KR100264814B1 - 광학적으로 순수한 r-케토로락을 포함하는 조성물과 무통 및 해열치료에 이를 사용하는 방법 - Google Patents

광학적으로 순수한 r-케토로락을 포함하는 조성물과 무통 및 해열치료에 이를 사용하는 방법

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Abstract

본 발명은 실제로 S-이성체가 없는 R-케토로락으로 구성된 제약학적 조성물은 라세미 케토로락의 투여와 관련된 상당히 부작용을 유도하지 않는 무통 또는 해열치료에 사용하기 위한 사람환자에 치료요법적 효과량을 투여하는 것을 특징으로 한다.

Description

[발명의 명칭]
광학적으로 순수한 R-케토로락을 포함하는 조성물과 무통 및 해열치료에 이를 사용하는 방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 광학적 순수한 R-케토로락을 포함하는 신규의 제약학적 조성물에 관계한다. 이와 같은 조성물은 치통, 두통, 염좌, 관절통과 외과적 통증, 가령 치통(치근막 외과술후) 그리고 안구 통증(즉 백내장 수술후)과 관련한 통증을 포함하나 이에 한정되지 않은 통증의 치료에 강한 활성을 가지면서도 위장, 신장과 간독성을 포함하는 역효과를 감소시키고 이는 케토로락 라세미 혼합물의 투여와 관계한다. 또한 광학적으로 순수한 R-케토로락을 포함하는 신규의 제약학적 조성물은 케토로락 라세미 혼합물의 투여와 관계하여 역효과를 실제적으로 감소시키면서 열병을 치료하거나 또는 예방하는데 유용하다.
또한 전술한 질병이 있는 사람에게 케토로락 R-이성체를 투여하여 케토로락 라세미 혼합물과 관계하는 부작용을 실제로 감소시키면서 환자를 치료하는 방법을 기술한다.
이와 같은 조성물과 이 방법에서 활성성분물은 케토로락의 광학적 이성체이다. 이 화합물은 미국특허 No. 4,089,969에 상술되어 있다. 화학적 활성성분물은 5-벤조일-1,2-디하이드로-3H-피롤로[1,2-a]피톨-1-카르복실산의 R 이성체로써 이하 R-케토로락이다. “케토로락 R-이성체 또는 “R-케토로락”은 광학적으로 순수한 그리고 실제적으로 광학적으로 순수한 조성물을 포함한다.
시판되는 케토토락은 거울상 이성체인 광학적 이성질체가 1:1로 혼합된 라세미 혼합물이다.
[입체구조 관계와 약물작용]
대부분 유기화합물은 광학적 활성형으로 존재하는데 즉 편광평면을 회전할 수 있는 능력을 가진다. 광학적 활성성분물을 설명하는데 있어서, 앞머리에 붙는 D와 L(또는 R)은 이의 키랄 중심에 대해 분자의 절대적인 모양을 나타내는데 사용되는 것이다. D와 L 또는 (+)와 (-)는 화합물에 의한 편광면의 회전을 나타내는 것으로 (-) 또는 L은 화합물이 좌측회전한다는 것이고 (+) 또는 d가 앞에 붙은 화합물은 우측회전한다는 것이다. 주어진 화학구조에서 거울상 이성체로 불리는 이와 같은 화합물은 서로가 거울상을 가지는 것외에도 동일하다. 특정 이성체는 거울상체로 부르고 이와 같은 이성체의 혼합물은 거울상 이성체 또는 라세미 혼합물로 부른다.
입체화학적 순도는 제약업계에서는 매우 중요한데, 가장 많이 처방되는 20개 약물중 12개가 편광성을 가지기 때문이다. 베타-아드레날린 차단제의 L-형은 D-이성체보다 약 100배 정도 강한 것으로 공지되어 있다.
또한 광학적 순수성은 특정 이성체가 단순히 비활성인 것보다 실제로 유독할 수 있기 때문에 중요하다. 가령 탈리도미드의 D-이성체는 임신동안에 입덧을 조절하기 위해 처방한 경우에 안전하고 효과적인 안정제이나 이의 L-이성체는 강력한 기형발생 물질로 여겨진다.
케토로락은 비-스테로이드계 항-염증제(NSAIDs)로 공지된 화합물류에 속한다. 이류의 NSAIDs는 무통성, 항-염증성 그리고 해열활성을 나타낸다. 이류에는 이부프로펜과 아스피린과 같은 상업적으로 잘 공지된 통증완화제가 포함된다. 본 발명의 NSAID는 2-아릴프로피온산에서 유도할 수 있다. 다른 아릴 알카논산과 같이 케토로락은 포유류 조직에 산재해 있는 사이클로-옥시케나제 효소의 저해에 의해 프로스타글라딘의 생합성을 저해하는 것으로 공지되어 있다(Buckley et al., Drugs, 39(1);86-109(1990)).
라세미 케토로락의 합성은 Muchowski et al., J. Med. Che., 28(8):1037-1049(1985)에 상술되어 있다. 케토로락의 이성체는 Guzman et al., J. Med. Chem., 29(4): 589-591(1986)에 상술되어 있다. 이 참고문헌은 케토로락의 제약학적 효과가 S-이성체에 전적으로 있다고 주장한다.
쥐에서 실시한 약리학적 연구에 따르면 생체내에서 케토로락의 이성체의 전환은 없는 것으로 보인다(Jamali et al., J. Liquid Chromatogr., 12(10):1835-1850(1989), 사람에서의 케토로락 이성체의 약리학적 프로파일에서는 S-이성체가 R 이성체보다 신속하게 분비되고 또는 대사된다는 것을 볼 수 있다(Mroszczak et al., Clin, Pharmacol. Ther., PI-13, p.126(February 1991).
몇 가지 2-아릴프로피온산의 이성체는 Yamaguchi et al., Nippon Yakurigaku Zasshi, 90:295-302(1987)에 상술되어 있다. 이 참고문헌에서는 2-아릴프로피온산의 S-이성체가 쥐에서 R-이성체 보다 15-300배 이상 프로스타글란딘 합성효소 저해활성을 가지는 것으로 기술한다.
Caldwell et al., Biochem. Pharmacol., 37:105-114(1988)에서 라세미 약물을 투여했을 때 “기껏해야 R-이성체[아릴알카논산]는 치료요법적 활성 S-형의 프로드럭(prodrug)으로써 기능을 한다”라고 주장하고, 이 문헌에서는 “최악의 경우 R-이성체는 활성약물에서 바람직하지 못한 불순물”로써 입체 선택성 독성이 아니기 때문에 어려움이 있고 또한 S-이성체를 이용하면 이와 같은 종류의 약물이 더 안전하고 더 효과적이다 라고 주장한다.
현재 케토로락 라세미 혼합물은 주로 치통, 두통, 염좌, 관절통과 외과적 통증, 예를 들면 치통(즉 치근막 수술후) 그리고 안통(즉 백내장 수술후)를 포함하나 이에 한정되지 않는 통증의 치료에 마취제로 주로 사용된다.
통증은 신체적(즉, 조직손상 또는 염증의 결과로써) 또는 감성적 불편함을 반영하는 통상의 증상이다. 통증은 실제 또는 잠재적인 조직손상과 이의 발생으로 인한 감정적 반응을 반영하는 것으로 구성된 복잡한 주관적인 현상이다. 통증은 만성 또는 급성으로 분류할 수 있고 특정형에 따라 다양하다. 급성통증은 조직손상의 정도 또는 잠재적 손상에 따른 필수적 생물학적 신호이다. 대조적으로 만성통증은 육체적 정신적 허약하여 더 이상 생물학적 역할을 하지 못한다. 대부분 환자에서 기관질병은 통증의 정도를 설명하는 것으로는 불충분하다. 만성통증은 골관절염, 류마티스 관절염, 연조직 통증 증후군과 두통을 포함하나 이에 제한하지 않는 질환과 관계한다.
발열 또는 열병은 감염, 조직손상, 염증, 이식거부, 악성종양 또는 다른 질병으로 인하여 체온이 상승하는 것이다. 체온 조절은 열의 발생 및 손실 사이에 미묘 복잡한 균형을 요구한다. 해마가 체온을 적정수준으로 조절한다. 열이 적정수준이상 상승될 경우, 해열성 조성물이 적정수준으로 복귀되도록 촉진시킨다.
대부분 NSAIDs는 다소 유사한 부작용을 일으킨다. 이와 같은 부작용에는 위장, 신장, 간독성을 포함되나 이에 한정시키지 않는다. 케토로락 라세미 혼합물을 투여할 경우 이와 같은 독성과 다른 부작용이 일어나는 것을 볼 수 있다. 이와 같은 다른 부작용에는 메스꺼움, 졸음, 두통, 현기증, 소양증, 다한증, 혈소판기능의 파괴로 인한 출혈시간의 증가, 자궁영향으로 인해 임신지연 등을 포함하나 이에 국한되지 않는다.
따라서, 전술한 단점을 가지지 않는 케토로락 라세미 혼합물의 특징을 가지는 화합물을 발견하는 것이 특히 바람직하다.
케토로락 광학적 순수한 R- 이성체는 케토로락 라세미 혼합물의 투여와 관계하여 실제로 부작용이 감소된 효과적인 무통제이다. 이와 같은 부작용에는 위장, 신장, 간독성, 메스꺼움, 졸음, 현기증, 소양증, 다한증 출혈시간 증가, 임신지연등을 포함하나 이에 국한되지 않는다.
본 발명은 케토로락의 광학적 순수한 R-이성체를 포하하는 이와 같은 신규 제약학적 조성물이 라세미 케토로락을 투여할 경우에 나타나는 전술한 부작용을 실제로 감소시키면서 발열을 치료하거나 예방하는데 유용하다는 발견에 일부 기초한다. 또한 본 발명은 환자에 광학적으로 순수한 케토로락 R-이성체를 투여함으로써 케토로락 라세미 혼합물과 연관된 부작용을 실제로 감소시킬 수 있도록 전술한 환자를 치료하는 방법도 포함한다.
본 발명은 실제 S-이성체 없이 치료요법적으로 효과량의 R-케토로락 또는 이의 제약학적 수용가능한 염을 사람에게 투여하여 라세미 케토로락과 연관한 부작용이 실제적으로 감소된 무통 또는 해열요법이 필요한 환자의 치료 방법을 포함한다.
따라서, 본 발명에 따라 라세미 케토로락을 투여할 경우에 나타나는 심각한 부작용을 유도하지 않고, 무통 또는 해열치료에 유용한 R-케토로락 또는 제약학적 수용가능한 염으로 구성된 제약학적 조성물을 환자에 치료요법적 효과량을 투여하는 것으로 구성된다.
구체예에서 무통 또는 해열치료는 15 내지 500mg/day 적절하게는 30-250mg/day의 양으로 R-케토로락을 투여하는 것으로 구성된다.
구체예에서 본 발명 조성물에는 제약학적 수용가능한 담체가 추가로 포함된다.
적절하게는 R-케토로락은 90% 또는 그 이상의 R-이성체로 구성된다.
본 발명은 또한 치료방법에 관계한다. 첫째 방법은 환자에 라세미 케토로락을 투여할 경우에 나타나는 상당한 부작용을 유도하지 않는 무통요법을 제공하는 것인데, 이는 사람환자에 본 발명의 제1측면에 따른 제약학적 조성물의 치료요법적 효과량을 투여하는 것으로 구성된다. 두 번째 방법은 사람환자에 라세미 케토로락을 투여할 경우에 나타나는 상당히 부작용을 유도하지 않는 해열요법을 제공하는 것으로 이는 사람환자에 본 발명의 제1측면에 따른 제약학적 조성물의 치료요법적 효과량을 투여하는 것으로 구성된다.
본 발명은 또는 라세미 케토로락을 투여할 경우에 나타나는 상당한 부작용을 유도하지 않는 약물을 제조하기 위해 본 발명의 다른 적절한 구체예에 따른 조성물의 이용과 관계하는 것으로 사람환자에 R-케토로락 치료요법적 효과량을 투여하는 것으로 구성된다. 적절하게는 이와 같은 용도는 무통 또는 해열 치료에 사용되는 약물을 제조하는데 이용되는 것이다.
케토로락 라세미 혼합물(즉, 두 이성질체 1:1 혼합물)은 무통 및 항-발열활성을 가지나, 그러나 이와 같은 상업적 이용할 수 있는 약물은 기대효과 이외에 부작용을 일으킨다. 케토로락 광학적 순수한 R-이성체를 이용하면 부작용이 감소되고 약량-관련된 정의에 근접한 효과를 내면서, 치료요법적 지수로 개선된다. 따라서 라세미 혼합물보다는 케토로락 R-이성체를 사용하는 것이 더 바람직하다.
“부작용”에는 위장, 신장, 간독성, 메스꺼움, 졸음, 두통, 현기증, 소양증, 다한증, 출혈시간증가, 임신지연등을 포함하나 이에 국한되지 않는다. “위장독성”에는 위장궤양과 침식이 포함되나 이에 국한되지 않는다. “신장독성”에는 유두괴사와 만성 간질성 신장염과 같은 질환이 포함되나 이에 한정되지 않는다.
여기에서 사용된 “실제 S-이성체가 없는”은 조성물에 적어도 90wt% R-케토로락과 10wt% 이하의 S-케토로락을 포함한다는 것을 의미한다. 적절한 구체예에서 “실제 S-이성질체가 없는”은 조성물에 적어도 90wt% R-케토로락과 1% 이하의 S-테토로락을 포함한다는 것을 의미한다. 가장 적절한 구체예에서 “실제로 S-이성체가 없는”은 조성물에 R-케토로락이 99wt% 이상이 포함된다는 것을 의미한다. 여기에서 %는 조성물에 있는 케토로락 전체량에 기초하는 것이다. “실제 광학적 순수한 케토로락 R-이성체” 또는 “광학적 순수한 케토로락 R-이성체” 또는 “광학적 순수한 R-케토로락”이 전술한 양에 포함된다.
여기에서 사용된 “무통치료” 또는 “무통용법”은 통증을 경감, 감소 또는 예방시키는 것을 의미한다. 가령 이와 같은 통증은 치통, 두통, 염좌, 관절통, 외과술 통증, 치근막통(즉 치근막 수술후) 그리고 안통(즉 백내장 수술후)등을 포함하나 이에 국한시키지 않는다.
여기에서 사용된 “발열”은 감염성 질환, 조직손상, 염증, 이식거부, 악성종양 또는 다른 질병에 의해 체온이 상승되는 것을 의미한다.
여기에서 사용된 “해열치료” 또는 “해열요법”음 감염성 질환, 조직손상, 염증, 이식거부, 악성종양 또는 다른 질병에 의해 온도 상승을 경감, 제거, 예방하는 치료를 의미한다.
질병의 급성 또는 만성조절에서 R-케토로락의 예방학적 또는 치료요법적 양의 정도는 치료할 상태의 심각성과 투여경로에 따라 다양할 수 있다. 약량 및 투여 빈도는 개별 환자 나이, 체중 그리고 환자의 반응에 따라서 또한 다양해질 수 있다. 일반적으로 전술한 질병에서 R-케토로락의 총 매일 약량범위는 1회 또는 분할약량으로 15 내지 500mg 범위가 된다. 적절하게는 매일 약량 범위는 1회 또는 분할 약량으로 30mg 내지 250mg 사이가 된다. 환자를 다루는데 있어서 요법은 낮은 약량에서 시작되어 환자의 전체적 반응에 따라 약량이 증가될 수 있다. 또한 유아, 어린이, 65세 이상의 노인과 신장 또는 간기능이 손상된 자들은 처음에는 더 낮은 약량으로 시작하고 전체적 반응과 혈중농도에 따라서 적정해야 한다. 몇 가지 경우에는 이들 범위를 벗어난 약량을 이용할 수도 있다. 또한 임상학자 또는 의사는 개별환자의 반응에 따라 요법을 중단, 또는 종료시킬 때와 그 방법을 알 수 있을 것이다.
“열을 경감시키거나 통증을 경감시키기에 충분한 그러나 전술한 부작용은 일으키지 않는 양”와 “치료요법적 효과량”은 전술한 약량과 약 투여 빈도에 포함될 수 있다.
적절한 투여경로는 R-케토락의 효과량을 환자에 제공하는데 이용된다. 가령, 경구, 직장, 비경구(피하, 정맥, 근육), 흉내, 경피 및 유사한 투여경로가 이용될 수 있다. 투약형에는 정제, 정, 분산액, 현탁액, 용액, 캡슐, 패취 및 그 유사형이 포함될 수 있다. 적절한 투여형은 근육내 주사이다.
본 발명의 제약학적 조성물은 활성성분으로 R-케토로락과 이의 제약학적 수용가능한 염, 제약학적 수용가능한 담체, 선택적으로 다른 치료요법적 성분이 포함될 수 있다.
“제약학적 수용가능한 염”에는 제약학적 수용가능한 비-독성 산에서 만들 염 또는 무기와 유기산과 염기를 포함하는 염기를 의미한다. 본 발명의 성분물은 산성이기 때문에 염은 무기와 유기염기를 포함한 제약학적 수용 가능한 비-독성염기에서 만들 수 있다. 본 발명의 화합물에 적절한 제약학적 수용가능한 염기 첨가염에는 알루미늄, 칼슘, 리듐, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 아연 또는 N,N'-디벤질에틸렌디아민에서 만든 유기염, 클로르프로카인, 콜린, 리신, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(N-메틸클루카민)과 프로카인을 포함한다.
본 발명의 조성물에는 경구용 고형제(분말, 캡슐과 정제)의 경우에 현탁액, 용액, 연금약액; 에어로졸; 또는 전분, 당, 미결정 셀룰로오스, 희석제, 입상제, 윤활제, 결합제, 분해제와 그 유사물질이 포함될 수 있다.
전술한 통상의 약형에 추가하여 본 발명의 조성물은 조절된 배출수단 또는 미국특허 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 4,008,719 에 상술된 것과 같은 수송장치에 의해 투여될 수 있다.
경구투여에 적합한 본 발명의 제약학적 조성물은 캡슐, 정제, 카체트 또는 에어로졸 분말과 같은 별도의 단위로 제공될 수 있고 각각에는 분말 또는 입자 또는 용액, 용액 또는 비-용액에 있는 현탁액, 오일/물 유상액 또는 물/오일 액체 유상액으로 예정된 양의 활성성분을 포함할 수 있다. 이와 같은 조성물은 임의의 제약방법에 의해 준비될 수 있으나 모든 방법에는 하나이상의 필수성분을 구성하는 활성성분과 담체가 연합되는 단계가 포함된다. 일반적으로 조성물은 액상담체 또는 미세 분할된 고형담체 또는 둘다와 활성성분을 균일하게 혼합하여 준비되고 그 다음, 필요한 경우에 생성물은 소요의 모양으로 만들게 된다.
가령, 정제는 선택적으로 하나이상의 부수적 성분으로 압착 또는 주형에 의해 준비되는데, 입착된 정제는 선택적으로 결합제, 윤활제, 비활성희석제, 표면활성 또는 분산제와 혼합된 분말 또는 정제와 같은 자유-흐름형에서 활성성분을 적절한 기계로 압착하여 준비될 수 있다. 주형된 정제는 적절한 기계에서 비활성 액상 희석제에 의해 가습된 분말형 조성물 혼합물을 주형하여 만들 수 있다.
본 발명은 본 발명의 조성물과 이의 용도를 상세히 설명하는 다음의 실시예에 한정될 수 있다. 본 발명의 목적과 주제에 벗어남이 없이 물질과 방법에 많은 수정이 가능하다는 것을 본 기술에 숙지된 자는 인지할 것이다.
[실시예 1]
페닐퀴논을 투여한 후 야기되는 몸-뒤틀림 테스트는 무통 활성을 감지하고 비교하는 표준 과정으로 사람효과와 일반적으로 관련한다.
쥐에 연구된 약물 또는 담체 콘트롤을 우선 투여한다(0.25% 메틸셀룰로오스(M.C)). 사용된 약물은 R-케토로락(6가지 약량수준), S-케토로락의 (5가지 약량수준), R,S-케토로락(한가지 약량수준), 아스피린(한가지 약량수준)이다. 약물투여 1시간 후에 쥐에 복막내로 페닐-p-벤조퀴논을 투여시키고 10분후에 특징적인 스트레취-몸-뒤틀림 증후군을 관찰한다. 무통보호 정도는 동일자 테스트한 기준 동물에서 몸-뒤틀림 억제를 기초하여 계산한다. 하기에 그 결과를 요약하였다:
쥐에서 페닐퀴논을 투여한 후 몸-뒤틀림 검사
결과를 보면 R-케토로락, S-케토로락과 R,S-케토로락, 아스피린 모두 무통활성을 나타낸다. 모든 선행기술에서는 모든 활성이 S-이성체에 있다고 하였으므로, R-케토로락이 효과적인 무통 활성을 가진다는 사실은 놀라운 일이다.
[실시예 2]
독성
다음은 들쥐에서 케토로락 이성체의 30일간 전신 독성연구 효과를 설명한 것이다. 6-10마리 쥐에 담체, 라세미 케토로락(30, 15, 5 및 1mg/kg/day), S-케토로락 (30, 15, 5 및 1mg/kg/day) 와 R-케토로락(30, 15, 5 및 1mg/kg/day)을 주사하였다. 1회 약량을 투여 후 24시간 뒤에 8개 모든 집단에서 24시간 뇨시료와 혈액시료를 수득하여 혈청나트륨, 크리아틴, 혈뇨 니트로겐, 간트란스 아민나제(ALT와 AST), 뇨 크리아틴의 농도를 측정한다. 이와 같은 측정은 처리 15일과 30일에 반복 실시한다. 임상 관측은 매일 실시하고, 체중은 1, 15, 22와 29일째 측정한다. 해부하여 큰 결장 위에 GI에서 특히 비정상적인 것을 기록한다. 전체 길이를 따라 절개하고, 세척하고, 모든 병소를 기록하고 계산한다. 신장을 광현미경에 올려놓고 조직적으로 측정한다.

Claims (10)

  1. S-케토토락이 포함되지 않은 순수 R-이성체 케토로락 및 이의 제약학적 수용가능한 염을 포함하는 제약학적 조성물에 있어서, 무통 및 해열 치료를 위해 환자에게 R-케토토락 치료요법적 효과량을 투여하고, 이때 라세미 케토로락 또는 S-케토토락을 투여하였을 때 유발되는 부작용이 없거나 감소되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 무통 또는 해열 치료를 위해 매일 15-500mg의 R-케토로락을 투여하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 무통 또는 해열 치료를 위해 매일 30-250mg의 R-케토로락을 투여하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, R-케토로락은 총 케토로락의 전체중량의 90% 이상으로 구성된 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 제약학적 수용가능한 담체가 추가로 포함된 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서, R-케토토락은 비경구 경로를 통하여 투여되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서, R-케토토락은 근육을 통하여 투여되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서, R-케토토락은 경피를 통하여 투여되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  9. 무통 치료용 제약학적 조성물에 R-케토토락를 이용하는 방법에 있어서, 광학적으로 순수한 R-케토토락을 포함하는 제약학적 조성물을 이용하여, 환자에게 치료요법적 효과량의 R-케토토락을 포함하는 제약학적 조성물을 투여하였을 때, 라세미 케토토락 또는 S-케토토락을 투여하였을 때 나타나는 심각한 부작용을 유도하지 않으면서 무통 치료 활성 제약학적 조성물을 제조하는데 이용되는 것을 특징으로 하는 R-케토토락을 무통 치료용 제약학적 조성물에 사용하는 방법.
  10. 해열 치료용 제약학적 조성물에 R-케토토락를 이용하는 방법에 있어서, 광학적으로 순수한 R-케토토락을 포함하는 제약학적 조성물을 이용하여, 환자에게 치료요법적 효과량의 R-케토토락을 포함하는 제약학적 조성물을 투여하였을 때, 라세미 케토토락 또는 S-케토토락을 투여하였을 때 나타나는 심각한 부작용을 유도하지 않으면서 해열 치료 활성 제약학적 조성물을 제조하는데 이용되는 것을 특징으로 하는 R-케토토락을 무통 치료용 제약학적 조성물에 사용하는 방법.
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Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5464609A (en) * 1990-03-16 1995-11-07 The Procter & Gamble Company Use of ketorolac for treatment of oral diseases and conditions
US5382591A (en) * 1992-12-17 1995-01-17 Sepracor Inc. Antipyretic and analgesic methods using optically pure R-ketorolac
US6160018A (en) * 1995-03-13 2000-12-12 Loma Linda University Medical Center Prophylactic composition and method for alzheimer's Disease
US5955504A (en) * 1995-03-13 1999-09-21 Loma Linda University Medical Center Colorectal chemoprotective composition and method of preventing colorectal cancer
US5981592A (en) * 1995-03-13 1999-11-09 Loma Linda University Medical Center Method and composition for treating cystic fibrosis
DE69841267D1 (de) * 1997-03-10 2009-12-10 Univ Loma Linda Med Verwendung von r-carprofen zur Vorbeugung der Alzheimerschen Krankheit
US6451806B2 (en) 1999-09-29 2002-09-17 Adolor Corporation Methods and compositions involving opioids and antagonists thereof
US6576191B1 (en) * 1999-09-30 2003-06-10 Therox, Inc. Apparatus for blood oxygenation
US6469030B2 (en) 1999-11-29 2002-10-22 Adolor Corporation Methods for the treatment and prevention of ileus
WO2001078721A1 (en) * 2000-04-13 2001-10-25 Mayo Foundation For Medical Education And Research Aβ42 LOWERING AGENTS
US20030027867A1 (en) * 2001-06-29 2003-02-06 Myriad Genetics, Incorporated Use of R-NSAID compounds for anti-HIV treatment
WO2003068159A2 (en) * 2002-02-11 2003-08-21 Wake Forest University Compositions and methods for treating pain using cyclooxygenase-1 inhibitors
WO2004071431A2 (en) * 2003-02-05 2004-08-26 Myriad Genetics, Inc. Method and composition for treating neurodegenerative disorders
WO2005065069A2 (en) * 2003-07-11 2005-07-21 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical methods, dosing regimes and dosage forms for the treatment of alzheimer's disease
ATE444732T1 (de) 2003-08-07 2009-10-15 Allergan Inc Zusammensetzungen zur abgabe von therapeutika in die augen und verfahren zu ihrer herstellung und verwendung
US20070293538A1 (en) * 2004-04-13 2007-12-20 Myriad Genetics, Incorporated Pharmaceutical Composition And Methods For Treating Neurodegenerative Disorders
CN1946906A (zh) * 2004-04-29 2007-04-11 吉斯通护岸系统股份有限公司 用于墙、护墙和类似物的饰面
WO2006020850A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
CA2618985A1 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
WO2006020852A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
NZ564789A (en) * 2005-07-22 2010-07-30 Myriad Genetics Inc High drug load formulations and dosage forms
EP2046119A2 (en) * 2006-07-07 2009-04-15 Myriad Genetics, Inc. Treatment of psychiatric disorders
US9192571B2 (en) * 2008-03-03 2015-11-24 Allergan, Inc. Ketorolac tromethamine compositions for treating or preventing ocular pain
US7842714B2 (en) * 2008-03-03 2010-11-30 Allergan, Inc. Ketorolac tromethamine compositions for treating ocular pain
MX2008003230A (es) * 2008-03-07 2009-09-07 Senosiain S A De C V Lab Composicion famaceutica oral que comprende la combinacion de una sal de ketorolaco y vitaminas del complejo b.
CN112094271B (zh) * 2019-06-18 2023-03-21 鲁南制药集团股份有限公司 一种酮咯酸晶型及其制备方法
CN110540542A (zh) * 2019-09-12 2019-12-06 南京海融制药有限公司 一种苯乙酸类化合物的钠盐、结晶形式及其制备方法
WO2021173707A1 (en) * 2020-02-24 2021-09-02 Yinuoke Medicine Science Technology Company Ltd. Compositions and methods for treatment of cytokine storm and cytokine release syndrome
CN114276350B (zh) * 2020-09-28 2023-05-16 鲁南制药集团股份有限公司 一种酮咯酸与吩嗪共晶及其制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4089969A (en) * 1976-07-14 1978-05-16 Syntex (U.S.A.) Inc. 5-Aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acid derivatives and process for the production thereof
EP0264429A4 (en) * 1986-04-16 1990-03-12 Wisconsin Alumni Res Found ENZYMATIC PROCESS FOR THE PREPARATION OF OPTICALLY ACTIVE 1,2-DIHYDRO-3H-PYROLLO 1,2a] PYRROLE-1-CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES.
DE69119588T2 (de) * 1990-03-16 1996-11-21 Procter & Gamble Verwendung von ketorolac zur behandlung von periodontitis
JP3541849B2 (ja) * 1991-04-19 2004-07-14 久光製薬株式会社 消炎鎮痛貼付剤
US5382591A (en) * 1992-12-17 1995-01-17 Sepracor Inc. Antipyretic and analgesic methods using optically pure R-ketorolac

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