CN102060763A - 微粉型阿立哌唑晶型ⅰ或ⅱ的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及阿立哌唑晶型的制备方法，尤其涉及微粉型、低熔点阿立哌唑晶型I或微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II的制备方法。利用本发明方法可以获得粉碎粒度小、溶出度高的阿立哌唑晶型I和II，制备工艺操作简单，仅需加热、溶解、析晶、烘干、粉碎或研磨操作步骤；制备时间短，能耗低，方法稳定，工艺重现性好，收率达90％以上，得到的微粉型、低熔点阿立哌唑晶型I和微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II粒径小，在制成普通片剂、口腔崩解片等固体口服制剂后，显著提高了溶出速率，完全可以满足制剂溶出度、含量均匀性等质量标准，满足制剂的制备要求。
Description
技术领域
本发明涉及阿立哌唑晶型的制备方法，尤其涉及微粉型、低熔点阿立哌唑晶型I或微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II的制备方法。
背景技术
阿立哌唑，化学名为：7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹诺酮或7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氢喹诺酮，属喹诺酮衍生物，是一种用于治疗精神分裂症的非典型的精神病药。美国专利US4734416和US5006528最早公开了阿立哌唑的结构和治疗精神分裂症的用途；
其结构如下：
阿立哌唑是一种多晶型，难溶性的物质，通过不同的结晶溶剂、结晶方式和干燥方法，可以得到不同的晶型。有关阿立哌唑晶型，第四届日本-韩国分离技术研讨会讨论集(1996年10月6日～8日)描述了I型晶和II型晶。I型晶阿立哌唑可以通过从无水乙醇中再结晶阿立哌唑或于80℃加热阿立哌唑水合物制备。II型晶阿立哌唑可以通过于130～140℃下加热I型阿立哌唑15小时制备。但是，该工艺难以应用到工业规模制备高纯度药用阿立哌唑I和II晶型。WO 03/026659公开了阿立哌唑A、B、C、D、E、F、G七种晶型，其中，低吸湿性适合药用的无水阿立哌唑结晶B的制备，需要通过特定的方法制备阿立哌唑水合物A，然后通过研磨阿立哌唑水合物A可获得小粒径阿立哌唑结晶B，该方法工艺繁琐，过程复杂，不利于大规模生产。
通过一些常规方法制备低熔点阿立哌唑结晶，在受到碾压等外力作用时，容易转晶，因此给药用阿立哌唑粉碎提出了挑战。进而实际生产和应用中对开发粉碎粒度小、溶出度高的低熔点的阿立哌唑晶型制备方法或粉碎粒度小、溶出度高的高熔点的阿立哌唑晶型制备方法提出要求。
发明内容
针对现有技术的要求，本发明要解决的问题是提供一种制备微粉型、低熔点阿立哌唑晶型I或微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II的方法，该方法工艺操作简单，制备时间短，能 耗低，方法稳定，工艺重现性好，得到的微粉型、低熔点阿立哌唑晶型I或微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II粒径小，在制成普通片剂、口腔崩解片等固体口服制剂后，显著提高了溶出速率，完全可以满足制剂溶出度、含量均匀性等质量标准，满足制剂的制备要求。
为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：
本发明所述微粉型、低熔点阿立哌唑晶型I的制备方法，包括如下步骤：
(1)阿立哌唑溶于无水乙醇中，在回流状态下，完全溶解；
(2)阿立哌唑完全溶解后，缓慢降至室温，析出结晶，得含有1/2分子结晶乙醇的阿立哌唑；
(3)将结晶于40～70℃下恒温干燥4～10小时；
(4)结晶粉碎至90％的粒子粒径d(0.9)不超过40μm；
(5)粉碎后的微粉结晶于90～120℃下恒温干燥4～10小时，即得微粉型、低熔点阿立哌唑晶型I。
其中，所述的微粉型、低熔点阿立哌唑晶型I具有如下特征：
(1)粉末X-射线衍射光谱特征峰2θ：11.0°±0.2°、14.2°±0.2°、16.5°±0.2°、19.2°±0.2°、20.3°±0.2°和22.0°±0.2°；
(2)在热重/差示热量扫描分析中140.4℃处的吸热峰；
(3)在IR(KBr)光谱2944、2811、1677、1627、1447、1378、1173、960、778cm-1处的特定的红外吸收谱带；
(4)体积平均粒径D[4，3]小于50μm，90％的粒子粒径d(0.9)为不超过40μm；
(5)熔点范围为138.0～141.5℃。
上述微粉型、低熔点阿立哌唑晶型I具有低引湿性，即将所述微粉型、低熔点阿立哌唑晶型I的药物物质保持在60℃温度且在100％湿度水平的干燥器中放置24h后，其引湿性不大于0.2％。
上述微粉型、低熔点阿立哌唑晶型I体积平均粒径D[4，3]小于50μm，90％的粒子粒径d(0.9)为10-40μm，优选20μm。
上述微粉型、低熔点阿立哌唑晶型I在制成普通片剂、口腔崩解片剂后，其溶出度为在pH 5.0下10分钟溶出85％以上，15分钟基本完全溶出。
上述的微粉型、低熔点阿立哌唑晶型I制备方法中，步骤(1)中阿立哌唑原料与无水乙醇的投料比为1∶3g/ml～1∶50g/ml，优选1∶10g/ml。
上述的微粉型、低熔点阿立哌唑晶型I制备方法中，步骤(3)中结晶常压恒温条件下干燥，优选60℃干燥6小时，步骤(5)中粉碎后常压恒温条件下干燥，优选105℃干燥4 小时。另外，步骤(2)中，“缓慢降至室温”即指可在静置状态下，从步骤(1)所指的温度降至室温，为现有技术中常规的析晶过程，而“缓慢降至室温”也有着本领域技术人员所公知的含义。
其中，步骤(5)中，干燥温度为90～120℃，当干燥温度在40～70℃时，烘干很长时间后，阿立哌唑产品中的乙醇仍无法除去；当干燥温度在70～89℃时，烘干后，阿立哌唑产品中仍有部分乙醇无法除去；当干燥温度大于120℃时，得到的阿立哌唑晶型为混晶，低熔点阿立哌唑晶型I有部分转化为高熔点阿立哌唑。
其中干燥时间与温度呈负相关，加热温度越低，加热时间越长，而加热温度越高，加热时间越短。
上述的微粉型、低熔点阿立哌唑晶型I制备方法中，粉碎指的是达到一定粒径的效果，而不限于粉碎的方式，即此处粉碎可用粉碎机或研磨机进行。可以采用常规的粉碎机，研磨可以在研磨机中进行。可以广泛使用的研磨机或粉碎机，如喷雾机，针磨机，喷射磨机，研磨粉碎机或球磨机，气流粉碎机或机械粉碎机，药物粉碎机等，优选气流粉碎机，研磨粉碎机。
上述所述的微粉型、低熔点阿立哌唑晶型I制备方法，制备过程中采用先粉碎含乙醇的阿立哌唑结晶，再烘干转晶得到的产物为纯的微粉型、低熔点阿立哌唑晶型I，收率达90％以上，所制备的产物在制成普通片剂、口腔崩解片等固体口服制剂后，显著提高了溶出速率，完全可以满足制剂溶出度、含量均匀性等质量标准，满足制剂的制备要求。
与现有技术相比，本发明所述的微粉型、低熔点阿立哌唑晶型I制备方法，工艺操作简单，仅需加热、溶解、析晶、烘干、粉碎操作步骤；制备时间短，干燥时间需要4～10小时，而现有技术需要1～2天，能耗低，方法稳定，工艺重现性好。
本发明所述微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II的制备方法，包括如下步骤：
(1)将阿立哌唑溶于无水乙醇中，在回流状态下，完全溶解；
(2)阿立哌唑完全溶解后，缓慢降至室温，析出结晶，得含有1/2分子结晶乙醇的阿立哌唑；
(3)将结晶于40～70℃恒温干燥4～10小时；
(4)再将结晶于90～120℃恒温干燥4～10小时；
(5)结晶粉碎至90％的粒子粒径d(0.9)不超过40μm，即得微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II。
上述微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II的制备中，步骤(3)中结晶以常压恒温条件下干燥，优选60℃干燥6小时；再经常压恒温条件下干燥，优选105℃干燥4小时。另外，步 骤(2)中，“缓慢降至室温”即指可在静置状态下，从步骤(1)所指的温度降至室温，为现有技术中常规的析晶过程，而“缓慢降至室温”也有着本领域技术人员所公知的含义。
上述微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II的制备中，步骤(1)中阿立哌唑原料与无水乙醇的投料比为1∶3g/m～1∶50g/ml，优选1∶10g/ml。
上述微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II的制备中，步骤(4)中结晶于105℃干燥4小时。
或者，另一种微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II的制备方法，包括如下步骤进行：
(1)将阿立哌唑溶于体积比为50-80％含水乙醇中，在回流状态下，完全溶解；
(2)阿立哌唑完全溶解后，缓慢降至室温，析出结晶，得阿立哌唑水合物；
(3)将结晶于40～70℃恒温干燥4～10小时；
(4)结晶粉碎至90％的粒子粒径d(0.9)不超过40μm；
(5)再将粉碎后的结晶于90～120℃恒温干燥4～10小时，即得微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II；
将步骤(3)得到的结晶可选择进行以下两种处理方式：
(4)结晶粉碎至90％的粒子粒径d不超过40μm，再将粉碎后的结晶于90～120℃恒温干燥4～10小时，即得微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II；
或
结晶于90～120℃恒温干燥4～10小时，再将结晶粉碎至90％的粒子粒径d不超过40μm，即得微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II。
上述微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II的制备中，步骤(3)中结晶以常压恒温条件下干燥，优选60℃干燥6小时；步骤(4)中结晶以常压恒温条件下干燥，优选105℃干燥4小时。另外，步骤(2)中，“缓慢降至室温”即指可在静置状态下，从步骤(1)所指的温度降至室温，为现有技术中常规的析晶过程，而“缓慢降至室温”也有着本领域技术人员所公知的含义。
上述微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II的制备中，步骤(1)中阿立哌唑原料与体积比为50-80％含水乙醇的投料比为1∶3g/ml～1∶50g/ml，优选1∶15g/ml；其中所述的50-80％含水乙醇，优选80％含水乙醇。
其中干燥时间与温度呈负相关，加热温度越低，加热时间越长，而加热温度越高，加热时间越短。
上述两种方法制备的微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II具有如下特征：
(1)粉末X-射线衍射光谱特征峰2θ：16.3°±0.2°、18.5°±0.2°、21.8°±0.2°、22.2°±0.2°、23.3°±0.2°和27.1°±0.2°；
(2)在IR(KBr)光谱2938、2804、1680、1627、1375、1168、780cm-1处的特定的红外吸收谱带；
(3)体积平均粒径具有体积平均粒径D[4，3]小于50μm，90％的粒子粒径d(0.9)为应不超过40μm；
(4)熔点范围为147.0～150.0℃。
上述两种方法制备的微粉型、高熔点晶阿立哌唑晶型II具有低引湿性，即将所述微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II的药物物质于保持在60℃温度且在100％湿度水平的干燥器中放置24h后，其引湿性不大于0.2％。
上述两种方法制备的微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II体积平均粒径D[4，3]小于50μm，90％的粒子粒径d(0.9)为10-40μm，优选20μm。
上述两种方法制备的微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II在制成普通片剂、口腔崩解片等固体口服制剂后，其溶出度：在pH 5.0下10分钟溶出85％以上，15分钟基本完全溶出。
上述微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II的两种制备方法中，粉碎指的达到一定粒径的效果，而不限于粉碎的方式，即此处粉碎可用粉碎机或研磨机进行。粉碎可以采用常规的粉碎方法，研磨可以在研磨机中进行。可以广泛使用的研磨机或粉碎机，如喷雾机，针磨机，喷射磨机，研磨粉碎机或球磨机，气流粉碎机或机械粉碎机，药物粉碎机等，优选气流粉碎机，研磨粉碎机。
上述微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II两种制备方法，收率达90％以上，在制成普通片剂、口腔崩解片等固体口服制剂后，显著提高了溶出速率，完全可以满足制剂溶出度、含量均匀性等质量标准，满足制剂的制备要求。
与现有技术相比，本发明所述的微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II制备方法，工艺操作简单，仅需加热、溶解、析晶、烘干、粉碎操作步骤；制备时间短，干燥时间需要4～10小时，而现有技术需要1～2天，能耗低，方法稳定，工艺重现性好。
本发明所述的微粉型阿立哌唑在制成阿立哌唑普通片剂、口腔崩解片时，采用的制剂处方依照日本大冢公司上市的阿立哌唑普通片剂、口腔崩解片处方制备。
本发明中所采用的作为起始原料的阿立哌唑可以按照中国专利CN1028104C报道的方法制备，用该专利制备的阿立哌唑为含有1/2分子乙醇的结晶的阿立哌唑，可以是粗品也可以是精品；还可以是其他各种晶型，包括专利WO 03/026659公开的阿立哌唑A、B、C、D、E、F、G七种晶型。
利用本发明方法可以获得粉碎粒度小、溶出度高的低熔点的阿立哌唑晶型或粉碎粒度小、溶出度高的高熔点的阿立哌唑晶型，制备工艺操作简单，制备时间短，能耗低，方法 稳定，工艺重现性好，收率达90％以上，得到的微粉型、低熔点阿立哌唑晶型I和微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II粒径小，在制成普通片剂、口腔崩解片等固体口服制剂后，显著提高了溶出速率，完全可以满足制剂溶出度、含量均匀性等质量标准，满足制剂的制备要求。
附图说明
图1实施例1在25℃测定的微粉型、低熔点阿立哌唑晶型I的粉末X-射线衍射图谱；
图2实施例1在25℃测定的微粉型、低熔点阿立哌唑晶型I的红外光谱图；
图3实施例1在25℃测定的微粉型、低熔点阿立哌唑晶型I的热量/差示扫描谱图；
图4实施例4在25℃测定的微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II的粉末X-射线衍射图谱；
图5实施例4在25℃测定的微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II的红外光谱图；
图6实施例7在25℃测定的微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II的粉末X-射线衍射图谱。
具体实施方式
下面将结合实例对本发明进一步说明，可以使本领域专业技术人员可以更全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例中所得到的阿立哌唑用以下方法进行粒度检测：
仪器：Malvern Mastersizer2000激光粒度分析仪
检测方法：向样品槽中加入约450ml正己烷，开泵，转速2400转/分，待系统稳定后，对光并测量背景。取本品约0.1g，置烧杯中，加入20ml含大豆卵磷脂的正己烷溶液(1→40)，超声振荡5分钟，摇匀后缓缓均匀地加入样品槽，至遮光度为5～15％，样品测量3次。
实施例中所得到的阿立哌唑制成片、口崩片等固体口服制剂后用以下方法进行溶出度检测：
根据USP(美国药典)的方法，使用900ml乙酸缓冲液(pH 5.0)作为测试液，并以100rmp旋转浆来测试固体口服制剂。将实验开始后10分钟得到的测试液命名为T10。另一方面，精确称取0.05g阿立哌唑标准样品，将其溶于乙醇(95％)以制备精确的50ml乙醇溶液。精确移取20ml此乙醇溶液，并通过加入0.01mol/L氢氯酸试剂溶液，以精确制备1000ml标准溶液。
使用具有直径10～20μm的微孔过滤器将测试液和标准溶液分别过滤，然后将滤液引入安装流动池的分光光度计，测定249nm波长的吸收率和325nm波长的吸收光率，测定At10和As的吸收光率之间的差别。
阿立哌唑溶出度(％)＝阿立哌唑标准样品的量(mg)×At×As×9/5×20/C
At＝A10
As＝标准溶液
C＝指示量的阿立哌唑(mg)
溶出度主要用来评价药物制剂质量的指标，是模拟口服固体制剂在肠胃道中的崩解和溶出的体外试验，系指活性药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等制剂在规定条件下溶出的速率和程度。
阿立哌唑属极难溶性药物，通过微粉化方式研制得晶型稳定，粒径适中的原料药是制备溶出度合格片剂的有效途径之一。其普通片、口崩片的溶出度几乎相同，其不同之处是口崩片服用更方便。
实施例1
将10g阿立哌唑与100ml无水乙醇加入带回流冷凝管的单口瓶中，搅拌下加热至回流，待阿立哌唑完全溶解后停止加热。静置缓慢析晶，得到含有1/2分子结晶乙醇的阿立哌唑；抽滤，洗涤，将所得的结晶置于60℃下常压恒温干燥6h；将所得产物用气流粉碎机粉碎至体积平均粒径D[4，3]小于50μm，90％的粒子粒径d(0.9)不超过40μm；粉碎后的阿立哌唑样品置105℃常压恒温干燥4h，得到微粉型、低熔点阿立哌唑晶型I 9.11g，收率91.1％，mp：138.0～141.5℃。
粒度：90％的粒子粒径d(0.9)为33.12μm；引湿性为0.15％；本实施例得到的产物制成普通片剂后，其溶出度：在pH 5.0下10分钟溶出85％以上。
对本实施例得到的晶型进行粉末X-射线衍射测定，测定结果如表1和图1所示。
表1
如图2所示，对本实施例得到晶型进行红外光谱测定，测定结果为在IR(KBr)光谱2944、2811、1677、1627、1447、1378、1173、960、778cm-1处的特定的红外吸收谱带。
如图3所示，对本实施例得到晶型进行热重/差示热量扫描分析，在140.4℃处有吸热峰。
根据上述数据可得知，本实施例得到的晶型是本发明所述的微粉型、低熔点阿立哌唑晶型I。
实施例2
将10g阿立哌唑与30ml无水乙醇加入带回流冷凝管的单口瓶中，搅拌下加热至回流，待阿立哌唑完全溶解后停止加热。静置缓慢析晶，得到含有1/2分子结晶乙醇的阿立哌唑；抽滤，洗涤，将所得的结晶置于40℃下常压恒温干燥10h，；将所得产物用研磨粉碎机研磨至体积平均粒径D[4，3]小于50μm，90％的粒子粒径d(0.9)不超过40μm；研磨后的阿立哌唑样品置90℃常压恒温干燥10h，得到微粉型、低熔点阿立哌唑晶型I 9.34g，收率93.4％，mp：138.0～141.5℃。
粒度：90％的粒子粒径d(0.9)为30.78μm；引湿性为0.18％；本实施例得到的产物制成口腔崩解片后，其溶出度：在pH 5.0下10分钟溶出87％以上。
根据XRD(X-射线衍射)数据，本实施例得到的晶型是本发明所述的微粉型、低熔点阿立哌唑晶型I。
实施例3
将10g阿立哌唑与500ml无水乙醇加入带回流冷凝管的单口瓶中，搅拌下加热至回流，待阿立哌唑完全溶解后停止加热。静置缓慢析晶，得到含有1/2分子结晶乙醇的阿立哌唑；抽滤，洗涤，将所得的结晶置于70℃下常压恒温干燥4h；将所得产物用气流粉碎机粉碎至体积平均粒径D[4，3]小于50μm，90％的粒子粒径d(0.9)不超过40μm；粉碎后的阿立哌唑样品置120℃常压恒温干燥6h，得到微粉型、低熔点阿立哌唑晶型I 9.55g，收率95.5％，mp：138.0～141.5℃。
粒度：90％的粒子粒径d(0.9)为30.10μm；引湿性为0.11％；本实施例得到的产物制成普通片剂后，其溶出度：在pH 5.0下10分钟溶出90％以上。
根据XRD数据，本实施例得到的晶型是本发明所述的微粉型、低熔点阿立哌唑晶型I。
实施例4
将10g阿立哌唑与100ml无水乙醇加入带回流冷凝管的单口瓶中，搅拌下加热至回流，待阿立哌唑完全溶解后停止加热。静置缓慢析晶，抽滤，洗涤，将所得的结晶置于60℃下常压恒温干燥6h，得到含有1/2分子结晶乙醇的阿立哌唑，再经105℃下常压恒温干燥4h，然后在用研磨粉碎机研磨至体积平均粒径D[4，3]小于50μm，90％的粒子粒径d(0.9)不超过40μm；得到微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II 9.07g，收率90.7％，mp：147.0～150.0℃。
粒度：90％的粒子粒径d(0.9)为34.09μm；引湿性为0.17％；本实施例得到的产物制成普通片剂后，其溶出度：在pH 5.0下10分钟溶出85％以上。
对本实施例得到的晶型进行粉末X-射线衍射测定，测定结果如表2和图4所示。
表2
如图5所示，对本实施例得到晶型进行红外光谱测定，测定结果为在IR(KBr)光谱2938、2804、1680、1627、1375、1168、780cm-1处的特定的红外吸收谱带。
根据上述数据可得知，本实施例得到的晶型是本发明所述的微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II。
实施例5
将10g阿立哌唑与500ml无水乙醇加入带回流冷凝管的单口瓶中，搅拌下加热至回流，待阿立哌唑完全溶解后停止加热。静置缓慢析晶，抽滤，洗涤，将所得的结晶置于40℃下 常压恒温干燥10h，得到含有1/2分子结晶乙醇的阿立哌唑，再经90℃下常压恒温干燥10h，然后在用研磨粉碎机研磨至体积平均粒径D[4，3]小于50μm，90％的粒子粒径d(0.9)不超过40μm；得到微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II 9.14g，收率91.4％，mp：147.0～150.0℃。
粒度：90％的粒子粒径d(0.9)为20.29μm；引湿性为0.10％；本实施例得到的产物制成普通片剂后，其溶出度：在pH 5.0下10分钟溶出87％以上。
根据XRD数据，本实施例得到的晶型是本发明所述的微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II。
实施例6
将10g阿立哌唑与30ml无水乙醇加入带回流冷凝管的单口瓶中，搅拌下加热至回流，待阿立哌唑完全溶解后停止加热。静置缓慢析晶，抽滤，洗涤，将所得的结晶置于70℃下常压恒温干燥4h，得到含有1/2分子结晶乙醇的阿立哌唑，再经120℃下常压恒温干燥6h，然后在用研磨粉碎机研磨至体积平均粒径D[4，3]小于50μm，90％的粒子粒径d(0.9)不超过40μm；得到微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II 9.02g，收率90.2％，mp：147.0～150.0℃。
粒度：90％的粒子粒径d(0.9)为37.99μm；引湿性为0.14％；本实施例得到的产物制成口腔崩解片后，其溶出度：在pH 5.0下10分钟溶出85％以上。
根据XRD数据，本实施例得到的晶型是本发明所述的微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II。
实施例7
将10g阿立哌唑与150ml 80％乙醇加入带回流冷凝管的单口瓶中，搅拌下加热至回流，待阿立哌唑完全溶解后停止加热。静置缓慢析晶，抽滤，洗涤，将所得的结晶置于40℃下常压恒温干燥10h，得到阿立哌唑水合物，再经90℃下常压恒温干燥10h，然后在用气流粉碎机粉碎至体积平均粒径D[4，3]小于50μm，90％的粒子粒径d(0.9)不超过40μm；得到微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II 9.06g，收率90.6％，mp：147.0～150.0℃。
粒度：90％的粒子粒径d(0.9)为34.35μm；引湿性为0.19％；本实施例得到的产物制成普通片剂后，其溶出度：在pH 5.0下10分钟溶出89％以上。
对本实施例得到的晶型进行粉末X-射线衍射测定，测定结果如表3和图6所示。
表3
根据上述数据可得知，本实施例得到的晶型是本发明所述的微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II。
实施例8
将10g阿立哌唑与500ml 80％乙醇加入带回流冷凝管的单口瓶中，搅拌下加热至回流，待阿立哌唑完全溶解后停止加热。静置缓慢析晶，抽滤，洗涤，将所得的结晶置于70℃下常压恒温干燥4h，得到阿立哌唑水合物，再经120℃下常压恒温干燥6h，然后在用研磨粉碎机研磨至体积平均粒径D[4，3]小于50μm，90％的粒子粒径d(0.9)不超过40μm；得到微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II 9.22g，收率92.2％，mp：147.0～150.0℃。
粒度：90％的粒子粒径d(0.9)为38.35μm；引湿性为0.15％；本实施例得到的产物制成普通片剂后，其溶出度：在pH 5.0下10分钟溶出88％以上。
根据XRD数据，本实施例得到的晶型是本发明所述的微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II。
实施例9
将10g阿立哌唑与30ml 50％乙醇加入带回流冷凝管的单口瓶中，搅拌下加热至回流，待阿立哌唑完全溶解后停止加热。静置缓慢析晶，抽滤，洗涤，将所得的结晶置于40℃下常压恒温干燥10h，得到阿立哌唑水合物；将阿立哌唑水合物样品用气流粉碎机粉碎至体积平均粒径D[4，3]小于50μm，90％的粒子粒径d(0.9)不超过40μm；粉碎后的阿立哌唑样品置105℃常压恒温干燥4h，得到微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II 9.03g，收率90.3％，mp：147.0～150.0℃。
粒度：90％的粒子粒径d(0.9)为31.44μm；引湿性为0.16％；本实施例得到的产物制成口腔崩解片后，其溶出度：在pH 5.0下10分钟溶出85％以上。
根据XRD数据，本实施例得到的晶型是本发明所述的微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II。
实施例10
将10g阿立哌唑与250ml 75％乙醇加入带回流冷凝管的单口瓶中，搅拌下加热至回流，待阿立哌唑完全溶解后停止加热。静置缓慢析晶，抽滤，洗涤，将所得的结晶置于70℃下常压恒温干燥4h，得到阿立哌唑水合物；将阿立哌唑水合物样品用研磨粉碎机研磨至体积平均粒径D[4，3]小于50μm，90％的粒子粒径d(0.9)不超过40μm；研磨后的阿立哌唑样品 置120℃常压恒温干燥4h，得到微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II 9.29g，收率92.9％，mp：147.0～150.0℃。
粒度：90％的粒子粒径d(0.9)为35.11μm；引湿性为0.13％；本实施例得到的产物制成普通片剂后，其溶出度：在pH 5.0下10分钟溶出90％以上。
根据XRD数据，本实施例得到的晶型是本发明所述的微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II。
Claims (10)
1.一种微粉型、低熔点阿立哌唑晶型I的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)阿立哌唑溶于无水乙醇中，在回流状态下，完全溶解；
(2)阿立哌唑完全溶解后，缓慢降至室温，析出结晶，得含有1/2分子结晶乙醇的阿立哌唑；
(3)将结晶于40～70℃下恒温干燥4～10小时；
(4)结晶粉碎至90％的粒子粒径d不超过40μm；
(5)粉碎后的微粉结晶于90～120℃下恒温干燥4～10小时，即得微粉型、低熔点阿立哌唑晶型I。
2.根据权利要求1所述的微粉型、低熔点阿立哌唑晶型I的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中阿立哌唑与无水乙醇的投料比为1∶3g/ml～1∶50g/ml。
3.根据权利要求1所述的微粉型、低熔点阿立哌唑晶型I的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)中粉碎后的微粉结晶于105℃干燥4小时。
4.一种微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将阿立哌唑溶于无水乙醇中，在回流状态下，完全溶解；
(2)阿立哌唑完全溶解后，缓慢降至室温，析出结晶，得含有1/2分子结晶乙醇的阿立哌唑；
(3)将结晶于40～70℃恒温干燥4～10小时；
(4)再将结晶于90～120℃恒温干燥4～10小时；
(5)结晶粉碎至90％的粒子粒径d不超过40μm，即得微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II。
5.根据权利要求4所述的微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中阿立哌唑与无水乙醇的投料比为1∶3g/ml～1∶50g/ml。
6.根据权利要求4所述的微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中结晶于105℃干燥4小时。
7.一种微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将阿立哌唑溶于体积比为50-80％含水乙醇中，在回流状态下，完全溶解；
(2)阿立哌唑完全溶解后，缓慢降至室温，析出结晶，得阿立哌唑水合物；
(3)将结晶于40～70℃恒温干燥4～10小时；
将步骤(3)得到的结晶可选择进行以下两种处理方式：
(4)结晶粉碎至90％的粒子粒径d不超过40μm，再将粉碎后的结晶于90～120℃恒温干燥4～10小时，即得微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II；
或
结晶于90～120℃恒温干燥4～10小时，再将结晶粉碎至90％的粒子粒径d不超过40μm，即得微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II。
8.根据权利要求7所述的微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中阿立哌唑与体积比为50-80％含水乙醇的投料比为1∶3g/ml～1∶50g/ml。
9.根据权利要求7或8所述的微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中含水乙醇为80％含水乙醇。
10.根据权利要求7所述的微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中结晶于105℃干燥4小时。
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