JP2935138B2 - 治療に有用な血小板抗凝集効果を有する新しい組成物 - Google Patents
治療に有用な血小板抗凝集効果を有する新しい組成物Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明はヒトおよび獣医学的治療に有用な新しい組成
物、さらに詳しくはアセチルサリチル酸とタウリン、ま
たはその塩に基づく、すなわち血小板の抗凝集剤として
有用な新しい組成物に関する。
物、さらに詳しくはアセチルサリチル酸とタウリン、ま
たはその塩に基づく、すなわち血小板の抗凝集剤として
有用な新しい組成物に関する。
アテローム発生過程における血小板の役割、およびア
テローム性動脈硬化症の板に関する動脈および静脈の血
栓症のごときその影響もまたよく知られている（Wu等、
The Lancet,２，（1974）924頁）。血小板の機能を阻害
するさまざまな医薬、たとえばアセチルサリチル酸、ジ
ピリダモールまたはチクロピジンが使用されてきた。し
かしながら、それらは望ましくない副作用があったり、
低効率であるだけなので満足できるものではない。
テローム性動脈硬化症の板に関する動脈および静脈の血
栓症のごときその影響もまたよく知られている（Wu等、
The Lancet,２，（1974）924頁）。血小板の機能を阻害
するさまざまな医薬、たとえばアセチルサリチル酸、ジ
ピリダモールまたはチクロピジンが使用されてきた。し
かしながら、それらは望ましくない副作用があったり、
低効率であるだけなので満足できるものではない。
アセチルサリチル酸（アスピリン）はその薬理学的性
質、すなわち解熱性、抗炎症性および鎮痛性を考慮して
使用される治療においてよく知られている。最近、アス
ピリンはアラキドン酸からのトロンボキサンA2合成を阻
止することによって抗血栓症活性を示し、それは一般に
日に100mg〜1gからなる投与量の規則正しい投与の場合
に、心筋層の梗塞を予防することが注目されてきた。ま
た、アスピリンの投与は、低投与量（日に100mg）でさ
えPGI2合成を妨げることが注目されてきた。
質、すなわち解熱性、抗炎症性および鎮痛性を考慮して
使用される治療においてよく知られている。最近、アス
ピリンはアラキドン酸からのトロンボキサンA2合成を阻
止することによって抗血栓症活性を示し、それは一般に
日に100mg〜1gからなる投与量の規則正しい投与の場合
に、心筋層の梗塞を予防することが注目されてきた。ま
た、アスピリンの投与は、低投与量（日に100mg）でさ
えPGI2合成を妨げることが注目されてきた。
しかしながら、そのような治療の結果として生じる保
護は、J.D.Folts等によってThe Lancet（1988年４月23
日）937〜38頁に示されたように完全ではない。さら
に、逆効果が治療患者が喫煙者であるときに観察され
る。アスピリンは抗高血圧性の医薬品を妨害するので高
血圧症に苦しむ患者の治療に対して禁忌を示す。最後
に、アスピリンは動脈の上皮上への血小板の接着につい
てはどのような好都合な作用も持っていない。アスピリ
ンの抗凝集効果は高血圧症、過コレステリン血症、糖尿
病および喫煙のような危険要因を持つ患者では一貫性が
なく、効果が低下し、または完全に無効にされる。最終
的に、アスピリンの使用は、特に長期間の投与の間じゅ
う、胃腸の刺激または出血のような有害な副作用と連合
させられる。
護は、J.D.Folts等によってThe Lancet（1988年４月23
日）937〜38頁に示されたように完全ではない。さら
に、逆効果が治療患者が喫煙者であるときに観察され
る。アスピリンは抗高血圧性の医薬品を妨害するので高
血圧症に苦しむ患者の治療に対して禁忌を示す。最後
に、アスピリンは動脈の上皮上への血小板の接着につい
てはどのような好都合な作用も持っていない。アスピリ
ンの抗凝集効果は高血圧症、過コレステリン血症、糖尿
病および喫煙のような危険要因を持つ患者では一貫性が
なく、効果が低下し、または完全に無効にされる。最終
的に、アスピリンの使用は、特に長期間の投与の間じゅ
う、胃腸の刺激または出血のような有害な副作用と連合
させられる。
アセチルサリチル酸のさまざまな既知の塩の間で、N,
N−ジアセチル−サリチロイロキシエチルタウリンおよ
び３−Ｎ−アシロキシエチル（アシル基がアセチルサリ
チル酸から誘導される）のようなタウリンから誘導され
た塩が知られており、たとえばフランス特許第2,482,09
5号明細書および同第2,465,717号明細書に記述されてい
る。前記の化合物は鎮痛、解熱性および抗炎症活性を有
し、またアセチルサリチル酸よりも良好な胃腸への適合
性を持っている。
N−ジアセチル−サリチロイロキシエチルタウリンおよ
び３−Ｎ−アシロキシエチル（アシル基がアセチルサリ
チル酸から誘導される）のようなタウリンから誘導され
た塩が知られており、たとえばフランス特許第2,482,09
5号明細書および同第2,465,717号明細書に記述されてい
る。前記の化合物は鎮痛、解熱性および抗炎症活性を有
し、またアセチルサリチル酸よりも良好な胃腸への適合
性を持っている。
タウリンは低毒性のアミノ酸であり、その性質は多数
の刊行物に記述されてきた。血液の血小板はADP（アデ
ノシンジホスフェート）およびPAF（プラスミノゲン活
性因子）によって引き起こされる血小板の凝集を阻害す
るタウリンを含有することが知られている。さらに、タ
ウリンはPGI2の生成を促進する。従って、心臓の疾患の
治療におけるタウリンの使用はさまざまな著者によって
記述されてきた。さらに、タウリンの潜在性の線維素溶
解活性もまた文献に示唆されてきた。
の刊行物に記述されてきた。血液の血小板はADP（アデ
ノシンジホスフェート）およびPAF（プラスミノゲン活
性因子）によって引き起こされる血小板の凝集を阻害す
るタウリンを含有することが知られている。さらに、タ
ウリンはPGI2の生成を促進する。従って、心臓の疾患の
治療におけるタウリンの使用はさまざまな著者によって
記述されてきた。さらに、タウリンの潜在性の線維素溶
解活性もまた文献に示唆されてきた。
K.Horisaka等（Chem.Abst.83巻（1975）ｎ゜108332
n）はアスピリンとタウリンの同時使用を記述し、そし
て彼等はアスピリンのよく知られた鎮痛性および解熱性
の増大に言及している。同じ著者（Chem.Abst.73巻（17
30）ｎ゜43479n）はグリシンが胃におけるアスピリンの
吸収について促進効果を持つことを述べている。鎮痛
性、解熱性および抗リウマチ性の活性を持つ薬学的組成
物がRote Liste（1961年３月２日）396頁に記述されて
いる。しかしながら、アスピリンとタウリンを特別に組
合せることによる血小板抗凝集活性を持つ組成物の調製
の可能性は考慮されていない。
n）はアスピリンとタウリンの同時使用を記述し、そし
て彼等はアスピリンのよく知られた鎮痛性および解熱性
の増大に言及している。同じ著者（Chem.Abst.73巻（17
30）ｎ゜43479n）はグリシンが胃におけるアスピリンの
吸収について促進効果を持つことを述べている。鎮痛
性、解熱性および抗リウマチ性の活性を持つ薬学的組成
物がRote Liste（1961年３月２日）396頁に記述されて
いる。しかしながら、アスピリンとタウリンを特別に組
合せることによる血小板抗凝集活性を持つ組成物の調製
の可能性は考慮されていない。
多くの研究が既知の医薬品より良好な血小板抗凝集型
活性および大きな応用を持つ物質を開発することを試み
るために行なわれてきた。
活性および大きな応用を持つ物質を開発することを試み
るために行なわれてきた。
本出願人によって行われた研究および実験に起因す
る、本発明の対象は、既知の医薬に比べたとき向上した
血小板抗凝集作用を与えるアセチルサリチル酸とタウリ
ン，またはその塩の組合せに基づく新しい組成物に関す
る。
る、本発明の対象は、既知の医薬に比べたとき向上した
血小板抗凝集作用を与えるアセチルサリチル酸とタウリ
ン，またはその塩の組合せに基づく新しい組成物に関す
る。
本発明のそれ以上の対象は、動脈および細動脈の血栓
症、より詳しくは冠不全（狭心症および心筋梗塞）、抹
消動脈病および脳虚血病変のような、過度の血小板凝集
に起因する心臓および欠陥の疾患の予防治療に有用な、
必要ならば１種または数種の薬理学的に許容しうる担体
または希釈剤と組合せた、アセチルサリチル酸とタウリ
ン、またはそれらのそれぞれの塩の、アセチルサリチル
酸／タウリンの重量比1/5〜1/50からなる組合せの実質
的に薬理学的に効果的な量を含む組成物である。
症、より詳しくは冠不全（狭心症および心筋梗塞）、抹
消動脈病および脳虚血病変のような、過度の血小板凝集
に起因する心臓および欠陥の疾患の予防治療に有用な、
必要ならば１種または数種の薬理学的に許容しうる担体
または希釈剤と組合せた、アセチルサリチル酸とタウリ
ン、またはそれらのそれぞれの塩の、アセチルサリチル
酸／タウリンの重量比1/5〜1/50からなる組合せの実質
的に薬理学的に効果的な量を含む組成物である。
本発明に係る新しい組成物を使用して行なった試み
は、アセチルサリチル酸の血小板抗凝集活性は、アセチ
ルサリチル酸の望ましくない副作用を強く低下させなが
ら、タウリンとの組合せで可能性を持たされることを証
明した。
は、アセチルサリチル酸の血小板抗凝集活性は、アセチ
ルサリチル酸の望ましくない副作用を強く低下させなが
ら、タウリンとの組合せで可能性を持たされることを証
明した。
有利な特性に従って、本発明に係るタウリンとアセチ
ルサリチル酸の組合せはアセチルサリチル酸だけでは効
果がない危険な因子に対して保護を与え、かくしてアセ
チルサリチル酸による治療が禁忌でありまたは貧弱な結
果を生じる。喫煙者、高血圧症患者、および糖尿病患者
のような患者の場合に効果的な治療を可能にする。
ルサリチル酸の組合せはアセチルサリチル酸だけでは効
果がない危険な因子に対して保護を与え、かくしてアセ
チルサリチル酸による治療が禁忌でありまたは貧弱な結
果を生じる。喫煙者、高血圧症患者、および糖尿病患者
のような患者の場合に効果的な治療を可能にする。
タウリンおよびアセチルサリチル酸と別々に比べたと
き、本発明に係る組合せについて行なった毒理学的研究
は、本発明の組合せ中に存在する酸の最低限の量および
タウリンの無毒性に基づいて、その毒性はアセチルサリ
チル酸の毒性より低いことを証明した。
き、本発明に係る組合せについて行なった毒理学的研究
は、本発明の組合せ中に存在する酸の最低限の量および
タウリンの無毒性に基づいて、その毒性はアセチルサリ
チル酸の毒性より低いことを証明した。
所望の作用は、アセチルサリチル酸：タウリンの重量
比が1:5〜1:50、好ましくは1:10〜1:30からなるとき
（上記の限界を越える値も考慮することができるが）い
っそう効果的であることに気づいた。
比が1:5〜1:50、好ましくは1:10〜1:30からなるとき
（上記の限界を越える値も考慮することができるが）い
っそう効果的であることに気づいた。
従って、本発明の特徴に係る組成物は、重量比で1:5
〜1:50、好ましくは1:10〜1:30からなるアセチルサリチ
ル酸とタウリン、またはそれらのそれぞれの塩の組合せ
からなる。本発明によれば、アセチルサリチル酸とタウ
リンは同じ組成物中に組合せることができるが、別々に
投与することもできる。両方の場合に、低投与量のアセ
チルサリチル酸の投与が好ましく、制限的でなくたとえ
ば20〜50mgの単位投与量が適切である。
〜1:50、好ましくは1:10〜1:30からなるアセチルサリチ
ル酸とタウリン、またはそれらのそれぞれの塩の組合せ
からなる。本発明によれば、アセチルサリチル酸とタウ
リンは同じ組成物中に組合せることができるが、別々に
投与することもできる。両方の場合に、低投与量のアセ
チルサリチル酸の投与が好ましく、制限的でなくたとえ
ば20〜50mgの単位投与量が適切である。
投与は通常の技術に従って行うことができ、アセチル
サリチル酸とタウリンの組合せによって構成される活性
成分は、もし必要ならば、通の薬学的に許容しうる希釈
剤または担体と混合される。本発明に係る組成物を錠剤
またはカプセルの形で経口投与すること（経口投与）が
特に有利である。通常の生薬技術によれば、たとえば、
カプセルは30mgの酸と400または500mgのタウリンの重量
比でアセチルサリチル酸の被覆された顆粒とタウリンを
含有する。重量比は上文に示した範囲内に変化すること
ができるが、単位投与量は一般に20〜50mgのアセチルサ
リチル酸と400〜500mgのタウリンとからなる。アセチル
サリチル酸がタウリンと反応して塩を生成しないように
管理することが好ましいが、そのような反応は本発明に
係る組成物の活性に重要な悪影響がない。
サリチル酸とタウリンの組合せによって構成される活性
成分は、もし必要ならば、通の薬学的に許容しうる希釈
剤または担体と混合される。本発明に係る組成物を錠剤
またはカプセルの形で経口投与すること（経口投与）が
特に有利である。通常の生薬技術によれば、たとえば、
カプセルは30mgの酸と400または500mgのタウリンの重量
比でアセチルサリチル酸の被覆された顆粒とタウリンを
含有する。重量比は上文に示した範囲内に変化すること
ができるが、単位投与量は一般に20〜50mgのアセチルサ
リチル酸と400〜500mgのタウリンとからなる。アセチル
サリチル酸がタウリンと反応して塩を生成しないように
管理することが好ましいが、そのような反応は本発明に
係る組成物の活性に重要な悪影響がない。
本発明によれば適当である賦形剤を当技術において普
通に使用されているものから選ぶことができ、たとえば
ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウム、
タルクまたはラクトースを使用することができる。
通に使用されているものから選ぶことができ、たとえば
ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウム、
タルクまたはラクトースを使用することができる。
投与量は患者の状況を考慮に入れて医者によって決定
され、たとえば上文のように日に１または２カプセルで
ありうる。
され、たとえば上文のように日に１または２カプセルで
ありうる。
たとえば、予防治療は必要である限りの期間の間じゅ
う、そして一般に何等の時間限定もなしに、日に１回ま
たは２回30mgのアセチルサリチル酸と500mgのタウリン
を含有するカプセルを１個投与することからなる。
う、そして一般に何等の時間限定もなしに、日に１回ま
たは２回30mgのアセチルサリチル酸と500mgのタウリン
を含有するカプセルを１個投与することからなる。
本発明を、本発明に係る組成物によってもたらされる
相乗効果を証明する次の非限定実施例でさらに詳細に記
述する。
相乗効果を証明する次の非限定実施例でさらに詳細に記
述する。
血小板抗凝集効果 ４人の患者からもたらされた血漿の試料から抽出した
血小板を、お互いに比較することによって、タウリン、
アセチルサリチル酸、および本発明に係る組合せの抗凝
集活性を測定するために使用した。
血小板を、お互いに比較することによって、タウリン、
アセチルサリチル酸、および本発明に係る組合せの抗凝
集活性を測定するために使用した。
凝集をアラキドン酸（1.4μＭ）によって引き起こし
た。
た。
血小板を凝集する濃度をどのような抗凝集剤も含まな
い試料（標準）について、それから２種類の別個の化合
物（タウリン40μＭ、アセチルサリチル酸10μＭ）につ
いて、次いで本発明に係る組合せについて測定した。凝
集を誘起または阻害する物質の量をミクロモルで示し
た。試験結果を凝集剤の量に関する比較によって阻害の
百分率として得た。
い試料（標準）について、それから２種類の別個の化合
物（タウリン40μＭ、アセチルサリチル酸10μＭ）につ
いて、次いで本発明に係る組合せについて測定した。凝
集を誘起または阻害する物質の量をミクロモルで示し
た。試験結果を凝集剤の量に関する比較によって阻害の
百分率として得た。
結果を次の表に示す。
上記の結果は本発明に係る組合せの相乗効果を証明す
る。しかしながら、そのような試験管内の結果はアセチ
ルサリチル酸とタウリンの比率の正確な決定のための基
礎として使用することができない。
る。しかしながら、そのような試験管内の結果はアセチ
ルサリチル酸とタウリンの比率の正確な決定のための基
礎として使用することができない。
タウリンだけの場合に、試験した投与量で阻害が特に
存在しなく、それはアラキドン酸によって引き起こされ
るトロンボキサンA2合成が阻止されないことを意味する
ことに気づく。
存在しなく、それはアラキドン酸によって引き起こされ
るトロンボキサンA2合成が阻止されないことを意味する
ことに気づく。
アセチルサリチル酸だけの場合には、阻害能力が確認
されるが、得られた％は貧弱であってケース間で不規則
である。
されるが、得られた％は貧弱であってケース間で不規則
である。
対照的に、本発明に係る組合せは高くかついっそう均
一な阻害％を与え、相乗効果を証明する。本発明の組合
せに関して、アスピリンに対する非応答者からの血小板
は組合せに対し応答者になる。
一な阻害％を与え、相乗効果を証明する。本発明の組合
せに関して、アスピリンに対する非応答者からの血小板
は組合せに対し応答者になる。
臨床試験 女性、喫煙者で境界線の高血圧症患者、55才以上、病
変状態にない、９人の患者からなる群について研究を行
った。
変状態にない、９人の患者からなる群について研究を行
った。
患者達を３つの群に分けた。グループＡの患者は日に
30mgの投与量でアセチルサリチル酸を受け入れた。グル
ープＢの患者は日に1gの割合でタウリンを受け入れた。
グループＣの患者は30mgのアセチルサリチル酸と1gのタ
ウリンからなる本発明に係る混合物を受け入れた。同じ
年令範囲の３人の患者の対象群（グループＤ）はプラセ
ボ（1g）を受け入れた。３つのグループは同じ危険要因
を有していた。
30mgの投与量でアセチルサリチル酸を受け入れた。グル
ープＢの患者は日に1gの割合でタウリンを受け入れた。
グループＣの患者は30mgのアセチルサリチル酸と1gのタ
ウリンからなる本発明に係る混合物を受け入れた。同じ
年令範囲の３人の患者の対象群（グループＤ）はプラセ
ボ（1g）を受け入れた。３つのグループは同じ危険要因
を有していた。
治療期間は３週間であった。治療の始めと終りに、血
小板凝集:ADP、コラーゲンおよびアラキドン酸、単独で
またはアドレナリンの存在する場合のトロンボキサンの
生成を測定するために試験管内の試験を行った。血漿の
フィブリノゲンおよびアドレナリンの濃度もまた測定し
た。
小板凝集:ADP、コラーゲンおよびアラキドン酸、単独で
またはアドレナリンの存在する場合のトロンボキサンの
生成を測定するために試験管内の試験を行った。血漿の
フィブリノゲンおよびアドレナリンの濃度もまた測定し
た。
その結果はアセチルサリチル酸だけを受け入れたグル
ープＡにおいては、アラキドン酸によって引き起こされ
るトロンボキサンの生成が阻害されることを証明した。
しかしながら、ADPおよびコラーゲンによって引き起こ
される凝集阻害％はグループＣおよびＤにおけるよりも
低かった。グループＤの濃度よりも高い、血漿のプィブ
リノゲン濃度は、初めと比べて、治療の終わりで変わら
なかった。
ープＡにおいては、アラキドン酸によって引き起こされ
るトロンボキサンの生成が阻害されることを証明した。
しかしながら、ADPおよびコラーゲンによって引き起こ
される凝集阻害％はグループＣおよびＤにおけるよりも
低かった。グループＤの濃度よりも高い、血漿のプィブ
リノゲン濃度は、初めと比べて、治療の終わりで変わら
なかった。
グループＢにおいては、トロボキサンA2の生成は阻害
されなかった。ADPおよびコラーゲンによって引き起こ
される凝集阻害％はグループＡおよびＣにおけるよりも
低かった。血漿のフィブリノゲンおよびアドレナリンの
濃度は治療の初めから終わりにかけて減少した。
されなかった。ADPおよびコラーゲンによって引き起こ
される凝集阻害％はグループＡおよびＣにおけるよりも
低かった。血漿のフィブリノゲンおよびアドレナリンの
濃度は治療の初めから終わりにかけて減少した。
より良い結果が各測定パラメータについてグループＣ
で得られた。血漿のフィブリノゲンおよびアドレナリン
の濃度はグループＢと統計的に違わなかった。
で得られた。血漿のフィブリノゲンおよびアドレナリン
の濃度はグループＢと統計的に違わなかった。
アスピリンに固有の副作用が治療の間じゅう観察され
なかったことは注目する価値がある。
なかったことは注目する価値がある。
これらの結果は本発明に係るタウリンとアセチルサリ
チル酸の組合せは、基礎物質単独と比べると可能性もも
たせられ、血小板凝集に対してだけでなく血栓症を引き
起こす外部要因に対しても作用する効果を持つ抗凝集性
および抗血栓症剤であることを証明する。
チル酸の組合せは、基礎物質単独と比べると可能性もも
たせられ、血小板凝集に対してだけでなく血栓症を引き
起こす外部要因に対しても作用する効果を持つ抗凝集性
および抗血栓症剤であることを証明する。
Claims (4)
- 【請求項１】血小板抗凝集活性を持つ治療に有用な組成
物において、必要ならば１種または数種の薬理学的に許
容しうる担体と組合せた、アセチルサリチル酸とタウリ
ン、またはそれらのそれぞれの塩の、アセチルサルチル
酸／タウリンの重量比1/5〜1/50からなる組合せの薬理
学的に効果的な量を含むことを特徴とする組成物。 - 【請求項２】アセチルサリチル酸とタウリンの重量比が
1:10〜1:30であることを特徴とする請求の範囲第１項記
載の組成物。 - 【請求項３】20〜50mgのアセチルサリチル酸と400〜500
mgのタウリンを含有する単位投与量からなることを特徴
とする請求の範囲第２項記載の組成物。 - 【請求項４】上記の請求の範囲のいずれかに記載の組成
物を使用して調製された動脈および細動脈の血栓症の治
療のための医薬。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
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