohne daß hierdurch von dem Gegenstand und dem Interesse dieser Erfindung abgewichen wird.
    • BEISPIELE BEISPIEL 1
  • Der "Phenylquinone Writhing"-Test (von engl. "to writhe" - sich winden, zusammenzucken) ist ein Standardverfahren zum Nachweis und Vergleich analgetischer Aktivität und korreliert im allgemeinen gut mit dem Wirkungsgrad beim Menschen.
  • Zunächst wurden die untersuchten Medikationen bzw. eine Kontrollträgersubstanz (0,25 % Methylcellulose (MC)) an Mäuse verabreicht. Bei den angesetzten Medikationen handelte es sich um sechs Dosisstufen R-Ketorolac, fünf Dosisstufen S-Ketorolac, eine Dosisstufe R,S-Ketorolac und eine Dosisstufe Aspirin. Eine Stunde nach der verordneten Arzneimittelgabe erfolgte eine Exposition mit Phenyl-p-benzoquinon, das den Mäusen intraperitoneal verabreicht wurde; danach wurden die Mäuse 10 Minuten lang auf typische Merkmale des "Stretch-Writhing"-(Dehnen-Zusammenzucken-)Syndroms hin beobachtet. Ein Ausbleiben des Zusammenzuckens stellte eine positive Reaktion dar. Der Grad des analgetischen Schutzes wurde ermittelt ausgehend von der Unterdrückung des Zusammenzuckens im Vergleich zu Kontrolltieren, die am selben Tage Tests unterzogen worden waren. Die Ergebnisse sind im folgenden zusammengefaßt: "Phenylquinone Writhing"-Test an Mäusen
  • Die Ergebnisse zeigen, daß R-Ketorolac, S-Ketorolac und R,S- Ketorolac sowie Aspirin allesamt analgetische Aktivität entfalten. Die Tatsache, daß R-Ketorolac ein wirksames Analgetikum ist, ist überraschend angesichts früherer Veröffentlichungen, die lehrten, daß die gesamte Aktivität in dem S-Enantiomer konzentriert ist.
    • BEISPIEL 2 Toxizität
  • Im folgenden wird eine über 30 Tage dauernde allgemeine toxikologische Studie der Wirkungen der Isomere von Ketorolac bei Ratten beschrieben. Gruppen von jeweils 6 - 10 Ratten wurden entweder mit dem Träger, racemischem Ketorolac (30, 15, 5 und 1 mg/kg/Tag), S- Ketorolac (30, 15, 5 und 1 mg/kg/Tag) und R-Ketorolac (30, 15, 5 und 1 mg/kg/Tag) geimpft. Während der ersten 24 Stunden nach Verabreichung der ersten Dosis wurden die über 24 Stunden gesammelten Urinproben und Blutproben von allen acht Gruppen eingesammelt, um die Serumnatrium-, Kreatin-, Blutharnstoff-, Lebertransaminase- (ALT- und AST-) und Urinkreatinspiegel zu ermitteln. Diese Messungen wuiden am 15. und am 30. Tag nach der Behandlung wiederholt. Klinische Beobachtungen wurden täglich durchgeführt, und das Körpergewicht wurde am 1., 15., 22. und 29. Tag nach der Behandlung ermittelt. Bei der Autopsie wurden starke Anomalien festgehalten, wobei dem Magen-Darm-Trakt oberhalb des Dickdarms besondere Aufmerksamkeit gewidmet wurde. Dieser wurde über seine gesamte Länge eröffnet, gewaschen, und alle Läsionen wurden eingeritzt und gezählt. Die Nieren wurden zur histologischen Untersuchung mit dem Lichtmikroskop auf Objektträgern fixiert.

Claims (10)

1. Eine pharmazeutische Verbindung umfassend das gereinigte, von dem S-Stereoisomer im wesentlichen freie R-Enantiomer von Ketorolac oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben zur Verwendung im Rahmen einer schmerzlindernden (analgetischen) oder fiebersenkenden (antipyretischen) Behandlung, die keine bedeutenden, die Verabreichung von racemischem Ketorolac begleitenden unerwünschten Nebenwirkungen hervorruft und die die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von R-Ketorolac an einen kranken Menschen beinhaltet.
2. Eine pharmazeutische Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die analgetische oder antipyretische Behandlung die Verabreichung von R-Ketorolac in einer Menge von 15 - 500 mg/Tag beinhaltet.
3. Eine pharmazeutische Verbindung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die analgetische oder antipyretische Behandlung die Verabreichung von R-ketorolac in einer Menge von 30 - 250 mg/Tag beinhaltet.
4. Eine pharmazeutische Verbindung gemaäß Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß das R-Ketorolac 90 Gewichtsprozent oder mehr des Gesamtgewichts von Ketorolac ausmacht.
5. Eine pharmazeutische Verbindung gemäß einem der vorgenannten Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie desweiteren einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt.
6. Eine pharmazeutische Verbindung gemäß einem der vorgenannten Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie sich zur paranteralen Zuführung eignet.
7. Eine pharmazeutische Verbindung gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie sich zur Intramuskulären Zuführung eignet.
8. Eine pharmazeutische Verbindung gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie sich zur transdermalen Zulührung eignet.
9. Der Einsatz einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung im Rahmen einer analgetischen Behandlung, die keine bedeutenden, die Verabreichung von racemischem Ketorolac begleitenden uner- wünschten Nebenwirkungen hervorruft und die die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von R-Ketorolac an einen kranken Menschen beinhaltet.
10. Der Einsatz einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung im Rahmen einer antipyretischen Behandlung, die keine bedeutenden, die Verabreichung von racemischem Ketorolac begleitenden uner- wünschten Nebenwirkungen hervorruft und die die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von R-Ketorolac an einen kranken Menschen beinhaltet.
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