CN101333189A - 适合药用的阿立哌唑晶型、制备方法及药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种适合药用的阿立哌唑新晶型I，其制备方法及含有该晶型的药物组合物。该晶型I的特征在于：其粉末X－射线衍射图谱(CuKα源，α＝1.54056A0)2θ在以下值左右有特征峰：11.0°、16.6°、19.3°、20.3°、22.0°、26.6°；差示热量扫描在140.7℃、151.2℃处有吸热峰(升温速率：10℃/min)，熔点范围为137～140℃(显微热台法测定)。该晶型性质稳定、制备方法简单，适合药用。本发明提供含有治疗有效量的阿立哌唑晶型I与一种或多种药学可接受的药用辅料的药物组合物。
Description
技术领域
本发明主要涉及阿立哌唑(Aripiprazole)的一种适合药用的晶型：阿立哌唑晶型I，其制备方法及药物组合物。
背景技术
阿立哌唑，其化学名为7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹诺酮，属喹诺酮衍生物，是一种用于治疗精神分裂症的非典型的精神病药。化学结构式为：
根据已有的研究，阿立哌唑是一种多晶型的物质，通过结晶溶剂、结晶方式、干燥条件等的改变，可以得到不同的晶型。关于阿立哌唑的晶型，WO 03/026659公开了第四届日本-韩国分离技术研讨会讨论集(1996年10月6～8日)描述的I型晶与II型晶。I型晶可以通过从乙醇溶液中结晶或通过于80℃加热阿立哌唑水合物制备，但由此方法得到的阿立哌唑酐结晶具有明显的吸湿性；II型晶可以通过于130℃～140℃下加热I型阿立哌唑晶体15小时制备，但该工艺不能容易的以良好的可重复性的工业规模制备高纯度的阿立哌唑酐II型晶。该专利同时公开了阿立哌唑A、B、C、D、E、F、G七种晶型，其中，吸湿性低的适用于药物制剂的无水阿立哌唑结晶B的制备，需要通过特定的方法制备阿立哌唑水合物A，然后将其通过特定的加热程序，如在100℃加热18小时后，在120℃加热3小时而制得。该方法工艺繁琐，过程复杂，耗时耗能不利于产品大规模工业化生产。CN1760183A描述了阿立哌唑的α、β晶型，其α晶型为阿立哌唑的1/2乙醇溶剂化物，对于干燥及加工制剂过程有一定限制，不适于制剂成药；而β晶型需要先制备α晶型后通过特定的条件制得，过程同样不适于大规模工业化生产。
根据公知常识，多晶型化合物中有的晶型是稳定型，其熵值最小，熔点最高，溶解度小，化学稳定性好；有的晶型是亚稳定型。一般而言，同一药物的不同晶型中，亚稳定型晶型的生物利用度较高。(《中国新药与临床杂志》，2003，22(10)：615-620)经过研究，我们发现了阿立哌唑的一种新的低吸湿性的、适合药用的亚稳态晶型，其在制备过程、制剂加工过程、储存运输过程中稳定性高，不发生转晶现象。这种新晶型制备过程简单，重现性好，易于工业化大生产。
发明内容
本发明的第一目的在于提供了一种低吸湿性的适合药用的阿立哌唑新晶型I。
本发明的第二目的在于提供了阿立哌唑新晶型I的制备方法。
本发明的第三目的在于提供了含有阿立哌唑新晶型I与一种或多种药学上可接受的载体形成的药物组合物。
本发明所提供的阿立哌唑新晶型I的特征在于：具有与图1所示的粉末X-射线衍射光谱相同的粉末X-射线衍射光谱。具体地，它们的特征峰在：2θ＝11.0°、14.3°、16.6°、19.3°、20.3°、22.1°；具有与图2所示的差示热量扫描分析图谱相同的差示热量扫描分析图谱，具体地，具有140.7℃、151.2℃处的吸热峰(升温速率：10℃/min)；具有在IR(KBr)2944、2814、1677、1627、1448、1377、1172、960、780cm-1处的特定的红外吸收谱带；熔点范围为137～140℃(显微热台法测定)。
本发明所提供的阿立哌唑新晶型I具有低吸湿性。将所述的该晶型药物物质于保持在60℃温度与100％湿度水平的干燥器中放置24h后，其吸湿性不大于0.3％或更小。
阿立哌唑晶型I的制备只需通过乙酸乙酯/乙醇或乙酸乙酯/乙醇与其它有机溶剂形成的均相体系的混合溶剂搅拌状态下重结晶阿立哌唑，采用常压干燥的方式即可获得，于60～120℃，常压干燥2～50小时，优选80℃干燥24小时或120℃干燥5小时；也可采用减压干燥的方式获得，于40～90℃，减压干燥5～48小时，优选60℃干燥20小时。
所采用的作为起始原料的阿立哌唑可以按照中国专利CN1304373C记载的方法制备，可以是纯品或粗品；也可以包括各种晶型，如WO 03/026659种所阐述的I型晶与II型晶，B、C、D、E、F、G各种晶型或其混合物等。
制备本发明所述的阿立哌唑晶型I时，采用的结晶溶剂可以是乙酸乙酯/乙醇的混合溶剂，其体积比为1∶1；也可以是乙酸乙酯/乙醇(体积比1∶1)与其他溶剂形成均相体系的混合溶剂，所述其他溶剂包括丙酮、四氢呋喃、甲醇、乙醚、异丙醇、正丙醇、异丁醇、丁酮、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷。优选丙酮、四氢呋喃、甲醇或乙醚。这些有机溶剂与乙酸乙酯/乙醇(体积比1∶1)的体积比为1∶1～50，优选体积比为1∶5。
制备本发明所述的适合药用的阿立哌唑晶型I时，采用的结晶方法是将阿立哌唑溶于体积比为1∶1乙酸乙酯/乙醇的混合溶剂中，在回流状态下完全溶解后，搅拌状态下迅速析晶从溶剂中获得。还可以是阿立哌唑溶于乙酸乙酯/乙醇与第三种溶剂的混合溶剂中，在回流状态下完全溶解后，搅拌状态下迅速析晶从溶剂中获得。
制备本发明所述的阿立哌唑晶型I时，阿立哌唑原料与重结晶溶剂(乙酸乙酯/乙醇或乙酸乙酯/乙醇与其它有机溶剂形成的均相体系的混合溶剂)的投料比为1∶3～50(g/ml)，优选1∶5～15(g/ml)。
制备本发明所述的适合药用的阿立哌唑晶型I时，会因为结晶时所采用的第三种与乙酸乙酯/乙醇互溶的有机溶剂不同，而使结晶体系的回流温度有所差别。结晶条件可以是在乙酸乙酯/乙醇或乙酸乙酯/乙醇与其它有机溶剂形成的均相体系的混合溶剂的回流温度下完全溶解；搅拌状态下迅速析出晶体；经抽滤、洗涤、干燥后获得。
制备本发明所述的适合药用的阿立哌唑晶型I时，所述的干燥条件可以是恒温常压干燥或恒温减压干燥。恒温常压干燥时，干燥温度为60～120℃，干燥时间2～50小时，干燥时间与温度呈负相关，加热温度越低，加热时间越长，而加热温度越高，加热时间越短。如干燥温度为80℃，干燥时间为24小时，而干燥温度为120℃，干燥时间为5小时。同样，采用恒温减压干燥时，干燥温度为30～90℃，干燥5～48小时，优选燥温度为60℃，减压干燥时间为20小时。
本发明提供包含治疗有效量的本发明所述的阿立哌唑晶型I与药用载体或赋形剂(如填充剂、膨胀剂、粘合剂、增湿剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂)混合形成的药物组合物。药物组合物可以使用于胃肠给药或非胃肠给药，可以是片剂、胶囊、溶液、悬浮液等形式向病人给药，优选片剂、胶囊。
将本发明所制备的阿立哌唑晶型I经粉碎过筛后，与一种惰性的稀释剂，(如乳糖、预胶化淀粉或淀粉)，崩解剂(如藻酸、甘露醇、十二烷基硫酸钠、玉米淀粉、羟甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、交联聚维酮)和助流剂(如微粉硅胶、胶体二氧化硅)等辅料混合均匀，加入粘合剂(如微晶纤维素、黄芪树胶、聚维酮、明胶或羟丙甲基纤维素)制软材，再过筛制粒，干燥，过筛整粒，得到阿立哌唑颗粒。将上述颗粒与润滑剂(如硬脂酸镁、滑石粉、PFG)混合均匀，可压制阿立哌唑片剂；将上述颗粒装入空胶囊，可制备阿立哌唑胶囊。
本发明的适合药用的稳定的阿立哌唑晶型I及其制备方法、药物组合物的有益效果为：
(1)本发明的阿立哌唑晶型I十分稳定，长期室温稳定性留样2年不会转变为其他晶型，并且研磨或粉碎也不会引起晶型的转变。
(2)本发明的阿立哌唑晶型I不吸湿，有利于工业化大生产。
(3)本发明的阿立哌唑晶型I各项药代动力学参数与国外文献报道相似，适合药用。
(4)本发明的阿立哌唑晶型I的制备工艺操作简单，制备时间短，能耗低，重现性好。
以下通过具体的实验，进一步说明本发明的有益效果。
(一)阿立哌唑晶型I稳定性考察研究
将本发明获得的阿立哌唑晶型I于室温留样，稳定性考察2年后，经粉末X-射线衍射光谱、热重/差示热量扫描分析、红外光谱、熔点测定等分析测试方法验证，本晶型性质稳定，不会转化成其它晶型。
将本发明获得的阿立哌唑晶型I于60℃考察1月，40℃考察半年，60℃、相对湿度100％的环境下放置24小时，再将其转移到室温与大约相对湿度30％(氯化镁六水合饱和的水溶液/干燥器)的环境下，敞口放置24小时，其水分增加小于0.3％。将上述考察后样品经粉末X-射线衍射光谱、热重/差示热量扫描分析、红外光谱、熔点测定等分析测试方法验证，本晶型性质稳定，不会转化成其它晶型。
将本发明获得的阿立哌唑晶型I研磨或粉碎后，经粉末X-射线衍射光谱、热重/差示热量扫描分析、红外光谱、熔点测定等分析测试方法验证，本晶型性质稳定，不会转化成其它晶型。
以上可以看出，本发明获得的阿立哌唑晶型I具有良好的稳定性，有利于制剂生产过程的质量控制。同时，阿立哌唑晶型I不吸湿，且在制剂与储存运输期间保持化合物的稳定性。
(二)阿立哌唑晶型I溶出度考察研究
本发明获得的阿立哌唑晶型I固体制剂后在pH值4.5的溶出介质中，30分钟后的溶出度大于90％。将阿立哌唑固体制剂在密闭于铝箔袋内，在温度40℃与相对湿度75％的条件下放置6个月，其外观、溶出度、相关物质和含量均无明显变化。将阿立哌唑固体制剂在密闭于铝箔袋内，在温度25℃与相对湿度60％的条件下放置24个月，其外观、溶出度、相关物质和含量均无明显变化。
(三)阿立哌唑晶型I有关制剂的药代动力学研究
将经本发明获得的阿立哌唑晶型I制成固体片剂后，进行了药代动力学研究(如实施例10)。试验研究结果表明：阿立哌唑晶型I片与国外的阿立哌唑片0～24h药代动力学数据相似(J.Clin.Pharmacol，2004，44：179-187)。可以看出，本发明所述的阿立哌唑晶型I适合药用。
本发明使用的分析方法：
(1)粉末X射线衍射
使用Philips X’Pert MP衍射仪，室温下使用CuKα填充管(50KV，30mA)作为具有广角测角仪的X射线源、1°散射狭缝、0.15mm光截获狭缝、石墨二次单色器和闪烁计数器。在2θ连续扫描模式下，以0.1°/S的扫描速度、在3°-40°的范围内以0.02°的扫描步长完成数据采集。
(2)差示扫描量热分析
使用EXSTAR 6000型(日本精工公司)完成差热/热重分析。取过120目筛的粉末样品5-10mg置于卷缩的铝盘中，并在20℃-250℃和干燥氮气下以10℃/分的加热速率加热，α-氧化铝用作标准物质。
(3)热重/差热分析
使用EXSTAR 6000型(日本精工公司)完成差热/热重分析。取过120目筛的粉末样品5-10mg置于卷缩的铝盘中，并在20℃-250℃和干燥氮气下以10℃/分的加热速率加热，α-氧化铝用作标准物质
(5)通过KBr法测定IR光谱。
附图说明
图1阿立哌唑晶型I的粉末X-射线衍射图谱
图2阿立哌唑晶型I的差示热量扫描图谱
图3阿立哌唑晶型I的热重分析图谱
图4阿立哌唑晶型I的红外图谱
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明作进一步说明，可以使本领域专业技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1
将10g阿立哌唑与80ml乙酸乙酯/乙醇(体积比1∶1)加入带回流冷凝管的三口烧瓶中，搅拌下加热至回流，待阿立哌唑完全溶解后停止加热，搅拌状态下，以冰水混合物迅速降温30min，抽滤，洗涤，将所得的结晶置于80℃干燥器中，恒温常压干燥24小时，得到阿立哌唑晶型I 9.08g，收率90.8％。
mp：138.2℃～139.0℃
实施例2
将10g阿立哌唑与80ml乙酸乙酯/乙醇(体积比1∶1)加入带回流冷凝管的三口烧瓶中，搅拌下加热至回流，待阿立哌唑完全溶解后停止加热，搅拌状态下，以冰水混合物迅速降温30min，抽滤，洗涤，将所得的结晶置于120℃干燥器中，恒温常压干燥5小时，得到阿立哌唑晶型I 8.95g，收率89.5％。
mp：138..5℃～139.0℃
实施例3
将10g阿立哌唑与50ml乙酸乙酯/乙醇(体积比1∶1)加入带回流冷凝管的三口烧瓶中，搅拌下加热至回流，待阿立哌唑完全溶解后停止加热，搅拌状态下，以冰水混合物迅速降温30min，抽滤，洗涤，将所得的结晶置于60℃干燥器中，恒温减压干燥20小时，得到阿立哌唑晶型I 9.32g，收率93.2％，
mp：138.5℃～139.0℃
实施例4
将10g阿立哌唑与50ml乙酸乙酯/乙醇(体积比1∶1)，10ml丙酮加入带回流冷凝管的三口烧瓶中，搅拌下加热至回流，待阿立哌唑完全溶解后停止加热，搅拌状态下，以冰水混合物迅速降温30min，抽滤，洗涤，将所得的结晶置于80℃干燥器中，恒温减压干燥8小时，得到阿立哌唑晶型I 9.26g，收率92.6％。
mp：138.3℃～138.9℃
实施例5
将10g阿立哌唑与50ml乙酸乙酯/乙醇(体积比1∶1)，10ml丙酮加入带回流冷凝管的三口烧瓶中，搅拌下加热至回流，待阿立哌唑完全溶解后停止加热，搅拌状态下，以冰水混合物迅速降温30min，抽滤，洗涤，将所得的结晶置于40℃干燥器中，恒温减压干燥48小时，得到阿立哌唑晶型I 9.19g，收率91.9％。
mp：138.3℃～138.9℃
实施例6
将10g阿立哌唑与60ml乙酸乙酯/乙醇(体积比1∶1)，10ml四氢呋喃加入带回流冷凝管的三口烧瓶中，搅拌下加热至回流，待阿立哌唑完全溶解后停止加热，搅拌状态下，以冰水混合物迅速降温30min，抽滤，洗涤，将所得的结晶置于80℃干燥器中，恒温常压干燥24小时，得到阿立哌唑晶型I 9.13g，收率91.3％，
mp：138.5℃～139.0℃
实施例7
将10g阿立哌唑与60ml 乙酸乙酯/乙醇(体积比1∶1)，10ml四氢呋喃加入带回流冷凝管的三口烧瓶中，搅拌下加热至回流，待阿立哌唑完全溶解后停止加热，搅拌状态下，以冰水混合物迅速降温30min，抽滤，洗涤，将所得的结晶置于60℃干燥器中，恒温常压干燥48小时，得到阿立哌唑晶型I 9.08g，收率90.8％，
mp：138.5℃～139.0℃
实施例8
将阿立哌唑结晶I和十二烷基硫酸钠混合研磨，过120目筛后，与微晶纤维素等量递加混匀，再加入乳糖、交联聚维酮、微粉硅胶、硬脂酸镁，混合均匀，粉末直接压片，包薄膜衣，即得阿立哌唑片。
阿立哌唑 5.0mg
乳糖 126.55mg
十二烷基硫酸钠 0.25mg
微晶纤维素 60.0mg
交联聚维酮 3.0mg
微粉硅胶 4.0mg
硬脂酸镁 1.2mg
总量 200mg
实施例9
5mg片剂的溶出度试验
取实施例8制备样品，照溶出度测定法第二法(中国药典2000版二部附录X C)，以溶出介质(1％十二烷基硫酸钠的0.1M盐酸溶液为溶出介质)250ml为溶媒，转速为每分钟100转，45分钟时，取溶液10ml，滤过，精密吸取续滤液5ml至10ml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度作为供试品溶液；另取阿立哌唑对照品适量，用溶出介质制成每1ml约含20μg的溶液，作为对照品溶液。照紫外分光光度法(2000版药典二部附录)，按外标法计算每片的溶出量。
按上述溶出度的测定方法测定各片不同时间的溶出量，测定结果见下表。
表1实施例8样品溶出度均一性测定结果
| 5min | 10min | 20min | 30min | 45min | 60min | |
| 1 | 56.18 | 82.97 | 96.18 | 98.60 | 99.18 | 98.05 |
| 2 | 54.87 | 87.97 | 91.87 | 95.43 | 95.75 | 99.58 |
| 3 | 57.85 | 85.24 | 92.86 | 96.94 | 95.43 | 100.00 |
| 4 | 53.57 | 84.41 | 95.57 | 98.01 | 98.94 | 102.10 |
| 5 | 41.85 | 69.66 | 89.01 | 95.12 | 93.97 | 101.50 |
| 6 | 64.55 | 81.83 | 89.46 | 91.91 | 95.51 | 97.23 |
| 均值 | 54.81 | 82.01 | 92.49 | 96.00 | 96.46 | 99.74 |
| RSD | 13.54 | 7.81 | 3.24 | 2.53 | 2.77 | 1.90 |
实施例10
试验采用反相高效液相色谱-紫外检测法(RPHPLC-UV)，以海柯皂苷元为内标测定血浆中阿立哌唑的浓度，用DAS1.0(3P97药代动力学程序Windows升级版)处理经时血液浓度数据，分别按二室模型拟合和统计距计算主要药代动力学参数，并对单次和多次给药及男、女受试者的药代动力学参数进行了统计学比较。
统计单次口服阿立哌唑片20mg后0～24h的药代动力学参数为：于4.9±0.7h达到峰浓度108.4±22.5μg/L，AUC0-24h为1325.3±241.1μg·h/L，T1/2β为66.45±65.50h，多次口服阿立哌唑片20mg共14天达稳态后，统计末次给药后1～24h的药代动力学参数，阿立哌唑血浆浓度于开始给药后4.0±0.9h达到峰浓度480.3±126.2μg/L，AUC0-24h为8052.6±2136.8μg·h/L，T1/2β为64.9±22.4h，MRT0-24h、VRT0-24h、CL/F和V/F分别为96.4±9.9h、7612.4±1009.4h、0.62±0.36L/h和60.9±43.7L。
单次口服阿立哌唑片20mg后0～192h的药代动力学参数为：Tmax为4.9±0.7h，Cmax为108.4±22.5μg/L，AUC0-192h为5748.2±874.5μg·h/L，T1/2β为107.43±29.03h，MRT0-192h、VRT0-192h、CL/F和V/F分别为73.4±5.1h、3053.3±273.8h、3.56±0.55L/h和261.6±49.14L。多次口服20mg阿立哌唑14天，于末次给药后4.0±0.9h达到峰浓度480.3±126.2μg/L，AUC0-360h为38166.6±13241.2μg·h/L，T1/2β为91.00±21.08h。
Claims (9)
1.一种阿立哌唑的晶型I，其特征在于，该晶型具有如下理化性质：
(1)具有与图1所示的粉末X-射线衍射光谱相同的粉末X-射线衍射光谱；
(2)具有在热重/差示热量扫描分析中140.7℃、151.2℃处的吸热峰(升温速率：10℃/min)；
(3)具有在IR(KBr)光谱2944、2814、1677、1627、1448、1377、1172、960、780cm-1处的特定的红外吸收谱带；
(4)显微热台法测定，熔点范围为137～140℃。
2.按权利要求1的阿立哌唑晶型I，其中所述晶型I具有低吸湿性，将所述晶型I的药物物质于保持在60℃温度与100％湿度水平的干燥器中放置24h后，其吸湿性不大于0.3％。
3.权利要求1的阿立哌唑晶型I的制备方法，包括以下步骤：
(1)将阿立哌唑溶解于乙酸乙酯/乙醇或乙酸乙酯/乙醇与其它有机溶剂形成的均相体系的混合溶剂中，在回流状态下，完全溶解；
(2)阿立哌唑经完全溶解后，搅拌状态下迅速降温，析出结晶；
(3)结晶于30～120℃下，常压或减压干燥2～50h获得。
4.按权利要求3的阿立哌唑晶型I的制备方法，其中能与乙酸乙酯/乙醇形成均相体系的溶剂选自丙酮、四氢呋喃、甲醇、乙醚、异丙醇、正丙醇、异丁醇、丁酮、乙腈、二氯甲烷或三氯甲烷。
5.按权利要求3的阿立哌唑晶型I的制备方法，其中干燥温度为60～120℃，常压干燥时间为2～50小时。
6.按权利要求5的阿立哌唑晶型I的制备方法，其中干燥温度为80℃，常温干燥时间为24小时。
7.按权利要求3的阿立哌唑晶型I的制备方法，其中干燥温度为40～90℃，减压干燥5～48小时。
8.按权利要求7的阿立哌唑晶型I的制备方法，其中干燥温度为60℃，减压干燥时间为20小时。
9.含有权利要求1的阿立哌唑晶型I的药物组合物，其特征在于，包含治疗有效量的阿立哌唑晶型I与一种或多种药学上可接受的药用辅料。
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101948426A (zh) * | 2010-09-13 | 2011-01-19 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种制备阿立哌唑晶型b的新方法 |
| CN102060763A (zh) * | 2010-12-27 | 2011-05-18 | 齐鲁制药有限公司 | 微粉型阿立哌唑晶型ⅰ或ⅱ的制备方法 |
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2007
- 2007-06-29 CN CNA200710049411XA patent/CN101333189A/zh active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101948426A (zh) * | 2010-09-13 | 2011-01-19 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种制备阿立哌唑晶型b的新方法 |
| CN102060763A (zh) * | 2010-12-27 | 2011-05-18 | 齐鲁制药有限公司 | 微粉型阿立哌唑晶型ⅰ或ⅱ的制备方法 |
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Open date: 20081231 |