CN112094271B - 一种酮咯酸晶型及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物技术领域，具体涉及一种酮咯酸晶型及制备方法。本发明的酮咯酸晶型的粉末衍射图谱中2θ在3.9±0.2°，7.9±0.2°，12.9±0.2°，14.5±0.2°，18.2±0.2°处有衍射峰。通过本发明制备的酮咯酸晶型纯度高，稳定性好，溶解度优良，其制备过程易于工业化，具有广阔的应用前景。

Description

一种酮咯酸晶型及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物技术领域，具体涉及一种酮咯酸晶型及制备方法。

背景技术

本发明涉及的化合物是(+/-)-5-苯甲酰基-2,3-二氢-1H-吡咯并吡咯烷-1-甲酸，具体结构式如式1所示：

酮咯酸(Ketorolac)，即(+/-)-5-苯甲酰基-2,3-二氢-1H-吡咯并吡咯烷-1-甲酸，其氨丁三醇盐是安全性较好的非甾体抗炎药，抑制PG合成，具有镇痛、抗炎，解热作用及抑制血小板聚集作用。镇痛作用近似阿司匹林，肌注后镇痛作用近似中等量吗啡。酮咯酸氨丁三醇是由美国syntex制药公司研发，并于1988年在西班牙首次上市,1998年列入欧洲药典和英国药典，已在英、德、法、西班牙等20多个国家上市。临床用于缓解风湿性关节炎、类风湿性关节炎和强直性脊椎炎等引起的炎症和疼痛，是治疗急慢性疼痛、抗炎的安全可靠药物。

大多数的固体原料药均存在多晶型现象。同种原料药的不同晶型在溶解度、熔点、密度、热稳定性等方面存在显著差异，从而影响药物的稳定性、均一性、生物利用度、和安全性。因此，药物研发中进行全面系统的多晶型筛选，选择优势晶型进行开发，是不可忽视的重要研究内容之一。

酮咯酸存在多晶型现象。文章Arch Pharm Res,2004,27,357-360公开了酮咯酸晶型I,晶型II,晶型III,晶型IV的晶型表征数据和制备方法。酮咯酸属于多晶态化合物，不同的酮咯酸晶型具有不同的稳定性、物理性质、溶解度等，而这些性质可以直接影响原料药和制剂的稳定性和生物利用度。但现有晶型的溶解性和稳定性还有待进一步提高。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本发明提供了一种酮咯酸晶型。

一种酮咯酸晶型，X-射线粉末衍射光谱用2θ表示在3.9±0.2°，7.9±0.2°，12.9±0.2°，14.5±0.2°，18.2±0.2°处有衍射峰。

所述X-射线粉末衍射光谱用2θ表示在3.9±0.2°，7.9±0.2°，11.9±0.2°，12.9±0.2°，14.5±0.2°，18.2±0.2°，19.2±0.2°，20.0±0.2°，24.9±0.2°，26.1±0.2°，27.0±0.2°，29.7±0.2°，31.1±0.2°处有衍射峰。

优选的，所述X-射线粉末衍射光谱用2θ表示在3.9±0.2°，7.9±0.2°，11.9±0.2°，12.9±0.2°，14.5±0.2°，14.7±0.2°，16.8±0.2°，17.3±0.2°，18.2±0.2°，19.2±0.2°，20.0±0.2°，20.2±0.2°，23.9±0.2°，24.0±0.2°，24.9±0.2°，26.1±0.2°，27.0±0.2°，27.8±0.2°，28.4±0.2°，29.7±0.2°，31.1±0.2°，32.9±0.2°，34.3±0.2°，41.2±0.2°，48.5±0.2°处有衍射峰。

进一步优选的，所述酮咯酸晶型具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。X-射线衍射具体数据如表1所示：

表1酮咯酸晶型X-射线粉末衍射数据

本发明中X-射线粉末衍射测试仪器及测试条件为：PANalytical Empyrean X-射线粉末衍射仪；光源铜靶，平板样品台，BBHD入射光路，PLXCEL衍射光路，电压45kv，电流40mA，发散狭缝为1/4°，防散射狭缝为1°，索拉狭缝为0.04rad，步长：0.5s，扫描范围3～50°。

测试方法：将研细后的样品(100mg)填在玻璃板凹槽里，用载玻片将其平面与玻璃面挂齐平后，将样品置于PANalytical X射线粉末衍射仪中，使用40kV、40mA的铜X-射线源，扫描范围为0～50(2theta)，扫描速度8°/分钟。扫描误差通常为±0.2度(2θ)。

本发明的晶型进一步通过TGA/DSC3+同步热分析仪进行检测，测试条件为：梅特勒-托利多TGA/DSC热分析仪(型号：TGA/DSC3+)，动态温度段：30～350℃，加热速率：10℃/min，程序段气体N₂，流量：50mL/min，坩埚：铝坩埚40μL。

测试方法：将重10mg的样品置于具有小针孔的密闭铝盘坩埚中，在30℃下保持平衡，然后以10℃/min的扫描速率加热至200℃。干燥氮气被用作吹扫气体。

本发明所述方法制备的酮咯酸晶型的TGA/DSC测试结果如图2所示，DSC检测结果有1个吸热峰，对应温度为159.23℃。

本发明还提供了一种所述酮咯酸晶型的制备方法，具体采用如下步骤制备：将酮咯酸粗品加入有机溶剂A中，缓慢加热溶解，向反应体系中缓慢加入有机溶剂B，搅拌反应。将反应体系降温，抽滤，烘干得到目标产物。

所述有机溶剂A包括甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈、二甲基亚砜中的一种，

优选的，所述有机溶剂A为丙酮或者甲醇。

所述酮咯酸粗品：有机溶剂A：有机溶剂B的投料比为1:(1-5):(5-15)，m/V/V，其中酮咯酸质量m以g计，溶剂体积V以mL计。

优选的，所述酮咯酸粗品：有机溶剂A：有机溶剂B的投料比为1:(2-3):(8-12)，m/V/V，其中酮咯酸粗品质量m以g计，溶剂体积V以mL计。

所述有机溶剂B为石油醚、正庚烷、异丙醚、甲基叔丁基醚、水、叔丁醇中的一种。

优选的，所述有机溶剂B为水或石油醚。

所述加热的温度为30～90℃。

优选的，所述加热的温度为45～68℃。

所述搅拌时间为3～14h。

优选的，所述搅拌时间为5～10h。

所述降温至-15～20℃。

优选的，所述降温至-10～0℃。

本发明还提供了所述酮咯酸晶型用于制备非甾体抗炎药的用途。

本发明还提供了一种药物组合物，它包含安全有效量范围内的活性成分酮咯酸晶型，以及药学上可接受的载体。

“安全有效量”指的是：活性成分的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg活性成分/剂，更佳地，含有10-200mg活性成分/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个药片。

“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。

本发明的活性成分或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)等。本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。

与现有技术相比，本发明提供的晶型主要优点为：

1、产品为酮咯酸晶型，理化性能优异，稳定性好。

2、制备方法简便易行，适合工业化生产。

3、该晶型产物稳定，且能显著改善本品的溶解度。

附图说明

图1：酮咯酸晶型的X-射线粉末衍射图。

图2：酮咯酸晶型的DSC-TGA图。

具体实施方式

下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。

实施例1

将酮咯酸粗品10.00g加入反应瓶中，加入30mL丙酮升温至45℃搅拌反应5h，向反应体系中慢慢加入120mL石油醚，滴加完毕后慢慢将反应降至-10℃结晶，抽滤，烘干得酮咯酸晶体9.51g，收率95.1％。经测定，其X-射线粉末衍射图谱与图1基本一致。

实施例2

将酮咯酸粗品10.00g加入反应瓶中，加入20mL甲醇升温至68℃搅拌反应10h，向反应体系中慢慢加入80mL水，滴加完毕后慢慢将反应降至0℃结晶，抽滤，烘干得酮咯酸晶体9.43g，收率94.3％。经测定，其X-射线粉末衍射图谱与图1基本一致。

实施例3

将酮咯酸粗品10.00g加入反应瓶中，加入50mL乙醇升温至30℃搅拌反应3h，向反应体系中慢慢加入50mL正己烷，滴加完毕后慢慢将反应降至-15℃结晶，抽滤，烘干得酮咯酸晶体9.12g，收率91.2％。经测定，其X-射线粉末衍射图谱与图1基本一致。

实施例4

将酮咯酸粗品10.00g加入反应瓶中，加入10mL二甲基亚砜升温至90℃搅拌反应14h，向反应体系中慢慢加入150mL正庚烷，滴加完毕后慢慢将反应降至20℃结晶，抽滤，烘干得酮咯酸晶体8.81g，收率88.1％。经测定，其X-射线粉末衍射图谱与图1基本一致。

实施例5

将酮咯酸粗品10.00g加入反应瓶中，加入10mL四氢呋喃升温至60℃搅拌反应14h，向反应体系中慢慢加入150mL异丙醚，滴加完毕后慢慢将反应降至20℃结晶，抽滤，烘干得酮咯酸晶体8.79g，收率87.9％。经测定，其X-射线粉末衍射图谱与图1基本一致。

实施例6

将酮咯酸粗品10.00g加入反应瓶中，加入10mL乙腈升温至80℃搅拌反应14h，向反应体系中慢慢加入150mL甲基叔丁基醚，滴加完毕后慢慢将反应降至20℃结晶，抽滤，烘干得酮咯酸晶体8.73g，收率87.3％。经测定，其X-射线粉末衍射图谱与图1基本一致。

实施例7

将酮咯酸粗品10.00g加入反应瓶中，加入10mL甲醇升温至50℃搅拌反应14h，向反应体系中慢慢加入150mL叔丁醇，滴加完毕后慢慢将反应降至20℃结晶，抽滤，烘干得酮咯酸晶体8.75g，收率87.5％。经测定，其X-射线粉末衍射图谱与图1基本一致。

实施例8

将酮咯酸粗品10.00g加入反应瓶中，加入10mL乙醇温至70℃搅拌反应14h，向反应体系中慢慢加入150mL水，滴加完毕后慢慢将反应降至20℃结晶，抽滤，烘干得酮咯酸晶体87.1g，收率87.1％。经测定，其X-射线粉末衍射图谱与图1基本一致。

实施例9

将酮咯酸粗品10.00g加入反应瓶中，加入100mL乙醇升温至70℃搅拌反应2h，向反应体系中慢慢加入200mL水，滴加完毕后慢慢将反应降至20℃结晶，抽滤，烘干得酮咯酸晶体8.23g，收率82.3％。经测定，其X-射线粉末衍射图谱与图1基本一致。

实施例10

将酮咯酸粗品10.00g加入反应瓶中，加入5mL乙醇升温至70℃搅拌反应3h，向反应体系中慢慢加入10mL水，滴加完毕后慢慢将反应降至30℃结晶，抽滤，烘干得酮咯酸晶体81.1g，收率81.1％。经测定，其X-射线粉末衍射图谱与图1基本一致。

验证实施例

1.溶解性实验

参考中国药典2015溶解性试验方法进行考察。分别精密称取实施例1-10所得晶型及现有酮咯酸晶型Ⅰ和晶型Ⅲ，置于小西林瓶中，分别加入水、0.1mol/L盐酸、pH7.4的磷酸盐缓冲溶液，配置成酮咯酸饱和溶液，摇匀溶解，过滤，照紫外-可见分光光度法(通则0401)，在322nm的波长处测定吸光度来计算其溶解度。

表2酮咯酸晶型在不同介质中的溶解度

2.稳定性实验

将本发明实施例1-10与现有酮咯酸晶型Ⅰ和Ⅲ采用中国药典2015版第四部有关稳定性考察的指导方法进行影响因素实验，在光照、高温、高湿条件下分别于0、5、10天取样检验外观、有关物质，并与0月结果比较分析。具体的试验结果见下表。

表3酮咯酸晶型影响因素试验结果

Claims (7)

1.一种酮咯酸晶型，其特征在于，X-射线粉末衍射光谱用2θ表示在3.9±0.2°，7.9±0.2°，12.9±0.2°，14.5±0.2°，18.2±0.2°处有衍射峰。

2.根据权利要求1所述的酮咯酸晶型，其特征在于，X-射线粉末衍射光谱用2θ表示在3.9±0.2°，7.9±0.2°，11.9±0.2°，12.9±0.2°，14.5±0.2°，18.2±0.2°，19.2±0.2°，20.0±0.2°，24.9±0.2°，26.1±0.2°，27.0±0.2°，29.7±0.2°，31.1±0.2°处有衍射峰。

3.根据权利要求1所述的酮咯酸晶型，其特征在于，所述晶型具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。

4.一种酮咯酸晶型的制备方法，其特征在于，采用如下步骤制备：将酮咯酸粗品加入有机溶剂A中，缓慢加热溶解，向反应体系中缓慢加入有机溶剂B，搅拌反应，将反应体系降温，抽滤，烘干得到目标产物；所述有机溶剂A为甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈、二甲基亚砜中的一种；所述有机溶剂B为石油醚、正庚烷、异丙醚、甲基叔丁基醚、水、叔丁醇中的一种；所述酮咯酸粗品：有机溶剂A：有机溶剂B的投料比为1:1-5:5-15，m/V/V，其中酮咯酸粗品质量m以g计，溶剂体积V以mL计。

5.根据权利要求4所述的酮咯酸晶型的制备方法，其特征在于，所述加热的温度为30～90℃。

6.一种如权利要求1-3任一项所述的酮咯酸晶型用于制备非甾体抗炎药的用途。

7.一种医药组合物，其特征在于，所述的组合物包含权利要求1-3任一项所述的酮咯酸晶型，以及药学上可接受的载体。

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