CN102060763A - 微粉型阿立哌唑晶型ⅰ或ⅱ的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及阿立哌唑晶型的制备方法,尤其涉及微粉型、低熔点阿立哌唑晶型I或微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II的制备方法。利用本发明方法可以获得粉碎粒度小、溶出度高的阿立哌唑晶型I和II,制备工艺操作简单,仅需加热、溶解、析晶、烘干、粉碎或研磨操作步骤;制备时间短,能耗低,方法稳定,工艺重现性好,收率达90%以上,得到的微粉型、低熔点阿立哌唑晶型I和微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II粒径小,在制成普通片剂、口腔崩解片等固体口服制剂后,显著提高了溶出速率,完全可以满足制剂溶出度、含量均匀性等质量标准,满足制剂的制备要求。
Description
技术领域
本发明涉及阿立哌唑晶型的制备方法,尤其涉及微粉型、低熔点阿立哌唑晶型I或微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II的制备方法。
背景技术
阿立哌唑,化学名为:7-[4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3,4-二氢-2(1H)-喹诺酮或7-[4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3,4-二氢喹诺酮,属喹诺酮衍生物,是一种用于治疗精神分裂症的非典型的精神病药。美国专利US4734416和US5006528最早公开了阿立哌唑的结构和治疗精神分裂症的用途;
其结构如下:
阿立哌唑是一种多晶型,难溶性的物质,通过不同的结晶溶剂、结晶方式和干燥方法,可以得到不同的晶型。有关阿立哌唑晶型,第四届日本-韩国分离技术研讨会讨论集(1996年10月6日~8日)描述了I型晶和II型晶。I型晶阿立哌唑可以通过从无水乙醇中再结晶阿立哌唑或于80℃加热阿立哌唑水合物制备。II型晶阿立哌唑可以通过于130~140℃下加热I型阿立哌唑15小时制备。但是,该工艺难以应用到工业规模制备高纯度药用阿立哌唑I和II晶型。WO 03/026659公开了阿立哌唑A、B、C、D、E、F、G七种晶型,其中,低吸湿性适合药用的无水阿立哌唑结晶B的制备,需要通过特定的方法制备阿立哌唑水合物A,然后通过研磨阿立哌唑水合物A可获得小粒径阿立哌唑结晶B,该方法工艺繁琐,过程复杂,不利于大规模生产。
通过一些常规方法制备低熔点阿立哌唑结晶,在受到碾压等外力作用时,容易转晶,因此给药用阿立哌唑粉碎提出了挑战。进而实际生产和应用中对开发粉碎粒度小、溶出度高的低熔点的阿立哌唑晶型制备方法或粉碎粒度小、溶出度高的高熔点的阿立哌唑晶型制备方法提出要求。
发明内容
针对现有技术的要求,本发明要解决的问题是提供一种制备微粉型、低熔点阿立哌唑晶型I或微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II的方法,该方法工艺操作简单,制备时间短,能 耗低,方法稳定,工艺重现性好,得到的微粉型、低熔点阿立哌唑晶型I或微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II粒径小,在制成普通片剂、口腔崩解片等固体口服制剂后,显著提高了溶出速率,完全可以满足制剂溶出度、含量均匀性等质量标准,满足制剂的制备要求。
为实现上述目的,本发明采用下述技术方案:
本发明所述微粉型、低熔点阿立哌唑晶型I的制备方法,包括如下步骤:
(1)阿立哌唑溶于无水乙醇中,在回流状态下,完全溶解;
(2)阿立哌唑完全溶解后,缓慢降至室温,析出结晶,得含有1/2分子结晶乙醇的阿立哌唑;
(3)将结晶于40~70℃下恒温干燥4~10小时;
(4)结晶粉碎至90%的粒子粒径d(0.9)不超过40μm;
(5)粉碎后的微粉结晶于90~120℃下恒温干燥4~10小时,即得微粉型、低熔点阿立哌唑晶型I。
其中,所述的微粉型、低熔点阿立哌唑晶型I具有如下特征:
(1)粉末X-射线衍射光谱特征峰2θ:11.0°±0.2°、14.2°±0.2°、16.5°±0.2°、19.2°±0.2°、20.3°±0.2°和22.0°±0.2°;
(2)在热重/差示热量扫描分析中140.4℃处的吸热峰;
(3)在IR(KBr)光谱2944、2811、1677、1627、1447、1378、1173、960、778cm-1处的特定的红外吸收谱带;
(4)体积平均粒径D[4,3]小于50μm,90%的粒子粒径d(0.9)为不超过40μm;
(5)熔点范围为138.0~141.5℃。
上述微粉型、低熔点阿立哌唑晶型I具有低引湿性,即将所述微粉型、低熔点阿立哌唑晶型I的药物物质保持在60℃温度且在100%湿度水平的干燥器中放置24h后,其引湿性不大于0.2%。
上述微粉型、低熔点阿立哌唑晶型I体积平均粒径D[4,3]小于50μm,90%的粒子粒径d(0.9)为10-40μm,优选20μm。
上述微粉型、低熔点阿立哌唑晶型I在制成普通片剂、口腔崩解片剂后,其溶出度为在pH 5.0下10分钟溶出85%以上,15分钟基本完全溶出。
上述的微粉型、低熔点阿立哌唑晶型I制备方法中,步骤(1)中阿立哌唑原料与无水乙醇的投料比为1∶3g/ml~1∶50g/ml,优选1∶10g/ml。
上述的微粉型、低熔点阿立哌唑晶型I制备方法中,步骤(3)中结晶常压恒温条件下干燥,优选60℃干燥6小时,步骤(5)中粉碎后常压恒温条件下干燥,优选105℃干燥4 小时。另外,步骤(2)中,“缓慢降至室温”即指可在静置状态下,从步骤(1)所指的温度降至室温,为现有技术中常规的析晶过程,而“缓慢降至室温”也有着本领域技术人员所公知的含义。
其中,步骤(5)中,干燥温度为90~120℃,当干燥温度在40~70℃时,烘干很长时间后,阿立哌唑产品中的乙醇仍无法除去;当干燥温度在70~89℃时,烘干后,阿立哌唑产品中仍有部分乙醇无法除去;当干燥温度大于120℃时,得到的阿立哌唑晶型为混晶,低熔点阿立哌唑晶型I有部分转化为高熔点阿立哌唑。
其中干燥时间与温度呈负相关,加热温度越低,加热时间越长,而加热温度越高,加热时间越短。
上述的微粉型、低熔点阿立哌唑晶型I制备方法中,粉碎指的是达到一定粒径的效果,而不限于粉碎的方式,即此处粉碎可用粉碎机或研磨机进行。可以采用常规的粉碎机,研磨可以在研磨机中进行。可以广泛使用的研磨机或粉碎机,如喷雾机,针磨机,喷射磨机,研磨粉碎机或球磨机,气流粉碎机或机械粉碎机,药物粉碎机等,优选气流粉碎机,研磨粉碎机。
上述所述的微粉型、低熔点阿立哌唑晶型I制备方法,制备过程中采用先粉碎含乙醇的阿立哌唑结晶,再烘干转晶得到的产物为纯的微粉型、低熔点阿立哌唑晶型I,收率达90%以上,所制备的产物在制成普通片剂、口腔崩解片等固体口服制剂后,显著提高了溶出速率,完全可以满足制剂溶出度、含量均匀性等质量标准,满足制剂的制备要求。
与现有技术相比,本发明所述的微粉型、低熔点阿立哌唑晶型I制备方法,工艺操作简单,仅需加热、溶解、析晶、烘干、粉碎操作步骤;制备时间短,干燥时间需要4~10小时,而现有技术需要1~2天,能耗低,方法稳定,工艺重现性好。
本发明所述微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II的制备方法,包括如下步骤:
(1)将阿立哌唑溶于无水乙醇中,在回流状态下,完全溶解;
(2)阿立哌唑完全溶解后,缓慢降至室温,析出结晶,得含有1/2分子结晶乙醇的阿立哌唑;
(3)将结晶于40~70℃恒温干燥4~10小时;
(4)再将结晶于90~120℃恒温干燥4~10小时;
(5)结晶粉碎至90%的粒子粒径d(0.9)不超过40μm,即得微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II。
上述微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II的制备中,步骤(3)中结晶以常压恒温条件下干燥,优选60℃干燥6小时;再经常压恒温条件下干燥,优选105℃干燥4小时。另外,步 骤(2)中,“缓慢降至室温”即指可在静置状态下,从步骤(1)所指的温度降至室温,为现有技术中常规的析晶过程,而“缓慢降至室温”也有着本领域技术人员所公知的含义。
上述微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II的制备中,步骤(1)中阿立哌唑原料与无水乙醇的投料比为1∶3g/m~1∶50g/ml,优选1∶10g/ml。
上述微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II的制备中,步骤(4)中结晶于105℃干燥4小时。
或者,另一种微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II的制备方法,包括如下步骤进行:
(1)将阿立哌唑溶于体积比为50-80%含水乙醇中,在回流状态下,完全溶解;
(2)阿立哌唑完全溶解后,缓慢降至室温,析出结晶,得阿立哌唑水合物;
(3)将结晶于40~70℃恒温干燥4~10小时;
(4)结晶粉碎至90%的粒子粒径d(0.9)不超过40μm;
(5)再将粉碎后的结晶于90~120℃恒温干燥4~10小时,即得微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II;
将步骤(3)得到的结晶可选择进行以下两种处理方式:
(4)结晶粉碎至90%的粒子粒径d不超过40μm,再将粉碎后的结晶于90~120℃恒温干燥4~10小时,即得微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II;
或
结晶于90~120℃恒温干燥4~10小时,再将结晶粉碎至90%的粒子粒径d不超过40μm,即得微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II。
上述微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II的制备中,步骤(3)中结晶以常压恒温条件下干燥,优选60℃干燥6小时;步骤(4)中结晶以常压恒温条件下干燥,优选105℃干燥4小时。另外,步骤(2)中,“缓慢降至室温”即指可在静置状态下,从步骤(1)所指的温度降至室温,为现有技术中常规的析晶过程,而“缓慢降至室温”也有着本领域技术人员所公知的含义。
上述微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II的制备中,步骤(1)中阿立哌唑原料与体积比为50-80%含水乙醇的投料比为1∶3g/ml~1∶50g/ml,优选1∶15g/ml;其中所述的50-80%含水乙醇,优选80%含水乙醇。
其中干燥时间与温度呈负相关,加热温度越低,加热时间越长,而加热温度越高,加热时间越短。
上述两种方法制备的微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II具有如下特征:
(1)粉末X-射线衍射光谱特征峰2θ:16.3°±0.2°、18.5°±0.2°、21.8°±0.2°、22.2°±0.2°、23.3°±0.2°和27.1°±0.2°;
(2)在IR(KBr)光谱2938、2804、1680、1627、1375、1168、780cm-1处的特定的红外吸收谱带;
(3)体积平均粒径具有体积平均粒径D[4,3]小于50μm,90%的粒子粒径d(0.9)为应不超过40μm;
(4)熔点范围为147.0~150.0℃。
上述两种方法制备的微粉型、高熔点晶阿立哌唑晶型II具有低引湿性,即将所述微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II的药物物质于保持在60℃温度且在100%湿度水平的干燥器中放置24h后,其引湿性不大于0.2%。
上述两种方法制备的微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II体积平均粒径D[4,3]小于50μm,90%的粒子粒径d(0.9)为10-40μm,优选20μm。
上述两种方法制备的微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II在制成普通片剂、口腔崩解片等固体口服制剂后,其溶出度:在pH 5.0下10分钟溶出85%以上,15分钟基本完全溶出。
上述微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II的两种制备方法中,粉碎指的达到一定粒径的效果,而不限于粉碎的方式,即此处粉碎可用粉碎机或研磨机进行。粉碎可以采用常规的粉碎方法,研磨可以在研磨机中进行。可以广泛使用的研磨机或粉碎机,如喷雾机,针磨机,喷射磨机,研磨粉碎机或球磨机,气流粉碎机或机械粉碎机,药物粉碎机等,优选气流粉碎机,研磨粉碎机。
上述微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II两种制备方法,收率达90%以上,在制成普通片剂、口腔崩解片等固体口服制剂后,显著提高了溶出速率,完全可以满足制剂溶出度、含量均匀性等质量标准,满足制剂的制备要求。
与现有技术相比,本发明所述的微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II制备方法,工艺操作简单,仅需加热、溶解、析晶、烘干、粉碎操作步骤;制备时间短,干燥时间需要4~10小时,而现有技术需要1~2天,能耗低,方法稳定,工艺重现性好。
本发明所述的微粉型阿立哌唑在制成阿立哌唑普通片剂、口腔崩解片时,采用的制剂处方依照日本大冢公司上市的阿立哌唑普通片剂、口腔崩解片处方制备。
本发明中所采用的作为起始原料的阿立哌唑可以按照中国专利CN1028104C报道的方法制备,用该专利制备的阿立哌唑为含有1/2分子乙醇的结晶的阿立哌唑,可以是粗品也可以是精品;还可以是其他各种晶型,包括专利WO 03/026659公开的阿立哌唑A、B、C、D、E、F、G七种晶型。
利用本发明方法可以获得粉碎粒度小、溶出度高的低熔点的阿立哌唑晶型或粉碎粒度小、溶出度高的高熔点的阿立哌唑晶型,制备工艺操作简单,制备时间短,能耗低,方法 稳定,工艺重现性好,收率达90%以上,得到的微粉型、低熔点阿立哌唑晶型I和微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II粒径小,在制成普通片剂、口腔崩解片等固体口服制剂后,显著提高了溶出速率,完全可以满足制剂溶出度、含量均匀性等质量标准,满足制剂的制备要求。
附图说明
图1实施例1在25℃测定的微粉型、低熔点阿立哌唑晶型I的粉末X-射线衍射图谱;
图2实施例1在25℃测定的微粉型、低熔点阿立哌唑晶型I的红外光谱图;
图3实施例1在25℃测定的微粉型、低熔点阿立哌唑晶型I的热量/差示扫描谱图;
图4实施例4在25℃测定的微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II的粉末X-射线衍射图谱;
图5实施例4在25℃测定的微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II的红外光谱图;
图6实施例7在25℃测定的微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II的粉末X-射线衍射图谱。
具体实施方式
下面将结合实例对本发明进一步说明,可以使本领域专业技术人员可以更全面的理解本发明,但不以任何方式限制本发明。
实施例中所得到的阿立哌唑用以下方法进行粒度检测:
仪器:Malvern Mastersizer2000激光粒度分析仪
检测方法:向样品槽中加入约450ml正己烷,开泵,转速2400转/分,待系统稳定后,对光并测量背景。取本品约0.1g,置烧杯中,加入20ml含大豆卵磷脂的正己烷溶液(1→40),超声振荡5分钟,摇匀后缓缓均匀地加入样品槽,至遮光度为5~15%,样品测量3次。
实施例中所得到的阿立哌唑制成片、口崩片等固体口服制剂后用以下方法进行溶出度检测:
根据USP(美国药典)的方法,使用900ml乙酸缓冲液(pH 5.0)作为测试液,并以100rmp旋转浆来测试固体口服制剂。将实验开始后10分钟得到的测试液命名为T10。另一方面,精确称取0.05g阿立哌唑标准样品,将其溶于乙醇(95%)以制备精确的50ml乙醇溶液。精确移取20ml此乙醇溶液,并通过加入0.01mol/L氢氯酸试剂溶液,以精确制备1000ml标准溶液。
使用具有直径10~20μm的微孔过滤器将测试液和标准溶液分别过滤,然后将滤液引入安装流动池的分光光度计,测定249nm波长的吸收率和325nm波长的吸收光率,测定At10和As的吸收光率之间的差别。
阿立哌唑溶出度(%)=阿立哌唑标准样品的量(mg)×At×As×9/5×20/C
At=A10
As=标准溶液
C=指示量的阿立哌唑(mg)
溶出度主要用来评价药物制剂质量的指标,是模拟口服固体制剂在肠胃道中的崩解和溶出的体外试验,系指活性药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等制剂在规定条件下溶出的速率和程度。
阿立哌唑属极难溶性药物,通过微粉化方式研制得晶型稳定,粒径适中的原料药是制备溶出度合格片剂的有效途径之一。其普通片、口崩片的溶出度几乎相同,其不同之处是口崩片服用更方便。
实施例1
将10g阿立哌唑与100ml无水乙醇加入带回流冷凝管的单口瓶中,搅拌下加热至回流,待阿立哌唑完全溶解后停止加热。静置缓慢析晶,得到含有1/2分子结晶乙醇的阿立哌唑;抽滤,洗涤,将所得的结晶置于60℃下常压恒温干燥6h;将所得产物用气流粉碎机粉碎至体积平均粒径D[4,3]小于50μm,90%的粒子粒径d(0.9)不超过40μm;粉碎后的阿立哌唑样品置105℃常压恒温干燥4h,得到微粉型、低熔点阿立哌唑晶型I 9.11g,收率91.1%,mp:138.0~141.5℃。
粒度:90%的粒子粒径d(0.9)为33.12μm;引湿性为0.15%;本实施例得到的产物制成普通片剂后,其溶出度:在pH 5.0下10分钟溶出85%以上。
对本实施例得到的晶型进行粉末X-射线衍射测定,测定结果如表1和图1所示。
表1
如图2所示,对本实施例得到晶型进行红外光谱测定,测定结果为在IR(KBr)光谱2944、2811、1677、1627、1447、1378、1173、960、778cm-1处的特定的红外吸收谱带。
如图3所示,对本实施例得到晶型进行热重/差示热量扫描分析,在140.4℃处有吸热峰。
根据上述数据可得知,本实施例得到的晶型是本发明所述的微粉型、低熔点阿立哌唑晶型I。
实施例2
将10g阿立哌唑与30ml无水乙醇加入带回流冷凝管的单口瓶中,搅拌下加热至回流,待阿立哌唑完全溶解后停止加热。静置缓慢析晶,得到含有1/2分子结晶乙醇的阿立哌唑;抽滤,洗涤,将所得的结晶置于40℃下常压恒温干燥10h,;将所得产物用研磨粉碎机研磨至体积平均粒径D[4,3]小于50μm,90%的粒子粒径d(0.9)不超过40μm;研磨后的阿立哌唑样品置90℃常压恒温干燥10h,得到微粉型、低熔点阿立哌唑晶型I 9.34g,收率93.4%,mp:138.0~141.5℃。
粒度:90%的粒子粒径d(0.9)为30.78μm;引湿性为0.18%;本实施例得到的产物制成口腔崩解片后,其溶出度:在pH 5.0下10分钟溶出87%以上。
根据XRD(X-射线衍射)数据,本实施例得到的晶型是本发明所述的微粉型、低熔点阿立哌唑晶型I。
实施例3
将10g阿立哌唑与500ml无水乙醇加入带回流冷凝管的单口瓶中,搅拌下加热至回流,待阿立哌唑完全溶解后停止加热。静置缓慢析晶,得到含有1/2分子结晶乙醇的阿立哌唑;抽滤,洗涤,将所得的结晶置于70℃下常压恒温干燥4h;将所得产物用气流粉碎机粉碎至体积平均粒径D[4,3]小于50μm,90%的粒子粒径d(0.9)不超过40μm;粉碎后的阿立哌唑样品置120℃常压恒温干燥6h,得到微粉型、低熔点阿立哌唑晶型I 9.55g,收率95.5%,mp:138.0~141.5℃。
粒度:90%的粒子粒径d(0.9)为30.10μm;引湿性为0.11%;本实施例得到的产物制成普通片剂后,其溶出度:在pH 5.0下10分钟溶出90%以上。
根据XRD数据,本实施例得到的晶型是本发明所述的微粉型、低熔点阿立哌唑晶型I。
实施例4
将10g阿立哌唑与100ml无水乙醇加入带回流冷凝管的单口瓶中,搅拌下加热至回流,待阿立哌唑完全溶解后停止加热。静置缓慢析晶,抽滤,洗涤,将所得的结晶置于60℃下常压恒温干燥6h,得到含有1/2分子结晶乙醇的阿立哌唑,再经105℃下常压恒温干燥4h,然后在用研磨粉碎机研磨至体积平均粒径D[4,3]小于50μm,90%的粒子粒径d(0.9)不超过40μm;得到微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II 9.07g,收率90.7%,mp:147.0~150.0℃。
粒度:90%的粒子粒径d(0.9)为34.09μm;引湿性为0.17%;本实施例得到的产物制成普通片剂后,其溶出度:在pH 5.0下10分钟溶出85%以上。
对本实施例得到的晶型进行粉末X-射线衍射测定,测定结果如表2和图4所示。
表2
如图5所示,对本实施例得到晶型进行红外光谱测定,测定结果为在IR(KBr)光谱2938、2804、1680、1627、1375、1168、780cm-1处的特定的红外吸收谱带。
根据上述数据可得知,本实施例得到的晶型是本发明所述的微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II。
实施例5
将10g阿立哌唑与500ml无水乙醇加入带回流冷凝管的单口瓶中,搅拌下加热至回流,待阿立哌唑完全溶解后停止加热。静置缓慢析晶,抽滤,洗涤,将所得的结晶置于40℃下 常压恒温干燥10h,得到含有1/2分子结晶乙醇的阿立哌唑,再经90℃下常压恒温干燥10h,然后在用研磨粉碎机研磨至体积平均粒径D[4,3]小于50μm,90%的粒子粒径d(0.9)不超过40μm;得到微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II 9.14g,收率91.4%,mp:147.0~150.0℃。
粒度:90%的粒子粒径d(0.9)为20.29μm;引湿性为0.10%;本实施例得到的产物制成普通片剂后,其溶出度:在pH 5.0下10分钟溶出87%以上。
根据XRD数据,本实施例得到的晶型是本发明所述的微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II。
实施例6
将10g阿立哌唑与30ml无水乙醇加入带回流冷凝管的单口瓶中,搅拌下加热至回流,待阿立哌唑完全溶解后停止加热。静置缓慢析晶,抽滤,洗涤,将所得的结晶置于70℃下常压恒温干燥4h,得到含有1/2分子结晶乙醇的阿立哌唑,再经120℃下常压恒温干燥6h,然后在用研磨粉碎机研磨至体积平均粒径D[4,3]小于50μm,90%的粒子粒径d(0.9)不超过40μm;得到微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II 9.02g,收率90.2%,mp:147.0~150.0℃。
粒度:90%的粒子粒径d(0.9)为37.99μm;引湿性为0.14%;本实施例得到的产物制成口腔崩解片后,其溶出度:在pH 5.0下10分钟溶出85%以上。
根据XRD数据,本实施例得到的晶型是本发明所述的微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II。
实施例7
将10g阿立哌唑与150ml 80%乙醇加入带回流冷凝管的单口瓶中,搅拌下加热至回流,待阿立哌唑完全溶解后停止加热。静置缓慢析晶,抽滤,洗涤,将所得的结晶置于40℃下常压恒温干燥10h,得到阿立哌唑水合物,再经90℃下常压恒温干燥10h,然后在用气流粉碎机粉碎至体积平均粒径D[4,3]小于50μm,90%的粒子粒径d(0.9)不超过40μm;得到微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II 9.06g,收率90.6%,mp:147.0~150.0℃。
粒度:90%的粒子粒径d(0.9)为34.35μm;引湿性为0.19%;本实施例得到的产物制成普通片剂后,其溶出度:在pH 5.0下10分钟溶出89%以上。
对本实施例得到的晶型进行粉末X-射线衍射测定,测定结果如表3和图6所示。
表3
根据上述数据可得知,本实施例得到的晶型是本发明所述的微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II。
实施例8
将10g阿立哌唑与500ml 80%乙醇加入带回流冷凝管的单口瓶中,搅拌下加热至回流,待阿立哌唑完全溶解后停止加热。静置缓慢析晶,抽滤,洗涤,将所得的结晶置于70℃下常压恒温干燥4h,得到阿立哌唑水合物,再经120℃下常压恒温干燥6h,然后在用研磨粉碎机研磨至体积平均粒径D[4,3]小于50μm,90%的粒子粒径d(0.9)不超过40μm;得到微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II 9.22g,收率92.2%,mp:147.0~150.0℃。
粒度:90%的粒子粒径d(0.9)为38.35μm;引湿性为0.15%;本实施例得到的产物制成普通片剂后,其溶出度:在pH 5.0下10分钟溶出88%以上。
根据XRD数据,本实施例得到的晶型是本发明所述的微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II。
实施例9
将10g阿立哌唑与30ml 50%乙醇加入带回流冷凝管的单口瓶中,搅拌下加热至回流,待阿立哌唑完全溶解后停止加热。静置缓慢析晶,抽滤,洗涤,将所得的结晶置于40℃下常压恒温干燥10h,得到阿立哌唑水合物;将阿立哌唑水合物样品用气流粉碎机粉碎至体积平均粒径D[4,3]小于50μm,90%的粒子粒径d(0.9)不超过40μm;粉碎后的阿立哌唑样品置105℃常压恒温干燥4h,得到微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II 9.03g,收率90.3%,mp:147.0~150.0℃。
粒度:90%的粒子粒径d(0.9)为31.44μm;引湿性为0.16%;本实施例得到的产物制成口腔崩解片后,其溶出度:在pH 5.0下10分钟溶出85%以上。
根据XRD数据,本实施例得到的晶型是本发明所述的微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II。
实施例10
将10g阿立哌唑与250ml 75%乙醇加入带回流冷凝管的单口瓶中,搅拌下加热至回流,待阿立哌唑完全溶解后停止加热。静置缓慢析晶,抽滤,洗涤,将所得的结晶置于70℃下常压恒温干燥4h,得到阿立哌唑水合物;将阿立哌唑水合物样品用研磨粉碎机研磨至体积平均粒径D[4,3]小于50μm,90%的粒子粒径d(0.9)不超过40μm;研磨后的阿立哌唑样品 置120℃常压恒温干燥4h,得到微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II 9.29g,收率92.9%,mp:147.0~150.0℃。
粒度:90%的粒子粒径d(0.9)为35.11μm;引湿性为0.13%;本实施例得到的产物制成普通片剂后,其溶出度:在pH 5.0下10分钟溶出90%以上。
根据XRD数据,本实施例得到的晶型是本发明所述的微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II。
Claims (10)
1.一种微粉型、低熔点阿立哌唑晶型I的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)阿立哌唑溶于无水乙醇中,在回流状态下,完全溶解;
(2)阿立哌唑完全溶解后,缓慢降至室温,析出结晶,得含有1/2分子结晶乙醇的阿立哌唑;
(3)将结晶于40~70℃下恒温干燥4~10小时;
(4)结晶粉碎至90%的粒子粒径d不超过40μm;
(5)粉碎后的微粉结晶于90~120℃下恒温干燥4~10小时,即得微粉型、低熔点阿立哌唑晶型I。
2.根据权利要求1所述的微粉型、低熔点阿立哌唑晶型I的制备方法,其特征在于,所述步骤(1)中阿立哌唑与无水乙醇的投料比为1∶3g/ml~1∶50g/ml。
3.根据权利要求1所述的微粉型、低熔点阿立哌唑晶型I的制备方法,其特征在于,所述步骤(5)中粉碎后的微粉结晶于105℃干燥4小时。
4.一种微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)将阿立哌唑溶于无水乙醇中,在回流状态下,完全溶解;
(2)阿立哌唑完全溶解后,缓慢降至室温,析出结晶,得含有1/2分子结晶乙醇的阿立哌唑;
(3)将结晶于40~70℃恒温干燥4~10小时;
(4)再将结晶于90~120℃恒温干燥4~10小时;
(5)结晶粉碎至90%的粒子粒径d不超过40μm,即得微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II。
5.根据权利要求4所述的微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II的制备方法,其特征在于,所述步骤(1)中阿立哌唑与无水乙醇的投料比为1∶3g/ml~1∶50g/ml。
6.根据权利要求4所述的微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II的制备方法,其特征在于,所述步骤(4)中结晶于105℃干燥4小时。
7.一种微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)将阿立哌唑溶于体积比为50-80%含水乙醇中,在回流状态下,完全溶解;
(2)阿立哌唑完全溶解后,缓慢降至室温,析出结晶,得阿立哌唑水合物;
(3)将结晶于40~70℃恒温干燥4~10小时;
将步骤(3)得到的结晶可选择进行以下两种处理方式:
(4)结晶粉碎至90%的粒子粒径d不超过40μm,再将粉碎后的结晶于90~120℃恒温干燥4~10小时,即得微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II;
或
结晶于90~120℃恒温干燥4~10小时,再将结晶粉碎至90%的粒子粒径d不超过40μm,即得微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II。
8.根据权利要求7所述的微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II的制备方法,其特征在于,所述步骤(1)中阿立哌唑与体积比为50-80%含水乙醇的投料比为1∶3g/ml~1∶50g/ml。
9.根据权利要求7或8所述的微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II的制备方法,其特征在于,所述步骤(1)中含水乙醇为80%含水乙醇。
10.根据权利要求7所述的微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II的制备方法,其特征在于,所述步骤(4)中结晶于105℃干燥4小时。
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