CN113135905B - 多环类间变性淋巴瘤激酶抑制剂的晶型 - Google Patents

多环类间变性淋巴瘤激酶抑制剂的晶型 Download PDF

Info

Publication number
CN113135905B
CN113135905B CN202110052053.8A CN202110052053A CN113135905B CN 113135905 B CN113135905 B CN 113135905B CN 202110052053 A CN202110052053 A CN 202110052053A CN 113135905 B CN113135905 B CN 113135905B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
temperature
ray powder
powder diffraction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202110052053.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN113135905A (zh
Inventor
韩国辉
王海波
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Xuanzhu Biopharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Xuanzhu Biopharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Xuanzhu Biopharmaceutical Co Ltd filed Critical Xuanzhu Biopharmaceutical Co Ltd
Publication of CN113135905A publication Critical patent/CN113135905A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN113135905B publication Critical patent/CN113135905B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Abstract

本发明涉及一种多环类间变性淋巴瘤激酶抑制剂的晶型及其制备方法、包含所述晶型的药物组合物，及所述晶型或药物组合物的应用。具体地，本发明涉及作为间变性淋巴瘤激酶抑制剂的式(1)所示化合物5‑氯‑N4‑(2‑(异丙基磺酰基)苯基)‑N2‑(7‑甲基‑8‑(哌啶‑4‑基)‑2,3‑二氢苯并[b][1,4]二恶英‑5‑基)嘧啶‑2,4‑二胺的晶型及其制备方法，包含晶型的药物组合物，以及所述晶型或药物组合物在预防和/或治疗间变性淋巴瘤激酶介导的癌症或非癌性相关疾病的药物中的应用。

Description

多环类间变性淋巴瘤激酶抑制剂的晶型
1、技术领域
本发明属于医药领域，涉及一种多环类间变性淋巴瘤激酶抑制剂的晶型，所述晶型的制备方法，包含所述晶型的药物组合物，以及所述晶型或药物组合物在制备用于治疗和/或预防ALK介导的疾病的药物中的应用。
2、背景技术
式(1)化合物5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲基-8-(哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)嘧啶-2,4-二胺(说明书中简称式(1)化合物，在专利申请PCT/CN2015/090712中已有描述)为间变性淋巴瘤激酶抑制剂，间变性淋巴瘤激酶(Anaplastic lymphoma kinase，ALK)是受体酪氨酸激酶家族成员，可通过自身磷酸化募集下游蛋白，进而表达特定的基因，调节细胞代谢和生长。间变性淋巴瘤激酶最早发现于间变性大细胞淋巴瘤(Anaplastic large cell lymphoma，ALCL)中，后来发现在非小细胞肺癌(NSCLC)中亦有高表达。
ALK在某些ALCL/NSCLC中的异常表达来源于不同的染色体易位。这些染色体易位均可产生相应的融合蛋白。对这些融合蛋白的基因分析表明，它们都含有ALK基因3’端编码胞内激酶区的基因序列，而与ALK融合的基因片段均含启动子元件及编码介导自身二聚化的序列，从而导致细胞内具有ALK激酶活性的融合蛋白高表达及过度激活，引起细胞的恶性转化。所以，ALK胞内激酶区的活性及相应的信号传导途径是导致ALCL形成的重要分子机制。ROS1是目前继ALK之后在肺腺癌中研究比较火热的靶向基因。ROS1是受体酪氨酸激酶家族的一员，ROS1在NSCLC中的发病率为1.7％左右。ROS1和间变性淋巴瘤激酶ALK之间在氨基酸激酶结构域范围内有49％的同源性，并且在ATP结合位点77％的存在同一性，这使得运用ALK激酶抑制剂治疗ROS1重排阳性的NSCLC成为可能。
由此可见，研发针对ALK/ROS1的小分子抑制剂，可以有效的降低突变的ALK/ROS1基因对下游蛋白的影响，进而影响到肿瘤细胞侵袭、增殖等效应，最终影响肿瘤细胞的生长，起到抗肿瘤的作用。
晶型的研究在药物研发过程中发挥着重要的作用，同一药物的不同晶型在溶解度、稳定性、生物利用度等方面存在着显著的差异，为了更好地控制药物的质量，满足制剂、生产、运输等情况的要求，我们对式(1)化合物的晶型进行了研究，以期发现具有良好性质的晶型。
3、发明内容
本发明涉及式(1)所示的多环类间变性淋巴瘤激酶抑制剂5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲基-8-(哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)嘧啶-2,4-二胺的晶型。本发明还涉及所述晶型的制备方法，包含所述晶型的药物组合物，以及所述晶型或药物组合物在制备用于预防和/或治疗ALK介导的疾病的药物中的应用。
本发明提供了式(1)化合物的晶型B，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，在11.9±0.2°、14.0±0.2°、15.2±0.2°、17.2±0.2°、17.5±0.2°、21.5±0.2°处有特征峰：
在一些实施方案中，在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，所述的式(1)化合物的晶型B在包含上述特征峰的基础上，还在12.3±0.2°、15.8±0.2°、18.5±0.2°、19.0±0.2°、19.3±0.2°、20.4±0.2°处有特征峰。
在一些实施方案中，在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，所述的式(1)化合物的晶型B在包含上述特征峰的基础上，还在8.6±0.2°、10.2±0.2°、20.7±0.2°、21.9±0.2°、24.0±0.2°、24.3±0.2°处有特征峰。
在一些实施方案中，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的X-射线粉末衍射，所述的式(1)化合物的晶型B在11.9±0.2°、14.0±0.2°、15.2±0.2°、17.2±0.2°、17.5±0.2°、21.5±0.2°处有特征峰；还在12.3±0.2°、15.8±0.2°、18.5±0.2°、19.0±0.2°、19.3±0.2°、20.4±0.2°处有特征峰；还在8.6±0.2°、10.2±0.2°、20.7±0.2°、21.9±0.2°、24.0±0.2°、24.3±0.2°处有特征峰。
在一些实施方案中，在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的X-射线粉末衍射，所述的式(1)化合物的晶型B具有(基本)如图1所示的X-射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，所述的式(1)化合物的晶型B，其差示扫描量热分析图在大约190℃至205℃范围内具有吸热峰；在一些实施方案中，所述的式(1)化合物的晶型B，其差示扫描量热分析图在197℃±2℃范围内具有吸热峰；在一些实施方案中，所述的式(1)化合物的晶型B，其差示扫描量热分析图基本如图2所示。
在一些实施方案中，所述的式(1)化合物的晶型B，由热重分析所测定，其在250℃以下没有失重；在一些实施方案中，所述的式(1)化合物的晶型B，其具有基本如图3所示的热重分析图。
本发明提供了一种式(1)化合物的晶型A，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，在4.8±0.2°、9.6±0.2°、12.1±0.2°、12.9±0.2°、14.0±0.2°、15.0±0.2°处有特征峰。
在一些实施方案中，在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，所述的式(1)化合物的晶型A在包含上述特征峰的基础上，还在7.3±0.2°、15.6±0.2°、15.9±0.2°、16.7±0.2°、18.0±0.2°、19.0±0.2°、19.5±0.2°处有特征峰。
在一些实施方案中，在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，所述的式(1)化合物的晶型A在包含上述特征峰的基础上，还在9.9±0.2°、13.5±0.2°、18.3±0.2°、19.9±0.2°、20.6±0.2°、21.2±0.2°处有特征峰。
在一些实施方案中，在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的X-射线粉末衍射，所述的式(1)化合物的晶型A在4.8±0.2°、9.6±0.2°、12.1±0.2°、12.9±0.2°、14.0±0.2°、15.0±0.2°处有特征峰；还在7.3±0.2°、15.6±0.2°、15.9±0.2°、16.7±0.2°、18.0±0.2°、19.0±0.2°、19.5±0.2°处有特征峰；还在9.9±0.2°、13.5±0.2°、18.3±0.2°、19.9±0.2°、20.6±0.2°、21.2±0.2°处有特征峰。
在一些实施方案中，在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的X-射线粉末衍射，所述的式(1)化合物的晶型A具有基本如图4所示的X-射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，所述的式(1)化合物的晶型A，其差示扫描量热分析图在大约172℃至182℃范围内具有吸热峰；在一些实施方案中，所述的式(1)化合物的晶型A，其差示扫描量热分析图在179℃±2℃范围内具有吸热峰；在一些实施方案中，所述的式(1)化合物的晶型A，其差示扫描量热分析图基本如图5所示。
在一些实施方案中，所述的式(1)化合物的晶型A，由热重分析所测定，其在250℃以下没有失重；在一些实施方案中，所述的式(1)化合物的晶型A，其具有基本如图6所示的热重分析图。
本发明提供了一种式(1)化合物的晶型X，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，在4.7±0.2°、9.4±0.2°、13.7±0.2°、16.4±0.2°、17.5±0.2°、20.2±0.2°处有特征峰。
在一些实施方案中，在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的X-射线粉末衍射，所述的式(1)化合物的晶型X在包含上述特征峰的基础上，还在6.4±0.2°、8.7±0.2°、10.4±0.2°、18.4±0.2°、18.8±0.2°处有特征峰。
在一些实施方案中，在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的X-射线粉末衍射，所述的式(1)化合物的晶型X在4.7±0.2°、9.4±0.2°、13.7±0.2°、16.4±0.2°、17.5±0.2°、20.2±0.2°处有特征峰；还在6.4±0.2°、8.7±0.2°、10.4±0.2°、18.4±0.2°、18.8±0.2°处有特征峰。
在一些实施方案中，在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的X-射线粉末衍射，所述的式(1)化合物的晶型X具有基本如图7所示的X-射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，所述的式(1)化合物的晶型X，其差示扫描量热分析图在大约130℃至140℃范围内具有吸热峰；在一些实施方案中，所述的式(1)化合物的晶型X，其差示扫描量热分析图在136℃±2℃范围内具有吸热峰；在一些实施方案中，所述的式(1)化合物的晶型X，其差示扫描量热分析图基本如图8所示。
在一些实施方案中，所述的式(1)化合物的晶型X，由热重分析所测定，其在250℃以下没有失重；在一些实施方案中，所述的式(1)化合物的晶型X，其具有基本如图9所示的热重分析图。
本发明提供了一种式(1)化合物的晶型4，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，在5.4±0.2°、7.4±0.2°、8.4±0.2°、9.8±0.2°、10.8±0.2°、16.7±0.2°处有特征峰。
在一些实施方案中，在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的X-射线粉末衍射，所述的式(1)化合物的晶型4在包含上述特征峰的基础上，还在6.4±0.2°、12.0±0.2°、12.8±0.2°、13.9±0.2°、17.7±0.2°、19.7±0.2°、23.1±0.2°处有特征峰。
在一些实施方案中，在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的X-射线粉末衍射，所述的式(1)化合物的晶型4在5.4±0.2°、7.4±0.2°、8.4±0.2°、9.8±0.2°、10.8±0.2°、16.7±0.2°处有特征峰；还在6.4±0.2°、12.0±0.2°、12.8±0.2°、13.9±0.2°、17.7±0.2°、19.7±0.2°、23.1±0.2°处有特征峰。
在一些实施方案中，在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的X-射线粉末衍射，所述的式(1)化合物的晶型4具有基本如图10所示的X-射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，所述的式(1)化合物的晶型4，其差示扫描量热分析图在大约125℃至135℃范围内出现一个吸热峰；在一些实施方案中，所述的式(1)化合物的晶型4，其差示扫描量热分析图在129℃±2℃范围内具有吸热峰；在一些实施方案中，所述的式(1)化合物的晶型4，其差示扫描量热分析图基本如图11所示。示例性地，所述的式(1)化合物的晶型4，其具有基本如图12所示的热重分析图。
本发明还提供式(1)化合物的晶型B的制备方法，所述方法包括：
将式(1)化合物与有机溶剂(作为溶剂)混合，搅拌，加热至第一温度，加入水，继续搅拌加热至第二温度，梯度降温至10℃-30℃，过滤，干燥而得到所述式(1)化合物的晶型B。在一些实施方案中，所述的第一温度选自40℃-80℃，例如50℃-70℃，例如50℃-80℃，例如60℃-70℃，例如60℃-80℃，例如70℃-80℃，例如65℃-75℃，例如65℃-70℃，例如70℃-75℃，在一些实施方案中，所述的第一温度是指加热至溶液溶清时的温度。在一些实施方案中，所述的第二温度选自40℃-80℃，例如50℃-70℃，例如50℃-80℃，例如60℃-70℃，例如60℃-80℃，例如70℃-80℃，例如65℃-75℃，例如65℃-70℃，例如70℃-75℃，在一些实施方案中，所述的第二温度是指加热至溶液溶清时的温度。
在一些实施方案中，所述的第一温度与所述的第二温度相同。在一些实施方案中，所述的第一温度与所述的第二温度不同。
在一些实施方案中，所述的水为经过加热的水，其温度选自40℃-80℃，例如50℃-70℃，例如50℃-80℃，例如60℃-70℃，例如60℃-80℃，例如70℃-80℃，例如65℃-75℃，例如65℃-70℃，例如70℃-75℃，在一些实施方案中，所述水的温度与待加入溶液的温度保持一致。
在一些实施方案中，所述的水为常温放置下的水，其温度选自5℃-30℃，例如10℃-30℃，例如15℃-30℃，例如20℃-30℃，例如25℃-30℃。
在一些实施方案中，降温梯度为1～15℃/h，例如2～10℃/h，例如3～10℃/h，例如3～9℃/h，例如3～8℃/h，例如3～7℃/h，例如3～6℃/h，例如3～5℃/h，例如3～4℃/h，例如4～10℃/h，例如4～9℃/h，例如4～8℃/h，例如4～7℃/h，例如4～6℃/h，例如4～5℃/h，例如5～10℃/h，例如5～9℃/h，例如5～8℃/h，例如5～7℃/h，例如5～6℃/h，例如6～10℃/h，例如6～9℃/h，例如6～8℃/h，例如6～7℃/h，例如7～10℃/h，例如7～9℃/h，例如7～8℃/h，例如8～10℃/h，例如8～9℃/h，例如9～10℃/h，例如8～13℃/h，例如7～12℃/h，例如3～13℃/h，在一些实施方案中，梯度降温可根据样品的析出情况选择不同的温度进行降温，例如，分别选择2℃/h、5℃/h、7℃/h、10℃/h、12℃/h进行降温。
在一些实施方案中，梯度降温至例如15-30℃，例如15-25℃，例如20-30℃，例如25-30℃等。
在一些实施方案中，所述方法中的搅拌为机械搅拌或者人工搅拌。在一些实施方案中，搅拌为机械搅拌。
在一些实施方案中，搅拌速度为80-180r/h，例如100-150r/h，例如100r/h，例如110r/h，例如120r/h，例如130r/h，例如140r/h，例如150r/h。
在一些实施方案中，上述制备方法所述的干燥可通过减压或者通风来进行，干燥温度不超过60℃，例如30℃-55℃，例如35℃-50℃。
在一些实施方案中，所述方法还包括在升温至第二温度后加入该晶型B的晶种并保温搅拌的步骤，以利于晶型B的形成和析出，所述的晶型B的晶种是通过本申请文件中不加晶种制备晶型B的方法制备所得的。
在一些实施方案中，所述的有机溶剂是指下列溶剂中的一种或者两种以上(包括两种)溶剂的任意组合：
(1)醇类溶剂，选自脂肪醇类溶剂、脂环醇类溶剂及芳香醇类溶剂，所述脂肪醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、仲丁醇、正戊醇、正己醇、乙二醇、丙二醇或丙三醇；所述的脂环醇类溶剂选自环戊醇、环戊甲醇、环己醇、环己甲醇或环己乙醇；所述芳香醇类溶剂选自苯甲醇、苯乙醇或苯丙醇；
(2)腈类溶剂，选自乙腈或丙腈；
(3)酮类溶剂，选自脂肪酮类溶剂及环酮类溶剂，所述的脂肪酮类溶剂选自甲乙酮、甲基异丙酮、丙酮、丁酮、戊酮、乙酰丙酮、甲基丁酮或甲基异丁酮，所述的环酮类溶剂选自环丙酮、环己酮、异佛尔酮或N-甲基吡咯烷酮；
所述“两种以上溶剂的任意组合”是指上述有机溶剂中的两种以上(包括两种)按照一定比例混合形成的溶剂。包括但不限于以下具体实例：甲醇/乙醇、甲醇/异丙醇、甲醇/乙醇/异丙醇、甲醇/叔丁醇、甲醇/环戊醇、甲醇/苯甲醇、乙醇/异丙醇、乙醇/叔丁醇等。
在一些实施方案中，所述有机溶剂为至少与水微溶的有机溶剂，例如与水互溶的有机溶剂。
在一些实施方案中，有机溶剂与水的体积比选自1:6-6:1，例如1:5-5:1，例如1:4-4:1，例如1:3-3:1，例如1:2-2:1，例如4:5-5:4，例如1:2，例如1:1，例如3:2，例如3:4，例如3:5，例如4:3，例如4:5，例如2:3，例如5:3，例如5:4，例如5:6，例如5:7，例如5:8，例如5:9，例如6:5，例如6:7，例如6:10，例如6:11，例如7:4，例如7:5，例如7:6，例如7:8，例如7:9，例如7:10，例如7:11，例如7:12，例如7:13，例如8:5，例如8:7，例如8:9，例如8:11，例如8:13，例如8:14，例如8:15，例如9:5，例如9:7，例如9:8，例如9:10，例如9:11，例如9:13，例如9:14，例如9:16，例如9:17。
在一些实施方案中，所述醇类选自脂肪醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇，进一步地，例如甲醇、乙醇、异丙醇。
在一些实施方案中，所述酮类选自丙酮、丁酮、戊酮、甲基丁酮、甲基异丁酮，进一步地，例如丙酮、丁酮。
在一些实施方案中，所述腈类选自乙腈。
在一些实施方案中，所述的式(1)化合物与所述的有机溶剂的重量比为1:2-1:6，例如1:2-1:5，例如1:2-1:4，例如1:2-1:3，例如1:3-1:5，例如1:3-1:4，例如1:4-1:5，例如1:2-1:6，例如1:3-1:6，例如1:4-1:6，例如1:5-1:6，例如1:3、1:3.5、1:4、1:4.5、1:5、1:5.5、1:6等。
在一些实施方案中，所述的式(1)化合物与水的重量比为1:3-1:8，例如1:3-1:7，例如1:3-1:6，例如1:3-1:5，例如1:3-1:4，例如1:4-1:5，例如1:4-1:6，例如1:4-1:7，例如1:4-1:8，例如1:5-1:6，例如1:5-1:7，例如1:5-1:8，例如1:3、1:3.5、1:4、1:4.5、1:5、1:5.5、1:6、1:6.5、1:7、1:7.5、1:8等。
在一些实施方案中，所述的过滤可以通过抽滤的方法来进行。
在一些实施方案中，所述的过滤可以通过抽滤的方法来进行，并且可以用溶剂淋洗抽滤得到的滤饼。在一些实施方案中，淋洗所用的溶剂为有机溶剂(例如可以是醇类、酮类、腈类等)与水的混合溶剂；在一些实施方案中，淋洗所用的溶剂为有机溶剂(例如可以是醇类、酮类、腈类等)；在一些实施方案中，淋洗所用的溶剂为水。在一些实施方案中，淋洗所用的溶剂为醇与水的混合溶剂、水或醇类。
在一些实施方案中，淋洗所用的溶剂为甲醇与水的混合溶剂。在一些实施方案中，淋洗所用的溶剂为乙醇与水的混合溶剂。在一些实施方案中，淋洗所用的溶剂为丙醇与水的混合溶剂。在一些实施方案中，淋洗所用的溶剂为异丙醇与水的混合溶剂；在一些实施方案中，淋洗所用的溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。
在一些实施方案中，淋洗所用的溶剂为醇与水的混合溶剂，并且醇与水的体积比为1:5-5:1，例如1:4-4:1，例如1:3-3:1，例如1:2-2:1，例如4:5-5:4，例如1:2，例如1:1，例如3:2，例如3:4，例如3:5，例如4:3，例如4:5，例如2:3，例如5:3，例如5:4，例如5:6，例如5:7，例如5:8，例如5:9，例如6:5，例如6:7，例如6:10，例如6:11，例如7:4，例如7:5，例如7:6，例如7:8，例如7:9，例如7:10，例如7:11，例如7:12，例如7:13，例如8:5，例如8:7，例如8:9，例如8:11，例如8:13，例如8:14，例如8:15，例如9:5，例如9:7，例如9:8，例如9:10，例如9:11，例如9:13，例如9:14，例如9:16，例如9:17。
在一些实施方案中，淋洗所用的溶剂为醇与水的混合溶剂，并且醇与水的体积比为不小于1:1，例如1:1，例如2:1，例如3:1，例如4:1，例如5:1，例如3:2，例如4:3，例如5:2，例如5:3，例如5:4，例如6:5，例如7:4，例如7:5，例如7:6，例如8:5，例如8:7，例如9:5，例如9:7，例如9:8等。
在一些实施方案中，淋洗所用的溶剂为乙醇与水的混合溶剂，并且乙醇与水的体积比为不小于1:1，例如1:1，例如2:1，例如3:1，例如4:1，例如5:1，例如3:2，例如4:3，例如5:2，例如5:3，例如5:4，例如6:5，例如7:4，例如7:5，例如7:6，例如8:5，例如8:7，例如9:5，例如9:7，例如9:8等。
在一些实施方案中，式(1)化合物的晶型B的制备方法可以表述为：
将式(1)化合物与脂肪醇类混合，加热至40℃-80℃，加入水，继续加热至40℃-80℃，以3～8℃/h的梯度降温至10℃-30℃，过滤，干燥而得到所述化合物的晶型B。
在一些实施方案中，式(1)化合物的晶型B的制备方法可以表述为：
将式(1)化合物与乙醇混合，加热至50℃-70℃，加入水，继续加热至50℃-80℃，以4～7℃/h的梯度降温至10℃-30℃，过滤，干燥而得到所述化合物的晶型B。
在一些实施方案中，式(1)化合物的晶型B的制备方法可以表述为：
将式(1)化合物与乙醇混合，加热至55℃-70℃，加入水，继续加热至60℃-80℃，以5～7℃/h的梯度降温至20℃-30℃，过滤，干燥而得到所述化合物的晶型B。
本发明还提供式(1)化合物的晶型A的制备方法，所述方法包括：
将式(1)化合物与有机溶剂混合，搅拌，加热至第一温度，过滤，加水，继续搅拌加热至第二温度，加入晶种A浆液，梯度一降温至50℃～55℃，搅拌，梯度二降温至常温，过滤，干燥而得到所述晶型A。
在一些实施方式中，所述的第一温度选自40℃-80℃，优选60℃-80℃；所述的第二温度选自50℃-80℃，优选60℃-80℃。
在一些实施方式中，所述的梯度一选自1～6℃/h，例如2～6℃/h，例如3～6℃/h，例如4～6℃/h，例如5～6℃/h，例如1～5℃/h，例如2～5℃/h，例如3～5℃/h，例如4～5℃/h，例如3～4℃/h。
在一些实施方式中，所述的梯度二选自1～12℃/h，例如2～10℃/h，例如3～10℃/h，例如3～9℃/h，例如3～8℃/h，例如3～7℃/h，例如3～6℃/h，例如3～5℃/h，例如3～4℃/h，例如4～10℃/h，例如4～9℃/h，例如4～8℃/h，例如4～7℃/h，例如4～6℃/h，例如4～5℃/h，例如5～10℃/h，例如5～9℃/h，例如5～8℃/h，例如5～7℃/h，例如5～6℃/h，例如6～10℃/h，例如6～9℃/h，例如6～8℃/h，例如6～7℃/h，例如7～10℃/h，例如7～9℃/h，例如7～8℃/h，例如8～10℃/h，例如8～9℃/h，例如9～10℃/h，例如5～12℃/h，例如6～12℃/h，例如8～12℃/h，例如7～12℃/h，例如9～12℃/h，例如10～12℃/h。在一些实施方案中，梯度降温可根据样品的析出情况选择不同的温度进行降温，例如，分别选择3℃/h、5℃/h、7℃/h、10℃/h进行降温。
在一些实施方式中，所述的有机溶剂选自醇类溶剂、酮类溶剂，优选甲醇、无水乙醇、丙酮。
在一些实施方案中，有机溶剂与水的体积比选自1:6-6:1，例如1:5-5:1，例如1:4-4:1，例如1:3-3:1，例如1:2-2:1，例如4:5-5:4，例如1:2，例如1:1，例如3:2，例如3:4，例如3:5，例如4:3，例如4:5，例如2:3，例如5:3，例如5:4，例如5:6，例如5:7，例如5:8，例如5:9，例如6:5，例如6:7，例如6:10，例如6:11，例如7:4，例如7:5，例如7:6，例如7:8，例如7:9，例如7:10，例如7:11，例如7:12，例如7:13，例如8:5，例如8:7，例如8:9，例如8:11，例如8:13，例如8:14，例如8:15，例如9:5，例如9:7，例如9:8，例如9:10，例如9:11，例如9:13，例如9:14，例如9:16，例如9:17。
本发明还提供式(1)化合物的晶型X的制备方法，所述方法包括：
将式(1)化合物与有机溶剂混合，加热至溶解，降温至常温，过滤，干燥而得到所述晶型X。
在一些实施方式中，加热至例如40℃-80℃，例如60℃-80℃。
在一些实施方式中，所述的有机溶剂选自醇类溶剂、酮类溶剂、腈类溶剂，优选甲醇、无水乙醇、丙酮、乙腈、丙腈，优选乙腈、丙腈。
在一些实施方案中，有机溶剂与水的体积比选自1:6-6:1，例如1:5-5:1，例如1:4-4:1，例如1:3-3:1，例如1:2-2:1，例如4:5-5:4，例如1:2，例如1:1，例如3:2，例如3:4，例如3:5，例如4:3，例如4:5，例如2:3，例如5:3，例如5:4，例如5:6，例如5:7，例如5:8，例如5:9，例如6:5，例如6:7，例如6:10，例如6:11，例如7:4，例如7:5，例如7:6，例如7:8，例如7:9，例如7:10，例如7:11，例如7:12，例如7:13，例如8:5，例如8:7，例如8:9，例如8:11，例如8:13，例如8:14，例如8:15，例如9:5，例如9:7，例如9:8，例如9:10，例如9:11，例如9:13，例如9:14，例如9:16，例如9:17。为了分析所获得的结晶，通常可以采用X射线衍射结晶分析方法、差示扫描量热法(DSC)、热重分析法(TGA)等。
用X-射线粉末衍射测定本发明的晶型时，有时由于测定的仪器或测定的条件，对于测得的峰而言会稍有测定误差，在误差范围内的光谱峰的结晶也涵盖在本发明的结晶中。因此在确定结晶结构时，应该将此误差考虑在内，因此本申请人在确定2θ角度时考虑了误差范围在±0.2°之内。另外，特定结晶形式的不同样品的X射线粉末衍射(XRPD)主峰是相同的，但次峰可以变化。
差示扫描量热(DSC)是在程序控制下，通过不断加热或降温，测量样品与惰性参比物(常用α-Al2O3)之间的能量差随温度变化的一种技术。DSC曲线的熔融峰高/吸热峰高取决于与样品制备和仪器几何形状有关的许多因素，而峰位置对实验细节相对不敏感。因此，在一些实施方案中，本发明所述晶型的特征在于具有特征峰位置的DSC图谱，其基本上如本发明附图中提供的DSC图谱所示。同时，DSC图谱可以有实验误差，不同仪器以及不同样品之间，DSC图谱的峰位置和峰值可能会略有差别，因此所述DSC吸热峰的峰位置或峰值的数值不能视为绝对的。根据本试验所用仪器状况，在一些实施方案中，熔融峰存在±2℃的误差容限。
本发明还提供了一种药物组合物，其含有前述式(1)化合物的晶型A、晶型B、晶型X或晶型4，及一种或多种第二治疗剂，任选地，所述药物组合物还包含一种或多种药用载体和/或稀释剂。
所述第二治疗剂包括但不限于抗代谢物，生长因子抑制剂，抗体，有丝分裂抑制剂，抗肿瘤激素类，烷化剂类，金属铂类，免疫抑制类，嘌呤类似物，抗生素类，肾上腺皮质抑制剂类或酶抑制剂。
本发明还提供了一种药物制剂，其含有前述式(1)化合物的晶型A、晶型B、晶型X或晶型4，及一种或多种药用载体和/或稀释剂；所述药物制剂为临床上或药学上可接受的任一剂型。
在本发明的一些实施方式中，上述药物制剂以口服、肠胃外、直肠或经肺给药等方式施用于需要这种治疗的患者或受试者。用于口服给药时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。用于肠胃外给药时，可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配制注射剂时，可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂。用于直肠给药时，可制成栓剂等。用于经肺给药时，可制成吸入剂或喷雾剂等。
本发明还提供治疗和/或预防ALK介导的疾病的方法，其包括向有此需要的受试者给予有效量的5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲基-8-(哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)嘧啶-2,4-二胺(式(1)化合物)的晶型A、晶型B、晶型X或晶型4。
在一个实施方案中，所述ALK介导的疾病为癌症，例如脑瘤、肺癌、非小细胞性肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、结直肠癌、肝癌、肝母细胞瘤、乳头状肾细胞瘤、头颈部鳞状细胞瘤、肾母细胞瘤、肾癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、非霍奇金淋巴瘤、中枢神经系统肿瘤、雌性生殖道癌、原位癌、淋巴瘤、成神经细胞瘤、神经纤维瘤病、甲状腺癌、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、小细胞肺癌、胃肠道间质瘤、前列腺肿瘤、肥大细胞肿瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、胶质瘤、星形细胞瘤、神经母细胞瘤、肉瘤或神经胶质瘤。
在一个实施方案中，所述ALK介导的疾病为非癌性相关疾病，例如选自皮肤或前列腺的良性增生。
本发明还提供式(1)化合物的晶型A、晶型B、晶型X或晶型4在制备用于治疗和/或预防受试者的ALK介导的疾病的药物中的用途。
在一个实施方案中，所述ALK介导的疾病为癌症，例如脑瘤、肺癌、非小细胞性肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、结直肠癌、肝癌、肝母细胞瘤、乳头状肾细胞瘤、头颈部鳞状细胞瘤、肾母细胞瘤、肾癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、非霍奇金淋巴瘤、中枢神经系统肿瘤、雌性生殖道癌、原位癌、淋巴瘤、成神经细胞瘤、神经纤维瘤病、甲状腺癌、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、小细胞肺癌、胃肠道间质瘤、前列腺肿瘤、肥大细胞肿瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、胶质瘤、星形细胞瘤、神经母细胞瘤、肉瘤或神经胶质瘤。
在一个实施方案中，所述ALK介导的疾病为非癌性相关疾病，例如选自皮肤或前列腺的良性增生。
本发明还提供了式(1)化合物的晶型A、晶型B、晶型X或晶型4，其用于治疗和/或预防受试者的ALK介导的疾病。
在一个实施方案中，所述ALK介导的疾病为癌症，例如脑瘤、肺癌、非小细胞性肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、结直肠癌、肝癌、肝母细胞瘤、乳头状肾细胞瘤、头颈部鳞状细胞瘤、肾母细胞瘤、肾癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、非霍奇金淋巴瘤、中枢神经系统肿瘤、雌性生殖道癌、原位癌、淋巴瘤、成神经细胞瘤、神经纤维瘤病、甲状腺癌、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、小细胞肺癌、胃肠道间质瘤、前列腺肿瘤、肥大细胞肿瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、胶质瘤、星形细胞瘤、神经母细胞瘤、肉瘤或神经胶质瘤。
在一个实施方案中，所述ALK介导的疾病为非癌性相关疾病，例如选自皮肤或前列腺的良性增生。
本发明还提供式(1)化合物的晶型A、晶型B、晶型X或晶型4与一种或多种其他药物的组合物，可将这些其他药物与式(1)化合物的晶型A、晶型B、晶型X或晶型4同时或相继给药，用于治疗和/或预防受试者的ALK介导的疾病。
在一个实施方案中，所述ALK介导的疾病为癌症，例如脑瘤、肺癌、非小细胞性肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、结直肠癌、肝癌、肝母细胞瘤、乳头状肾细胞瘤、头颈部鳞状细胞瘤、肾母细胞瘤、肾癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、非霍奇金淋巴瘤、中枢神经系统肿瘤、雌性生殖道癌、原位癌、淋巴瘤、成神经细胞瘤、神经纤维瘤病、甲状腺癌、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、小细胞肺癌、胃肠道间质瘤、前列腺肿瘤、肥大细胞肿瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、胶质瘤、星形细胞瘤、神经母细胞瘤、肉瘤或神经胶质瘤。
在一个实施方案中，所述ALK介导的疾病为非癌性相关疾病，例如选自皮肤或前列腺的良性增生。
在本发明中，受试者可以是任何动物，优选哺乳动物，例如牛科动物、马科动物、猪科动物、犬科动物、猫科动物、啮齿类动物、灵长类动物。其中，特别优选的受试者为人。
本发明提供的晶型中可以含有溶剂，在一些情况下，化合物的晶型中所含的溶剂有助于结晶形式的内部稳定性，常见的溶剂包括水和有机溶剂，例如上文所述的醇类溶剂、腈类溶剂、酮类溶剂。含有一定量水或其他溶剂的晶型只要具有本发明所述的晶型的任一特征，均应认为包含在本发明的范围内。
在本公开中除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。同时，为了更好地理解本发明，下面提供部分术语的定义和解释。
本文中所述的“有效量”是指足以实现所需治疗或预防效果的量，例如，实现减轻与待治疗疾病相关的症状的量。
本文中所述的“治疗”是指减轻或消除所针对的疾病状态或病症。如果受试者按照本文所述方法接受了治疗量的所述晶型或其药物组合物，该受试者一种或多种指征和症状表现出可观察到的和/或可检测出的降低或改善，则受试者被成功地“治疗”了。还应当理解，所述的疾病状态或病症的治疗不仅包括完全地治疗，还包括未达到完全地治疗，但实现了一些生物学或医学相关的结果。
本文中所述的“大约”具有常规含义。在一些实施方案中，当与数值相关时，可理解为数值±10％、或±5％、或±2％、或±1％、或±0.5％、或±0.1％。在其他实施方案中，省略词语“大约”以表明精确值。
本文中所述的“基本如图所示”可与“与图实质上相同”互换使用，是指X-射线粉末衍射图、差示扫描量热分析图或热重分析图中至少50％，或至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少90％，或至少95％，或至少99％的峰显示在其图中。
本发明式(1)化合物的晶型A和晶型B的主要优点包括：
(1)本发明提供的化合物5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲基-8-(哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)嘧啶-2,4-二胺的晶型A和晶型B的制备方法操作简便，适合工业化生产；
(2)本发明提供的晶型A和晶型B具有良好的性状，便于检测、制剂、运输和储藏；
(3)本发明提供的晶型A和晶型B的纯度高、残留溶剂少，溶解度较高，稳定性好，质量易控，流动性好，易于制剂；
(4)本发明提供的晶型A和晶型B具有优异的生物利用度；
(5)本发明提供的晶型A和晶型B对ALK、ROS1激酶均具有良好的抑制作用，可用于治疗和/或预防ALK介导的疾病。
附图说明
图1是式(1)化合物的晶型B的X-射线粉末衍射图谱，纵坐标表示衍射强度(intensity)，横坐标表示衍射角度(2θ)。
图2是式(1)化合物的晶型B的差示扫描量热(DSC)热分析图，纵坐标表示热流(heat flow)，单位为(W/g)，横坐标表示温度(temperature)，单位为(℃)。
图3是式(1)化合物的晶型B的热重分析(TG)曲线和微商热重分析(DTG)曲线，横坐标为温度(℃)，左侧纵坐标表示重量(％)，右侧纵坐标表示失重速率(％)与温度的关系。
图4是式(1)化合物的晶型A的X-射线粉末衍射图谱，纵坐标表示衍射强度(intensity)，横坐标表示衍射角度(2θ)。
图5是式(1)化合物的晶型A的差示扫描量热(DSC)热分析图，纵坐标表示热流(heat flow)，单位为(W/g)，横坐标表示温度(temperature)，单位为(℃)。
图6是式(1)化合物的晶型A的热重分析(TG)曲线和微商热重分析(DTG)曲线，横坐标为温度(℃)，左侧纵坐标表示重量(％)，右侧纵坐标表示失重速率(％)与温度的关系。
图7是式(1)化合物的晶型X的X-射线粉末衍射图谱，纵坐标表示衍射强度(intensity)，横坐标表示衍射角度(2θ)。
图8是式(1)化合物的晶型X的差示扫描量热(DSC)热分析图，纵坐标表示热流(heat flow)，单位为(W/g)，横坐标表示温度(temperature)，单位为(℃)。
图9是式(1)化合物的晶型X的热重分析(TG)曲线和微商热重分析(DTG)曲线，横坐标为温度(℃)，左侧纵坐标表示重量(％)，右侧纵坐标表示失重速率(％)与温度的关系。
图10是式(1)化合物的晶型4的X-射线粉末衍射图谱，纵坐标表示衍射强度(intensity)，横坐标表示衍射角度(2θ)。
图11是式(1)化合物的晶型4的差示扫描量热(DSC)热分析图，纵坐标表示热流(heat flow)，单位为(W/g)，横坐标表示温度(temperature)，单位为(℃)。
图12是式(1)化合物的晶型4的热重分析(TG)曲线和微商热重分析(DTG)曲线，横坐标为温度(℃)，左侧纵坐标表示重量(％)，右侧纵坐标表示失重速率(％)与温度的关系。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
下述缩写所代表的定义如下：
DMSO：二甲基亚砜
NMP：N-甲基吡咯烷酮
THF：四氢呋喃
IPAc：乙酸异丙酯
实施例1式(1)化合物的晶型B的制备
方法1：向250ml三口瓶加入式(1)化合物10.0g，无水乙醇40g，机械搅拌，转速150r/min，体系呈悬浊液。油浴升温至62℃，体系溶清。继续升温至内温为68℃(第一温度)时，滴加纯化水(50g)，滴加完毕，体系浑浊，内温59℃，继续搅拌加热。内温65℃体系再次溶清。内温75℃(第二温度)开始降温，其后以5～7℃/h进行降温，体系降至26℃，抽滤，10ml混合溶剂(无水乙醇5ml，水5ml)淋洗滤饼。将滤饼转移至纸盒中自然晾干，得晶型B样品。
其它方法：按照下表对反应条件进行调整，也可以得到式(1)化合物的晶型B。
实施例2式(1)化合物的晶型A的制备
向250ml三口瓶中加入式(1)化合物(15.00g)，加入无水乙醇60.00g，搅拌升温至内温66℃(第一温度)原料溶清，内温75℃热过滤(0.45um有机滤膜)，70～75℃保温0.5h后滴加纯化水(57ml)，5min滴毕，内温62℃，搅拌升温至72℃(第二温度)，70～72℃保温0.5h，加入晶种A浆液，内温71℃，开始缓慢降温，3h内降温至55℃，维持55～57℃搅拌18h，3h降温至24℃，维持20～25℃搅拌2h，过滤，滤饼用30ml纯化水漂洗滤饼，50℃真空干燥18h，得到晶型A产品13.46g，收率:89.73％。
晶种A浆液制备：取晶型A，称取150mg，经研磨，加入3.0ml纯化水，3.75ml无水乙醇摇匀，超声1min左右。
实施例3式(1)化合物的晶型X的制备
取式(I)化合物35g溶于乙腈(350mL)中，加热至70℃，溶解，降温至25℃，有固体析出，过滤，真空干燥，得到白色固体形式的晶型X。
实施例4式(1)化合物的晶型4的制备
向100ml三口瓶加入式(1)化合物晶型B 3g，无水乙醇15ml，机械搅拌溶清，转速100r/min。油浴升温至72℃，保温搅拌，向体系滴加水(7.5ml)，滴加完毕，体系浑浊，继续搅拌加热，內温69℃，溶清。5℃/2h降温。内温64℃，无浑浊。内温34℃体系出现浑浊，搅拌析晶。抽滤，收集滤饼。将滤饼转移至纸盒中自然晾干得晶型4样品。
该晶型的DSC显示：该晶型的熔点在123℃，后在升温过程中发生晶型转化，转化成为熔点峰值为197.7℃的晶型B。而在TGA表征结果显示，该晶型在100℃处有约3％的失重，经过100℃干燥后，该样品测得水分降为2％，1HNMR显示CH3CH2OH含量极低，故推测失重为吸附水。
晶型4向晶型B转化：取200mg晶型4样品，置于25ml单口瓶中，放入油浴直接升温至190℃(油浴温度)，固体粉末熔化，形成块状固体。冷却后取固体做XRPD检测，结果为晶型B。
对采用实施例1-4中所列举的方法制得的晶型，进行X-射线粉末衍射测定、差示扫描量热法测定和热重分析：
X-射线粉末衍射测定
本发明的晶体结构不限于提供与本申请公开的附图中所绘的X-射线粉末衍射图完全相同的X-射线粉末衍射图的晶体结构，与附图中公开的那些基本相同的X-射线粉末衍射图的任何晶体结构都包含在本发明的范围内。
X-射线粉末衍射测定的条件：
X射线反射参数：Cu，Kα
入射狭缝：0.6mm
发散狭缝：8mm
扫描模式：连续
扫描范围：3.0～45.0度
取样步长：0.02度
每步扫描时间：19.8s
探测器角度：2.0度
实施例1制得的式(1)化合物的晶型B的X-射线粉末衍射图谱示于图1中，该晶型在以下衍射角度2θ(°)处有峰：8.6±0.2°、10.2±0.2°、11.9±0.2°、12.3±0.2°、14.0±0.2°、15.2±0.2°、15.8±0.2°、17.2±0.2°、17.5±0.2°、18.5±0.2°、19.0±0.2°、19.3±0.2°、20.4±0.2°、20.7±0.2°、21.5±0.2°、21.9±0.2°、24.0±0.2°、24.3±0.2°。
实施例2制得的式(1)化合物的晶型A的X-射线粉末衍射图谱示于图4中，该晶型在以下衍射角度2θ(°)处有峰：4.8±0.2°、7.3±0.2°、9.6±0.2°、9.9±0.2°、12.1±0.2°、12.9±0.2°、13.5±0.2°、14.0±0.2°、15.0±0.2°、15.6±0.2°、15.9±0.2°、16.7±0.2°、18.0±0.2°、18.3±0.2°、19.0±0.2°、19.5±0.2°、19.9±0.2°、20.6±0.2°、21.2±0.2°。
实施例3制得的式(1)化合物的晶型X的X-射线粉末衍射图谱示于图7中，该晶型在以下衍射角度2θ(°)处有峰：4.7±0.2°、6.4±0.2°、8.7±0.2°、9.4±0.2°、10.4±0.2°、13.7±0.2°、16.4±0.2°、17.5±0.2°、18.4±0.2°、18.8±0.2°、20.2±0.2°。
实施例4制得的式(1)化合物的晶型4的X-射线粉末衍射图谱示于图10中，该晶型在以下衍射角度2θ(°)处有峰：5.4±0.2°、6.4±0.2°、7.4±0.2°、8.4±0.2°、9.8±0.2°、10.8±0.2°、12.0±0.2°、12.8±0.2°、13.9±0.2°、16.7±0.2°、17.7±0.2°、19.7±0.2°、23.1±0.2°。
差示扫描量热法
通过差示扫描量热法(DSC)研究式(1)化合物的晶型的固态热性能。
测定条件：用氮气以50毫升/分钟吹扫，在25℃至230℃之间以10℃/分钟加热速率收集数据，在吸热峰朝下的情况下绘图。
实施例1制得的式(1)化合物的晶型B在197℃±2℃范围内出现吸热峰，其差示扫描量热分析图如图2所示。
实施例2制得的式(1)化合物的晶型A在179℃±2℃范围内出现吸热峰，其差示扫描量热分析图如图5所示。
实施例3制得的式(1)化合物的晶型X在136℃±2℃范围内出现吸热峰，其差示扫描量热分析图如图8所示。
实施例4制得的式(1)化合物的晶型4在125℃至135℃范围内出现一个吸热峰，在大约195℃至200℃范围内出现一个吸热峰，其差示扫描量热分析图如图11所示。
在DSC测定中，根据测量参数及加热速率，实际测得的开始温度和最高温度具有一定程度的可变性。
热重分析
测试条件：用氮气以60毫升/分钟吹扫，在室温至400℃之间以10℃/分钟加热速率收集数据。
实施例1制得的式(1)化合物的晶型B在低于250℃范围内没有失重，其TG曲线显示于图3中。
实施例2制得的式(1)化合物的晶型A在低于250℃范围内没有失重，其TG曲线显示于图6中。
实施例3制得的式(1)化合物的晶型X在低于250℃范围内没有失重，其TG曲线显示于图9中。
实施例4制得的式(1)化合物的晶型4在低于250℃范围内失重2.991％，其TG曲线显示于图12中。
实施例5式(1)化合物的晶型A、晶型B和式(1)化合物的无定型的溶解度考察
1、供试品
式(1)化合物的无定型，参照CN201580052631.0的方法制备；
式(1)化合物的晶型B，按照实施例1中的方法1制备；
式(1)化合物的晶型A，按照实施例2的方法制备。
2、实验方法
式(1)化合物的晶型A、晶型B、式(1)化合物的无定型，分别称取适量，并分别加入pH1.0、4.5、6.8和7.4的缓冲盐溶液(缓冲盐溶液的配制参考《欧洲药典》)，25℃条件下振摇24h，采用高效液相色谱法-外标法进行定量，测定溶解度。
3、实验结果
式(1)化合物的晶型A、晶型B与无定型在不同pH条件下的溶解度(mg/mL)如表1所示。
表1溶解度实验结果
3、结果分析
在低pH值环境下，晶型B的溶解度大于无定型和晶型A。
实施例6式(1)化合物的晶型A、晶型B和式(1)化合物的无定型的稳定性考察
1、供试品
式(1)化合物的无定型，参照CN201580052631.0的方法制备；
式(1)化合物的晶型B，按照实施例1中的方法1制备；
式(1)化合物的晶型A，按照实施例2的方法制备。
2、考察条件
2.1式(1)化合物的晶型B的考察条件：
在105℃条件下放置5天，开口，于第1天和第5天取样检测；
在60℃条件下放置10天，开口，于第5天和第10天取样检测；
在25℃RH92.5％条件下放置10天，开口，于第5天和第10天取样检测；
在光照条件下，采用开口和闭口(聚乙烯袋+复合膜袋)，达到照度要求取样检测；
在40℃RH75％条件下放置1个月，开口，于第10天和1个月取样检测。
2.2式(1)化合物的晶型A的考察条件：
在105℃条件下放置5天，开口，于第1天和第5天取样检测；
在60℃条件下放置10天，开口，于第5天和第10天取样检测；
在25℃RH92.5％条件下放置10天，开口，于第5天和第10天取样检测；
在光照条件下，开口，达到照度要求取样检测；
在40℃RH75％条件下放置10天，开口，于第5天和第10天取样检测。
2.3式(1)化合物的无定型的考察条件：
在60℃条件下放置10天，开口，于第10天取样检测；在25℃RH92.5％条件下放置10天，开口，于第10天取样检测；
在光照条件下，采用开口和闭口(聚乙烯袋+复合膜袋)，达到照度要求取样检测。
照度要求：ICH Q1B稳定性试验：新原料药和制剂的光稳定性试验。
3、测定方法
有关物质测定：按照《中国药典》2015年版四部通则0512高效液相色谱法测定。
水分测定：按照《中国药典》2015年版四部通则0832水分测定法第一法(费休氏法)2库仑滴定法测定。
XRD测定：按照《中国药典》2015年版四部通则0451X射线衍射法-第二法粉末X射线衍射法测定。
4、试验结果
式(1)化合物的晶型A、晶型B与无定型的稳定性数据如表2-表5所示。
表2稳定性考察结果
表3稳定性考察结果
表4稳定性考察结果
表5稳定性考察结果
5、试验结论
式(1)化合物的晶型A和晶型B，在105℃条件下放置5天，在60℃、25℃RH92.5％条件下放置10天，在光照闭口条件下放置达到照度要求及在40℃RH75％条件下放置1个月，样品性状、水分、有关物质、XRD均没有明显变化；而式(1)化合物的无定型在60℃放置10天，有关物质增长到1.78％，在高湿条件下，水分增长到6.9％，在光照开口条件下放置达到照度要求，有关物质增长到10.19％。说明了式(1)化合物的无定型在高温、高湿及光照条件下不稳定，而式(1)化合物的晶型A和晶型B在上述条件下较为稳定，便于药品的制备、运输和储藏，更利于保证药物使用的有效性和安全性。
实施例7式(1)化合物晶型A、晶型B和式(1)化合物的无定型的引湿性考察
1、供试品
式(1)化合物的无定型，参照CN201580052631.0的方法制备；
式(1)化合物的晶型B，按照实施例1中的方法1制备；
式(1)化合物的晶型A，按照实施例2的方法制备。
2、测定方法
取供试品，依据中国药典2015年版四部通则9103药物引湿性试验指导原则测定。
3、试验结果
表6引湿性考察结果
由上述实验结果可以看出，与式(1)化合物的无定型相比，式(1)化合物的晶型A和晶型B无或几乎无引湿性，显示出明显的优势。
实施例8式(1)化合物的晶型B的流动性实验考察
1、供试品
式(1)化合物的无定型，参照CN201580052631.0的方法制备；
式(1)化合物的晶型A和晶型B，分别按照实施例2、实施例1中的方法1制备。
2、原料处理
采用万能粉碎处理式(1)化合物的无定型、晶型A和晶型B。
3、实验结果及结论
表7流动性实验结果
表8流动性实验结果
晶型的流动性可用休止角和卡尔指数进行表征，一般认为休止角和卡尔指数越小，流动性越好，从表7和表8的实验结果来看，晶型B流动性较好，且粉碎后无静电现象，晶型A粉碎后也没有明显的静电现象，而式(1)化合物的无定型，粉碎后出现严重静电现象，不易称取，说明了式(1)化合物的晶型B更加易于制剂。
以上所述仅是本发明的示范性实施方式，而非用于限制本发明的保护范围，本发明的保护范围由所附的权利要求确定。

Claims (26)

1.式(1)化合物的晶型B，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，在11.9±0.2°、14.0±0.2°、15.2±0.2°、17.2±0.2°、17.5±0.2°、21.5±0.2°处有特征峰；
2.如权利要求1所述的晶型B，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，还在12.3±0.2°、15.8±0.2°、18.5±0.2°、19.0±0.2°、19.3±0.2°、
20.4±0.2°处有特征峰。
3.如权利要求2所述的晶型B，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，还在8.6±0.2°、10.2±0.2°、20.7±0.2°、21.9±0.2°、24.0±0.2°、24.3±0.2°处有特征峰。
4.如权利要求3所述的晶型B，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱基本如图1所示。
5.如权利要求1所述的晶型B，其特征在于，其差示扫描量热分析图在190℃至205℃范围内具有吸热峰。
6.如权利要求5所述的晶型B，其特征在于，其差示扫描量热分析图在197℃±2℃具有吸热峰。
7.如权利要求1所述的晶型B，其特征在于，由热重分析所测定，其在250℃以下没有失重。
8.制备如权利要求1-7任一项所述的晶型B的方法，其特征在于，包括以下步骤：将式(1)化合物与有机溶剂混合，搅拌，加热至第一温度，加入水，继续搅拌加热至第二温度，梯度降温至10℃-30℃，过滤，干燥而得到所述晶型B。
9.如权利要求8所述的方法，所述的第一温度选自40℃-80℃；所述的第二温度选自40℃-80℃。
10.如权利要求9所述的方法，所述的第一温度选自60℃-80℃；所述的第二温度选自60℃-80℃。
11.如权利要求8所述的方法，所述的梯度选自1～15℃/h。
12.如权利要求11所述的方法，所述的梯度选自3～8℃/h。
13.如权利要求12所述的方法，所述的梯度选自5～7℃/h。
14.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自下列溶剂中的一种或者两种以上溶剂之间的任一组合：
(1)醇类溶剂，选自脂肪醇类溶剂、脂环醇类溶剂及芳香醇类溶剂，所述的脂肪醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、仲丁醇、正戊醇、正己醇、乙二醇、丙二醇或丙三醇；所述的脂环醇类溶剂选自环戊醇、环戊甲醇、环己醇、环己甲醇或环己乙醇；所述的芳香醇类溶剂选自苯甲醇、苯乙醇或苯丙醇；
(2)腈类溶剂，选自乙腈或丙腈；
(3)酮类溶剂，选自脂肪酮类溶剂及环酮类溶剂，所述的脂肪酮类溶剂选自甲乙酮、甲基异丙酮、丙酮、丁酮、戊酮、乙酰丙酮、甲基丁酮或甲基异丁酮，所述的环酮类溶剂选自环丙酮、环己酮、异佛尔酮或N-甲基吡咯烷酮。
15.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇；所述腈类溶剂为乙腈；所述酮类溶剂选自丙酮、丁酮、戊酮、甲基丁酮、甲基异丁酮。
16.如权利要求8所述的方法，其特征在于，有机溶剂与水的体积比选自1:6-6:1。
17.如权利要求16所述的方法，其特征在于，有机溶剂与水的体积比选自1:2-2:1。
18.具有权利要求1式(1)化合物结构的晶型，其特征在于其为晶型A，其中晶型A使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，在4.8±0.2°、9.6±0.2°、12.1±0.2°、12.9±0.2°、14.0±0.2°、15.0±0.2°处有特征峰。
19.如权利要求18所述的晶型，其特征在于，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，晶型A还在7.3±0.2°、15.6±0.2°、15.9±0.2°、16.7±0.2°、18.0±0.2°、19.0±0.2°、19.5±0.2°处有特征峰。
20.如权利要求19所述的晶型，其特征在于，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，晶型A还在9.9±0.2°、13.5±0.2°、18.3±0.2°、19.9±0.2°、20.6±0.2°、21.2±0.2°处有特征峰。
21.如权利要求19所述的晶型，其特征在于，晶型A的X-射线粉末衍射图谱基本如图4所示。
22.如权利要求19所述的晶型，其特征在于，晶型A差示扫描量热分析图在172℃至182℃范围内具有吸热峰。
23.如权利要求22所述的晶型，其特征在于，晶型A差示扫描量热分析图在179℃±2℃具有吸热峰。
24.药物组合物，其含有如权利要求1-7中任一项所述的晶型B或权利要求18-23中任一项所述的晶型A，以及任选一种或多种第二治疗活性剂，所述药物组合物还包含一种或多种药用载体和/或稀释剂，所述的第二治疗活性剂选自抗代谢物，生长因子抑制剂，抗体，有丝分裂抑制剂，抗肿瘤激素类，烷化剂类，金属铂类，免疫抑制类，嘌呤类似物，抗生素类，肾上腺皮质抑制剂类或酶抑制剂。
25.如权利要求1-7中任一项所述的晶型B、权利要求18-23中任一项所述的晶型A或权利要求24所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防ALK介导的疾病的药物中的用途。
26.如权利要求25所述的用途，其中，所述ALK介导的疾病为癌症。
CN202110052053.8A 2020-01-17 2021-01-15 多环类间变性淋巴瘤激酶抑制剂的晶型 Active CN113135905B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010051060 2020-01-17
CN2020100510601 2020-01-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN113135905A CN113135905A (zh) 2021-07-20
CN113135905B true CN113135905B (zh) 2023-11-21

Family

ID=76810342

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110052053.8A Active CN113135905B (zh) 2020-01-17 2021-01-15 多环类间变性淋巴瘤激酶抑制剂的晶型

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20230348443A1 (zh)
EP (1) EP4092021A4 (zh)
JP (1) JP2023510628A (zh)
KR (1) KR20220143666A (zh)
CN (1) CN113135905B (zh)
WO (1) WO2021143819A1 (zh)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016050171A1 (zh) * 2014-09-29 2016-04-07 山东轩竹医药科技有限公司 多环类间变性淋巴瘤激酶抑制剂

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3453708B8 (en) * 2010-12-17 2022-03-16 Novartis AG Process for the preparation of 5-chloro-n2-(2-isopropoxy-5-methyl-4-piperidin-4-yl-phenyl)-n4-[2-(propane-2-sulfonyl)-phenyl]-pyrimidine-2, 4-diamine di-hydrochloride
CN105601614A (zh) * 2014-11-21 2016-05-25 奥浦顿（上海）医药科技有限公司 一种色瑞替尼晶型及其制备方法
CN105622577A (zh) * 2014-11-29 2016-06-01 江苏先声药业有限公司 一种色瑞替尼的新晶型及其制备方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016050171A1 (zh) * 2014-09-29 2016-04-07 山东轩竹医药科技有限公司 多环类间变性淋巴瘤激酶抑制剂

Also Published As

Publication number Publication date
EP4092021A4 (en) 2023-01-25
CN113135905A (zh) 2021-07-20
JP2023510628A (ja) 2023-03-14
WO2021143819A1 (zh) 2021-07-22
EP4092021A1 (en) 2022-11-23
US20230348443A1 (en) 2023-11-02
KR20220143666A (ko) 2022-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2572848C2 (ru) Кристаллические формы 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-{ 6-[4-(4-этилпиперазин-1-ил)-фениламино]-пиримидин-4-ил} -1-метилмочевины и ее долей
US8236834B2 (en) Crystalline forms of thiazolidinedione compound and its manufacturing method
US9895377B2 (en) Solid forms of tyrosine kinase inhibitors, process for the preparation and their pharmaceutical composition thereof
CN110577536B (zh) 苯甲酰氨基吡啶衍生物的盐及其在药物中的应用
CN110922407B (zh) 苯甲酰氨基吡啶衍生物的晶型及其用途
CN110577534B (zh) 苯甲酰氨基吡啶衍生物的盐及其在药物中的应用
CN110577541B (zh) 苯甲酰氨基吡啶衍生物的盐及其在药物中的应用
CN110577533A (zh) 苯甲酰氨基吡啶衍生物的盐及其在药物中的应用
EP1559715B1 (en) N-{2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl)oxy]phenyl}-n'-(5-methyl-3-isoxazolyl)urea salt in crystalline form
US9884856B2 (en) Crystal form of Dabrafenib mesylate and preparation method thereof
US11299474B2 (en) Crystal form targeting CDK4/6 kinase inhibitor
WO2023174400A1 (zh) 一种取代的氨基六元氮杂环类化合物的盐及其晶型、制备方法和应用
CN113135905B (zh) 多环类间变性淋巴瘤激酶抑制剂的晶型
CN113966332A (zh) Cdk9抑制剂的多晶型物及其制法和用途
US20230322687A1 (en) Salt of arylaminoquinazoline-containing compound, and preparation method therefor and use thereof
US9365559B2 (en) Crystal form of Dabrafenib and preparation method of use thereof
WO2020191283A1 (en) Crystalline and amorphous forms of n-(5-((4-ethylpiperazin-1-yl)methyl)pyridine-2-yl)-5-fluoro-4-(3-isopropyl-2-methyl-2h-indazol-5-yl)pyrimidin-2-amine and its salts, and preparation methods and therapeutic uses thereof
WO2020125391A1 (zh) 用于抑制蛋白激酶活性的氨基嘧啶类化合物

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB02 Change of applicant information
CB02 Change of applicant information

Address after: Tianchen Avenue high tech Zone of Ji'nan City, Shandong Province, No. 2518 250101

Applicant after: XUANZHU PHARMA Co.,Ltd.

Applicant after: Xuanzhu Biotechnology Co.,Ltd.

Address before: Tianchen Avenue high tech Zone of Ji'nan City, Shandong Province, No. 2518 250101

Applicant before: XUANZHU PHARMA Co.,Ltd.

Applicant before: Xuanzhu Biotechnology Co.,Ltd.

TA01 Transfer of patent application right
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20231009

Address after: 050035 Beijing Tianjin Hebei Collaborative Innovation Demonstration Park, No. 769 Taihang street, high tech Zone, Shijiazhuang, Hebei 203c507

Applicant after: Xuanzhu Biotechnology Co.,Ltd.

Address before: Tianchen Avenue high tech Zone of Ji'nan City, Shandong Province, No. 2518 250101

Applicant before: XUANZHU PHARMA Co.,Ltd.

Applicant before: Xuanzhu Biotechnology Co.,Ltd.

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant