CN103619819A - 制造阿立哌唑无水物结晶b的微粒的方法 - Google Patents

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坂东卓治
矢野胜彦
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Abstract

本发明提供了一种制造阿立哌唑无水物结晶B的微粒的新方法。制造阿立哌唑无水物结晶B的微粒的方法包括下述步骤：（1）将粗制阿立哌唑加热并溶解于低级醇中，随后冷却所得的混合物，使结晶析出，获得阿立哌唑的低级醇溶剂合物的结晶；（2）以含有低级醇的浆体的形式，对阿立哌唑的低级醇溶剂合物的结晶进行湿式粉碎；和（3）对经湿式粉碎的结晶的分散体系进行固-液分离，获得结晶，并对结晶进行加热。

Description

制造阿立哌唑无水物结晶B的微粒的方法
技术领域
本发明涉及制造阿立哌唑无水物结晶B（aripiprazole anhydridecrystals B）的微粒的新方法。
背景技术
阿立哌唑，即，7-{4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基}-3,4-二氢喹诺酮或7-{4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基}-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮，是可用于治疗精神分裂症等的抗精神病药物（专利文献1和专利文献2）。
阿立哌唑存在多种形式，已知其以单水合物形式（阿立哌唑水合物A）和其它多种无水形式，即无水物结晶B、无水物结晶C、无水物结晶D、无水物结晶E、无水物结晶F和无水物结晶G存在。
阿立哌唑已经以无水物结晶B的微粒的形式作为医药品被提供。
当阿立哌唑无水物结晶B以具有小粒径（小于50μm）的粒子形式使用时，需要将具有大粒径的无水物结晶B粉碎。但是，将无水物结晶B直接粉碎时存在被粉碎的药物在粉碎设备中互相粘附的问题。因此，难于以工业水平制造具有小粒径的阿立哌唑无水物结晶B（参见专利文献3，第[0249]段）。
为解决该问题，人们发现可以以下述方式制备具有小粒径的阿立哌唑无水物结晶B：在含水乙醇（水含量为20体积%）中使粗制阿立哌唑结晶，首先制备可被容易地粉碎的阿立哌唑水合物结晶A；将由此制备的水合物结晶A进行干式粉碎（使用小雾化器）从而获得微粒粒径（20至25μm）；之后在90～125℃下加热所得到的产品（参见专利文献3[0250]至[0251]段，参考例1和2；以及实施例1～4）。
但是，上述制造阿立哌唑无水物结晶B的方法需要多步工艺，即，首先获得阿立哌唑水合物结晶A；对其进行干式粉碎；以及，进一步地对其进行加热。因此，就成本和劳力考虑，需要进一步缩短工艺。
专利文献4公开了阿立哌唑的醇溶剂合物（甲醇合物和乙醇合物）的晶型，并且指出，可从醇溶剂合物来制备不含溶剂的阿立哌唑结晶B。但是，专利文献4中对于作为医药品的期待形式的、微粒形式（平均粒径小于50μm）的阿立哌唑无水物结晶B的制备没有任何教导。
相反，专利文献4（第6页的1～7行）指出，阿立哌唑的半乙醇合物对粉碎不稳定，通过粉碎得到的产品不具有任何已知的不含溶剂的阿立哌唑的形式，其可能是晶型B和E的混合物，或是新的晶型。换句话说，专利文献4暗示，将阿立哌唑的半乙醇合物合物粉碎为微粒导致污染，结果无法获得高纯度的、不含溶剂的阿立哌唑结晶B的微粒。
在这种情况下，仍强烈需要以工业规模、以较短工艺、高效制备微粒形式的高纯度阿立哌唑无水物结晶B的方法。
专利文献1：美国专利No.4,734,416
专利文献2：美国专利No.5,006,528
专利文献3：日本未审查的专利公开No.2003-212852
专利文献4：WO2006/053780
发明内容
本发明的目的在于提供一种制造阿立哌唑无水物结晶B的微粒的新方法。具体而言，本发明的目的在于提供一种采用较短工艺、高效地制造高纯度阿立哌唑无水物结晶B的微粒的方法。
本发明人等为了解决上述问题进行了潜心研究，结果发现，可以以下述方式容易且高效地制造阿立哌唑无水物结晶B的微粒：在乙醇中将粗制阿立哌唑重结晶；在重结晶溶剂中将析出的阿立哌唑半乙醇合物（1/2乙醇合物）进行湿式粉碎，获得微粒形式（15～20μm）的阿立哌唑半乙醇合物结晶；并对结晶进行加热（干燥）。基于上述发现进行了进一步研究，由此完成了本发明。
本发明提供了下述制造阿立哌唑无水物结晶B的微粒的方法。
项1、一种制造阿立哌唑无水物结晶B的微粒的方法，所述方法包括下述步骤：
（a）将粗制阿立哌唑加热并溶解于低级醇中，之后冷却得到的混合物，析出结晶，获得阿立哌唑的低级醇溶剂合物（例如甲醇合物、乙醇合物）的结晶；
（b）以含有低级醇的浆体的形式，对阿立哌唑的低级醇溶剂合物的结晶进行湿式粉碎；和
（c）对经湿式粉碎的结晶的分散体系进行固-液分离，以获得结晶，并且，对结晶进行加热。
项2、根据项1所述的制造方法，其中，获得的阿立哌唑无水物结晶B的微粒的体积平均粒径小于50μm（优选5～40μm，更优选10～30μm，进一步更优选10～25μm，特别优选15～20μm）。
项3、根据项1或2所述的制造方法，其中，所述低级醇为甲醇或乙醇。
项4、根据项1～3中任一项所述的制造方法，其中，所述低级醇为乙醇。
项5、根据项1～4中任一项所述的制造方法，其中，所述低级醇实质上不含水。
项6、根据项1～5中任一项所述的制造方法，其中，所述低级醇中的水的含量低于10体积%（优选低于5体积%，更优选低于3体积%，进一步更优选低于2体积%，特别优选低于1体积%）。
项7、根据项1～6中任一项所述的制造方法，其中，步骤（b）中经湿式粉碎的结晶的体积平均粒径为小于50μm（优选5～40μm，更优选10～30μm，进一步更优选10～25μm，特别优选15～20μm）。
项8、根据项7所述的制造方法，其中，步骤（b）中经湿式粉碎的结晶的体积平均粒径为15～20μm。
项9、根据项1～8中任一项所述的制造方法，其中，步骤（c）中的加热温度在从低级醇的沸点附近至约125℃的范围内。
项10、根据项1～9中任一项所述的制造方法，其中，低级醇为乙醇，并且步骤（c）中的加热温度在大约78～125℃的范围内。
项11、一种制造阿立哌唑无水物结晶B的微粒的方法，所述方法包括下述步骤：
（b）以含有低级醇的浆体的形式，对阿立哌唑的低级醇溶剂合物的结晶进行湿式粉碎；和
（c）对经湿式粉碎的结晶的分散体系进行固-液分离，获得结晶，并对结晶进行加热。
根据本发明的制造方法，能够简单且高效地制造高纯度阿立哌唑无水物结晶B的微粒。特别是，能够以较短工艺、高效制造作为期望的医药品形式的、微粒形式的高纯度阿立哌唑无水物结晶B，因此本发明的方法作为工业规模的制造方法极为有用。
具体实施方式
下面详细描述本发明。
1.阿立哌唑无水物结晶B
本发明涉及的阿立哌唑无水物结晶B具有下文所示的物理化学性质（1）～（5）。
（1）所述结晶在1H-NMR谱（DMSO-d6，TMS）中在δ1.55～1.63ppm(m,2H)、1.68～1.78ppm(m,2H)、2.35～2.46ppm(m,4H)、2.48～2.56ppm(m,4H+DMSO)、2.78ppm(t,J=7.4Hz,2H)、2.97ppm(brt,J=4.6Hz,4H)、3.92ppm(t,J=6.3Hz,2H)、6.43ppm(d,J=2.4Hz,1H)、6.49ppm(dd,J=8.4Hz,J=2.4Hz,1H)、7.04ppm(d,J=8.1Hz,1H)、7.11～7.17ppm(m,1H)、7.28～7.32ppm(m,2H)和10.00ppm(s,1H)处具有特征峰。本发明还包括具有与上述1H-NMR谱实质上相同的1H-NMR谱的结晶。
（2）所述结晶在粉末X-射线衍射谱中在2θ=11.0°、16.6°、19.3°、20.3°和22.1°处具有特征峰。本发明还包括具有与上述粉末X-射线衍射谱实质上相同的粉末X-射线衍射谱的结晶。
（3）所述结晶在IR（KBr）谱中在2945、2812、1678、1627、1448、1377、1173、960和779cm-1处具有明显的红外吸收峰。本发明还包括具有与上述IR（KBr）谱实质上相同的IR谱的结晶。
（4）所述晶体在热重分析/差示热分析中在大约141.5℃附近具有吸热峰（温度增加速率：5℃/分钟）。
（5）所述晶体在差示扫描量热法中在大约140.7℃附近具有吸热峰（温度增加速率：5℃/分钟）。
阿立哌唑无水物结晶B具有低吸湿性，例如，在设置为温度60℃、湿度100%的干燥器中24小时后，水含量维持在0.4%以下，进一步维持在0.1%以下。可使用用于测量水含量的已知方法，只要它们是通常用于测量结晶的水含量的方法即可。例如，可以使用KarlFischer方法等。
2.制造阿立哌唑无水物结晶B的微粒的方法
阿立哌唑无水物结晶B的微粒可以例如以下述方式制造。
本发明制造方法中使用的粗制阿立哌唑可遵循或根据例如专利文献3的参考例1中描述的方法来制备。
（a）阿立哌唑的低级醇溶剂合物的结晶的制造
在低级醇中使获得的粗制阿立哌唑重结晶，获得阿立哌唑的低级醇溶剂合物的结晶。具体而言，将粗制阿立哌唑加热并溶解于低级醇中，随后冷却所得到的产物，析出结晶，由此获得阿立哌唑的低级醇溶剂合物的结晶。加热温度通常为50℃～低级醇的沸点附近，特别优选通过回流低级醇来溶解粗制阿立哌唑。冷却温度通常为大约0～20℃，特别优选大约5～15℃。
作为低级醇，可以使用甲醇或乙醇。考虑到施用后的生物安全性，优选乙醇。
在该步骤中，为抑制阿立哌唑的水合物的产生，使用的低级醇优选为实质上不含水的低级醇。术语“实质上不含水”在本文中使用时表示水含量低于10体积%，优选低于5体积%，更优选低于3体积%，进一步更优选低于2体积%，特别优选低于1体积%。换句话说，低级醇含量为90体积%以上，优选95体积%以上，进一步更优选97体积%以上，还进一步优选98体积%，特别优选99体积%以上。
作为低级醇使用甲醇进行重结晶时通常制备成阿立哌唑单甲醇合物，而使用乙醇进行重结晶时通常制备成阿立哌唑的半乙醇合物（1/2乙醇合物）。
（b）湿式粉碎
以含有低级醇的浆体的形式，对所获得的阿立哌唑的低级醇溶剂合物进行湿式粉碎。对于阿立哌唑的低级醇溶剂合物的结晶分散于低级醇中的重结晶浆体，能够以此状态直接进行湿式粉碎；或者，如果需要的话，还可通过增加或减少低级醇的量，对所述浆体进行湿式粉碎。
通过上文所述的湿式粉碎，阿立哌唑的低级醇溶剂合物的结晶在不与重结晶浆体分离的情况下在低级醇中被粉碎。因此，该方法不仅简化了工艺、并且还可在保持高纯度的情况下将阿立哌唑的低级醇溶剂合物的结晶转化为微粒，故而是有利的。
通过湿式粉碎，阿立哌唑的低级醇溶剂合物的结晶被加工为微粒。粉碎后的体积平均粒径小于50μm，优选为5～40μm，更优选为10～30μm，进一步更优选为10～25μm，特别优选为15～20μm。
对使用的湿式粉碎机没有特别限制。其例子包括：转子-定子搅拌机，例如胶体磨、锥形磨、ULTRA-TURRAX（IKA日本K.K.制造）、T.K.自动均匀混合器（T.K.Auto Homomixer）（由PRIMIX Corporation制造）、T.K.管道均匀混合器（T.K.Pipeline Homomixer）（由PRIMIXCorporation制造）、T.K.Filmix（由PRIMIX Corporation制造）、T.K.Robomix（由PRIMIX Corporation制造）、CLEARMIX（由M TechniqueCo.,Ltd.制造）、CLEAR SS5（由M Technique Co.,Ltd.制造）、Cavitron（由Eurotech Ltd.制造）和微流磨（Fine Flow Mill）（由PacificMachinery&Engineering Co.,Ltd.制造）；介质搅拌器（media stirrers），例如Viscomill（由Aimex Co.,Ltd.制造）、Apex Mill（由KotobukiIndustries Co.,Ltd.制造）、Star Mill（由Ashizawa Finetech Ltd.制造）、DCP Superflow（由Nippon Eirich Co.,Ltd.制造）、MP Mill（由InoueMFG.,INC.制造）、Spike Mill（由Inoue MFG.,INC.制造）、Mighty Mill（由Inoue MFG..,INC.制造）和SC Mill（由Mitsui Mining Co.,Ltd.制造）；超声均质机；等等。
典型地，使用CLEARMIX W-Motion（由M Technique Co.,Ltd.制造）等，用于以15,000～22,000rpm的转子速度和15,000～20,000rpm的筛速度（screen speed）进行10～40分钟循环和碾磨。
在湿式粉碎期间的温度通常为约5～60℃，优选15～25℃。当在粉碎期间产生热量时，可适当地使用冷却介质，例如冰水等，进行冷却使浆体的温度在上述范围内。
使用激光衍射/散射粒径分布分析仪，来测量体积平均粒径。例如，使用由Seishin Enterprise Co.,Ltd.制造的LMS-2000e、由ShimadzuCorporation制造的SALD-2200等等。
（c）对结晶的加热处理
对经湿式粉碎的结晶的分散体系（经循环的液体或浆体）进行固-液分离，获得结晶；并对结晶进行加热由此获得阿立哌唑无水物结晶B的微粒。固-液分离方法可使用常见分离方法，例如过滤。加热处理（干燥）的温度可从低级醇（甲醇或乙醇）的沸点附近至大约125℃的范围内选择。典型地，当使用乙醇作为低级醇时，温度通常为大约78～125℃，优选79～120℃。加热时间通常为10～50个小时。
通常目前已知用于制造阿立哌唑无水物结晶B的微粒的方法（参见专利文献3）中，要在相对高的温度（90～125℃）下对首先经过粉碎的阿立哌唑水合物结晶A进行加热，来制备阿立哌唑无水物结晶B的微粒。但是，通过使用本发明的方法，由于使用了含有沸点低于水的低级醇的、阿立哌唑的低级醇溶剂合物，所以可以在相对温和的温度下进行加热。例如，当加热阿立哌唑半乙醇合物时，加热温度通常为约78～85℃，更具体地，约79～82℃，特别地，约80℃。
加热处理（干燥）后的结晶微粒是阿立哌唑的无水物结晶B的微粒，其体积平均粒径与经湿式粉碎的阿立哌唑的低级醇溶剂合物的微粒等同。体积平均粒径通常小于50μm，优选为5～40μm，更优选为10～30μm，进一步更优选为10～25μm，特别优选为15～20μm。
加热处理（干燥）后的结晶微粒是阿立哌唑的无水物结晶B的微粒。这些颗粒具有上述（1）～（5）所示的物理化学性质，并且还具有低吸湿性，具体而言，在调节为温度60℃、湿度100%的干燥器中放置24小时后，其水含量为0.4%以下，进一步为0.1%以下。
3.医药组合物
通过本发明的方法制造的阿立哌唑无水物结晶B的微粒能够与可药用载体一起被制备为医药组合物。
可药用载体的例子包括稀释剂、赋形剂等，例如填料、增量剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂。
本发明的医药组合物可具有一般药用制剂的剂量形式。例子包括片剂、快速崩解片剂（flash-melt tablets）、丸剂、粉剂、液体、悬浮剂、乳剂、粒剂、胶囊、栓剂、注射液（液体、悬浮液等），等。
具体而言，能够制备专利文献3中公开的包含阿立哌唑无水物结晶B的微粒的医药组合物。
实施例
下文参照参考例和实施例详细描述本发明。但是，本发明不限于此。
参考例1
将碳酸钾（8.39g）溶解于水（140mL）中，接着向其中添加7-(4-氯丁氧基)-3,4-二氢喹诺酮（19.4g）和1-(2,3-二氯苯基)哌嗪单盐酸盐（16.2g）。在搅拌下回流混合物约3小时。反应后，冷却得到的混合物，过滤析出的结晶。将结晶溶解于乙酸乙酯（350mL）中，在回流下蒸馏除去约210mL的水/乙酸乙酯共沸物。冷却剩余溶液，过滤析出的结晶。在60℃将所得的结晶干燥14小时，由此获得20.4g粗制阿立哌唑（产率：74.2%）。
实施例1
通过加热及搅拌，将以与参考例1相同的方式获得的粗制阿立哌唑（50g）溶解于1000mL（20倍量）的无水乙醇（浓度：99.5%）中。溶解后，将得到的混合物冷却至10℃，使结晶析出。对含有得到的半乙醇合物（体积平均粒径100μm～200μm）的浆液进行湿式粉碎。作为湿式粉碎机，使用由M Technique Co.,Ltd.制造的CLEARMIXW-Motion。以19,800rpm的转子速度和17,800rpm的筛速度对浆液循环并粉碎30分钟。结晶的体积平均粒径在5分钟内达到了15～20μm。随后，对经循环的液体（结晶的分散体系）进行固-液分离，将所得结晶在80℃加热干燥40小时，由此获得阿立哌唑无水物结晶B的微粒。产量为40g（产率：90%）。体积平均粒径为15～20μm。
由此获得的阿立哌唑无水物结晶B的微粒，即使在调节为温度60℃、湿度100%的干燥器中放置24小时后，也没有显示出4%以上的吸湿性（见表1）。
表1
样品 初始水含量（%） 24小时后的水含量（%）
实施例1 0.11 0.10
以这种方式，使用上文所述的方法，在较短的工艺中，在更温和的条件下，获得了令人期待的具有高纯度的阿立哌唑无水物结晶B的微粒。
实施例2
通过加热及搅拌，将以与参考例1相同的方式获得的粗制阿立哌唑（50g）溶解于1000mL（20倍量）的无水乙醇（浓度：99.5%）中。溶解后，将得到的混合物冷却至10℃，使结晶析出。使用由MTechnique Co.,Ltd.制造的CLEARMIX W-Motion对含有得到的半乙醇合物（体积平均粒径100μm～200μm）的浆液进行湿式粉碎。以19,800rpm的转子速度将浆液进行循环、粉碎30分钟。结晶的体积平均粒径在30分钟内达到了15～20μm。随后，对经循环的液体（结晶的分散体系）进行固-液分离，将所得的结晶在80℃下加热干燥40小时，由此获得阿立哌唑无水物结晶B的微粒。产量为40g（产率：90%）。体积平均粒径为15～20μm。
由此获得的结晶的水含量为0.01%。在调节为温度60℃、湿度100%的干燥器中放置24小时后，其水含量为0.01%以下。
实施例3
在烧瓶中在560mL（80倍量）的甲醇中，对粗制阿立哌唑（7g）进行加热及搅拌。添加甲醇直到粗制阿立哌唑溶解。最终在700mL（100倍量）的体积时确定到完全溶解。随后，将得到的混合物冷却至10℃使结晶析出。将含有所得的单甲醇合物的浆液转移至烧杯，并使用均质机将其湿式粉碎。作为均质机，使用PRIMIX Corporation制造的T.K.Robomix。以12,000rpm的转子速度对浆液粉碎1小时。此时，因为产生了热量，在冰水上对烧杯进行外界冷却。在30分钟内，粉碎后的结晶的体积平均粒径为15μm～26μm。对由此获得的浆液（结晶的分散体系）进行固-液分离，将所得的结晶在80℃下加热干燥40小时，由此获得阿立哌唑无水物结晶B的微粒。产量为6.11g（产率：87.3%）。结晶的体积平均粒径为15～22μm。
由此获得的结晶的水含量为0.08%。在调节为温度60℃、湿度100%的干燥器中放置24小时后，其水含量为0.17%。
本文中引用的所有参考文献都通过引用并入本文。

Claims (10)

1.一种制造阿立哌唑无水物结晶B的微粒的方法，所述方法包括下述步骤：
（a）将粗制阿立哌唑加热并溶解于低级醇中，之后冷却得到的混合物，使结晶析出，获得阿立哌唑的低级醇溶剂合物的结晶；
（b）以含有低级醇的浆体的形式，对阿立哌唑的低级醇溶剂合物的结晶进行湿式粉碎；和
（c）对经湿式粉碎的结晶的分散体系进行固-液分离，获得结晶，并对结晶进行加热。
2.根据权利要求1所述的制造方法，其中，获得的阿立哌唑无水物结晶B的微粒的体积平均粒径小于50μm。
3.根据权利要求1或2所述的制造方法，其中，所述低级醇为甲醇或乙醇。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的制造方法，其中，所述低级醇为乙醇。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的制造方法，其中，所述低级醇实质上不含水。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的制造方法，其中，所述低级醇中的水的含量低于10体积%。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的制造方法，其中，步骤（b）中经湿式粉碎的结晶的体积平均粒径小于50μm。
8.根据权利要求7所述的制造方法，其中，步骤（b）中经湿式粉碎的结晶的体积平均粒径为15～20μm。
9.根据权利要求1～8中任一项所述的制造方法，其中，步骤（c）中的加热温度在从低级醇的沸点附近至约125℃的范围内。
10.根据权利要求1～9中任一项所述的制造方法，其中，低级醇为乙醇，并且步骤（c）中的加热温度在大约78～125℃的范围内。
CN201280031657.3A 2011-06-29 2012-06-29 制造阿立哌唑无水物结晶b的微粒的方法 Pending CN103619819A (zh)

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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JOP20200109A1 (ar) 2012-04-23 2017-06-16 Otsuka Pharma Co Ltd مستحضر قابل للحقن
US11407721B2 (en) 2013-02-19 2022-08-09 Amgen Inc. CIS-morpholinone and other compounds as MDM2 inhibitors for the treatment of cancer
ES2625613T3 (es) * 2013-04-30 2017-07-20 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Preparación sólida oral que comprende aripiprazol y método para producir una preparación sólida oral que comprende aripiprazol
JOP20200296A1 (ar) * 2013-06-10 2017-06-16 Amgen Inc عمليات صنع وأشكال بلورية من mdm2 مثبط
JP6023770B2 (ja) * 2014-10-01 2016-11-09 株式会社パーマケム・アジア アリピプラゾール無水物ｂ形結晶の製造方法
WO2016181406A1 (en) * 2015-05-08 2016-11-17 Davuluri Ramamohan Rao Improved process for the preparation of aripiprazole with reduced particle size
KR102128883B1 (ko) * 2019-10-02 2020-07-01 (주)삼화바이오팜 고순도 아리피프라졸의 신규 결정형 및 이의 제조방법

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1463191A (zh) * 2001-09-25 2003-12-24 大塚制药株式会社 低吸湿性阿立哌唑药物及其制备方法
CN101087760A (zh) * 2004-11-18 2007-12-12 斯索恩有限公司 结晶的阿立哌唑溶剂化物
CN102060763A (zh) * 2010-12-27 2011-05-18 齐鲁制药有限公司 微粉型阿立哌唑晶型ⅰ或ⅱ的制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS54130587A (en) 1978-03-30 1979-10-09 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyryl derivative
US5006528A (en) 1988-10-31 1991-04-09 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives
CN102627603A (zh) 2004-11-18 2012-08-08 斯索恩有限公司 制备结晶阿立哌唑的方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1463191A (zh) * 2001-09-25 2003-12-24 大塚制药株式会社 低吸湿性阿立哌唑药物及其制备方法
CN101087760A (zh) * 2004-11-18 2007-12-12 斯索恩有限公司 结晶的阿立哌唑溶剂化物
CN102060763A (zh) * 2010-12-27 2011-05-18 齐鲁制药有限公司 微粉型阿立哌唑晶型ⅰ或ⅱ的制备方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FRIEDRICH VOCK ET AL.: "搅拌磨湿法粉碎", 《化工装备技术》, vol. 12, no. 6, 31 December 1991 (1991-12-31), pages 32 - 41 *
刘东升等: "GLS销棒粉碎机湿式与干式粉碎机理研究(II)", 《南京理工大学学报》, vol. 21, no. 5, 31 October 1997 (1997-10-31), pages 428 - 431 *
袁领群: "论物料的湿法超细粉碎", 《武汉工业大学学报》, vol. 13, no. 3, 30 September 1991 (1991-09-30), pages 67 - 70 *

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