CN110483486A - 一种奥西替尼酮咯酸盐晶型及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种奥西替尼酮咯酸盐晶型及其制备方法。所述奥西替尼酮咯酸盐晶型使用Cu‑Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在4.9±0.2°、6.4±0.2°、12.2±0.2°、21.5±0.2°、22.6±0.2°有特征峰；所述奥西替尼酮咯酸盐晶型引湿性低，制备工艺简单，性质稳定，适合大规模生产。

Description

一种奥西替尼酮咯酸盐晶型及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种奥西替尼酮咯酸盐晶型及其制备方法。
背景技术
肺癌患者如果存在EGFR或ALK基因突变，使用靶向药物可以获得较好的生存受益。然而，这些药物的疗效一般是很短暂的，9-11个月便会产生耐药性，之所以出现这种情况是因为癌细胞能够通过突变和改变生长方式来逃避EGFR或ALK抑制剂的治疗活性。
阿斯利康公司(AstraZeneca)研发的奥西替尼是第三代口服、不可逆的选择性EGFR突变抑制剂，可用于激活型和抗性突变型EGFR，也就是说，对于晚期非小细胞肺癌患者，50％的抗EGFR治疗获得性耐药性是由T790M突变引起的，奥西替尼可使这一挑战性的突变无效。奥西替尼对已有表皮生长因子受体络氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)有抗性和T790M突变的NSCLC患者有较佳的治疗效果。奥西替尼的中文名称为：N-[2-[[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]丙-2-烯酰胺，结构式如式Ι所示。
原研公司采用奥希替尼的甲磺酸盐用于临床研究。专利CN103702990A公开了式I化合物结构。该专利中还公开了式I化合物及其甲磺酸盐的多晶型。然而，甲磺酸生物毒性高，在有选择性的情况下不适合用于成药。专利CN104961731A公开了奥西替尼磷酸盐，提供的磷酸盐在水中的溶解度显著高于游离碱在水中的溶解度，磷酸盐及甲磺酸盐的引湿性对比研究结果显示，磷酸盐改善了引湿性。专利CN106432231A公开了奥西替尼药用盐硫酸盐、对甲基苯磺酸盐、酒石酸盐、醋酸盐和柠檬酸盐；这五种药用盐在相对湿度92.5％和80％条件下均比奥西替尼甲磺酸盐晶型B的引湿性小，除奥西替尼醋酸盐晶型A在湿度92.5％与奥西替尼磷酸盐A相当外，其他几种条件下，该五种药用盐的引湿性均比磷酸盐晶型A的小，从而克服了现有奥西替尼甲磺酸盐引湿性高、易潮解的问题；而且该五种药用盐的溶解性比奥西替尼的溶解度高，比奥西替尼甲磺酸盐和磷酸盐的溶解度相当或高。专利CN107915725A公开了奥西替尼药用盐马来酸盐、富马酸盐、葡萄酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐和乳酸盐，其药用盐具有与奥西替尼甲磺酸盐相当或更高的溶解度，改善了引湿性，更适合用于药物开发。
虽然现在关于奥西替尼其他盐的报道有很多，在甲磺酸盐存在毒性大、引湿性高且高湿度易潮解的问题上有所改善，但是这些盐的成药性有待进一步研究，仍然需要为成药提供更多的选择。
发明内容
本发明的目的是提供一种奥西替尼酮咯酸盐的晶型及其制备方法。本发明提供的奥西替尼酮咯酸盐的晶型引湿性低，稳定性好，既有抗癌效果又有镇痛的作用，满足药用要求，且制备方法简单，适于药物研究和工业化生产。
本发明一方面提供一种奥西替尼酮咯酸盐晶型，其结构式如下：
优选的，所述奥西替尼酮咯酸盐晶型，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在4.9±0.2°、6.4±0.2°、12.2±0.2°、21.5±0.2°、22.7±0.2°有特征峰。
进一步优选的，所述的奥西替尼酮咯酸盐晶型，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在4.9±0.2°、6.4±0.2°、10.0±0.2°、12.2±0.2°、12.8±0.2°、13.1±0.2°、18.9±0.2°、21.5±0.2°、22.7±0.2°、25.4±0.2°有特征峰。
再进一步优选的，所述的奥西替尼酮咯酸盐晶型，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在4.9±0.2°、6.4±0.2°、8.5±0.2°、10.0±0.2°、11.3±0.2°、12.2±0.2°、12.8±0.2°、13.1±0.2°、16.7±0.2°、17.0±0.2°、18.9±0.2°、20.2±0.2°、21.5±0.2°、22.7±0.2°、23.9±0.2°、25.4±0.2°、27.1±0.2°、28.6±0.2°有特征峰。
优选的，所述的奥西替尼酮咯酸盐晶型，使用Cu-Kα辐射，其特征峰符合如图1所示的X射线粉末衍射图谱。
优选的，所述的奥西替尼酮咯酸盐晶型经差示扫描热分析(DSC)检测在第一个吸热峰的起始点在145.75℃，峰值出现在152.07℃。
本发明第二方面提供一种制备奥西替尼酮咯酸盐晶型的方法，该方法包括以下步骤：
将N-[2-[[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]丙-2-烯酰胺和5-苯甲酰基-2,3-二氢-1H-吡咯并吡咯烷-1-甲酸加入有机溶剂中，缓慢加热至溶清，搅拌反应，将反应体系降温析晶，抽滤，烘干得到目标产物。
优选的，所述N-[2-[[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]丙-2-烯酰胺与5-苯甲酰基-2,3-二氢-1H-吡咯并吡咯烷-1-甲酸的投料摩尔比为1:1～1:3，进一步优选为1:1～1:2。
优选的，所述N-[2-[[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]丙-2-烯酰胺的质量与有机溶剂体积比g/mL为1:4-10，进一步优选为1:5～8。
优选的，所述有机溶剂为二氯甲烷、甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈、三氯甲烷、二甲基亚砜中的一种或多种，优选二氯甲烷或者丙酮。
优选的，所述搅拌时间为6～18h，进一步优选为8～12h。
优选的，所述降温至0～20℃，进一步优选降温至5～15℃。
本发明第三个方面是提供一种药物组合物,其包括上述制备的奥西替尼酮咯酸盐晶型，并含有可联合使用的其它活性成分和/或制剂学上可接受的辅料组分。
优选地，所述药物组合物可使用标准和常规的技术，制成喷雾剂、片剂、胶囊剂、粉针剂、液体注射剂等。
本发明第四个方面是提供一种奥西替尼酮咯酸盐晶型在制备治疗肺癌药物中的应用，特别是在制备治疗非小细胞性肺癌药物中的应用。
晶体结构的确认
(1)X-射线粉末衍射仪
本发明中X-射线粉末衍射测试仪器及测试条件为：PANalyticalEmpyrean。
X-射线粉末衍射仪；光源铜靶，平板样品台，BBHD入射光路，PLXCEL衍射光路，电压45kv，电流40mA，发散狭缝为1/4°，防散射狭缝为1°，索拉狭缝为0.04rad，步长：0.5s，扫描范围3～50°。
测试方法：将研细后的样品(100mg)填在玻璃板凹槽里，用载玻片将其平面与玻璃面挂齐平后，将样品置于PANalyticalX射线粉末衍射仪中，使用40kV、40mA的铜X-射线源，扫描范围为2～40(2theta)，扫描速度8°/分钟。扫描误差通常为±0.2度(2θ)。其对应的X射线粉末衍射图(Cu-Kα)中特征峰详见附图1及表1。
表1奥西替尼酮咯酸盐晶型的X射线粉末衍射数据
(2)TGA/DSC3+同步热分析仪
测试条件为：梅特勒-托利多TGA/DSC热分析仪(型号：TGA/DSC3+)，动态温度段：30～350℃，加热速率：10℃/min，程序段气体N2，流量：50mL/min，坩埚：铝坩埚40μL。
测试方法：将重10mg的样品置于具有小针孔的密闭铝盘坩埚中，在30℃下保持平衡，然后以10℃/min的扫描速率加热至200℃。干燥氮气被用作吹扫气体。
本发明制备的奥西替尼酮咯酸盐晶型经DSC/TGA检测在135.5℃开始有吸热峰并开始失重，可能是由于奥西替尼酮咯酸盐晶型在此温度下开始分解所致。在149-152℃之间有强的吸热峰，判断是奥西替尼酮咯酸盐晶型的熔点。其热重分析(TGA)只存在一个失重台阶，表明该奥西替尼酮咯酸盐晶型不存在溶剂，且结构稳定。所述奥西替尼酮咯酸盐晶型存在如图2所示的DSC-TGA图。
本发明提供的奥西替尼酮咯酸盐晶型与现有技术相比具有以下优势：
1、克服了甲磺酸盐毒性大的问题，更适合用于药物开发；
2、引湿性低，稳定性好，而且制备方法简便易行，适合工业化生产；
3、制备成制剂具有较好的溶出度，既有抗癌效果又有镇痛的作用，满足药用需求。
附图说明
图1为本发明奥西替尼酮咯酸盐晶型的粉末衍射图；
图2为本发明奥西替尼酮咯酸盐晶型的DSC-TGA图；
具体实施方式
下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，这些实施例不应作为对本发明范围的限制。本领域技术领域人员根据本发明的教导做出的各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。
本发明制备的奥西替尼酮咯酸盐晶型，结构式如下：
1HNMR(300MHz，DMSO)δ10.07(s，1H)，8.87(s，1H)，8.54(d，1H)，8.15(dd，1H)，7.90(s，1H)，7.72–7.63(m,3H)，7.60–7.46(m，4H)，7.43-7.42(m，1H)，7.38–7.25(m，3H)，7.10(s，1H)，6.46–6.29(m，2H)，6.13(dd，1H)，5.99(d，1H)，5.72(dd，1H)，4.73–4.43(m，2H)，4.206-4.033(m，1H)，3.85(s，3H)，3.81–3.67(m，5H)，3.32–3.13(m，2H)，2.85(s，6H)，2.74(s，3H)，2.65–2.26(m，2H)。
ESI-TOF-MS(m/z)：755.3562[M+H]+。
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ197.8，179.3，167.4，161.6，154.6，154.4，151.9，149.7，148.0，146.1，138.6，138.2，136.1，132.9，132.5，129.1，128.5，128.2，126.0，125.0，124.9，124.3，123.8，123.5，122.7，119.3，115.3，114.7，107.5，107.0，103.6，57.3，56.8，54.2，52.2，47.7，45.6，39.6，35.9，29.7，29.4。
本发明中所用的试剂均可以从市场上购得或者通过本发明所描述的方法制备获得。
实施例1
将N-[2-[[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]丙-2-烯酰胺5.01g和5-苯甲酰基-2,3-二氢-1H-吡咯并吡咯烷-1-甲酸3.58g加入到30mL丙酮中，缓慢加热至溶清，搅拌反应10h，将反应降至10℃，抽滤，烘干得固体，收率94.7％,纯度99.9％。
实施例2
将N-[2-[[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]丙-2-烯酰胺5.01g和5-苯甲酰基-2,3-二氢-1H-吡咯并吡咯烷-1-甲酸4.34g加入到35mL二氯甲烷中，缓慢加热至溶清，搅拌反应9h，将反应降至12℃，抽滤，烘干得固体，收率94.1％,纯度99.9％。
实施例3
将N-[2-[[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]丙-2-烯酰胺5.01g和5-苯甲酰基-2,3-二氢-1H-吡咯并吡咯烷-1-甲酸5.10g加入到40mL甲醇中，缓慢加热至溶清，搅拌反应8h，将反应降至15℃，抽滤，烘干得固体，收率93.8％，纯度99.8％。
实施例4
将N-[2-[[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]丙-2-烯酰胺5.01g和5-苯甲酰基-2,3-二氢-1H-吡咯并吡咯烷-1-甲酸2.55g加入到25mL乙醇中，缓慢加热至溶清，搅拌反应12h，将反应降至5℃，抽滤，烘干得固体，收率91.3％，纯度99.7％。
实施例5
将N-[2-[[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]丙-2-烯酰胺5.01g和5-苯甲酰基-2,3-二氢-1H-吡咯并吡咯烷-1-甲酸7.65g加入到50mL四氢呋喃中，缓慢加热至溶清，搅拌反应6h，将反应降至20℃，抽滤，烘干得固体，收率88.2％,纯度99.7％。
实施例6
将N-[2-[[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]丙-2-烯酰胺5.01g和5-苯甲酰基-2,3-二氢-1H-吡咯并吡咯烷-1-甲酸2.55g加入到20mL乙腈中，缓慢加热至溶清，搅拌反应18h，将反应降至0℃，抽滤，烘干得固体，收率90.7％,纯度99.8％。
实施例7
将N-[2-[[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]丙-2-烯酰胺5.01g和5-苯甲酰基-2,3-二氢-1H-吡咯并吡咯烷-1-甲酸12.75g加入到75mL三氯甲烷中，缓慢加热至溶清，搅拌反应20h，将反应降至0℃，抽滤，烘干得固体，收率67.8％，纯度99.7％。
实施例8
将N-[2-[[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]丙-2-烯酰胺5.01g和5-苯甲酰基-2,3-二氢-1H-吡咯并吡咯烷-1-甲酸1.28g加入到10mL二甲基亚砜中，缓慢加热至溶清，搅拌反应5h，将反应降至30℃，抽滤，烘干得固体，收率29.2％，纯度99.6％。
引湿性实验
关于引湿性特征描述与引湿性增重的界定(按照中国药典2015年版附录9103方法进行实验)：
潮解：吸收足量水分形成液体；
极具引湿性：引湿增重不小于15％；
有引湿性：引湿增重小于15％但不小于2％；
略有引湿性：引湿增重小于2％但不小于0.2％；
无或几乎无引湿性：引湿增重小于0.2％。
根据现有技术制备AZD9291马来酸盐晶型、AZD9291酒石酸酸盐晶型、AZD9291硫酸盐晶型、AZD9291甲磺酸盐晶型B。
分别取本发明实施例1制备的奥西替尼酮咯酸盐晶型及上述晶型进行动态水分吸附(DVS)测试。结果如表2。
表2引湿性结果
从实验结果得出结论：本发明的奥西替尼酮咯酸盐晶型与AZD9291酒石酸酸盐晶型、AZD9291硫酸盐晶型在25℃,相对湿度97％和80％条件下引湿性相当，都比AZD9291甲烷磺酸盐的吸湿性小，适合用于药物开发。
稳定性考察
将本发明实施例1制备的奥西替尼酮咯酸盐晶型及根据现有技术制备的AZD9291酒石酸盐晶型、AZD9291醋酸盐晶型进行加速试验，置40±2℃；RH80±5％的恒温恒湿培养箱6个月，分别于0、3、6个月末取样检验外观、有关物质、含量。结果见表3。
表3加速试验结果
经加速试验表明本发明的奥西替尼酮咯酸盐晶型物理化性质较AZD9291酒石酸盐晶型、AZD9291醋酸盐晶型稳定，晶型未发生变化。
溶出度考察
实施例1制备的奥西替尼酮咯酸盐晶型的片剂的制备
处方：
制备工艺：使用甘混合将处方中所列的材料来制备片剂配制品；将奥西替尼酮咯酸盐晶型、甘露醇、微晶纤维素和羟丙基纤维素使用特波拉T2掺合器以28rpm的速度首先混合30分钟，将该混合物使用具有滚筒压为40巴，间隙尺寸为2mm，滚筒转速为10.1-10.2rpm(25mm滚筒)以及螺杆转速为22.4-22.9rpm的亚压山大沃克台式碾压机进行碾压成带状物，将所得带状物使用具有制粒机速度为100rpm和筛孔尺寸为1.27mm的科麦U3进行碾压，然后使用配备有7mm凹冲头的丽娃单站压片机进行压缩，以形成200mg片剂。
任意选取6片上述片剂，测量溶出度。数据如表5。
表5奥西替尼酮咯酸盐晶型片剂溶出度
任意选取6片市售甲磺酸奥西替尼片剂，测量平均溶出度。与上述所制的奥西替尼酮咯酸盐晶型片剂的平均溶出度比较。溶出度见表6。
表6奥西替尼酮咯酸盐晶型片剂与市售甲磺酸奥西替尼片剂溶出度
由上述结果可知，本发明制备的奥西替尼酮咯酸盐晶型制成片剂有较好的溶出度，适合制成口服制剂。
镇痛效果验证
将昆明种小鼠40只,随机分为4组,每组10只,模型组、阳性对照组(灌胃复方乙酰水杨酸片,200mg/kg)、奥西替尼酮咯酸盐晶型组(奥西替尼酮咯酸盐晶型,200mg/kg)、甲磺酸奥西替尼组(灌胃甲磺酸奥西替尼,200mg/kg),进行小鼠扭体反应实验。
分组、给药，灌胃给药30min后,用0.6％的冰醋酸0.2mL对模型组、阳性对照组、奥西替尼酮咯酸盐晶型组、甲磺酸奥西替尼组进行小鼠腹腔注射。立即记数接下来15min内小鼠发生扭体反应的次数,扭体反应表现为腹内吸、四肢伸展、臀左右扭动。
与模型组比较，奥西替尼酮咯酸盐晶型组与阳性对照组均能减少冰醋酸致小鼠扭体反应次数，甲磺酸奥西替尼组不能减少扭体反应次数。差异具有统计学意义(P<0.01)，结果见表7。
表7小鼠扭体反应(n＝10)
由上述结果可知，本发明制备的奥西替尼酮咯酸盐晶型具有镇痛作用，具有制成药物的积极意义。

Claims (9)

1.一种奥西替尼酮咯酸盐晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在4.9±0.2°、6.4±0.2°、12.2±0.2°、21.5±0.2°、22.7±0.2°有特征峰。
2.根据权利要求1所述的奥西替尼酮咯酸盐晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在4.9±0.2°、6.4±0.2°、10.0±0.2°、12.2±0.2°、12.8±0.2°、13.1±0.2°、18.9±0.2°、21.5±0.2°、22.7±0.2°、25.4±0.2°有特征峰。
3.根据权利要求1所述的奥西替尼酮咯酸盐晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在4.9±0.2°、6.4±0.2°、8.5±0.2°、10.0±0.2°、11.3±0.2°、12.2±0.2°、12.8±0.2°、13.1±0.2°、16.7±0.2°、17.0±0.2°、18.9±0.2°、20.2±0.2°、21.5±0.2°、22.7±0.2°、23.9±0.2°、25.4±0.2°、27.1±0.2°、28.6±0.2°有特征峰。
4.根据权利要求1所述的奥西替尼酮咯酸盐晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，其特征峰符合如图1所示的X射线粉末衍射图谱。
5.一种制备如权利要求1-4任一所述的奥西替尼酮咯酸盐晶型的方法，其特征在于：将N-[2-[[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]丙-2-烯酰胺和5-苯甲酰基-2,3-二氢-1H-吡咯并吡咯烷-1-甲酸加入有机溶剂中，缓慢加热至溶清，搅拌反应，将反应体系降温析晶，抽滤，烘干得到目标产物。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于：所述有机溶剂为二氯甲烷、甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈、三氯甲烷、二甲基亚砜中的一种或多种。
7.如权利要求5所述的方法，其特征在于：所述N-[2-[[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]丙-2-烯酰胺与5-苯甲酰基-2,3-二氢-1H-吡咯并吡咯烷-1-甲酸的投料摩尔比为1:1～1:3，优选1:1～1:2。
8.如权利要求5所述的方法，其特征在于：所述N-[2-[[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]丙-2-烯酰胺的质量与有机溶剂体积比g/mL为1:4-10，进一步优选为1:5～8。
9.如权利要求5所述的方法，其特征在于：所述搅拌时间为6～18h，降温至0～20℃。
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