KR20140037236A - 아리피프라졸 무수물 결정 b의 미립자 제조 방법 - Google Patents

아리피프라졸 무수물 결정 b의 미립자 제조 방법 Download PDF

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가츠히코 야노
마코토 후카나
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오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 아리피프라졸 무수물 결정 B의 미립자를 제조하는 신규한 방법을 제공한다. 아리피프라졸 무수물 결정 B의 미립자를 제조하기 위한 방법은 다음의 단계를 포함한다: (1) 저급 알코올에서 조 아리피프라졸을 가열 및 용해하고, 이어서 생성되는 혼합물을 냉각하여 결정을 침전시킴으로써 아리피프라졸 저급 알코올 용매화물의 결정을 수득하는 단계; (2) 아리피프라졸 저급 알코올 용매화물의 결정을 저급 알코올을 함유하는 슬러리 형태로 습식 분쇄시키는 단계; 및 (3) 습식 분쇄된 결정의 분산물을 고액분리시켜 결정을 수득하고, 결정을 가열하는 단계.

Description

아리피프라졸 무수물 결정 B의 미립자 제조 방법{METHOD FOR PRODUCING FINE PARTICLES OF ARIPIPRAZOLE ANHYDRIDE CRYSTALS B}
본 발명은 아리피프라졸 무수물 결정 B의 미립자를 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다.
아리피프라졸, 즉, 7-{4-[4-(2,3-디클로로페닐)-1-피페라지닐]부톡시}-3,4-디히드로카르보스티릴 또는 7-{4-[4-(2,3-디클로로페닐)-1-피페라지닐]부톡시}-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논은 정신분열증 등의 치료에 유용한 항정신병 약물이다 (특허문헌 1 및 특허문헌 2).
아리피프라졸은 다양한 형태를 취하며 일수화물 형태 (아리피프라졸 수화물 A), 및 기타 수많은 무수물 형태, 즉, 무수물 결정 B, 무수물 결정 C, 무수물 결정 D, 무수물 결정 E, 무수물 결정 F, 및 무수물 결정 G로 존재하는 것으로 알려져 있다.
아리피프라졸은 무수물 결정 B의 미립자 형태의 의약품으로 제공되어 왔다.
아리피프라졸 무수물 결정 B가 작은 입자 크기 (50 ㎛ 미만)를 갖는 입자의 형태로 사용되는 경우, 큰 입자 크기를 갖는 무수물 결정 B는 분쇄되어야 한다. 그러나, 무수물 결정 B의 직접 분쇄는, 분쇄된 약물이 분쇄 장치에서 서로 부착되도록 하는 문제점을 가지고 있다. 따라서, 산업적 수준에서 작은 입자 크기를 갖는 아리피프라졸 무수물 결정 B를 제조하는 것이 어려웠다 (특허문헌 3, 단락 [0249] 참조).
이러한 문제를 해결하기 위해서 작은 입자 크기를 갖는 아리피프라졸 무수물 결정 B가 다음과 같은 방식으로 제조될 수 있음이 밝혀졌다: 조 아리피프라졸을 수화 에탄올 (수분 함량이 20 부피%)에서 결정화하여 쉽게 분쇄될 수 있는 아리피프라졸 수화물 결정 A를 우선 제조하고; 그렇게 제조된 수화물 결정 A를 (소형 분무기를 사용하여) 건조 분쇄하여 미세한 입자 크기 (20 내지 25 ㎛)를 얻고; 생성되는 생성물을 90 내지 125 ℃에서 가열한다 (특허문헌 3, 단락 [0250] 내지 [0251]; 비교예 1 및 2; 및 실시예 1 내지 4 참조).
그러나, 아리피프라졸 무수물 결정 B를 제조하기 위한 상기 방법은 복수 단계의 과정, 즉, 우선 아리피프라졸 수화물 결정 A를 수득하는 것; 이것을 건조 분쇄하는 것; 그리고 이것을 추가로 가열하는 것을 요구한다. 따라서, 비용 및 노동력 측면에서 훨씬 짧은 공정이 필요하다.
특허문헌 4는 아리피프라졸의 알코올 용매화물 (메탄올레이트 및 에탄올레이트)의 결정형을 개시하며 알코올 용매화물로부터 무용매 아리피프라졸 결정 B를 제조할 수 있다고 언급하고 있다. 그러나, 특허문헌 4는 그 어디에서도 의약품으로서 바람직한 형태인 미립자 형태 (평균 50 ㎛ 미만의 입자 크기)의 아리피프라졸 무수물 결정 B의 제조를 교시하고 있지 않다.
특허문헌 4 (6쪽, 1 내지 7줄)는 오히려 아리피프라졸의 헤미에탄올레이트가 분쇄에 불안정하고 분쇄로부터 생성되는 생성물은 임의의 공지된 무용매 아리피프라졸의 형태를 갖지 않는다고 하며: 이는 형태 B 및 E의 혼합물 또는 새로운 형태일 수 있다. 즉, 특허문헌 4는 아리피프라졸의 헤미에탄올레이트를 미립자로 분쇄하는 것은 오염을 야기하고; 그 결과, 고순도의 미립자, 무용매 아리피프라졸 결정 B는 얻을 수 없다는 것을 제시하고 있다.
이러한 상황에서 산업적 규모로 짧은 공정에서 미립자 형태의 고순도 아리피프라졸 무수물 결정 B를 효율적으로 제조하는 방법이 매우 필요하였다.
미국 특허 제4,734,416호 미국 특허 제5,006,528호 일본 무심사 특허 공보 제2003-212852호 국제공개공보 WO 2006/053780호
본 발명의 목적은 아리피프라졸 무수물 결정 B의 미립자를 제조하는 신규한 방법을 제공하는 것이다. 구체적으로 본 발명은 짧은 공정에서 고순도 아리피프라졸 무수물 결정 B의 미립자를 효율적으로 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 위에 기술한 문제를 해결하기 위해 폭넓은 연구를 수행하였으며 그 결과 아리피프라졸 무수물 결정 B의 미립자가 이하의 방식으로 용이하게, 그리고 효율적으로 제조될 수 있다는 것을 발견하였다: 조 아리피프라졸을 에탄올에서 재결정화하고; 침전된 아리피프라졸의 헤미에탄올레이트 (1/2 에탄올레이트)를 재결정화 용매에서 습식 분쇄시켜 미립자 (15 내지 20 ㎛) 형태의 아리피프라졸의 헤미에탄올레이트 결정을 수득하고; 그리고 결정을 가열한다 (건조). 본 발명은 위 발견에 기초한 추가 검토에 의해 완성되었다.
본 발명은 아리피프라졸 무수물 결정 B의 미립자를 제조하는 이하의 방법을 제공한다.
항목 1. 다음의 단계를 포함하는, 아리피프라졸 무수물 결정 B의 미립자 제조 방법:
(a) 저급 알코올에서 조 아리피프라졸을 가열 및 용해하고, 이어서 생성되는 혼합물을 냉각하여 결정을 침전시킴으로써 아리피프라졸 저급 알코올 용매화물 (예를 들어, 메탄올레이트, 에탄올레이트)의 결정을 수득하는 단계;
(b) 아리피프라졸 저급 알코올 용매화물의 결정을 저급 알코올을 함유하는 슬러리 형태로 습식 분쇄시키는 단계; 및
(c) 습식 분쇄된 결정의 분산물을 고액분리시켜 결정을 수득하고, 결정을 가열하는 단계.
항목 2. 수득한 아리피프라졸 무수물 결정 B의 미립자의 부피 평균 입자 크기가 50 ㎛ 미만 (바람직하게 5 내지 40 ㎛, 보다 바람직하게 10 내지 30 ㎛, 더욱 바람직하게 10 내지 25 ㎛, 그리고 특히 바람직하게 15 내지 20 ㎛)인, 항목 1에 따른 제조 방법.
항목 3. 저급 알코올이 메탄올 또는 에탄올인, 항목 1 또는 2에 따른 제조 방법.
항목 4. 저급 알코올이 에탄올인 항목 1 내지 3 중 어느 하나에 따른 제조 방법.
항목 5. 저급 알코올이 실질적으로 수분을 함유하지 않는, 항목 1 내지 4 중 어느 하나에 따른 제조 방법.
항목 6. 저급 알코올 내 수분 함량이 10 부피% 미만 (바람직하게 5 부피% 미만, 보다 바람직하게 3 부피% 미만, 더욱 바람직하게 2 부피% 미만, 그리고 특히 바람직하게 1 부피% 미만)인, 항목 1 내지 5 중 어느 하나에 따른 제조 방법.
항목 7. 단계 (b)에서의 습식 분쇄된 결정의 부피 평균 입자 크기가 50 ㎛ 미만 (바람직하게 5 내지 40 ㎛, 보다 바람직하게 10 내지 30 ㎛, 더욱 바람직하게 10 내지 25 ㎛, 그리고 특히 바람직하게 15 내지 20 ㎛)인, 항목 1 내지 6 중 어느 하나에 따른 제조 방법.
항목 8. 단계 (b)에서의 습식 분쇄된 결정의 부피 평균 입자 크기가 15 내지 20 ㎛인, 항목 7에 따른 제조 방법.
항목 9. 단계 (c)에서의 가열 온도가 저급 알코올의 끓는점 부근 내지 약 125 ℃ 범위 내인, 항목 1 내지 8 중 어느 하나에 따른 제조 방법.
항목 10. 저급 알코올이 에탄올이고, 단계 (c)에서의 가열 온도가 약 78 내지 125 ℃ 범위 내인, 항목 1 내지 9 중 어느 하나에 따른 제조 방법.
항목 11. 다음의 단계를 포함하는, 아리피프라졸 무수물 결정 B의 미립자 제조 방법:
(b) 아리피프라졸 저급 알코올 용매화물의 결정을 저급 알코올을 함유하는 슬러리 형태로 습식 분쇄시키는 단계; 및
(c) 습식 분쇄된 결정의 분산물을 고액분리시켜 결정을 수득하고, 결정을 가열하는 단계.
본 발명의 제조 방법에 따라, 고순도 아리피프라졸 무수물 결정 B의 미립자가 간단하고 효과적으로 제조될 수 있다. 특히, 바람직한 제약 형태인 미립자 형태의 고순도 아리피프라졸 무수물 결정 B가 짧은 공정에서 효과적으로 제조될 수 있기 때문에 본 방법은 산업적 규모에서의 제조 방법으로서 매우 유용하다.
본 발명을 아래에서 상세히 기술된다.
1. 아리피프라졸 무수물 결정 B
본 발명에 의해 고안되는 아리피프라졸 무수물 결정 B는 아래 나타낸 물리화학적 특성 (1) 내지 (5)를 갖는다.
(1) 결정은 δ1.55 내지 1.63 ppm (m, 2H), 1.68 내지 1.78 ppm (m, 2H), 2.35 내지 2.46 ppm (m, 4H), 2.48 내지 2.56 ppm (m, 4H + DMSO), 2.78 ppm (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.97 ppm (brt, J = 4.6 Hz, 4H), 3.92 ppm (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.43 ppm (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.49 ppm (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.04 ppm (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 내지 7.17 ppm (m, 1H), 7.28 내지 7.32 ppm (m, 2H), 및 10.00 ppm (s, 1H)에서 특징적 피크를 갖는 1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, TMS)을 나타낸다. 본 발명은 위에 기술한 1H-NMR 스펙트럼과 실질적으로 동일한 1H-NMR 스펙트럼을 나타내는 결정 역시 포함한다.
(2) 결정은 2θ = 11.0°, 16.6°, 19.3° , 20.3° 및 22.1°에서 특징적 피크를 갖는 X-선 분말 회절 스펙트럼을 나타낸다. 본 발명은 위에 기술한 X-선 분말 회절 스펙트럼과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 스펙트럼을 나타내는 결정 역시 포함한다.
(3) 결정은 2945, 2812, 1678, 1627, 1448, 1377, 1173, 960 및 779 cm-1에서 강한 적외선 흡수 밴드를 갖는 IR (KBr) 스펙트럼을 나타낸다. 본 발명은 위에 기술한 IR (KBr) 스펙트럼과 실질적으로 동일한 IR 스펙트럼을 나타내는 결정 역시 포함한다.
(4) 결정은 열중량/시차열 분석에서 약 141.5 ℃ 부근의 흡열 피크를 나타낸다 (온도 상승 속도: 5 ℃/분).
(5) 결정은 시차주사 열량법에서 약 140.7 ℃ 부근의 흡열 피크를 나타낸다 (온도 상승 속도: 5 ℃/분).
아리피프라졸 무수물 결정 B는 흡습성이 낮고; 그리고 예를 들어, 60 ℃의 온도 및 100 %의 습도로 설정된 데시케이터에서 24시간 동안 컨디셔닝 후 0.4 % 이하, 나아가 0.1 % 이하의 수분 함량을 유지한다. 결정의 수분 함량을 측정하기 위해 일반적으로 사용되는 것인 한, 수분 함량을 측정하기 위한 공지의 방법을 사용할 수 있다. 예를 들어, 칼 피셔법 (Karl Fischer)과 같은 방법이 사용될 수 있다.
2. 아리피프라졸 무수물 결정 B의 미립자 제조 방법
아리피프라졸 무수물 결정 B의 미립자는 예를 들어, 이하의 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명의 제조 방법에서 사용되는 조 아리피프라졸을, 기술한 방법, 예컨대 특허문헌 3의 비교예 1에 따르거나 이에 부합하게 제조할 수 있다.
(a) 아리피프라졸 저급 알코올 용매화물의 결정 제조
수득한 조 아리피프라졸을 저급 알코올에서 재결정화하여 아리피프라졸 저급 알코올 용매화물의 결정을 수득한다. 구체적으로, 조 아리피프라졸을 가열하고 저급 알코올에서 용해하고, 이어서 생성되는 생성물을 냉각하여 결정을 침전시키고, 이로써 아리피프라졸 저급 알코올 용매화물의 결정을 수득한다. 가열 온도는 대개 50 ℃ 내지 저급 알코올의 끓는점 부근이며, 특히 저급 알코올을 환류하여 조 아리피프라졸을 용해하는 것이 바람직하다. 냉각 온도는 대개 약 0 내지 20 ℃이며 특히 바람직하게는 약 5 내지 15 ℃이다.
저급 알코올로서, 메탄올 또는 에탄올이 사용된다. 투여 후 생물학적 안전성을 고려할 때, 에탄올이 바람직하다.
이 단계에서, 아리피프라졸의 수화물의 생성을 방지하기 위해, 사용되는 저급 알코올은 바람직하게는 실질적으로 수분을 함유하지 않는 저급 알코올이다. 본원에서 사용되는 "실질적으로 수분을 함유하지 않는"이라는 구문은 수분 함량이 10 부피% 미만, 바람직하게 5 부피% 미만, 보다 바람직하게 3 부피% 미만, 더욱 바람직하게 2 부피% 미만, 그리고 특히 바람직하게 1 부피% 미만인 것을 의미한다. 즉, 저급 알코올 함량이 90 부피% 이상, 바람직하게 95 부피% 이상, 더욱 바람직하게 97 부피% 이상, 훨씬 더 바람직하게 98 부피% 이상, 그리고 특히 바람직하게 99 부피% 이상이다.
저급 알코올로서 메탄올을 사용하는 재결정화는 대개 아리피프라졸의 모노메탄올레이트의 제조로 이어지고, 에탄올을 사용하는 재결정화는 대개 아리피프라졸의 헤미에탄올레이트 (1/2 에탄올레이트)의 제조로 이어진다.
(b) 습식 분쇄
그렇게 수득한 아리피프라졸 저급 알코올 용매화물은 저급 알코올을 함유하는 슬러리의 형태로 습식 분쇄된다. 아리피프라졸 저급 알코올 용매화물의 결정이 저급 알코올에 분산되어 있는 재결정화 슬러리는 그대로 습식 분쇄될 수 있고; 또는 필요한 경우, 슬러리는 저급 알코올의 양을 증가 또는 감소시킴으로써 습식 분쇄될 수도 있다.
위에 기술한 습식 분쇄에 의해, 아리피프라졸 저급 알코올 용매화물의 결정은 재결정 슬러리로부터 분리되지 않고 저급 알코올에서 분쇄된다. 따라서, 이 방법은 공정을 단순화하는 것뿐만 아니라, 고순도를 유지하면서 아리피프라졸 저급 알코올 용매화물의 결정을 미립자로 전환시킬 수 있다는 점에서 유리하다.
습식 분쇄에 의해, 아리피프라졸 저급 알코올 용매화물의 결정은 미립자로 가공된다. 분쇄 후 부피 평균 입자 크기는 50 ㎛ 미만, 바람직하게 5 내지 40 ㎛, 보다 바람직하게 10 내지 30 ㎛, 더욱 바람직하게 10 내지 25 ㎛, 그리고 특히 바람직하게 15 내지 20 ㎛이다.
사용되는 습식 분쇄기는 특별히 제한되지 않는다. 그 예는 회전자-고정자 교반기, 예컨대 콜로이드 밀(colloid mill), 콘 밀(cone mill), 울트라-투랙스(ULTRA-TURRAX) (이카 재팬(IKA Japan) K.K. 제조), T.K. 오토 호모믹서(Auto Homomixer) (프라이믹스 코포레이션(PRIMIX Corporation) 제조), T.K. 파이프라인 호모믹서(Pipeline Homomixer) (프라이믹스 코포레이션 제조), T.K. 필믹스(Filmix) (프라이믹스 코포레이션 제조), T.K. 로보믹스(Robomix) (프라이믹스 코포레이션 제조), 클리어믹스(CLEARMIX) (엠 테크닉 컴퍼니 리미티드 (M Technique Co., Ltd.) 제조), 클리어 SS5(CLEAR SS5) (엠 테크닉 컴퍼니 리미티드 제조), 카비트론(Cavitron) (유로테크 리미티드(Eurotech Ltd.) 제조), 및 파인 플로우 밀 (Fine Flow Mill) (퍼시픽 머시너리 & 엔지니어링 컴퍼니 리미티드(Pacific Machinery & Engineering Co., Ltd.) 제조); 미디어 교반기, 예컨대 비스코밀(Viscomill) (에이멕스 컴퍼니 리미티드(Aimex Co., Ltd.) 제조), 에이펙스 밀(Apex Mill) (코토부키 인더스트리스 컴퍼니 리미티드(Kotobuki Industries Co., Ltd.) 제조), 스타 밀(Star Mill) (아시자와 파인테크 리미티드(Ashizawa Finetech Ltd.) 제조), DCP 수퍼플로우(Superflow) (니폰 아이리히 컴퍼니 리미티드(Nippon Eirich Co., Ltd.) 제조), MP 밀 (이노우에 MFG., 인크.(Inoue MFG., INC.). 제조), 스파이크 밀(Spike Mill) (이노우에 MFG., 인크.. 제조), 마이티 밀(Mighty Mill) (이노우에 MFG., 인크.. 제조), 및 SC 밀 (미츠이 마이닝 컴퍼니 리미티드(Mitsui Mining Co., Ltd.) 제조); 초음파 균질기; 등을 포함한다.
통상적으로, 15,000 내지 22,000 rpm의 회전자 속도 및 15,000 내지 20,000 rpm의 스크린 속도로 10 내지 40분 동안 회전 및 연마를 위해 클리어믹스 W-모션(W-Motion) (엠 테크닉 컴퍼니 리미티드 제조) 또는 이와 유사한 것이 사용된다.
습식 분쇄 동안의 온도는 대개 약 5 내지 60 ℃, 바람직하게 15 내지 25 ℃이다. 분쇄 동안 열이 생성되는 경우, 냉각을 위하여 냉매, 예컨대 냉수 또는 그 밖에 유사한 것을 적절히 사용하여 슬러리의 온도가 상기 범위 내에 있도록 할 수 있다.
부피 평균 입자 크기는 레이저 회절/산란 입도 분포 분석기를 이용하여 측정한다. 예를 들어, 세이신 엔터프라이즈 컴퍼니 리미티드(Seishin Enterprise Co., Ltd.) 제조의 LMS-2000e; 시마즈 코포레이션(Shimadzu Corporation) 제조의 SALD-2200; 등이 사용된다.
(c) 결정의 가열 처리
습식 분쇄된 결정의 분산물 (회전되는 액체 또는 슬러리)을 고액분리시켜 결정을 수득하고; 결정을 가열하고, 이로써 아리피프라졸 무수물 결정 B의 미립자를 수득한다. 여과와 같은 흔한 분리 방법이 고액분리 방법으로서 사용될 수 있다. 가열 처리 (건조)의 온도는 저급 알코올 (메탄올 또는 에탄올)의 끓는점 부근 내지 약 125 ℃ 범위 내에서 선택될 수 있다. 통상적으로 에탄올이 저급 알코올로 사용되는 경우, 온도는 대개 약 78 내지 125 ℃, 바람직하게 79 내지 120 ℃이다. 가열 시간은 대개 약 10 내지 50시간이다.
지금까지 알려진 아리피프라졸 무수물 결정 B의 미립자 제조 방법에 의해 (특허문헌 3 참조), 처음 분쇄된 아리피프라졸 수화물 결정 A가 비교적 높은 온도 (90 내지 125 ℃)에서 가열되어 아리피프라졸 무수물 결정 B의 미립자가 생성된다. 그러나, 본 발명의 방법을 이용하면 물보다 끓는점이 낮은 저급 알코올을 함유하는 아리피프라졸 저급 알코올 용매화물이 사용되어 비교적 적당한 온도에서 가열이 수행될 수 있다. 예를 들어, 아리피프라졸 헤미에탄올레이트를 가열할 때, 가열 온도는 대개 78 내지 85 ℃ 정도, 보다 구체적으로는 79 내지 82 ℃ 정도, 그리고 특히 80 ℃ 정도이다.
가열 처리 (건조) 후 결정의 미립자는 아리피프라졸의 무수물 결정 B 미립자이며 그 부피 평균 입자 크기는 습식 분쇄된 아리피프라졸 저급 알코올 용매화물의 미립자와 동등하다. 부피 평균 입자 크기는 대개 50 ㎛ 미만, 바람직하게 5 내지 40 ㎛, 보다 바람직하게 10 내지 30 ㎛, 더욱 바람직하게 10 내지 25 ㎛, 그리고 특히 바람직하게 15 내지 20 ㎛이다.
가열 처리 (건조) 후 결정의 미립자는 아리피프라졸의 무수물 결정 B 미립자이다. 이러한 입자는 상기한 (1) 내지 (5)의 물리화학적 특성을 갖고, 흡습성 또한 낮으며; 구체적으로는, 60 ℃의 온도 및 100 %의 습도로 조절된 데시케이터에서 24시간 동안 컨디셔닝 후 그 수분 함량은 0.4 % 이하, 나아가 0.2 % 이하, 더 나아가 0.1 % 이하이다.
3. 제약 조성물
본 발명의 방법에 의해 제조되는 아리피프라졸 무수물 결정 B의 미립자는 제약상 허용되는 담체와 함께 제약 조성물로 제조된다.
제약상 허용되는 담체의 예는 희석제, 부형제 등, 예컨대 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면 활성제 및 윤활제를 포함한다.
본 발명의 제약 조성물은 일반적인 의약 제제의 투여 형태를 취할 수 있다. 예는 정제, 플래시 멜트 정제, 환제, 산제, 액제, 현탁제, 유제, 과립제, 캡슐제, 좌제, 주사제 (액제, 현탁제 등) 등을 포함한다.
구체적으로, 특허문헌 3에 개시된 아리피프라졸 무수물 결정 B의 미립자를 포함하는 제약 조성물이 제조될 수 있다.
실시예
다음으로, 비교예 및 실시예를 참고로 하여 본 발명을 상세히 기술한다. 그러나, 본 발명은 이에 제한되지 않는다.
비교예 1
탄산칼륨 (8.39 g)을 물 (140 mL)에 용해시킨 후, 여기에 7-(4-클로로부톡시)-3,4-디히드로카르보스티릴 (19.4 g) 및 1-(2,3-디클로로페닐)피페라진 모노히드로클로라이드 (16.2 g)를 첨가하였다. 혼합물을 약 3시간 동안 교반하면서 환류하였다. 반응 후 생성되는 혼합물을 냉각하였고 침전된 결정을 여과하였다. 결정을 아세트산에틸 (350 mL)에 용해하였고, 약 210 mL의 물/아세트산에틸 공비혼합물을 환류하에 증류하였다. 남아있는 용액을 냉각하였고 침전된 결정을 여과하였다. 그렇게 수득한 결정을 60 ℃에서 14시간 동안 건조하였고, 이로써 20.4 g의 조 아리피프라졸을 수득하였다 (수율: 74.2 %).
실시예 1
비교예 1에서와 동일한 방식으로 수득한 조 아리피프라졸 (50 g)을 가열 및 교반에 의해 1,000 mL (20 배의 양)의 무수 에탄올 (농도: 99.5 %)에 용해하였다. 용해 후, 생성되는 혼합물을 10 ℃로 냉각하여 결정을 침전시켰다. 생성되는 헤미에탄올레이트 (100 ㎛ 내지 200 ㎛의 부피 평균 입자 크기)를 함유하는 슬러리 액체를 습윤 분쇄시켰다. 습윤 분쇄기로서 엠 테크닉 컴퍼니 리미티드 제조의 클리어믹스 W-모션을 사용하였다. 19,800 rpm의 회전자 속도 및 17,800 rpm의 스크린 속도에서 30분 동안 슬러리 액체를 순환 및 분쇄하였다. 결정의 부피 평균 입자 크기는 5분에 15 ㎛ 내지 20 ㎛에 도달하였다. 이어서, 순환된 액체 (결정 분산체)를 고액분리하고 그렇게 수득한 결정을 80 ℃에서 40시간 동안 가열하여 건조하였고, 이로써 아리피프라졸 무수물 결정 B의 미립자를 수득하였다. 수득량은 40 g이었다 (수율: 90 %). 부피 평균 입자 크기는 15 내지 20 ㎛였다.
그렇게 수득한 아리피프라졸 무수물 결정 B의 미립자는 60 ℃의 온도 및 100 %의 습도로 조절된 데시케이터에서 24시간 동안 정치하도록 둔 후에도 4 % 이상의 흡습성을 보이지 않았다 (표 1 참조).
표 1
Figure pct00001
이러한 방식으로, 상기 방법을 이용하여 짧은 공정으로 더 적당한 조건하에서 원하는 고순도의 아리피프라졸 무수물 결정 B 미립자를 수득하였다.
실시예 2
비교예 1에서와 동일한 방식으로 수득한 조 아리피프라졸 (50 g)을 가열 및 교반에 의해 1,000 mL (20 배의 양)의 무수 에탄올 (농도: 99.5 %)에 용해하였다. 용해 후, 생성되는 혼합물을 10 ℃로 냉각하여 결정을 침전시켰다. 생성되는 헤미에탄올레이트 (100 ㎛ 내지 200 ㎛의 부피 평균 입자 크기)를 함유하는 슬러리 액체를 엠 테크닉 컴퍼니 리미티드 제조의 클리어믹스 싱글 모션을 사용하여 습윤 분쇄시켰다. 19,800 rpm의 회전자 속도에서 30분 동안 슬러리 액체를 순환 및 분쇄하였다. 결정의 부피 평균 입자 크기는 30분에 15 ㎛ 내지 20 ㎛에 도달하였다. 이어서, 순환된 액체 (결정 분산체)를 고액분리하고 그렇게 수득한 결정을 80 ℃에서 40시간 동안 가열하여 건조하였고, 이로써 아리피프라졸 무수물 결정 B의 미립자를 수득하였다. 수득량은 40 g이었다 (수율: 90 %). 부피 평균 입자 크기는 15 내지 20 ㎛였다.
수득한 결정의 수분 함량은 0.01 %였다. 60 ℃의 온도 및 100 %의 습도로 조절된 데시케이터에서 24시간 동안 컨디셔닝한 후의 그 수분 함량은 0.01 % 이하였다.
실시예 3
조 아리피프라졸 (7 g)을 플라스크에서 가열 및 교반하여 560 mL (80 배의 양)의 메탄올에서 가열 및 교반하였다. 조 아리피프라졸이 용해할 때까지 메탄올을 가하였다. 최종적으로 700 mL (100 배의 양)의 양에서 완전한 용해가 확인되었다. 이어서, 생성되는 혼합물을 10 ℃로 냉각하여 결정을 침전시켰다. 생성되는 모노메탄올레이트를 함유하는 슬러리 액체를 비커에 옮기고 균질기를 사용하여 습윤 분쇄되게 하였다. 균질기로서는, 프라이믹스 코포레이션 제조의 T.K. 로보믹스를 사용하였다. 12,000 rpm의 회전자 속도에서 슬러리 액체를 1 시간 동안 분쇄하였다. 이 때, 열이 생성되므로 냉수에서 비커를 외부 냉각하였다. 분쇄 후 결정의 부피 평균 입자 크기는 30분에 15 ㎛ 내지 26 ㎛였다. 그렇게 수득한 슬러리 액체 (결정 분산체)를 고액분리하고 80 ℃ 에서 40시간 동안 가열하여 결정을 건조하였고, 이로써 아리피프라졸 무수물 결정 B의 미립자를 수득하였다. 수득량은 6.11 g (수율: 87.3 %)이었다. 결정의 부피 평균 입자 크기는 15 ㎛ 내지 22 ㎛였다.
수득한 결정의 수분 함량은 0.08 %였다. 60 ℃의 온도 및 100 %의 습도로 조절된 데시케이터에서 24시간 동안 컨디셔닝한 후의 결정의 수분 함량은 0.17 %였다.
본원에서 인용된 모든 참고문헌은 본원에 참고로 도입된다.

Claims (10)

  1. (a) 저급 알코올에서 조 아리피프라졸을 가열 및 용해하고, 이어서 생성되는 혼합물을 냉각하여 결정을 침전시킴으로써 아리피프라졸 저급 알코올 용매화물의 결정을 수득하는 단계;
    (b) 아리피프라졸 저급 알코올 용매화물의 결정을 저급 알코올을 함유하는 슬러리 형태로 습식 분쇄시키는 단계; 및
    (c) 습식 분쇄된 결정의 분산물을 고액분리시켜 결정을 수득하고, 결정을 가열하는 단계
    를 포함하는 아리피프라졸 무수물 결정 B의 미립자 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 수득한 아리피프라졸 무수물 결정 B의 미립자의 부피 평균 입자 크기가 50 ㎛ 미만인 제조 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 저급 알코올이 메탄올 또는 에탄올인 제조 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 저급 알코올이 에탄올인 제조 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 저급 알코올이 실질적으로 수분을 함유하지 않는 것인 제조 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 저급 알코올 내 수분 함량이 10 부피% 미만인 제조 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b)에서의 습식 분쇄된 결정의 부피 평균 입자 크기가 50 ㎛ 미만인 제조 방법.
  8. 제7항에 있어서, 단계 (b)에서의 습식 분쇄된 결정의 부피 평균 입자 크기가 15 내지 20 ㎛인 제조 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (c)에서의 가열 온도가 저급 알코올의 끓는점 부근 내지 약 125 ℃ 범위 내인 것인 제조 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 저급 알코올이 에탄올이고, 단계 (c)에서의 가열 온도가 약 78 내지 125 ℃의 범위 내인 것인 제조 방법.
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