MXPA01012296A

MXPA01012296A - Proceso para preparar derivados de 10, 11-metanobenzosuberano.

Info

Publication number: MXPA01012296A
Application number: MXPA01012296A
Authority: MX
Inventors: Bret Eugene Huff
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1999-06-03
Filing date: 2000-05-26
Publication date: 2002-07-30
Also published as: IL146810A0; EG24072A; WO2000075121A2; CO5170530A1; TWI267511B; WO2000075121A3; BR0011559A; HUP0203421A3; AR037068A1; AU5123300A; US6521755B1; SV2002000088A; KR20020038587A; EP1189887A2; IL146810A; CA2378735A1; KR100692351B1; JP2003501421A; HUP0203421A2; PE20010216A1

Abstract

Esta invencion proporciona un proceso para preparar derivados de 10,11-(opcionalmente sustituidos) metanodibenzosuberona. La invencion tambien proporciona un intermediario en este proceso.

Description

PROCESOS PARA PREPARAR DERIVADOS DE 10, 11- METANOBENZOSUBERANO. Antecedentes de la Invención Entre los problemas enfrentados en ciertos tipos de terapia de medicamentos, incluyendo quimioterapia de cáncer y terapia de medicamentos para la malaria, está el fenómeno de resistencia a los regímenes de tratamiento. La resistencia significa, por ejemplo, que los tumores cancerígenos que responden bien inicialmente a un medicamento o medicamentos particulares, posteriormente desarrollan una tolerancia a los medicamentos. La resistencia a los medicamentos es el nombre que se le da a la circunstancia cuando una enfermedad no responde a un tratamiento de medicamento o medicamentos. La resistencia al medicamento también puede ser intrinseca, lo que significa que la enfermedad nunca ha respondido a los medicamentos, o se puede adquirir, lo que significa que la enfermedad cesa de responder al medicamento o los medicamentos a los cuales la enfermedad ha respondido previamente. La resistencia multimedicamentos es un tipo especifico de resistencia al medicamento que se caracteriza por la resistencia cruzada de una enfermedad a más de un medicamento funcionalmente y/o estructuralmente no relacionado. La resistencia a multimedicamentos en el campo del cáncer, se discute con Ref : 134127 MA.- 4.ia. ?t.JLk' ¿ fein >£ i más detalle en Kuzmich y Tew, "Detoxification Mechanisms and Tumor Cell Resistance to Anticancer Drugs," particularmente la sección VII "The Multidrug-Resistant Phenotype (MDR)," Medical Research Reviews, Vol. 11, No. 2, 185-217, particularmente 208-213 (1991); y en Georges, Sharom and Ling, "Multidrug Resistance and Chemosensitization: Therapeutic Implications for Cáncer Chemotherapy," Advances in Pharmacology, Vol. 21, 185-220 (1990) . El tratamiento de resistencia al medicamento y a multimedicamentos, tipicamente involucra la co-administración de un medicamento apropiado para el tratamiento de la enfermedad, y un compuesto que actúa a través de varios mecanismos para causar que el medicamento apropiado para el tratamiento de una enfermedad inicie y/o continúe esta función como un agente terapéutico. La patente US 5,654,304 (?304), incorporada para referencia en la presente, describe una serie de derivados de 10, 11- (opcionalmente substituido) metanodibenzosuberano útiles para aumentar la eficacia de quimioterapéuticos de cáncer existentes y para el tratamiento de resistencia a multimedicamentos. El triclorohidrato de (2R) -anti-5- { 3- [4- (10, 11-Difluorometanodibenzosuber-5-il) piperazin-1-il] -2- i M hidroxipropoxi }quinolina se describe en la ?304 y está actualmente bajo desarrollo como un agente farmacéutico.

Una forma cristalina de este compuesto, que puede formularse convenientemente para la administración a pacientes, es altamente deseable. De esta manera, hay una necesidad para preparar triclorohidrato de (2R)-anti-5- { 3- [4- (10, 11-difluorometanodibenzosuber-5-il) piperazin-1-il] -2-hidroxipropoxi} quinolina como un sólido altamente cristalino, puro, con objeto de cumplir los requerimientos farmacéuticos exactos y especificaciones.

Preferiblemente, tal compuesto cristalino puede formarse fácilmente y tiene caracteristicas favorables de volumen o farmacéuticas. Los ejemplos de caracteristicas favorables de volumen son los tiempos de secado, capacidad de filtrado, solubilidad, disolución intrinseca, estabilidad térmica, e higroscopicidad. Los ejemplos de caracteristicas farmacéuticas favorables son la pureza y la potencia. La reducción de solventes orgánicos en la estructura cristalina es favorable, debido en parte al potencial de toxicidad del solvente para el receptor como una función del solvente. Adicionalmente, el proceso para preparar compuestos cristalinos también necesita llevarse a cabo convenientemente a escala comercial.

No obstante que los 10, 11-metanodibencensuboranos preparados por los procedimientos enseñados en la ?304 pueden usarse como un farmacéutico, "uno no puede predecir que compuestos serán polimórficos" (Florence and Attwood, Physicochemical Principies of Pharmacy, 2nd ED., Chapman and Hall, New York, N.Y., 1988, páginas 23-24), seria altamente deseable y ventajoso encontrar una forma más cristalina del triclorohidrato de (2R) -anti-5- { 3- [4- (10, 11-difluorometanodibenzosuber-5-il) piperazin-1-il] -2-hidroxipropoxi }quinolina que tenga las propiedades ventajosas descritas arriba. La preparación de la nueva forma cristalina de la presente invención cumple estas caracteristicas deseables. Adicionalmente, hay una necesidad para un proceso mejorado para la preparación de derivados de 10, 11- (opcionalmente substituido)metanodibenzosuboranos que es más eficiente y adaptable a un proceso de gran escala que aquellas previamente empleadas, por ejemplo en ?304. Las ventajas de un proceso mejorado pueden incluir, por ejemplo, estereoselectividad, pureza, y rendimiento mejorados . Descripción de la Invención. La presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula (1) en donde A es -CH2-CH2-, -CH2-CHRa-CH2-, -CH2-CHRa-CH2- CH2-, y Ra es OH; R1 es H, F, Cl, o Br; R2 es H, F, Cl, o Br; y R3 es heteroarilo o fenilo, cada uno opcionalmente substituido con F, Cl, Br, CF3, CN, N02, o OCHF2; o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que comprenden las etapas de: (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (4) con una fuente nucleófila para formar un compuesto de fórmula (5) (5) en donde X es un grupo de partida; (b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (5) con pirazina para proporcionar un compuesto de fórmula (6) (c) reducir el compuesto de fórmula (6) para proporcionar un compuesto de fórmula (8): Í U- (d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (8) ya sea con: (i) un compuesto epoxi de fórmula (9) (CHA—°-R? O) en donde R3 es como se define arriba, y n es un entero 1 o 2; o (ii) un compuesto halo de fórmula (10) X1 (CH2 ) m O-R3 en donde R3 es como se define arriba, X1 es halo, y m es 2, 3 o 4; y (e) formar opcionalmente una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto producido en la etapa (d) . La presente invención también proporciona un proceso mejorado para preparar un compuesto de fórmula (4): que comprende hacer reaccionar dibenzosuberona con un trihaloacetato alcalino para producir un intermediario de 10, 11- (opcionalmente substituido) metanodibenzosuberona, y reducir el intermediario, en donde ambas reacciones se ejecutan en una etapa operacional . La capacidad para ejecutar ambas reacciones en una etapa operacional, es una ventaja sobre el arte previo de la patente U.S. 5,654,304 que enseña una preparación en etapas del 10, 11- (opcionalmente substituido) metanodibenzosuberol, iniciando con la preparación y aislamiento de la 10, 11- (opcionalmente substituido) metanodibenzosuberona a partir de dibenzosuberona (2) en diglime y trihaloacetato de sodio (por ejemplo, clorodifluoroacetato de sodio) en diglime a una temperatura de 160°C hasta 165°C seguido por la reducción del intermediario de 10, 11- (opcionalmente substituido)metanodibenzosuberona (3) para proporcionar el correspondiente 10, 11- (opcionalmente substituido) metanodibenzosuberol . Adicionalmente, la presente invención contempla un compuesto de fórmula (6) en donde R1 y R2 son independientemente H, F, Cl, o Br y X es un grupo de partida seleccionado del grupo que consiste de Br, Cl, OMs, y OTs. Por otro lado, la presente invención proporciona una forma en cristal de hidrato novedosa del triclorohidrato de (2R) -anti-5-{ 3- [4- (10, 11-difluorometanodibenzosuber-5-il) piperazin-1-il] -2-hidroxipropoxi } quinolina ("hidrato I") , que tiene un patrón de difracción a los rayos X que comprende los siguientes picos correspondientes a los espacios de: 7.95 +/- 0.04 A cuando se obtiene a 22 + 2°C y 31 + 10% de humedad relativa a partir de una fuente de radiación de cobre. La presente invención también proporciona el hidrato novedoso caracterizado arriba, que tiene un patrón de difracción a los rayos X que comprende además los siguientes picos: 9.93, 4.45, y 3.36 +/- 0.04 A cuando se obtienen a 22 + 2°C y 31 + 10% de humedad relativa de una fuente de radiación de cobre. La presente invención proporciona además un método de tratamiento para una enfermedad resistente al medicamento, que comprende co-administrar a un mamífero que necesite de la misma, una cantidad modulante resistente de hidrato I y una cantidad efectiva de un medicamento de tratamiento para la enfermedad resistente al medicamento.

La presente invención proporciona además un método de tratamiento para una enfermedad resistente al multimedicamento, que comprende co-administrar a un mamífero que necesite del mismo, una cantidad modulante de la resistencia al medicamento de hidrato I y una cantidad efectiva del medicamento del tratamiento para la enfermedad resistente al multimedicamento. La presente invención proporciona además un método para aumentar la biodisponibilidad de un medicamento para el cerebro, que comprende la co-administración a un mamífero que necesite del mismo, de una cantidad terapéuticamente efectiva del medicamento y del hidrato I, lo suficientemente para permitir que el medicamento cruce la barrera sangre-cerebro y entre al cerebro. La presente invención proporciona además un método para aumentar la biodisponibilidad oral de un medicamento, que comprende administrar a un mamífero que necesite de la misma una cantidad terapéuticamente efectiva del medicamento del hidrato I, lo suficientemente para permitir que el medicamento se transporte a través del tracto gastrointestinal y entre al torrente sanguíneo. La presente invención proporciona además un solvato del triclorohidrato de (2R) -anti-5-{ 3- [4- (10, 11-difluorometanodibenzosuber-5-il) piperazm-1-il] -2-hidroxipropoxi } quinolina . Breve descripción de las figuras . La figura 1 es un espectro de RMN en estado sólido representativo del hidrato 1. La figura 2 describe un patrón XRD representativo del hidrato I. Las figuras 3A y 3B describen el patrón XRD, mostrando cambios sistemáticos en las posiciones pico como una función del contenido variable de agua en el retículo del hidrato I. Las figuras 4A - 4D son espectros de RMN en estado sólido representativo para los solvatos representativos. La figura 5 describe los patrones XRD representativos para solvatos representativos. Descripción detallada de la invención. Definiciones y parámetros generales. La siguientes definiciones se colocan para ilustrar y definir el significado y alcance de varios términos usados para describir la invención en la presente. En general, el término * farmacéuticos" cuando se usa como un adjetivo, significa que no es substancialmente tóxico para organismos vivos. Por ejemplo, el término x,sal farmacéutica" como se usa en la presente, se refiere a sales de los compuestos de fórmula I que no son m substancialmente tóxicas para organismos vivos. Ver, por ejemplo, Berge, S.M, Bigheley, L.D., and Monkhouse, D.C., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 66:1, 1977. Las sales farmacéuticas típicas incluyen aquellas sales preparadas por la reacción de los compuestos de fórmula I con un ácido o base inorgánico u orgánico. Tales sales son conocidas como sales acidas de adición o sales básicas de adición respectivamente. Estas sales farmacéuticas, tienen frecuentemente caracteristicas de solubilidad aumentadas comparadas con el compuesto del cual se derivan, y de esta manera frecuentemente son más sensibles a formulaciones como líquidos o emulsiones. El término "agente terapéutico para cáncer" se refiere a compuestos, que tienen un efecto terapéutico anticáncer. Tales compuestos son no antimetabolitos tales como antibióticos del grupo de la antraciclina, por ejemplo adrianicina, daunomicina, doxorubicina, o acrasinomicina A; antibióticos del grupo actinomicina, por ejemplo actinomicina C o D; antibióticos del grupo cromomicina, por ejemplo mitramicina o toyomicina; vincoalcaloides, por ejemplo vincristina, o vinblastina; meitansinas; derivados de la podofilotoxina, por ejemplo VP16-213; homoharintonina; angwindina; bruceantinina; neocarcinostatina; antromicina; mitomicina C; y cisplatina. Los agentes terapéuticos para cáncer ,»á. jK4?l . -..- .- _.- _ , . ,í ¡ •^--^fes-'i adicionales pueden encontrarse en la literatura medica, por ejemplo, Section XIII, "Chemotherapy of Neoplastic Diseases" en Godman and Gilman's the pharmacological Basis of Therapeutics, séptima edición, páginas 1240-1306 (1985). El término "biodisponibilidad" se refiere al grado y relación al cual el medicamento, u otra sustancia, se vuelve disponible para un tejido objetivo dentro de un mamífero. El término "co-administrado" significa que el medicamento para el tratamiento de una enfermedad y el hidrato I, se dan a un mamífero. El medicamento y el hidrato I se dan a un mamífero simultáneamente o a diferentes momentos. El término "resistencia al medicamento" se refiere a la circunstancia cuando una enfermedad no responde a un tratamiento de medicamentos o medicamento. La resistencia al medicamento puede ser ya sea intrinseca, que significa que la enfermedad nunca ha respondido al medicamento o medicamentos, o puede adquirirse, lo que significa que la enfermedad cesa de responder al medicamento o medicamentos a los cuales la enfermedad habia respondido previamente . La "resistencia a multimedicamentos" significa un tipo especifico de resistencia a medicamento i?Á ¿t ..i-. caracterizada por la resistencia cruzada de una enfermedad a más de un medicamento funcionalmente y/o estructuralmente no relacionado. La resistencia al multimedicamento puede ser ya sea intrinseca o adquirida. El término "sal de adición acida" se refiere a la sal de un compuesto de fórmula I preparada por la reacción de un compuesto de fórmula I con un ácido mineral u orgánico. Para ejemplos de sales de adición acida farmacéuticas ver, por ejemplo, Berge, S.M, Bighley, L.D., y Monkhouse, D.C., J. Pharm. Sci., 66:1, 1977). Ya que los compuestos de esta invención pueden ser básicos por naturaleza, estos en consecuencia reaccionan con cualesquiera de un número de ácidos inorgánicos u orgánicos para formar sales de adición acida farmacéutica. Los ácidos comúnmente empleados para formar sales de adición acidas, son ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, ácido yodhidrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos tales como ácido p-toluensulfónico, ácido metan sulfónico, ácido oxálico, ácido p-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succinico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido acético, ácidos mono, di y tricarboxilicos y similares. Los ejemplos de tales sales farmacéuticamente aceptables son el sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, fosfato monoácido, fosfato diácido, metafosfato, pirofosfato, cloro, bromo, yodo, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formato, isobutirato, caproato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butin-1, 4-dioato, hexino-1, 6-dioato, benzoato, clorobenzoato, etilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalatos, sulfonato, xilensulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, ß-hidroxibutirato, glicolato, tartrato, metansulfonato, propansulfonato, naftalen-1-sulfonato, naftalen-2-sulfonato, mandelato y similares. En las fórmulas generales del presente documento, los términos químicos generales tienen su significado usual. Por ejemplo, el término "halo" se refiere a halógeno, por ejemplo flúor, bromo, cloro y yodo. El término "alquilo" se refiere a un radical monovalente completamente saturado que contiene solamente carbono e hidrógeno, y que puede ser un radical cíclico, de cadena recta o ramificada. Este término se ejemplifica además por radicales tales como metilo, etilo, t-butilo, pentilo, pivalilo, heptilo y adamantilo. El término "alquilo inferior" se refiere a un radical alquilo monovalente de cadena recta o ramificada de uno hasta seis átomos de carbono, y opcionalmente a un radical alquilo monovalente cíclico de tres hasta seis átomos de carbono. El término se ejemplifica además por radicales tales como metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, t-butil, i-butil (o 2- metilpropil), ciclopropil-metil, i-amil, n-amil, y hexil. El término "alquileno" se refiere a un radical divalente completamente saturado que contiene solamente carbono e hidrógeno, y que puede ser un radical de cadena recta o ramificada. Este término se ejemplifica por radicales tales como metileno, etileno, n-propileno, t-butileno, i-pentileno, y n-heptileno. El término "alquileno inferior" se refiere a un radical alquilo divalente de uno hasta seis átomos de carbono. Este término se ejemplifica además por radicales tales como metileno, etileno, n-propileno, i-propileno, n-butileno, t-butileno, i-butileno (o 2-metilenpropileno) , isoamileno, pentileno y n-hexileno. El término "arilo" se refiere a un grupo fenilo o naftilo que puede ser opcionalmente substituido con 1-3 substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de flúor, cloro, bromo, trifluorometil, ciano, nitro y difluorometoxi. El término "heteroarilo" se refiere a un radical carbociclico aromático monovalente que tiene al menos un heteroátomo, tal como N, O, o S, dentro del anillo, tal como quinolinil, benzofuranilo, piridil, pirazinil, carbazolil, norharmanil, harmanil, indazolil, 5-nitroindazolil, bencimidazolil, benzotriazolil, antranilil, lutidinil, colidinil, acridinil y isoquinolinilo. El grupo heteroarilo puede substituirse opcionalmente con 1-3 substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de flúor, cloro, bromo, trifluorometil, ciano, nitro y difluorometoxi . "Opcional" o "opcionalmente" significa que el evento posteriormente descrito o circunstancias puede ocurrir o no puede ocurrir, y que la descripción incluye instancias en donde el evento o las circunstancias ocurren en instancias en donde no ocurren. El término "grupo de partida" como se usa en la presente, se refiere a un grupo que se desdobla de la molécula de substrato durante una etapa de reacción, y conforma un grupo halo, sulfonatos (por ejemplo mesilato (OMs) o tosilato (OTs) ) y similares conocidos en el arte, como grupos de partida. El término "fuentes nucleófilas" como se usa en la presente, describe un grupo capaz de efectuar una substitución nucleofilica en un alcohol. Tales grupos incluyen ácidos halogénicos tales como HCl, HBr, Hl y ácidos sulfónicos, anhídridos sulfónicos o haluros de í^ ?? ? ^ ^^ ^ ácido sulfónico por ejemplo, cloruro de ácido metanosulfónico . El término "hidrato" como se usa en la presente, describe el retículo cristalino que puede contener cantidades variables de agua dependiendo de la unidad relativa en condiciones de almacenamiento.

Preferiblemente, el hidrato I consiste desde alrededor de 9% hasta alrededor de 13% de agua y menos de alrededor de 1% de solventes orgánicos. Como se usa en la presente, los términos "5H-dibenzo[a, d] ciclohepteno-5-ona, " y "dibenzosuberona" son sinónimos. Los términos y abreviaturas usadas en la presente tienen sus significados normales, salvo que se designe los contrario, por ejemplo, "°c" se refiere a grados centígrados; "N" se refiere a normal o normalmente; "mmol" se refiere a un milimol o milimoles; "g" se refiere a gramo o gramos; "d" se refiere a densidad, "min" se refiere a minuto, "mL" se refiere a mililitro o mililitros; "M" se refiere a molar o molaridad; "HPLC" se refiere a cromatografía liquida de alto desempeño; "mm" se refiere a milimetros; "cm" se refiere a centímetros; "nm" se refiere a nanómetros; y "tr" se refiere a tiempo de retención.

La presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula (1). en donde A es -CH2-CH2-, -CH2-CHRa-CH2-, -CH2-CHRa-CH-CH2-, y Ra es OH; R1 es H, F, Cl, o Br; R2 es H, F, Cl, o Br; y R3 es heteroarilo o fenilo, cada uno opcionalmente substituido con F, Cl, Br, CF3, CN, N02, o OCHF2; o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, que comprenden las etapas de: (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (4) con una fuente nucleófila para formar un compuesto de fórmula (5) (5) en donde X es un grupo de partida; (b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (5) con pirazina para proporcionar un compuesto de la fórmula (6) (c) reducir el compuesto de la fórmula (6) para proporcionar un compuesto de la fórmula (8): (d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (8) con ya sea: (i) un compuesto epoxi de la fórmula (9) en donde R3 es como se define arriba, y n es un entero 1 o 2; o (ii) un compuesto halo de fórmula (10) X1 (CH2)m O R3 en donde R3 es como se define arriba, X1 es halo, y m es 2 , 3 o 4 ; y (e) formar opcionalmente una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto producido en la etapa (d) . En un aspecto preferido, la presente invención es un procedimiento como se muestra en el esquema de reacción 1, para proporcionar 10, 11- (opcionalmente substituido) metanodibenzosuberol en una etapa operacional simple a partir de dibenzosuberona. Esquema de reacción 1 Esta modalidad de la presente invención proporciona la ventaja de eficiencia, facilidad de procesamiento, costo reducido de manufactura y proceso más amigable al ambiente, sobre las enseñanzas de la patente U.S. 5,654,304. Estas ventajas se hacen posibles por el uso de la sal de triahaloacetato de litio que incrementa la solubilidad. La concentración de reacción mayor incidente para incrementar la solubilidad de la sal de litio, y la reducción de volúmenes de solvente comparado con el arte previo, proporciona una mayor producción y velocidad de reacción. Estas ventajas también se hacen posibles por la mayor temperatura de reacción hecha posible por el uso de triglime, que también aumenta la relación de reacción. Para condiciones de reacción especifica, ver las etapas (a) y (b) del esquema de reacción 4.

Preferiblemente, se combinan el l-(ar?loxi o heteroariloxi) -2, 3-epoxipropano, 1- (ariloxi o heteroariloxi) -3, -epoxibutano, o haluro de ariloxi o heteroariloxialquilo, y 1- [10, 11- (opcionalmente substituido)metano-dibenzosuber-5-il] piperazina para dar el correspondiente derivado de 10, 11- metanodibenzosuberano de la fórmula (1) . Una modalidad adicional de esta invención proporciona un proceso para preparar el isómero anti del 10 compuesto de sal 10, 11- (opcionalmente substituido) metanodibenzosuberil pirazinio novedoso de la fórmula (6) . Esta modalidad de la invención se ilustra en el esquema de reacción 2 a continuación: Esquema de Reacción 2 15 En esta modalidad, el compuesto 10, 11- (opcionalmente substituido) metanodibenzosuberol de la fórmula (4), se 25 hace reaccionar con una fuente nucleófila tal como un iiiii rfJasí?Mi ácido fuerte por ejemplo bromuro de hidrógeno, cloruro de hidrógeno o ácido metansulfónico. El ion de hidronio incipiente se desplaza in si tu con la base conjugada nucleofilica del ácido tal como el ion de bromo o el ion de cloro o el ion de metanosulfonato para formar el compuesto de la fórmula (5) en donde X es bromo, cloro, o metanosulfonato. Los análogos de éster de sulfonato de (5) pueden tenerse acceso preferiblemente por el uso del correspondiente anhidrido de ácido sulfónico o haluro de ácido sulfónico. El compuesto de la fórmula (5) se hace reaccionar con pirazina para formar el compuesto de la fórmula (6). El compuesto de la fórmula (6) es novedoso y es una modalidad adicional de esta invención. Los derivados de dibenzo [5.1.0] biciclooctadieno, asi como derivados de sistemas de anillo relacionados, se han encontrado para formar carbocationes estables. Se ha reportado que el tratamiento de 2, 3, 5, 6-dibenzo-4-hidroxi [5.1.0] bicicloocta-2, 5-dieno con ácido fluorosulfúrico a -78 °C o ácido sulfúrico a temperatura ambiente, proporciona soluciones del correspondiente ion de dibenzohomotropilio, que se caracteriza por RMN (ver Childs, R.F.; Brown, M.A. ; Anet, F.A.L.; instein, S.J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 2175. Ver también: Berti, G. J. Org. Chem. 1957, 22, 230. Looker, J.J. J. Org. Chem. 1968, 33, 1304.). Tipicamente, las reacciones >~¿ *~*JÚ nucleofilicas en la posición bencílica en estos sistemas proceden primariamente por un mecanismo tipo SN1, dando aumento a las mezclas de productos syn y anti por medio de un intermediario de carbocatión. La presente invención, sin embargo, proporciona el análogo de antibromuro de (5) , que se obtiene como un producto exclusivo con un buen rendimiento a partir del precursor syn del alcohol (4). El correspondiente antialcohol también da aumento al análogo de antibromuro de (5) exclusivamente bajo las mismas condiciones de bromación. Las enseñanzas generales en la halogenación o sulfonación de alcoholes, se dan en textos de referencia tales como March, J. , Advanced Organic Chemistry, 3rd edicción 1985, John Wiley and Sons, New York, New York, and Larock R. C, Comprehensive Organic Transformations, 1989 VCH Publishers, New York, New York. El 10, 11- (opcionalmente substituido) dibenzosuberilhaluro o sulfonato (5) obtenido como se describe arriba, se hace reaccionar después con pirazina en un solvente apropiado, tal como diclorometano, para formar el compuesto de sal de pirazonio de la fórmula (6). Las reacciones nucleofilicas de heterociclos aromáticos que contienen nitrógeno, particularmente pirazina, con el análogo de bromuro de (5) , resultan en la formación exclusiva de sales anti-cuaternarias, por A A»é - , ejemplo el compuesto de sal de pirazino de la fórmula (6) . Una modalidad adicional de esta invención se presenta por el esquema de reacción 3 de abajo; Esquema de Reacción 3 25 u¿ ¡¡É m i Esta modalidad de la invención, utiliza el compuesto de sal 10, 11- (opcionalmente substituido) metanodibenzosuberilpirazinio de la fórmula (6) obtenido del proceso de la invención como se describe arriba. En esta modalidad, el compuesto de sal 10, 11- (opcionalmente substituido)metanodibenzosuberil pirazinio de la fórmula (6), se hace reducir usando condiciones capaces de reducir el anillo de pirazina para proporcionar el compuesto de pirazina de la fórmula (8). La reducción del compuesto de sal de pirazinio de la fórmula (6) puede realizarse por la hidrogenación o reducciones del hidruro de metal, por ejemplo hidruros de tetrahidroaluminio de litio, borohidruro de sodio y otros agentes de reducción similares conocidos por alguien con habilidad en el arte. Los agentes de reducción preferidos para los propósitos de esta invención, incluyen borohidruro de litio y borohidruro de sodio. La reducción usando borohidruro de litio o sodio se ayuda tipicamente por la adición de ácido trifluoroacético. El producto de reducción tipicamente se aisla como la sal acida por el tratamiento de la solución de producto con ácido acuoso o anhidro concentrado, por ejemplo ácido clorhídrico concentrado. Las reducciones de sales de pirazinio y sales de piridinio se han reportado en la literatura. Ver por ejemplo, Dykstra, S.J.; Minielli, J.L.; Lawson, J.E. J.

Med. Chem. 1973, 16, 1015. Bugle, R.C.; Osteryoung, R.A.

J. Org. Chem. 1979, 44, 1719. Ashcroft, W.R.; Joule, J.A.

Heterocycles 1981, 16, 1883. La sal del ácido 10, 11- (opcionalmente substituido) metanodibénzosuberilpiperazina (7) se neutralizan para proporcionar el compuesto de base libre de la fórmula (8) empleando una base inorgánica tal como hidróxido de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato, carbonato de potasio y similares. Lo mas preferido es el uso de carbonato de potasio en polvo en solventes próticos tales como etanol. Alguien con habilidad en el arte es consciente de que las bases inorgánicas acuosas también pueden emplearse. Adicionalmente, alguien con habilidad en el arte puede apreciar que bases orgánicas suaves, tales como trietilamina, también pueden emplearse para efectuar esta neu bralización. El compuesto de 1a fórmula (8) se hace reaccionar ya sea con el compuesto de fórmula (9) o el compuesto de fórmula (10) para proporcionar el compuesto de fórmula (1). La preparación de los compuestos de fórmula (8) y (9) se describe en las patentes U.S. Nos. 5,643,909 y 5,654,304, incorporados en la presente para referencia, Es preferido el uso de los compuestos de la fórmula (8) en donde R3 es el grupo quinolinilo. Más preferido es el uso de los compuestos de fórmula (8) en donde el grupo R3 — -i- Í Í k. es el grupo quinolinil-5-ilo. Procedimientos mejorados para preparar la modalidad preferida del compuesto (8) en donde R3 es el grupo quinolin-5-ilo, se describen infra en esta solicitud. El compuesto de fórmula (1) puede hacerse reaccionar opcionalmente con un ácido farmacéuticamente aceptable para formar la sal acida. Los ácidos preferidos incluyen cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, ácido sulfúrico, ácido canforsulfónico y similares . Una ruta preparativa general para los compuestos de la fórmula I, de conformidad con la presente invención, se da en el esquema de reacción 4 a continuación: ••*--* •* •«•* Esquema de Reacción 4 Varias modalidades de esta invención se incorporan en el esquema de reacción 4. Por ejemplo, en el esquema de reacción 4, etapas (a) y (b) abarcan una modalidad, ¡ j «... - las etapas (a) hasta (d) abarcan una modalidad adicional y las etapas (a) hasta (g) abarcan una modalidad adicional de esta invención, en donde todas las modalidades se han descrito arriba. El material de partida para el propósito de esta invención es 5H-dibenzo[a, d] ciclohepten-5-ona (dibenzosuberenona) , que está comercialmente disponible, por ejemplo, de Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wis. Otros reactivos están de igual manera comercialmente disponibles o pueden prepararse fácilmente por alguien con habilidad en el arte. Etapa (a) : Una solución del trihaloacetato alcalino se agrega durante un periodo de alrededor de 4 hasta alrededor de 8 horas, preferiblemente alrededor de 6 horas, a una solución de dibenzosuberona con agitación y bajo nitrógeno, mientras se mantiene la temperatura de reacción preferiblemente desde alrededor de 160 hasta alrededor de 165°C. La mezcla de reacción se lleva hasta temperatura ambiente, se vacia después en agua y se extrae, preferiblemente con éter. La 10, 11- (opcionalmente substituido) metanodibenzosuberona deseada se aisla y se purifica por medios convencionales. Por ejemplo, la fase orgánica se lava con agua, se seca, preferiblemente sobre Na2S04, se evapora y el residuo se recristaliza.

Los ejemplos de trihaloacetatos alcalinos para usarse en la etapa (a) son clorodifluoroacetato de sodio, tricloroacetato de metilo, trifluoroacetato de etilo. El trihaloacetato alcalino preferido depende de los substituyentes deseados para R1 y R2. Los solventes preferidos son diglime, benceno, y éter de petróleo. El técnico habilidoso apreciarla que pueden emplearse otras temperaturas de reacción dependiendo de los reactivos usados. Por ejemplo, ver Coyne y Cusic, "Aminoalkyldibenzo [a,e] cyclopropa [c] ciclohepteno Derivatives. A Series of Potent Antidepressants, " J. Med. Chem., 1974, Vol. 17, No. 1, 72-75. Alternativamente, los compuestos 10, 11-metanodibenzosuberona en donde R1 y R2 no son idénticos, tal como cuando R1 es H y R2 es Cl, pueden prepararse como se describe por Coyne y colaboradores, supra. El compuesto de fórmula (2) en donde R1 y R2 ambos son hidrógeno, puede prepararse como se describe en Coyne y Cusic, y colaboradores, supra. Etapa (b) : Una solución de la 10, 11- (opcionalmente substituido) metanodibenzosuberona, de la etapa (a), en un solvente, preferiblemente tetrahidrofurano y metanol, se enfria y se agrega un agente de reducción, preferiblemente borohidruro de litio o borohidruro de sodio, suficiente para efectuar la reducción, en porciones. La mezcla de reacción se permite que vaya hasta temperatura ambiente y se agita durante alrededor de 1 hasta alrededor de 5 horas, preferiblemente alrededor de 2 horas, después se vacia en agua. El producto se aisla y se purifica por medios convencionales para dar el correspondiente 10, 11- (opcionalmente substituido) metanodibenzosuberol de la fórmula 3. El técnico habilidoso apreciarla que otros agentes de reducción diferentes al hidruro, incluyendo agentes de reducción quirales y aquirales, e hidrogenaciones controladas efectúan esta reducción. Procedimiento de etapas combinadas (a) y (b) : a una solución de 5H-dibenzo [a, d] ciclohepten-5-ona (dibenzosuberona) en trietilen glicol dimetil éter, calentado desde alrededor de 180°C hasta alrededor de 210°C, se le agrega lentamente ácido clorodifluoroacético, sal de litio en etilen glicol dimetil éter. El etilen glicol dimetil éter se destila de la reacción como la sal de adición procedente. Después de que la dibenzosuberenona se ha consumido como se determina por métodos analíticos conocidos por alguien con habilidad en el arte, la reacción se enfria hasta alrededor de temperatura ambiente y entonces se combina con una mezcla de acetato de etilo y tierra diatomácea.

Los sólidos se remueven por filtración y se lavan con acetato de etilo. Los lavados y filtrados se combinan y el acetato de etilo se remueve por concentración bajo vacio. El concentrado se enfria desde alrededor de 15 hasta alrededor de 30°C, seguido por la adición de borohidruro de sodio o una solución de borohidruro de litio. Después de agitar durante alrededor de 2 horas, la reacción se apaga por la adición cuidadosa de una solución de HCl concentrado en metanol-agua (aproximadamente 5-20%) . La suspensión se agita durante alrededor de 30 minutos y el producto crudo se colecta por filtración. La torta filtro se lava con 1:1 de metanol-agua y se seca hasta un sólido café obscuro. El producto crudo se mezcla entonces en cloruro de metileno, se filtra y se seca para proporcionar el syn-10, 11-(opcionalmente substituido) metanodibenzosuberol . Etapa (c) : una solución del 10, 11- (opcionalmente substituido) metanodibenzosuberol, de la etapa (b) , en un solvente, preferiblemente heptano, se enfria seguido por la adición de una fuente de un grupo de partida, tal como haluro de hidrógeno, cloruro de ácido metanosulfónico, o similares. La bromación, por ejemplo, se efectúa por la adición de bromuro de hidrógeno mientras se mantiene una temperatura desde alrededor de 30°C hasta alrededor de 100°C, durante alrededor de 2 hasta alrededor de 5 horas, . .-A preferiblemente alrededor de 4 horas. La mezcla de reacción se evapora después hasta secarse, proporcionando la correspondiente 5-bromo-10, 11- (opcionalmente substituido) metanodibenzosuberano . 5 Se prefiere el uso de bromuro de hidrógeno sobre otros agentes halogenantes tales como cloruro de hidrógeno o cloruro de tionilo para proporcionar preferencialmente el anti-estereoisómero. El 5-halo-10, 11- difluorometanodibenzosuberano puede, sin purificación 10 adicional, hacerse reaccionar con pirazina. Alternativamente, el anti-isómero del correspondiente 5- halo-10, 11- (opcionalmente substituido) metanodibenzosuberano puede purificarse y aislarse antes de someterse al tratamiento con pirazina. El uso de 15 cloruro de ácido trifluorometanosulfónico o cloruro de ácido p-toluensulfónico o el correspondiente anhidrido, proporciona el compuesto correspondiente de la fórmula (5) en donde X es trifluorometil o p-toluen-sulfonato éster. 20 Etapa (d) : La reacción del compuesto anti 5-halo-10, 11- (opcionalmente substituido) metanodibenzosuberano de la fórmula (5) o su análogo sulfonato, con pirazina, es con o sin solvente. Los solventes preferidos incluyen dimetiisulfóxido, dimetilsulfóxido/cloruro de metileno, 25 cloruro de metileno, acetato de etilo y tetrahidrofurano.

-SE...

La mezcla de reacción se evapora hasta secarse, y el compuesto de sal anti-l-[10, 11- (opcionalmente substituido)metanodibenzosuber-5-il] - pirazinio deseado de la fórmula (6), puede aislarse y purificarse. Etapas combinadas (c) y (d) : Las etapas de formación del 5-halo-10, 11- (opcionalmente substituido) metanodibenzosuberano o sus análogos de sulfonato de la fórmula (5) y posteriormente la formación de la sal 1- [10, 11- (opcionalmente substituido) metanodibenzosuber-5-il]pirazinio (fórmula 6), pueden combinarse en una etapa operacional por el intercambio de solvente de destilación después de la formación del 5-halo-10, 11- (opcionalmente substituido) metanodibenzosuberano o sus análogos de sulfonato, y seguido por la adición de pirazina. Etapa (e) : Preferiblemente, la sal de anti-l-[10, 11- (opcionalmente substituido)metanodibenzosuber-5-il]pirazinio de la fórmula (6), se reducen hasta el compuesto de pirazina deseado de la fórmula (8) con, por ejemplo, un agente de reducción de hidruro. Preferiblemente, el agente de reducción es borohidruro de sodio o borohidruro de litio. Sin embargo, el técnico habilidoso apreciará que otros agentes de reducción son capaces de efectuar la reducción deseada. La mezcla de reacción puede tratarse con, por ejemplo, cloruro de hidrógeno o bromuro de hidrógeno para formar el correspondiente compuesto de sal de la fórmula (7) para facilitar el aislamiento como la sal cristalina. Se debe señalar que alguien con habilidad en el arte, puede realizar una hidrogenación controlada o utilizar 5 otros agentes de reducción tales como agentes de reducción quirales, reducciones biocataliticas u otros métodos conocidos en el arte para efectuar la reducción de la sal de pirazinio para el compuesto de piperazina de la fórmula (8) . 10 Etapa (f) : Una solución de la sal del ácido anti-1- [10, 11- (opcionalmente substituido) metanodibenzosuber-5- il] piperazina del compuesto (7) e hidróxido de potasio en un solvente (por ejemplo, metanol acuoso, o propanol acuoso, o isopropanol) se va a reflujo durante alrededor 15 de 0.5 hasta alrededor de 2 horas, preferiblemente alrededor de 1 hora, y después se enfria. La mezcla de reacción enfriada se concentra, se diluye con agua, se extrae, se seca (preferiblemente sobre K2C03) , y la fase orgánica se evapora para dar el correspondiente compuesto 20 de anti-l-[10, 11- (opcionalmente substitu?do)metanodibenzosuber-5-il]piperazina de la fórmula (8 ) . Etapas combinadas (f) y (g) : el compuesto deseado de fórmula (1) puede prepararse ejecutando los procesos de 25 las etapas (f) y (g) del esquema de reacción (4) <ii? secuencialmente o en una etapa operacional de conformidad con los métodos de esta invención. Alternativamente, el producto del compuesto (7) de esta invención puede utilizarse para preparar compuestos de fórmula (1) de conformidad con los ejemplos y métodos conocidos en el arte, (por ejemplo, los métodos descritos en la patente U.S. 5, 654,304) . Por ejemplo, una suspensión de la sal del ácido anti-l-[10, 11- (opcionalmente substituido) metanodibenzosuber-5-il] piperazina del compuesto de fórmula (7) y carbonato de sodio en polvo en N,N— dimetilformamida o hidróxido de sodio acuoso o similares, se agita a tempertatura ambiente durante 1 hasta 3 horas, preferiblemente 1 hora. Se agrega el compuesto (2R)-l-(5-quinoliniloxi) -2, 3-epoxipropano de la fórmula (9) y la mezcla de reacción se calienta hasta alrededor de 40°C hasta alrededor de 100°C, preferiblemente desde alrededor de 65°C durante alrededor de 10 hasta alrededor de 30 horas, preferiblemente alrededor de 19 horas. La temperatura y el tiempo pueden variar dependiendo de los reactivos utilizados. Se utiliza el análisis HPLC para indicar el consumo total del compuesto de piperazinil de la fórmula (8) . La mezcla se permite que se enfrie hasta alrededor de temperatura ambiente, se filtra a través de un tapón de gel de silice, y se eluye con etanol. El filtrado se concentra y se calienta hasta alrededor de 65°C con agitación. Se agrega gota a gota una solución de HCl en etanol durante alrededor de 10 minutos y la solución de producto resultante se siembra, causando que la sal de triclorohidrato se precipite. La mezcla se enfria hasta temperatura ambiente y se agita durante alrededor 2 horas. El precipitado se filtra, se lava con etanol, y se seca in vacuo alrededor de 50°C para dar la sal de triclorohidrato cruda que puede purificarse adicionalmente por recristalización a partir de metanol/acetato de etilo para proporcionar en el caso en donde R1 y R2 cada uno son flúor, el compuesto de triclorohidrato de (2R) -anti-1- [4- (10, 11-difluorometano-10, ll-dihidro-5H-dibenzo [a, d] cicloheptano-5-il) -piperazin-1-il] -3-quinolin-5-iloxi) -propan-2-ol . Se entenderá que alguien con habilidad en el arte puede reaccionar el compuesto de la fórmula (8) directamente con el compuesto de fórmula (9) o de fórmula (10) para obtener el compuesto de fórmula (1). Una modalidad preferida de esta invención es una donde el grupo R3 es el grupo "quinolin-5-ilo", y se representa por la estructura: con un punto de enlace en la posición 5 contando desde el átomo de nitrógeno y usado sinónimamente con el término "5-quinolil". Son preferidos los procesos de conformidad con la invención para preparar compuestos de la fórmula (1) en donde R1 y R2 son fluoro. También son preferidos los procesos de conformidad con la invención para preparar compuestos de la fórmula (1) en donde A es 2-hidroxipropileno y R3 es quinolin-5-ilo . Además, son preferidos aquellos procesos que combinan las caracteristicas arriba mencionadas. Otro aspecto preferido de la invención proporciona un procedimiento que combina las etapas (c) y (d) del esquema de reacción 4 para proporcionar la sal de 1-[10, 11- (opcionalmente substituido) metanodibenzosuber-5-il] -pirazinio (fórmula (6)) en una etapa operacional simple a partir de 1-[10, 11- (opcionalmente substituido)metanodibenzosuberol (4) . Se prefiere el proceso de conformidad con la invención para preparar el compuesto (2R) -5-{ 3- [4- (10, 11-hidroxipropoxi } quinolina . Una modalidad más preferida de esta invención comprende la preparación de la sal de ácido (2R) -anti-5-{ 3- [4- (10, 11-difluorometanodibenzosuber-5-il) piperazin-1-il] -2-hidroxipropoxi} quinolina (lb), en donde HX es un ácido seleccionado del grupo que comprende cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, ácido metano sulfónico, ácido canforsulfónico, ácido p-toluensulfónico, y ácido sulfúrico. Preparación opcional de las sales de fórmula (1) Los compuestos de la fórmula (1) pueden convertirse a las correspondientes sales de adición acidas. La conversión se realiza por el tratamiento con una cantidad estequiométrica de un ácido apropiado, tal como ácido clorhídrico (por ejemplo, 3 equivalentes molares para formar la sal de triclorohidrato) . Tipicamente, la base libre se disuelve en un solvente orgánico polar, tal como metanol o etanol, y el ácido se agrega en agua, metanol o etanol. La temperatura se mantiene a 0°C hasta 50°C. La sal correspondiente se precipita espontáneamente o puede llevarse fuera de solución con un solvente menos polar. Las sales de adición acidas de los compuestos de la fórmula (1), pueden descomponerse para la correspondiente base libre por el tratamiento con un exceso de una base apropiada. Las bases apropiadas incluyen por ejemplo, r. ,A ¿. j .i . amoniaco y bicarbonato de sodio, tipicamente en presencia de un solvente acuoso, y a una temperatura entre 0°C y 50°C. La base libre se aisla por medios convencionales, tal como extracción con un solvente orgánico. 5 Ejemplos Las siguientes preparaciones y ejemplos son únicamente ilustrativos y no se pretenden para limitar el alcance de la invención de ninguna manera. Preparación 1 10 (R) -1- (5-Quinolinilox?) -2, 3-epoxipropano 15 Una mezcla de 5-hidroxiquinolina (5 g, 38.6 mmol), (R) -glicidil nosilato (10.0 g, 38.6 mmol), carbonato de potasio en polvo (11.7 g, 84.9 mmol), y N,N- dimetilformamida (100 mL) , se agitó a temperatura ambiente hasta que el análisis HPLC (40% de 20 acetonitrilo/60% de una solución de acetato de amonio acuoso al 0.5%, 1 mL/minuto, 1 = 230nm, columna Zorbax RX-C8 25 cm x 4.6 mm) indicó la desaparición completa del nosilato de glicidilo (aproximadamente 6 horas) . La mezcla de reacción se filtró a través de papel y la torta 25 filtrada se lavó con 200 mL de una mezcla 3:1 de MTBE y raJKate cloruro de metileno. El filtrado se lavó con 200 mL de agua y la capa acuosa se extrajo cuatro veces con 100 mL de MTBE/ cloruro de metileno 3:1. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre 30 gramos de sulfato de magnesio y la solución seca se agitó entonces con 50 gramos de alúmina básica durante 30 minutos. Se removió la alúmina por filtración y la torta filtrada se lavó con 200 mL de MTBE/cloruro de metileno 3:1. El filtrado se concentró hasta un volumen de 100 mL. Se agregaron 300 Ml de MTBE, y la solución se concentró nuevamente hasta 80 mL. Después de calentar hasta 50°C, la solución se trató con 160 mL heptano gota a gota durante 15 minutos, permitiendo enfriarse hasta 40°C, y sembrándose, causando la formación de un precipitado cristalino. La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y después a 0-5°C durante 2 horas adicionales. Los cristales se filtraron, se lavaron con heptano frió, y se secaron para proporcionar 5.68 g (73.2%) de (2R) -1- (5-quinoliniloxi) - 2, 3-epoxipropano como agujas blancas. pf 79-81°C [a]25D -.36.4° (c 2.1, EtOH) X RMN (500 MHz, CDC13) d 2.83 (dd, J = 4.8, 2.7 Hz, 1H) , 2.97 (m, 1H) , 3.48 (m, 1H) , 4.10 (dd, J = 11.0, 6.0 Hz, 1H) , 4.43 (dd, J = 11.0, 2.7 Hz, 1H) , 6.85 (d, J = 7. 8 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.5 Hz, 4.1 Hz, 1H) , 7.59 (m, 1H) , 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 8.61 (m, 1H) , 8.90 (m, 1H) . Preparación 2 1- (4-Benzofurazaniloxi-2, 3-epoxipropano Se agregó hidruro de sodio (620 mg; dispersión de aceite al 60%) y en porciones a benzofurazan-4-ol (1.74g) en dimetilformamida (30 ml) . La mezcla se calentó a 50°C durante 30 minutos. Se agregó epibromohidrina (1.6 ml) y la mezcla se calentó a 60°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na2S04, y se evaporó. El residuo se cromatografió en gel de silice (acetato de etilo al 50%/hexano) para dar el 1- (4-benzofurazaniloxi) -2, 3-epoxipropan (1.6 g) , pf 75°C. Ejemplo 1 Triclorohidrato de (2R) -anti-1- [4- (10, 11-difluorometano-10, ll-dihidro-5H-dibenzo [a, d] ciclohepteno-5-il) -piperazin-1-il] -3-quinolm-5-iloxi) -propan-2-ol n. k,,r, ? ., La preparación del compuesto de arriba se ejemplifica en las siguientes etapas preparativas. Etapa a 10, 11-Difluorometanodibenzosuberona Una solución de clorodifluoroacetato de sodio (350 g) en diglime (1400 mL) se agregó gota a gota durante 4 hasta 8 horas, preferiblemente durante 6 horas, a una solución de dibenzosuberona (25 g) en diglime (500 mL) , con agitación en el domo y bajo nitrógeno, manteniendo la temperatura de reacción a 160-165°C. El calentamiento continuó hasta que la dibenzosuberona se consumió satisfactoriamente (90-100%) como se determina por técnicas analíticas tales como cromatografía de gas o cromatografía de capa delgada conocidas por alguien con habilidad en el arte. La mezcla de reacción se enfrió después hasta temperatura ambiente, se vació en agua (1.8 L) y se extrajo con éter (1.8 L) . La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na2S04, y se evaporó. El residuo se recristalizó a partir de etanol, y entonces a partir de acetona/hexano para dar 14 g de la 10, 11- difluorometanodibenzosuberona, pf 149.6°C. La cromatografía instantánea de los licores madres combinados en gel de silice, eluyendo con acetona al 20%/hexano, dio 6.5 g adicionales del material deseado. Condiciones de cromatografía de gas (GC) : Columna JW científica DB-1, temperatura inicial 150°C durante 5 minutos, 10°C/minuto elevada, temperatura final 250°C durante 5 minutos, tR: producto deseado, 11.5 minutos; material de partida, 12.3 minutos. Etapa b 10, 11-Difluorometanodibenzosuberol.

Una solución de 10, 11-difluorometanodibenzosuberona (20.4 g) en THF/MeOH (1:2, 900 ml) se enfrió en un baño de hielo. Se agregó borohidruro de sodio (12 g) en porciones. Se removió el baño enfriador, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y se vació en agua. El producto se filtró completamente, se lavó con agua, y se secó para dar 20 g del syn 10, 11-difluorometanodibenzosuberol . Pf 230.1-230.6°C. iAi- 4 JA ? ? t i ? .* J t Etapas combinadas opcionales (a) y (b) (10, 11-Difluorometanodibenzosuberol) A una solución de 103.1 g (0.500 mol) de dibenzosuberona (2) en 515 mL de trietilen glicol dimetil éter, calentado hasta 180°C, se le agregó durante 7 horas, 293.3 g (2.15 mol) de la sal de litio del ácido clorodifluoroacético (como una solución al 53% del peso en etilen glicol dimetiléter) . El etilen glicol dimetiléter se permitió que se destilara de la reacción a medida que avanzó la adición de sal. El análisis GC de una alícuota indica que toda la dibenzosuberona se habia consumido. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y después se combinó con 400 ml de acetato de etilo y 75 g de tierra de diatomácea. Los sólidos se removieron por filtración y se lavaron con 300 mL de acetato de etilo. Los lavados y filtrados se combinaron y el acetato de etilo se removió por concentración bajo vacio dando 635 g de un liquido oscuro. El liquido oscuro se enfrió hasta 18°C y a esto se le agregó, durante 15 minutos, 6.62 g (0.175 mol) de borohidruro de sodio (como una solución al 12% en peso en NaOH 14 M) . Después de agitar durante 2 horas, la reacción se apagó por la adición cuidadosa de 900 ml de una solución 1:3.5:4.5 de HCl concentrado-metanol-agua . La suspensión se agitó durante 30 minutos y el producto crudo se colecto por filtración, se lavó con 600 mL de metanol-agua 1:1 y se secó hasta 126.4 g del sólido café oscuro. El producto crudo se mezcló con 600 mL de cloruro de metileno, se lavó dos veces con porciones de 150 mL de cloruro de metileno, y se secó hasta 91.6 g (71%) del 10, 11-difluorometanodibenzosuberol como un sólido. Condiciones de cromatografía de gas (GC) : Columna JW científica DB-1, temperatura inicial 150°C durante 5 minutos, 10°C/minuto de elevación, temperatura final 250°C durante 5 minutos. tR: intermediario, 11.5 minutos; producto deseado (alcohol), 11.9 minutos; material de partida, 12.3 minutos. Etapa C 5-bromo-10, 11-difluorometanodibenzosuberano Br Una mezcla del 10, 11-difluorometanodibenzo-suberol (3.0 g, 11.6 mmol, 1.0 equivalente) en heptano (24 mL) se trató con HBr al 48% (1.58 mL, 14.0 mmol, 1.2 equivalente) y la reacción se calentó a reflujo con agitación vigorosa durante 2.5 horas. Se removió entonces el solvente por destilación atmosférica (p.eb. 95-98°C) hasta que se colectaron c.a. 9 mL del destilado. La reacción se enfrió y se trató con EtOAc (15 mL) , Na2S04 (1.5 g) y carbón mineral activado (750 mg) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y se filtró a través de hyflo. La torta filtro se lavó con EtOAc: heptano 50:50 (3 X 3 mL) y el filtrado se concentró in va cuo para proporcionar el producto como un sólido cristalino. PF 119°C (3.46 g corr., 93%) XHRMN (500 MHZ CDC13) d 7.20-7.41 (8H, m) , 5.81 (1H, s), 3.41 (2H, d, J = 12.5 Hz) 13CRMN (126 MHz CDC13) d 141-3, 141.2, 133.5, 130.1, 129.8, 128.3, 128.2, 112.9, 110.6, 110.5, 108.3, 53.6, 30.2, 30.1, 30.0 Análisis calculado para C?6HnBrF2: C, 59.84; H, 3.45. Encontrado: C, 60.13; H, 3.50. Etapas combinadas (c) y (d) Sal del bromohidrato de anti-l-[10, 11-difluorometanodibenzosuber-5-il] -pirazinio.

Una mezcla agitada del 10, 11-difluorodibenzo-metanosuberol (56.2 g de 91.8% en peso, o 51.6 g corr., 0.2 mol) en heptano (420 mL) se trató con HBr al 48% (27.2 mL, 0.24 mol, 1.2 equivalente) y la mezcla espesa se calentó a reflujo con agitación vigorosa. Después de 1.5 horas a reflujo, el solvente se removió por destilación atmosférica para proporcionar aproximadamente una concentración al 50%. La reacción se enfrio y se diluyó con EtOAc. Se agregó carbón mineral activado y Na2S04. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de hyflo y la torta filtro se enjuagó con EtOAc: heptano 50:50. El filtrado se concentró por destilación al vacio. El residuo se diluyó con EtOAc (200 mL) y se concentró in vacuo hasta que se colectaron -200 mL del destilado. El residuo se diluyó hasta 100 mL con EtOAc y se trató con pirazina (48.0 g, 0.6 mol, 3.0 equivalente) y DMSO (50 L) , resultando en una endotermia hasta 6°C. La solución se entibió hasta 30-32°C y se agitó durante 18 horas, la mezcla de reacción se diluyó con metil t-butil éter (MTBE) (500 mL) y se agitó durante 15 minutos. Se filtró un sólido amarillo ligero, se lavó con MTBE (200 mL) se secó para proporcionar el análogo de sal de pirazinio, bromohidrato de anti-1- [10, 11-difluorometanodibenzosuber- 5-il] -pirazinio. p.f. 165°C (68.2 g, 85%) XHRMN (500 MHz DMSO-d6) d 9.46 (2H, d, J = 2.7 Hz), 8.77 (2H, t, J = 1.7 Hz), 7.74 (2H, d, J = 7.5 Hz) , 7.42-7.55 (6H, m) , 7.27 (1H, s), 3.19 (2H, d, J = 12.6 Hz) 13CRMN (126 MHz DMSO-d6) d 152.5, 135.8, 135.4, 134-4, 133.2, 132.1, 129.9, 129.6, 112.9, 110.6. 108.3, 77.4, 28.7, 28.6; FD MS : m/e 321 (M - Br) Análisis calculado para C2oHi5BrF2N2 : C, 59.87; H, 3.77; N, 6.98. Encontrado. C, 59.84; H, 3.66; N, 6.83. Alternativamente, el isómero anti del producto de halogenación 5-halo- de 10, 11- (opcionalmente substituido) metanodibenzosuberano debe prepararse y aislarse por el procedimiento de la preparación 3, antes de someterse al tratamiento con pirazina. Etapa e Clorohidrato de 1, 1-difluoro-6- [1-piperazinil] -1, laa, 6a, lOba- tetrahidrodibenzo [a, e] ciclopropa [c] cicloheptano o clorohidrato de ((6S, laS, 10bR)-l,l- ' -*V 4 difluoro-1, 6, 10b, la-tetrahidrodibenzo [b, e] ciclopropa [1,2-f] [7] annulen-6-il) piperazina .

Una mezcla agitada de la sal de piperazinio de arriba (10.0 g, 24.9 mmol) en EtOAc (50 mL) , se trató directamente con NaBH4 (2.07 g, 54.8 mmol, 2.2 equivalente) y la mezcla se enfrió hasta 15°C (baño de agua enfriada con hielo) . Se agregó gota a gota ácido trifluoroacético (6.34 mL, 82.3 mmol, 3.30 equivalente) durante un periodo de 15 minutos con la temperatura de reacción mantenida entre 22 y 25°C durante la adición con enfriamiento periódico (baño de agua enfriada en hielo) . Una vez que se completó la adición, la reacción se permitió que reposara a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Al término de éste, la reacción se enfrió hasta 10°C y se apagó por la adición cuidadosa de NaOH 2.5 M (50 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y las capas se separaron. La fase t3J.il orgánica se lavó con NaOH 2.5 M (2 X 50 mL) , solución de NaCl saturada al 50% (50 mL) y se secó (Na2S04 - 6.0 g) . Se agregó EtOAc (50 mL) a la fase orgánica durante el trabajo anterior a partir de diferentes transferencias y lavados, dando un volumen total de EtOAc de 80-100 mL al final del trabajo. Esta solución se trató con HCl concentrado (2.08 mL de una solución 12 M, 24.9 mmol, 1.0 equivalente) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después a 0-5°C durante 15 minutos. Se filtró un sólido blanco, se lavó con EtOAc frió (10 mL) y se secó para proporcionar el producto como un polvo, p.f. 274-278°C (dec) (7.67 g con una potencia de 85.6%, o 6.56 g corregida para la base libre, 81%) . XHRMN (500 MHz DMSO-d6, ) d 9.41 (2H, br. s), 7.17-7.31 (8H, ) , 4.17 (1H, s) , 3.52 (2H, d, J = 12.4 Hz), 3.11 (4H, br. s), 2.48-2.51 (4H, m) 13CRMN (126 MHz DMSO-d6) d 142.3, 133.4, 130.5, 129.6, 129.0, 128.4, 115.9. 113.6, 111.3, 76.2, 49.0, 43.6, 29.2, 29.1, 29.0; FD MS : m/e 326 (M +) . Análisis calculado para C20H21CIF2N2 : C, 66.20; H, 5.83; N, 7.72. Encontrado: C, 66.08; H, 5.90; N, 7.72.

•*.. *. Etapas combinadas (f) y (g) Triclorohidrato de (2R) -anti-1- [4- (10, 11- difluorometano-10, ll-dihidro-5H-dibenzo [a, d] ciclohepteno-5-il) -piperazin-1-il] -3-quinolin-5-iloxi) - propan-2-ol. Una suspensión del clorohidrato de 1, 1-difluoro- 6 [1-piperazinil] -1, laa, 6a, lOba-tetrahidrodibenzo [a, e] ciclopropa [c] -ciclohepteno (5.41 g, 14.9 mmol) y carbonato de sodio en polvo (3.16 g, 29.8 mmol) en 54 mL de etanol 3A, se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó (2R) -1- (5-quinoliniloxi) -2, 3-epoxipropano (3.00 g, 14.9 mmol) en una porción, y la mezcla de reacción se calentó hasta 65°C durante 19 horas. El análisis HPLC (sistema gradiente con solvente A (acetonitrilo) y solvente B (solución amortiguadora de monofosfato de sodio 0.02 M conteniendo trietilamina al 0.1% ajustado hasta un pH de 3.5 con ácido fosfórico) como sigue: 0-12 minutos, 30% de solvente A / 70% de solvente B; 12-30 minutos, gradiente lineal a partir de 30% hasta 55% de solvente A / 70% hasta 45% de solvente B; 30-35 minutos, 55% de solvente A / 45% de solvente B, 1 mL/minuto, 1= 240 nm, columna Synchropak SCD-100 25 cm x 4.6 mm) indicó el consumo total del material de partida. La mezcla se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente, se filtró a través de un tapón de 14 gramos de gel de silice prehumedecido (EtOH), y se eluyó con 90 mL adicionales de etanol. El filtrado se concentró hasta un volumen de aproximadamente 60 mL y se calentó hasta 65°C con agitación. Una solución de HCl en metanol (16.1 g a 0.135 g/g de solución, 59.6 mmol) se agregó gota a gota durante 10 minutos, y la solución del producto resultante se sembró, causando que se precipitara la sal de triclorohidrato. La mezcla se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y se agitó lentamente durante 2 horas. El precipitado se filtró, se lavó con etanol, y se secó in vacuo hasta 50°C para dar la sal de triclorohidrato cruda que se purificó adicionalmente por recristalización a partir de metanol/acetato de etilo para proporcionar 7.45 g (78.4%) del triclorohidrato de (2R) -anti-1- [4- (10, 11- difluorometano-10, ll-dihidro-5H-dibenzo [a, d] ciclohepteno-5-il) -piperazin-1-il] -3-quinolin-5-iloxi) - propan-2-ol como un sólido. No obstante que se ha descrito el uso del syn 10, 11-difluorodibenzometanosuberol y el anti 5-bromo-10, 11- difluorometanodibenzosuberano se ejemplifica arriba, el técnico habilidoso apreciará que la formación del compuesto de sal de anti-pirazinio de la fórmula (6) puede realizarse efectivamente ya sea con el isómero syn o el trans del compuesto 5-halo-10, 11- (opcionalmente l,A i t ^^ ^^ ^_^jtj^t¿*_j_ substituido)metanodibenzosuberano de la fórmula (5) . Esto es posible en virtud de la intermediación de un ion de tropilio del 10, 11- (opcionalmente substituido) metanodibenzosuberano en la formación del compuesto de sal anti-pirazinio de la fórmula (6). Similarmente, alguien con habilidad en el arte está consciente que el uso del isómero syn del 10, 11- (opcionalmente substituido) metanodibenzosuberol (4) no es critico para la práctica de esta invención. El anti isómero del 10, 11- (opcionalmente substituido) metanodibenzosuberol puede igualmente ser efectivo. Esto se debe a que la formación del 5-halo-10, 11- (opcionalmente substituido)metanodibenzosuberano (5) procede por medio del intermediario de ion tropilio correspondiente que en el caso del bromo proporciona el anti isómero del compuesto de la fórmula (5) preferencialmente, por el método de esta invención. Adicionalmente, la presente invención proporciona una forma de hidrato en cristal novedosa del triclorohidrato de (2R) -anti-5-{ 3- [4- (10, 11-difluorometanodibenzosuber-5-il) -piperazin-1-il] -2-hidroxipropoxi} quinolina ("Hidrato I"). Un número de métodos están disponibles para caracterizar formas cristalinas de compuestos orgánicos. Entre estos métodos están la calorimetría aleatoria diferencial, espectrometría RMN de estado sólido, espectroscopia infrarroja, y difracción de polvo de rayos X. El patrón de difracción de polvos de rayos X es muy útil para distinguir entre las diferentes formas cristalinas de un compuesto. El análisis de difracción de polvos de rayos X puede realizarse fácilmente como sigue. Después de moler ligeramente la muestra con un mortero y un triturador, la muestra se carga en un soporte de muestra para la medición de la difracción de polvos de rayos X. Los patrones de difracción de polvos de rayos X se miden usando un difractómetro de polvos de rayos X Siemens D5000 equipado con una fuente CuKa (?=l .54056Á) . Se usa un higrómetro digital NIST rastreable (modelo 11-661-16) para medir la humedad relativa actual en la cámara de muestra. Se obtienen patrones de 0% de R.H. XRD por el presecado de las muestras sobre P20s por al menos una semana. Los espacios interplanares y las intensidades de pico para la mayoria de las caracteristicas prominentes, se miden usando un método de recolección de picos de doble derivación. El hidrato 1 tiene un patrón XRD típico con los siguientes espacios interplanares (d) en Angstroms, en donde los espacios interplanares tienen las siguientes intensidades relativas típicas (I/I0). El error de medición es de +/- 0.04 A. Los picos de rayos X con I/lo del 5% o mayores se reportan en la tabla 1, a continuación. El corte se elige arbitrariamente. TABLA 1 15 20 Es bien conocido en el arte de la cristalografía 25 que, para cualquier forma de cristal dada, las intensidades relativas de los picos de difracción pueden variar debido a un número de factores, que incluyen los efectos de la orientación preferida que resulta de una morfología de cristal particular, y tamaño de particula. En donde los efectos de la orientación preferida y/o el tamaño de particula están presentes, las intensidades de pico (que es, el valor I/lo) se alteran, pero las posiciones de pico caracteristicas del polimorfo quedan sin cambio. Ver, por ejemplo, La United States Farmacopedia #23, Formulario Nacional #18, páginas 1843- 1844, 1995. Los efectos de la orientación preferida pueden reducirse mayormente usando una muestra que es preparada de manera que minimiza estos efectos, tal como el uso de una muestra bien molida. El hidrato I puede caracterizarse como que tiene un patrón de difracción de rayos X que comprende picos que corresponden a los siguientes espacios d: 7.95 +/- 0.04 A cuando se obtiene a 22 + 2°C y 31 + 10% de humedad relativa de una fuente de radiación de cobre. Preferiblemente, una muestra propiamente preparada de hidrato I puede caracterizarse como que tiene un patrón de difracción de rayos X que comprende picos que corresponden a los siguientes espacios d: 9.93, 7.95, 4.45, y 3.36 +/- 0.04 Á cuando se obtiene a 22 + 2°C y 31 + 10% de humedad relativa de una fuente de radiación de cobre. Adicionalmente, como el técnico habilidoso apreciará, el hidrato 1 también puede caracterizarse por una espectroscopia RMN de estado sólido. El análisis RMN de estado sólido (13C) se ejecuta usando un espectrómetro Varian de unidad 400 MHz operado a una frecuencia de carbono de 100.580 MHz, equipado con accesorios sólidos completos y una sonda Varian de 7 mm VT CP/MAS. Los parámetros de adquisición son los siguientes: 90° de protón r.f. onda de pulso 4.0 µs, tiempo de contacto 1.0 ms, tiempo de repetición de pulso 5 s, frecuencia MAS 7.0 KHz, onda espectral 50 KHz, y tiempo de adquisición 50 ms . Los cambios químicos son con referencia al grupo metilo del hexametilbenceno (d = 17.3 ppm) por reemplazo de muestra. Los cambios químicos 13C de estado sólido no sólo reflejan la estructura molecular del hidrato I, sino también el ambiente electrónico de la molécula en el cristal. Las resonancias 13C de diagnóstico del hidrato I, que aparecen en el rango de cambio químico son 100-160 ppm, son de 105.7, 106.5, 111.0, 113.0, 118.8, 119.5, 130.0, 132.3, 133.7, 134.7, 136.4, 136.7, 141.3, 142.6, 145.8, 148.1, 152.6, y 153.6 ppm. Las condiciones precisas bajo las cuales el hidrato I se forma, pueden determinarse empíricamente y sólo es ^^^^ posible dar un número de métodos que pueden encontrarse para ser apropiados en la práctica. De esta manera, por ejemplo, el hidrato I puede prepararse por la recristalización bajo condiciones controladas. Se entenderá que el presente proceso puede utilizar el triclorohidrato de (2R) -anti-5-{ 3- [4- (10, 11-difluorometanodibenzosuber-5-il) piperazin-1-il] -2-hidroxipropoxi } quinolina sin tener en cuenta su estado de hidratación o estado cristalino. En particular, este puede prepararse ya sea del triclorohidrato de (2R)-anti-5-{3-[4-(10, 11-difluorometanodibenzosuber-5-il) piperazin-1-il] -2-hidroxipropoxi } quinolina o por la recristalización del triclorohidrato de (2R) -anti-5-{ 3- [4- (10, 11-difluorometanodibenzosuber-5-il) piperazin-1-il] -2-hidroxipropoxi } quinolina previamente aislado. Las mezclas de agua y solventes miscibles en agua se usan para la cristalización del hidrato I. En general, El uso de solventes miscibles en agua tales como alquil cetonas, por ejemplo acetona, butanona, y similares; alquil nitrilos, por ejemplo acetonitrilo, propionitrilo, y similares; y alquil alcoholes, por ejemplo metanol, etanol, isopropanol, y similares; se prefiere. Con objeto de disolver el material de partida, éste puede ayudarse entibiando el sistema solvente.

Puede ser ventajoso agregar "semillas" de hidrato I a la solución con objeto de inducir la cristalización. El hidrato I es fácilmente soluble y puede filtrarse completamente de la solución de cristalización, si se desea después de enfriar, y lavarse y secarse. Si se desea, el hidrato I preparado como arriba, puede cristalizarse adicionalmente usando condiciones similares para la cristalización a aquellas descritas arriba. La presente invención se ilustra además por los siguientes ejemplos en preparaciones. Estos ejemplos y preparaciones son únicamente ilustrativas y no se intentan para limitar la invención de ninguna manera. El hidrato I se prepara por la recristalización de un compuesto del ejemplo 1, como se obtiene por el proceso previamente definido, como una torta húmeda de etanol, secada al vacio, después humidificada para remplazar el etanol. Posteriormente, la presente invención abarca además un proceso para preparar el hidrato I que comprende: (a) formar una torta húmeda de etanol del triclorohidrato de (2R) -anti-5- { 3- [4- ( 10, 11-difluorometanodibenzosuber-5-il) piperazin-1-il] -2-hidroxipropoxi} quinolina, b) secar la torta húmeda de etanol al vacio para obtener el triclorohidrato de (2R)-anti-5-{ 3- [4- (10, 11-difluorometanodibenzosuber-5-il)piperazin-l-il] -2-hidroxipropoxi } quinolina seco, y c) ÍJS. 4 J fciitáAjt. humidificar el triclorohidrato de (2R) -anti-5-{ 3- [4- (10, 11-difluorometanodibenzosuber-5-il) piperazin-1-il] -2-hidroxipropoxi} quinolina seco para obtener el hidrato I. Los siguientes solvatos pueden convertirse a hidrato I por la humidificación para reemplazar los solventes orgánicos. Esta lista de solvatos es para propósitos de ejemplo únicamente. El técnico habilidoso apreciará que los solventes orgánicos usados para la recristalización no son específicos y pueden usarse en una multitud de combinaciones. El solvato metanol/H20 se prepara disolviendo el compuesto del ejemplo 1 en MeOH (10 mL) a temperatura ambiente con agitación. A la solución agitada se le agrega EtOAc (20 mL) . La torta húmeda del producto se aisla por filtración al vacio, se lava con EtOAc (15 mL) y se seca en un horno al vacio a temperatura ambiente durante ~16 horas. Rendimiento = 579 mg. El solvato de etanol/H20 se prepara suspendiendo el compuesto del ejemplo 1 en EtOH 3A (20 mL) . La suspensión agitada se calienta hasta reflujo y se agrega EtOH 3A adicional (10 mL) para disolver los sólidos. La solución se mantiene a reflujo (78.5°C) durante -20 minutos, tiempo al cual la fuente de calor se apaga y la solución se permite que se enfrie lentamente hasta temperatura A áikÁ J«J J¿Ú¿I»«-..JJA —. ambiente. La solución se vuelve turbia por ~36°C. El producto microcristalino se aisla por filtración al vacio, se lava con EtOH 3A (2-3 mL) , y se seca con aire. Rendimiento = 141 mg (pérdida de producto importante acompañada de transferencia de las particulas altamente electroestáticas) . El solvato IPA/H20 se prepara disolviendo el compuesto del ejemplo 1 en MeOH (10 mL) a temperatura ambiente con agitación. La solución agitada se le agrega IPA (10 mL) gota a gota para inducir la cristalización. El producto sólido se aisla por filtración al vacio, se lava con IPA (20 mL) , y se seca en un embudo Buchner sobre una corriente de aire. Rendimiento = 509 mg. El solvato de n-propanol/H20 se prepara disolviendo un compuesto del ejemplo 1 en H20 (1 mL) y n-PrOH (1 mL) . A la solución agitada se le agrega n-PrOH (68 mL) . La solución se rotoevapora después hasta secarse para producir un sólido pegajoso. Se agrega n-PrOH (20 mL) y el producto sólido se aisla por filtración al vacio, se lava con n-PrOH (5 mL) y se seca con aire. Rendimiento = 293 mg. El solvato de THF/H20 se prepara disolviendo un compuesto del ejemplo 1 en MeOH (10 mL) a temperatura ambiente con agitación. A la solución agitada se le agrega THF (20 mL) gota a gota para inducir la gn^ cristalización. El producto sólido se aisla por filtración al vacio, se lava con THF (20 mL) y se seca en un embudo Buchner sobre una corriente de aire. Rendimiento = 520 mg. El solvato de acetona/H2? se prepara disolviendo un compuesto del ejemplo 1 en MeOH (10 mL) a temperatura ambiente con agitación. A la solución agitada se le agrega acetona (20 mL) gota a gota para inducir la cristalización. El producto sólido se aisla por filtración al vacio, se lava con acetona (15 mL) , y se seca en un embudo Buchner sobre una corriente de aire. Rendimiento = 472 mg. El solvato de acetonitrilo/H20 se prepara suspendiendo un compuesto del ejemplo 1 en ACN (25 mL) . La suspensión agitada se calienta después y se agrega H20 (3 mL) para disolver los sólidos. La solución se enfria hasta temperatura ambiente, tiempo al cual se agrega gota a gota EtOAc (50 mL) . El producto sólido se aisla por filtración al vacio, se lava con EtOAc (5 mL) y se seca al aire. Rendimiento = 555 mg. El solvato de DMAC/acetona/H20 se prepara disolviendo un compuesto del ejemplo 1 en DMAC (5 mL) con agitación a temperatura ambiente. Una pequeña cantidad de sólido gomoso, no disuelto, se remueve por filtración de gravedad. Se agrega después acetona (20 mL) gota a gota a la solución agitada, y el sólido resultante se permite que se mezcle durante la noche. El sólido amarillo se aisla por filtración al vacio en un papel filtro de acetato de celulosa y se lava con acetona. Rendimiento = 389 mg. El solvato de DMF/H20 se prepara suspendiendo un compuesto del ejemplo 1 en DMF (13 mL) y se agrega agua (~0.2 mL) gota a gota a la suspensión agitada, efectuando una disolución rápida de los sólidos. La cristalización se induce por la adición gota a gota de 1PrOAc (15 mL) seguido por mezclado continuo durante 24 horas. El producto sólido se aisla por filtración al vacio y se lava con ^"PrOAc. El sólido amarillo pegajoso se caracteriza por una torta húmeda. El solvato DMSO/ACN/H20: un compuesto del ejemplo 1 se disuelve en DMSO (3 mL) con agitación a temperatura ambiente. Se agrega después ACN (20 mL) gota a gota a la solución agitada. El producto sólido se aisla por filtración en un papel filtro de acetato de celulosa y se lava con varios mL de ACN. La torta húmeda resultante se seca a 50°C durante 20 minutos para dar 284 mg del polvo amarillo brillante. La presente invención proporciona además un método de tratamiento para una enfermedad resistente al medicamento que comprende co-administrar a un mamífero que necesite del mismo una cantidad modulante de la resistencia del hidrato I y una cantidad efectiva de un medicamento de tratamiento para la enfermedad resistente al medicamento. Preferiblemente la enfermedad es cáncer. 5 Preferiblemente, el medicamento de tratamiento es un agente quimioterapéutico de cáncer. La presente invención proporciona además un método de tratamiento para una enfermedad resistente a múltiples medicamentos que comprende co-administrar a un mamífero 10 que necesite del mismo una cantidad modulante de la resistencia al multimedicamento del hidrato I y una cantidad efectiva de un medicamento de tratamiento para la enfermedad resistente al multimedicamento. Preferiblemente, el medicamento de tratamiento es un 15 agente quimioterapéutico de cáncer. La presente invención proporciona además un método para aumentar la biodisponibilidad de un agente farmacéuticamente activo al cerebro, que comprende coadministrar a un mamífero que necesite del mismo una 20 cantidad terapéuticamente efectiva del medicamento e hidrato I lo suficiente para permitir que el medicamento cruce la barrera sangre-cerebro y entre en el cerebro. El agente activo preferido es un inhibidor de la proteasa del VIH. Los ejemplos de tales inhibidores de proteasa 25 contemplados por la presente invención son NELFINAVIR, que se administra preferiblemente como la sal de mesilato a 750 mg tres veces por dia (patente U.S. No. 5,484,926, incorporada en la presente para referencia) ; RITONAVIR, que se administra preferiblemente a 600 mg dos veces al dia (patente U.S. No. 5,484,801, incorporada en la presente como referencia) ; SAQUINAVIR, que se administra preferiblemente en la sal de mesilato a 1,200 mg tres veces por dia (patente U.S. No. 5,196,438, incorporada en la presente como referencia) ; INDINAVIR, que es preferiblemente administrada como la sal de sulfato a 800 mg tres veces por dia (patente U.S. No. 5,413,999, incorporada en la presente como referencia) ; y AMPRENAVIR, que se administra preferiblemente a 1,200 mg dos veces al dia (patente U.S. No. 5,585,397, incorporada en la presente como referencia) . El técnico habilidoso reconocerá que esta lista no es exhaustiva. Adicionalmente, el técnico habilidoso reconocerá que la administración de inhibidores de proteasa a un paciente puede variar de lo preferido. La presente invención proporciona además el uso del hidrato I en combinación con una cantidad efectiva de un medicamento de tratamiento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad resistente al medicamento. Preferiblemente, la enfermedad es cáncer. Preferiblemente, el medicamento de tratamiento es un agente quimioterapéutico de cáncer. La presente invención proporciona además el uso del hidrato I en combinación con un agente farmacéuticamente activo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la manufactura de un medicamento para aumentar la biodisponibilidad del agente farmacéuticamente activo al cerebro, que comprende co-administrar un mamífero que necesite del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva del medicamento y del hidrato I suficiente para permitir que el medicamento cruce la barrera sangre-cerebro y entre al cerebro. El agente activo preferido es un inhibidor de la proteasa del VIH. Preferiblemente, la presente invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprende el hidrato I; uno o más portadores farmacéuticos, diluyentes, o excipientes; y opcionalmente un medicamento de tratamiento . Cuando se emplea como un farmacéutico, el hidrato I se administra usualmente en forma de composiciones farmacéuticas. Estas composiciones pueden administrarse por una variedad de ruta que incluyen la oral, rectal, transdermal, e intranasal. Tales composiciones se preparan de una manera bien conocida en el arte farmacéutico y comprenden el hidrato I.

. . ^^. ^ El término "substancialmente puro" se refiere a una pureza en fase de cristal del hidrato I. En la práctica, se ha encontrado que pequeñas cantidades de otras formas cristalinas no afectan adversamente las propiedades ventajosas del hidrato I. De conformidad con la presente invención, substancialmente puro se refiere al hidrato I que es más del 90%, preferiblemente más del 95% del material cristalino total. Esta invención también incluye composiciones farmacéuticas que contienen el hidrato I (referido como "el ingrediente activo" en la presente a continuación) asociado con portadores farmacéuticamente aceptables. En la elaboración de las composiciones de esta invención, el ingrediente activo se mezcla usualmente con un excipiente, se diluye por un excipiente o se encierra dentro de un portador que puede estar en forma de una cápsula, saquito, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como un diluyente, puede ser un sólido o semisólido que actúa como un vehiculo, portador o medio para el ingrediente activo. De esta manera, las composiciones pueden estar en forma de tabletas, pildoras, polvos, pastillas, saquitos, cápsulas emulsiones, aerosoles, como pomadas que contienen, como por ejemplo, hasta 10% en peso del compuesto activo, tabletas, cápsulas de gelatina suave y dura, supositorios, y polvos empacados estériles. Algunos de excipientes apropiados incluyen lactosa, destreza, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma de acacia, fosfato de calcio, alginato, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa micro cristalina polivinilpirroladina, celulosa, agua estéril, jarabe y metil celulosa. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente: agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsificantes y de suspensión; agentes conservadores tales como metil y propilhidroxi-benzoato; agentes edulcorantes; y agentes saborizantes. Las composiciones de la invención pueden formularse para una liberación rápida sostenida o retardada de ingrediente activo después de la administración al paciente empleando procedimientos conocidos en el arte. Las composiciones se formulan preferiblemente en una forma de dosis simultánea, cada dosis conteniendo desde alrededor de 5 hasta alrededor de 100 mg, más usualmente hasta alrededor de 10 mg hasta alrededor de 30 mg, del ingrediente activo. El término "formas de dosis unitarias" se refieren a unidades físicamente discretas apropiadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros más mamíferos, cada unidad conteniendo una cantidad kJb**l~A predeterminada del material activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico apropiado. Preferiblemente, el hidrato I se emplea a no más de alrededor de 20% en peso de la composición farmacéutica, más preferiblemente no más de alrededor de 15% en peso, el balance siendo el portador o portadores farmacéuticamente inertes. El hidrato I es efectivo sobre un amplio rango de dosis y generalmente se administra en una cantidad farmacéuticamente efectiva. Se entenderá sin embargo, que la cantidad del compuesto actualmente administrada se determina por un médico, en vista de las circunstancias relevantes, que incluyen la condición a ser tratada, la ruta elegida de administración, el compuesto actual administrado, la edad, peso y respuesta del paciente individual, la severidad de los síntomas del paciente, y similares . Para preparar composiciones tales como tabletas, el ingrediente activo se mezcla con un excipiente farmacéutico para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención. Cuando se refiere a' estas composiciones de preformulaciones como homogéneas, significa que el ingrediente activo se dispersa totalmente en la composición para que la composición pueda subdividirse fácilmente en formas de dosis unitaria igualmente efectivas tales como tabletas, pildoras y cápsulas. Esta preformulación sólida se subdivide después en forma de dosis unitaria del tipo descrito arriba que contiene desde, por ejemplo, 0.1 hasta alrededor de 500 mg del ingrediente activo de la presente invención. Las tabletas o pildoras de la presente invención pueden recubrirse o de lo contrario componerse para proporcionar una forma de dosis que proporcione la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, la tableta o pildora puede comprender un componente de dosis interna y componente de dosis externa, estando en la forma de una envoltura sobre la anterior. Los dos componentes se pueden separar por una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permitir que el componente interno pase intacto en el duodeno o pueda tardarse en liberar. Una variedad de materiales puede usarse para las capas o recubrimientos entéricos, tales materiales incluyen un número de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como laca, alcohol de cetilo, y acetato de celulosa. Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen líquidos, suspensiones, y polvos. Las composiciones liquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables apropiados como se describe arriba. Preferiblemente, las composiciones se administran por la ruta respiratoria oral o nasal para un efecto local o sistémico. Las composiciones en solventes farmacéuticamente aceptables, pueden preferiblemente nebulizarse usando gases inertes. Las soluciones nebulizadas pueden aspirarse directamente del dispositivo nebulizante o el dispositivo nebulizante puede unirse a mascarillas, o máquinas de aspirado de presión positiva intermitente. Las composiciones en solución, suspensión, o polvo pueden administrarse, preferiblemente oralmente o nasalmente, de dispositivos que liberarán la formulación apropiada . Los siguientes ejemplos de formulación ilustran las composiciones farmacéuticas de la presente invención, que comprenden el hidrato I, como el ingrediente activo. Ejemplo de formulación 1 Se preparan cápsulas de gelatina dura que contienen los siguientes ingredientes: Ingrediente (mg/cápsula) Ingrediente Activo 30.0 Almidón 305.0 Estearato de magnesio 5.0 Los ingredientes de arriba se mezclan y se rellenan dentro de cápsulas de gelatina dura en cantidades de 340 mg . Ejemplos de formulación 2 Se prepara una fórmula en tableta usando los ingredientes siguientes: Ingrediente (mg/tableta) Ingrediente Activo 25.0 Celulosa, Microcristalina 200.0 Dióxido de silicio coloidal 10.0 Ácido esteárico 5.0 Los componentes se mezclan y se comprimen para formar tabletas, cada una pesando 240 mg. Ejemplo de formulación 3 Se prepara una formulación para inhalación en polvo seco conteniendo los siguientes componentes: Ingrediente Peso % Ingrediente Activo 5 Lactosa 95 El ingrediente activo se mezcla con la lactosa y la mezcla se agrega a un aplicador de inhalación de polvo seco . Ejemplo de formulación 4 Se preparan tabletas, cada una conteniendo 30 mg del ingrediente activo, como sigue: Ingrediente (mg/tableta) Ingrediente Activo 30.0 mg Almidón 45.0 mg Celulosa Microcristalina 35.0 mg Polivinilpirrolidona (como en una solución al 10% en agua) 4.0 mg Almidón de carboximetil de sodio 4.5 mg Estearato de magnesio 0.5 mg Talco 1.0 mg Total 120 mg El ingrediente activo, almidón y la celulosa se pasan a través de un tamiz de malla U.S. NO. 20 y se mezclan a fondo. La solución de polivinil-pirrolidona se mezclan con los polvos resultantes, que se pasan a través de un tamiz de malla U.S. 16. Los granulos producidos de esta manera se secan a 50° hasta 60°C y se pasan a través de un tamiz de malla 16 U.S. El almidón de carboximetil sodio, estearato de magnesio, y talco, pasados previamente a través de un tamiz de malla 30 U.S., se agrega después a los granulos que después de mezclar, se comprimen en una máquina de tabletas para producir tabletas pesando cada una 150 mg. Ejemplo de formulación 5 Se elaboran cápsulas, cada una conteniendo 40 mg de medicamento, como sigue: Ingrediente (mg/cápsula) Ingrediente activo 40.0 mg Almidón 109.0 mg Estearato de magnesio 1.0 mg Total 150.0 mg El ingrediente activo, almidón y estearato de magnesio, se mezclan, se pasan a través de un tamiz de malla No. 20 U.S, y se rellenan en cápsulas de gelatinas duras en cantidades de 150 mg . Ejemplo de formulación 6 Se elaboran supositorios, cada uno conteniendo 25 mg del ingrediente activo, como sigue: Ingrediente cantidad Ingrediente activo 25 mg Glicéridos de ácido graso saturado para 2,000 mg El ingrediente activo se pasa a través de un tamiz de malla No. 60 U.S y se suspende en los glicéridos de ácidos grasos saturados previamente fundidos usando el calor minimo necesario. La mezcla se vacia entonces en un molde de supositorio de capacidad nominal 2.0 g y se permite que se enfrie. Ejemplo de formulación 7 Ingrediente (mg/cápsula) Ingrediente activo 15.0 mg Almidón 407.0 mg ta» Í ? ? ?* * .

Estearato de magnesio 3.0 mg Total 425.0 mg El ingrediente activo, almidón, y estearato de magnesio, se mezclan se pasan a través de un tamiz de malla No. 20 U.S, y se rellenan en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 560 mg. Ejemplo de formulación 9 Puede prepararse una formulación subcutánea como sigue: Ingrediente cantidad Ingrediente activo 1.0 mg Aceite de maiz 1 ml Ejemplo de formulación 10 Puede prepararse una formulación tópica como sigue: Ingrediente cantidad Ingrediente activo 1-10 g Cera emulsificante 30 g Parafina liquida 20 g Parafina suave blanca hasta 100 g La parafina suave blanca se calienta hasta fundirse. La parafina liquida y la cera emulsificante se incorporan y se agita hasta disolverse. Se agrega el ingrediente activo y la agitación se continúa hasta que se dispersa. La mezcla se enfria después hasta que se vuelve sólida. m^^^ Otra formulación preferida empleada en los métodos de la presente invención, emplea dispositivos transdermales ("parches") . Tales parches transdermales pueden usarse para proporcionar una infusión continua o discontinua de los compuestos de la presente invención en cantidades controladas. 'La construcción y el uso de parches transdermales para la liberación de agentes farmacéuticos es bien conocida en el arte. Ver, como por ejemplo, patente U.S 5, 023, 252, publicada el 11 de junio de 1991, incorporada a la presente como referencia. Tales parches pueden construirse para una liberación continua, pulsativa, o en demanda, de agentes farmacéuticos . Frecuentemente, se desea o es necesario introducir la composición farmacéutica al cerebro, ya sea directamente o indirectamente. Las técnicas directas usualmente involucran un catéter de entrega de medicamento en el sistema de ventricular del huésped para conectar la barrera sangre-cerebro. Tales sistemas de entrega implantables usados para el transporte de factores biológicos a regiones anatómicas especificas del cuerpo se describen en la patente U.S No 5, 011, 472, que se incorpora en la presente como referencia. Las técnicas indirectas, que son generalmente preferidas, involucran usualmente la formulación de composiciones para proporcionar la presencia de medicamento por la conversión de medicamentos hidrofilicos en medicamentos solubles a lipidos. La presencia se ejecuta a través del bloqueo de los grupos 5 hidroxi, carbonilo, sulfato, grupos amina primarios presentes en el medicamento para volver al medicamento más soluble a los lipidos y capaz de transportarse a través de la barrera sangre-cerebro. Alternativamente, la entrega de medicamentos hidrofilicos puede aumentarse por la infusión intra-arterial de soluciones hipertónicas que pueden abrir transitoriamente la barrera sangre- cerebro . Otras formulaciones apropiadas para usarse en la presente invención pueden encontrarse en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Philadelhia, PA, 17th ed. (1985) . Como se nota arriba, el hidrato I es apropiado para usarse en una variedad de sistemas de entrega de medicamentos arriba descritos. Adicionalmente, con objeto de aumentar la vida media del suero in vivo del presente compuesto, este puede encapsularse, introducirse en la abertura de liposomas, prepararse como un coloide, u otras técnicas convencionales pueden emplearse para que proporcionen una vida media del suero extendida de los compuestos. Una variedad de métodos están disponibles para preparar liposomas, como se describe en, como por ejemplo, Szoka, y colaboradores, Patentes U.S. Nos. 4,235,871, 4,501, 728 y 4,837,028 cada una de las cuales se incorpora para la presente para referencia. La cantidad de hidrato I administrada al paciente varia dependiendo del propósito de la administración, tal como profilaxis o terapia, el estado del paciente, la manera de administración, y similares. En aplicaciones terapéuticas, las composiciones se administran a un paciente que ya sufre de la enfermedad de Alzheimer en una cantidad suficiente para que detenga al menos parcialmente, el inicio de los síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Una cantidad adecuada para realizar esto se define como una dosis "terapéuticamente efectiva". Las cantidades efectivas para este uso dependen del juicio del médico que atiende, que depende de factores tales como el grado o severidad del estado de la enfermedad del paciente, la edad, peso y condición general del paciente, y similares. Preferiblemente, para usarse como terapéuticos, el hidrato I se administra a dosis en el rango desde alrededor de 1 hasta alrededor de 500 mg/kg/dia. La presente invención proporciona un proceso para preparar el hidrato I que comprende cristalizar el tridiclorohidrato de (2R) -anti-5- { 3- [4. (10, 11- itjt i ^ :.í -í-difluorometanodibenzosuber-5-il) piperazin-1-il] -2-hidroxipropoxi } quinolina de una solución de agua y un solvente miscible en agua bajo condiciones que proporciona el hidrato I . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la practica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

J*e *?ák

Claims

Reivindicaciones . Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (1) 15 caracterizado porque A es -CH2 -CH2 , -CH2 -CHRa -CH2- ,CH2 - CHRa- CH2, y Ra es OH; R1 es H, F, Cl, ó Br; R2 es H, F, Cl, ó Br; Y 20 R3 es heteroarilo o fenilo, cada uno opcionalmente sustituido con F, Cl, Br, CF3 , CN, N02 ó OCHF2 ; o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se comprenden las etapas de: (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (4) 25 (4) con una fuente nucleófila para formar un compuesto de fórmula (5) (5) en donde X es un grupo de partida; (b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (5) con pirazina para proporcionar un compuesto de fórmula (6) (c) reducir el compuesto de fórmula (6) para proporcionar un compuesto de la fórmula (8): (d) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (8) ya sea con: (i) un compuesto epoxi de la fórmula (9) [ (CH^—O-R3 (9) en donde R3 es como se define arriba, y n es un entero 1 ó 2; (ii) un compuesto halo de fórmula (10) X1 (CH2 )m O R3 (10) en donde R3 es como se define arriba, X1 es halo, y m es 2, 3 ó 4; y (e) formar opcionalmente una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto producido en la etapa (d) . 2. El proceso de conformidad con la reivindicación I, caracterizado porque el grupo de partida de la etapa -¡La i (a) se selecciona del grupo que consiste de Br, Cl, Oms y OTs. 3. El proceso de conformidad con la reivindicación I, caracterizado porque R1 y R2 cada uno son F y X es Br. . El proceso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1, 2, ó 3, caracterizado porque R3 es quinolin-5-il . 5. El proceso conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque la sal de un compuesto de la fórmula (I) es la sal de triclorohidrato. 6. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (6) caracterizado porque comprende las etapas de: (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (4) con una fuente nucleófila para formar un compuesto de fórmula (5) ; (b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (5) (5) en donde X es un grupo de partida, con pirazina para formar el compuesto de la fórmula (6) 7. Un proceso de conformidad con la reivindicación (6), caracterizado porque comprende además: reducir un compuesto de fórmula (6) para proporcionar un compuesto de la fórmula (8) Un compuesto de la fórmula (6¡ caracterizado porque R1 Y R2 son independientemente H, F, Cl o Br y X se selecciona del grupo que consiste en: I, Br, Cl, OMs y OTs. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque R1 y R2 ambos son F y X es Br. 10. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (4 ) : en una etapa operacional, caracterizado porque comprende: hacer reaccionar dibenzosuberenona en triglime con trihaloacetato de litio para producir un intermediario de 10, 11- (opcionalmente substituido) metanodibenzosuberona y reducir el intermediario, en dónde ambas reacciones se llevan a cabo en una etapa operacional . 11. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula caracterizado porque se reduce el compuesto de la fórmula (6) . 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque R1 y R2 ambos son F. 13. Un hidrato cristalino del triclorohidrato de (2R) -anti-5- {3- [4- (10, 11-difluorometanodibenzosuber-5-il) piperazin-1-il] -2-hidroxipropoxi }quinolina, Hidrato I, caracterizado porque tiene un patrón de difracción a los rayos X que comprende los siguientes picos correspondientes a los espacios de: 7.95 +/- 0.04 Á cuando se obtiene a 22 + 2°C y 31 + 10% de humedad relativa a partir de una fuente de radiación de cobre. 14. El hidrato cristalino del triclorohidrato de (2R) -anti-5- { 3- [4- (10, 11-difluorometanodibenzosuber-5-il)piperazin-l-il] -2-hidroxipropoxi } quinolina de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque comprende además los siguientes picos: 9.93, 4.45, y 3.36 +/- 0.04 A cuando se obtienen a 22 + 2°C y 31 + 10% de humedad relativa de una fuente de radiación de cobre. 15. Una formulación farmacéutica, caracterizada porque comprende el compuesto cristalino de conformidad con la reivindicación 13 ó la reivindicación 14; uno o más portadores, diluyentes, o excipientes farmacéuticos; y opcionalmente un medicamento para tratamiento. 16. Un método de tratamiento para una enfermedad resistente al medicamento, caracterizado porque comprende co-administrar a un mamífero que necesite del mismo, una cantidad modulante resistente de hidrato I y una cantidad efectiva de un medicamento de tratamiento para la enfermedad resistente al medicamento. 17. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque la enfermedad es cáncer. 18. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el medicamento para tratamiento es un agente quimioterapéutico para el cáncer. 19. Un método para el tratamiento de una enfermedad resistente al multimedicamento, caracterizado porque comprende co-administrar a un mamífero que necesite del mismo, una cantidad modulante del compuesto cristalino de conformidad con la reivindicación 13 ó la reivindicación 14 y una cantidad efectiva del medicamento del tratamiento para la enfermedad resistente al multimedicamento . 20. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el medicamento del tratamiento es un agente quimioterapéutico para el cáncer. 21. Un método para aumentar la biodisponibilidad de un agente farmacéuticamente activo para el cerebro, caracterizado porque comprende la co-administración a un mamífero que necesite del mismo, de una cantidad terapéuticamente efectiva del medicamento y del compuesto cristalino de conformidad con la reivindicación 13 ó la reivindicación 14, lo suficientemente para permitir que el medicamento cruce la barrera sangre-cerebro y entre al cerebro . 22. Un método para aumentar la biodisponibilidad oral de un medicamento, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero que necesite del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva del medicamento y del compuesto cristalino de conformidad con la reivindicación 13 o la reivindicación 14, lo suficientemente para permitir que el medicamento se transporte a través del tracto gastrointestinal y entre al torrente sanguíneo. 23. Un solvato del triclorohidrato de (2R)-anti-5- {3- [4- (10, ll-difluorometanodibenzosuber-5-il)piperazin-l- il] -2-h?droxipropoxi Jqumolina. 24. Un proceso para preparar el Hidrato I, caracterizado porque comprende: a) formar una torta húmeda de etanol del triclorohidrato de (2R) -anti-5- { 3- [4- (10, 11- difluorometanodibenzosuber-5-il) piperazin-1-il] -2- hidroxipropoxi }quinolina, b) secar al vacio la torta húmeda de etanol para obtener el triclorohidrato de (2R)- anti-5- {3- [4- (10, 11-difluorometanodibenzosuber-5- il) piperazin-1-il] -2-hidroxipropoxi }quinolina seco, y c) humedecer el triclorohidrato de (2R) -anti-5- { 3- [4- (10, 11- difluorometanodibenzosuber-5-il) piperazin-1-il] -2- hidroxipropoxi } quinolina seco para obtener el Hidrato I. 25. El uso del Hidrato I en combinación con una cantidad efectiva de un medicamento del tratamiento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad resistente al medicamento. 26. El uso de conformidad con la reivindicación 25, en donde la enfermedad es cáncer. 27. El uso de conformidad con la reivindicación 25 o la reivindicación 26, en donde el medicamento del tratamiento es un agente quimioterapéutico para el cáncer. 28. El uso del Hidrato I en combinación con una cantidad efectiva de un medicamento del tratamiento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad resistente al multimedicamento. 29. El uso de conformidad con la reivindicación 28, en donde el medicamento del tratamiento es un agente quimioterapéutico para el cáncer. 30. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque las etapas (a) y (b) se combinan para proporcionar la sal de 1- [10, 11- (opcionalmente substituido) metanodibenzosuber-5-il] -pirazinio en una etapa operacional simple a partir del 1- [10,11-(opcionalmente substituido) metanodibenzosuberol . 31. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (1) caracterizado porque A es -CH2 -CH2 , -CH2 -CHRa -CH2 -CH2 -CHRa -CH2 - CH2 - , y Ra es OH ; R1 es H, F, Cl , o Br ; R2 es H, F, Cl , o Br ; Y R3 es heteroarilo o fenilo, cada uno opcionalmente sustituido con F, Cl, Br, CF3 , CN, N02 o OCHF2 ; o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que comprenden las etapas de: (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (6); para proporcionar un compuesto de la fórmula (8) (d) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula ¡) ya sea con: (i) un compuesto epoxi de la fórmula (9) en donde R3 es como se define arriba, y n es un entero 1 ó 2; (íi) un compuesto halo de fórmula (10) X1 (CH2 )m O R3 (10) en donde R3 es como se define arriba, X1 es halo, y m es 2, 3 ó 4; y (e) formar opcionalmente una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto producido en la etapa (d) . 32. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (1) : til.í&'j.«ikÁ.L? .. t"f. f-fki . _3Upj[U*l caracteri zado porque A es -CH2 -CH2 , -CH2 -CHRa -CH2 - CH2 -CHRa -CH2 - CH2 - , y Ra es OH; R: es H, F, Cl , o Br; R2 es H, F, Cl , o Br ; Y R3 es heteroarilo o fenilo, cada uno opcionalmente sustituido con F, Cl, Br, CF3 , CN, N02 ó OCHF2 ; o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que comprenden las etapas de: (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (7) : (b) convertir la sal de la fórmula (7! para proporcionar un compuesto de la fórmula (8) : ?i?.? ?.tt. ?^ .k.Mi -.-. (d) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (8) ya sea con: (i) un compuesto epoxi de la fórmula (9) en donde R3 es como se define arriba, y n es un entero 1 ó 2 ; (ii) un compuesto halo de fórmula (10) X1 (CH2 )m O R3 (10) en donde R3 es como se define arriba, X1 es halo, y m es 2, 3 ó 4; y (e) formar opcionalmente una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto producido en la etapa (d) . 33. El proceso de conformidad con las reivindicaciones 31 ó 32, caracterizado porque R1 y R2 cada uno son F, y X es Br. 34. El proceso de conformidad con las reivindicaciones 31, 32 ó 33, caracterizado porque R3 es quinolin-5-il . 35. El proceso de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque la sal de un compuesto de la fórmula (1) es la sal de triclorohidrato. 36. El compuesto de la fórmula 1: Zit.k ¿i. ?,i,.. .ri~¿ k i 'í .-: caracterizado porque es preparado por el proceso de conformidad con las reivindicaciones 1, 6, 31 ó 32. if**J* A*. ' . j j.