JP2014518197A - アリピプラゾール無水物ｂ形結晶微粒子の製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】本発明は、アリピプラゾール無水物Ｂ形結晶微粒子の新規な製造方法を提供する。
【解決手段】アリピプラゾール無水物Ｂ形結晶微粒子の製造方法であって、（ａ）粗製のアリピプラゾールを低級アルコールに加熱溶解した後、冷却し結晶を析出させてアリピプラゾールの低級アルコール和物結晶を得る工程、（ｂ）アリピプラゾールの低級アルコール和物結晶を、低級アルコールを含むスラリーの状態で湿式粉砕する工程、及び（ｃ）湿式粉砕後の結晶の分散液を固液分離して結晶を取得し、その結晶を加熱する工程、を含む製造方法。
【選択図】なし

Description

本発明は、アリピプラゾール無水物Ｂ形結晶微粒子の新規な製造方法に関する。

アリピプラゾール、即ち７−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］ブトキシ｝−３，４−ジヒドロカルボスチリル又は７−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノンは、統合失調症等の治療に有用な抗精神病薬である（特許文献１及び特許文献２）。

アリピプラゾールには種々の形態が存在し、一水和物形態（アリピプラゾール水和物Ａ）ならびに多数の無水物形態、即ち無水物Ｂ形結晶、無水物Ｃ形結晶、無水物Ｄ形結晶、無水物Ｅ形結晶、無水物Ｆ形結晶及び無水物Ｇ形結晶の形態で存在することが知られている。

アリピプラゾールは微粒子状の無水物Ｂ形結晶の形態で医薬品として用いることができる。

アリピプラゾール無水物Ｂ形結晶を小さな粒子径（５０μｍ未満）で用いる場合には、粒子径の大きな無水物Ｂ形結晶を粉砕することが必要となる。しかし、無水物Ｂ形結晶を直接粉砕する場合には、粉砕された薬物が粉砕機内で互いに付着し合うという問題があり、そのため粒子径の小さなアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶を工業的に製造することが困難であった（特許文献３の段落０２４９を参照）。

この問題を解決すべく、粗製アリピプラゾールを含水エタノール（含水量２０容量％）により結晶化させて一旦粉砕が容易なアリピプラゾールの水和物Ａ形結晶を調製し、この水和物Ａ形結晶を小さな粒子径（２０〜２５μｍ）になるまで乾式粉砕（小型アトマイザーを使用）した後、９０〜１２５℃で加熱することにより粒子径の小さなアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶を調製できることが見出されている（特許文献３の段落０２５０〜０２５１、参考例１〜２、及び実施例１〜４を参照）。

しかし、このアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶の製造方法では、アリピプラゾールの水和物Ａ形結晶を一旦取得し、これを乾式粉砕した後、さらに加熱処理するという多段階の工程を必要とするため、コスト及び労力の観点から更なる工程短縮が望まれていた。

ところで、特許文献４には、アリピプラゾールのアルコール和物（メタノール和物及びエタノール和物）の結晶形態が記載され、当該アルコール和物結晶から無溶媒（solvent-free）アリピプラゾールＢ形結晶を調製できることが記載されている。しかしながら、特許文献４には、医薬品として望まれる形態である微粒子（平均粒子径５０μｍ未満）のアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶を調製することについては一切教示がない。

むしろ、特許文献４のｐ６の１〜７行には、アリピプラゾールのヘミエタノール和物は粉砕（milling）に対し不安定であり、ミリングで得られた生成物は公知の無溶媒（solvent-free）アリピプラゾールのいずれの形態でもなく、Ｂ形、Ｅ形又は新たな形態の混合物である可能性が示されている。つまり、特許文献４には、アリピプラゾールのヘミエタノール和物を粉砕（milling）して微粒子化することで不純物を含有してしまうこと、結果として純度の高いアリピプラゾール無溶媒Ｂ形結晶の微粒子を得ることができないことが示唆されている。

このような状況下、依然として、微粒子状の高純度アリピプラゾール無水物Ｂ形結晶を、工業的スケールで短工程かつ効率的に調製する方法が強く望まれていた。

米国特許第４，７３４，４１６号明細書 米国特許第５，００６，５２８号明細書 特開２００３−２１２８５２号公報 ＷＯ ２００６／０５３７８０号パンフレット

本発明は、アリピプラゾール無水物Ｂ形結晶微粒子の新規な製造方法を提供することを目的とする。具体的には、高純度アリピプラゾール無水物Ｂ形結晶の微粒子を、短工程かつ効率的に製造する方法を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記の課題を解決するため鋭意研究を行った結果、粗製アリピプラゾールをエタノール中で再結晶し、析出したアリピプラゾールのヘミエタノール和物（１／２エタノール和物）をその再結晶溶媒中で湿式粉砕して微粒子（１５〜２０μｍ）のアリピプラゾールのヘミエタノール和物結晶を得て、その結晶を加熱（乾燥）することにより、簡便かつ効率的に高純度アリピプラゾール無水物Ｂ形結晶の微粒子を製造できることを見出した。かかる知見に基づきさらに検討を行った結果、本発明を完成するに至った。

本発明は以下に示すアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶微粒子の製造方法を提供する。

項１．アリピプラゾール無水物Ｂ形結晶微粒子の製造方法であって、
（ａ）粗製のアリピプラゾールを低級アルコールに加熱溶解した後、冷却し結晶を析出させてアリピプラゾールの低級アルコール和物結晶を得る工程、
（ｂ）アリピプラゾールの低級アルコール和物結晶を、低級アルコールを含むスラリーの状態で湿式粉砕する工程、及び
（ｃ）湿式粉砕後の結晶の分散液を固液分離して結晶を取得し、その結晶を加熱する工程、
を含む製造方法。

項２．得られるアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶微粒子の体積平均粒子径が５０μｍ未満（好ましくは５〜４０μｍ、より好ましくは１０〜３０μｍ、さらに好ましくは１５〜２５μｍ、特に好ましくは１５〜２０μｍ）である項１に記載の製造方法。

項３．低級アルコールがメタノール又はエタノールである項１又は２に記載の製造方法。

項４．低級アルコールがエタノールである項１〜３のいずれかに記載の製造方法。

項５．低級アルコールが実質的に水を含有していない項１〜４のいずれかに記載の製造方法。

項６．低級アルコール中の水の含有量が１０容量％未満（好ましくは５容量％未満、より好ましくは３容量％未満、さらに好ましくは２容量％未満、特に好ましくは１容量％未満）である項１〜５のいずれかに記載の製造方法。

項７．工程（ｂ）における湿式粉砕後の結晶の体積平均粒子径が５０μｍ未満（好ましくは５〜４０μｍ、より好ましくは１０〜３０μｍ、さらに好ましくは１５〜２５μｍ、特に好ましくは１５〜２０μｍ）である項１〜６のいずれかに記載の製造方法。

項８．工程（ｂ）における湿式粉砕後の結晶の体積平均粒子径が１５〜２０μｍである項７に記載の製造方法。

項９．工程（ｃ）における加熱温度が、低級アルコールの沸点付近から１２５℃程度の範囲である項１〜８のいずれかに記載の製造方法。

項１０．低級アルコールがエタノールであり、工程（ｃ）における加熱温度が、７８℃〜１２５℃程度の範囲である項１〜９のいずれかに記載の製造方法。

項１１．アリピプラゾール無水物Ｂ形結晶微粒子の製造方法であって、
（ｂ）アリピプラゾールの低級アルコール和物結晶を、低級アルコールを含むスラリーの状態で湿式粉砕する工程、及び
（ｃ）湿式粉砕後の結晶の分散液を固液分離して結晶を取得し、その結晶を加熱する工程、
を含む製造方法。

本発明の製造方法によれば、高純度のアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶微粒子を簡便且つ効率的に製造することができる。特に、医薬品形態として望ましい微粒子状の高純度アリピプラゾール無水物Ｂ形結晶を短工程かつ効率的に製造できるため、工業的スケールの製造方法として極めて有用である。

以下、本発明を具体的に説明する。
１．アリピプラゾール無水物Ｂ形結晶
本発明の対象とするアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶は、下記（１）〜（５）に示す理化学的性質を有する。
（１）^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ_６、ＴＭＳ）δ：１．５５〜１．６３ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）、１．６８〜１．７８ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）、２．３５〜２．４６ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）、２．４８〜２．５６ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ＋ＤＭＳＯ）、２．７８ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９７ｐｐｍ（ｂｒｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）、３．９２ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．４３ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．４９ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１〜７．１７ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）、７．２８〜７．３２ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）、及び１０．００ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）において特徴的なピークを有している。上記^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルと実質的に同じ^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを有するものも包含する。
（２）粉末Ｘ線回析スペクトル、２θ＝１１．０°、１６．６°、１９．３°、２０．３°及び２２．１°において特徴的なピークを有している。上記粉末Ｘ線回析スペクトルと実質的に同じ粉末Ｘ線回折スペクトルを有するものも包含する。
（３）ＩＲ（ＫＢｒ）スペクトルにおいて、２９４５、２８１２、１６７８、１６２７、１４４８，１３７７、１１７３，９６０及び７７９ｃｍ^−１に顕著な赤外線吸収バンドを有する。上記ＩＲ（ＫＢｒ）スペクトルと実質的に同じＩＲスペクトルを有するものも包含する。
（４）熱重量測定／示差熱分析（昇温速度５℃／分）で約１４１．５℃付近に吸熱ピークを示す。
（５）示差走査熱量分析（昇温速度５℃／分）で約１４０．７℃付近に吸熱ピークを示す。

アリピプラゾール無水物Ｂ形結晶は低吸湿性であり、例えば、温度６０℃、湿度１００％に設定されたデシケーター内で２４時間後、水分含有量０．４％以下、さらに０．１以下を維持する。水分含有量の測定方法としては、結晶の水分測定に慣用されている方法であれば公知の水分測定方法が使用可能である。例えば、カールフィッシャー法等を適用できる。

２．アリピプラゾール無水物Ｂ形結晶微粒子の製造方法
アリピプラゾール無水物Ｂ形結晶微粒子は、例えば次のようにして製造することができる。

本発明の製造方法で用いられる粗製のアリピプラゾールは、例えば、特許文献３の参考例１に記載される方法に従い又は準じて調製することができる。
（ａ）アリピプラゾールの低級アルコール和物結晶の製造
得られた粗製アリピプラゾールを低級アルコールにより再結晶させてアリピプラゾールの低級アルコール和物の結晶を取得する。具体的には、粗製アリピプラゾールを低級アルコールに加熱溶解した後、冷却し結晶を析出させてアリピプラゾールの低級アルコール和物の結晶を取得する。加熱温度は、通常５０℃〜低級アルコールの沸点付近であり、特に低級アルコールを還流させて溶解することが好ましい。冷却温度は、通常０℃〜２０℃程度、特に５〜１５℃程度が好ましい。

低級アルコールとしては、メタノール又はエタノールが挙げられ、投与後の生体への安全性を考慮するとエタノールが好ましい。

本工程では、アリピプラゾールの水和物の生成を抑制するために、低級アルコールは実質的に水を含まない低級アルコールであることが好ましい。ここで、実質的に水を含まないとは、水の含有量が１０容量％未満、好ましくは５容量％未満、より好ましくは３容量％未満、さらに好ましくは２容量％未満、特に好ましくは１容量％未満であることを意味する。換言すれば、低級アルコールの含有量が９０容量％以上、好ましくは９５容量％以上、より好ましくは９７容量％以上、さらに好ましくは９８容量％以上、特に好ましくは９９容量％以上であることを意味する。

低級アルコールとしてメタノールを用いて再結晶した場合には、通常、アリピプラゾールのモノメタノール和物が調製され、エタノールを用いて再結晶した場合には、通常、アリピプラゾールのヘミエタノール和物（１／２エタノール和物）が調製される。

（ｂ）湿式粉砕
得られたアリピプラゾールの低級アルコール和物を、低級アルコールを含むスラリーの状態で湿式粉砕（wet-milling）する。再結晶後の低級アルコール中にアリピプラゾールの低級アルコール和物結晶が分散したスラリーをそのまま湿式粉砕することができ、或いは必要に応じ低級アルコールを加えたり減じたりして湿式粉砕することもできる。

この湿式粉砕によれば、再結晶後のスラリーからアリピプラゾールの低級アルコール和物の結晶を分離することなく低級アルコール中で粉砕するため、工程が簡便になるばかりか、高い純度を維持したままでアリピプラゾールの低級アルコール和物結晶を微粒子化できるという利点がある。

湿式粉砕により、アリピプラゾールの低級アルコール和物の結晶は微粒子化され、粉砕後の体積平均粒子径は５０μｍ未満、好ましくは５〜４０μｍ、より好ましくは１０〜３０μｍ、さらに好ましくは１５〜２５μｍ、特に好ましくは１５〜２０μｍとなる。

用いる湿式粉砕機は特に限定はなく、例えば、コロイドミル、コーンミル、ウルトラタラックス（ＩＫＡジャパン社製）、ＴＫオートホモミクサー（プライミクス社製）、ＴＫパイプラインホモミクサー（プライミクス社製）、ＴＫフィルミックス（プライミクス社製）、ＴＫロボミックス（プライミクス（株）製）、クレアミックス（エム・テクニック社製）、クレアＳＳ５（エム・テクニック社製）、キャビトロン（ユーロテック社製）、ファインフローミル（太平洋機工社製）のようなローターステター型攪拌機、ビスコミル（アイメックス製）、アペックスミル（寿工業社製）、スターミル（アシザワ、ファインテック社製）、ＤＣＰスーパーフロー（日本アイリッヒ社製）、エムピーミル（井上製作所社製）、スパイクミル（井上製作所社製）、マイティーミル（井上製作所社製）、ＳＣミル（三井鉱山社製）などのメディア攪拌機、超音波ホモジナイザー等が挙げられる。

典型例として、エム・テクニック（株）製のクレアミックスＷモーション等を用いて、回転数はローター１５，０００〜２２，０００ｒｐｍ、スクリーン１５，０００〜２０，０００ｒｐｍで１０〜４０分間循環粉砕することができる。

湿式粉砕時の温度は、通常５〜６０℃程度、好ましくは１５〜２５℃であり、粉砕時に発熱を生じる場合には、適宜冷媒（例えば氷水）等を用いてスラリーの温度が上記範囲内になるように冷却することができる。

体積平均粒子径は、レーザー回折・散乱式粒度分析計を用いて測定される。例えば、（株）セイシン企業製のＬＭＳ−２０００ｅ、（株）島津製作所製のＳＡＬＤ−２２００等が挙げられる。

（ｃ）結晶の加熱処理
湿式粉砕後の結晶の分散液（循環液又はスラリー）を固液分離して結晶を取得し、その結晶を加熱して、アリピプラゾール無水物Ｂ形結晶微粒子を得る。固液分離の方法は、例えば、濾過等の通常の分離手段を用いることができる。加熱処理（乾燥）の温度は、低級アルコール（メタノール又はエタノール）の沸点付近から１２５℃程度の範囲から選択できる。典型的には、低級アルコールとしてエタノールを用いた場合には、通常７８℃〜１２５℃程度、好ましくは７９℃〜１２０℃である。加熱時間は、通常１０〜５０時間程度である。

従来のアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶微粒子の製造方法（特許文献３）では、一旦粉砕されたアリピプラゾール水和物Ａ形結晶を９０℃〜１２５℃と比較的高い温度で加熱処理して、アリピプラゾール無水物Ｂ形結晶微粒子を製造していたが、本発明の方法を採用すれば、水より低沸点の低級アルコールを含むアリピプラゾールの低級アルコール和物を用いるため比較的穏和な加熱温度に設定できる。例えば、アリピプラゾールのヘミエタノール和物を加熱する場合には、通常７８〜８５℃、さらに７９〜８２℃、特に８０℃付近の加熱温度を採用できる。

加熱処理（乾燥）後の微粒子は、アリピプラゾール無水物Ｂ形結晶の微粒子であり、その体積平均粒子径は湿式粉砕後のアリピプラゾールの低級アルコール和物の微粒子の体積平均粒子径と同等であり、５０μｍ未満、好ましくは５〜４０μｍ、より好ましくは１０〜３０μｍ、さらに好ましくは１５〜２５μｍ、特に好ましくは１５〜２０μｍである。

加熱処理（乾燥）後の結晶微粒子は、アリピプラゾール無水物Ｂ形結晶微粒子である。これは、前述した（１）〜（５）に示す理化学的性質を有すると共に、湿度１００％、温度６０℃に調整したデシケーター中に２４時間放置した後の水分含有量が０．４％以下、さらに０．２％以下、特に０．１％以下のように吸湿性が低いという特性を有している。

３．医薬組成物
本発明の方法で製造されたアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶微粒子は、薬剤学的に許容し得る担体とともに医薬組成物に調製される。

薬剤学的に許容し得る担体としては、医薬製剤に通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤、賦形剤等が挙げられる。

本発明の医薬組成物の製剤形態は、一般的な医薬製剤の形態でよく、例えば錠剤、フラッシュメルト錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）等が挙げられる。

具体的には、特許文献３に記載されるアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶微粒子を含む医薬組成物を調製することができる。

次に、参考例及び実施例を用いて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。

参考例１
炭酸カリウム８．３９ｇを水１４０ｍｌに溶解し、この中に７−（４−クロロブトキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリル１９．４ｇ及び１−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン・１塩酸塩１６．２ｇを加え、撹拌下に約３時間還流した。反応後、冷却し、析出した結晶を濾取した。この結晶を酢酸エチル３５０ｍｌに溶解し、還流下に約２１０ｍｌの水／酢酸エチル共沸物を留去した。残った溶液を冷却し、析出晶を濾取した。得られた結晶を６０℃で１４時間乾燥して、粗製アリピプラゾール２０．４ｇ（収率７４．２％）を得た。

実施例１
参考例1と同様の方法で得られた粗製アリピプラゾール５０ｇを無水エタノール（９９．５％濃度）１０００ｍｌ（２０倍量）で加熱攪拌して溶解させた。溶解後１０℃まで冷却し結晶を析出させた。得られたヘミエタノール和物（体積平均粒子径１００μｍ〜２００μｍ）を含むスラリー液を湿式粉砕した。湿式粉砕機はエム・テクニック（株）製のクレアミックスＷモーションを用いた。回転数はローター１９，８００ｒｐｍ、スクリーン１７，８００ｒｐｍとし、３０分間循環粉砕した。５分で結晶の体積平均粒子径は１５μｍ〜２０μｍに達していた。その後循環液（結晶の分散液）を固液分離し、得られた結晶を８０℃で４０時間加熱乾燥して、アリピプラゾール無水物Ｂ形結晶微粒子を得た。収量４０ｇ（収率９０％）であった。結晶の体積平均粒子径は１５〜２０μｍであった。

上記で得られたアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶微粒子は、湿度１００％、温度６０℃に調整したデシケーター中に２４時間放置しても、０．４％以上の吸湿性を示すことはなかった(表１参照)。

これより、上記の方法を用いて、短工程でより温和な条件で所望の高純度アリピプラゾール無水物Ｂ形結晶微粒子を得ることができた。

実施例２
前記参考例１と同様の方法で得られた粗製アリピプラゾール５０ｇを無水エタノール（９９．５％濃度）１０００ｍｌ（２０倍量）中で加熱攪拌して溶解させ、溶解後１０℃まで冷却し結晶を析出させた。得られたヘミエタノール和物（体積平均粒子径１００μｍ〜２００μｍ）を含むスラリー液を、湿式粉砕機（エム・テクニック（株）製のクレアミックスシングルモーション）を用いて湿式粉砕した。回転数はローター１９，８００ｒｐｍで３０分間循環粉砕した。３０分で結晶の体積平均粒子径は１５μｍ〜２０μｍに達していた。その後循環液（結晶の分散液）を固液分離し、得られた結晶を８０℃で４０時間乾燥して、アリピプラゾール無水物Ｂ形結晶微粒子を得た。収量４０ｇ（収率９０％）であった。結晶の体積平均粒子径は１５〜２０μｍであった。

得られた結晶の水分含有量は０．０１％であった。その結晶を湿度１００％、温度６０℃に調整したデシケーター中に２４時間放置した後の水分含有量は０．０１％以下であった。

実施例３
コルベン内で、粗製アリピプラゾール７ｇをメタノール５６０ｍｌ（８０倍量）中で加熱攪拌した。溶解するまでメタノールを追加し、最終７００ｍｌ（１００倍量）で溶解したことを確認した。その後、１０℃まで冷却し結晶を析出させた。得られたモノメタノール和物を含むスラリー液をビーカーに移し、ホモジナイザーで湿式粉砕した。ホモジナイザーは、プライミクス（株）製のＴＫロボミックスを使用した。回転数はローター１２，０００ｒｐｍで１時間粉砕した。その際、発熱がある為ビーカー外部は氷水で冷却した。粉砕後の結晶の体積平均粒子径は１５μｍ〜２６μｍに達していた。得られたスラリー液（結晶の分散液）を固液分離し、結晶を８０℃で４０時間乾燥して、アリピプラゾール無水物Ｂ形結晶微粒子を得た。収量６．１１ｇ（収率８７．３％）であった。結晶の体積平均粒子径は１５μｍ〜２２μｍであった。

得られた結晶の水分含有量は０．０８％であった。その結晶を湿度１００％、温度６０℃に調整したデシケーター中に２４時間放置した後の水分含有量は０．１７％であった。

本明細書に記載される文献は参照として援用される。

Claims (10)

1. アリピプラゾール無水物Ｂ形結晶微粒子の製造方法であって、
   （ａ）粗製のアリピプラゾールを低級アルコールに加熱溶解した後、冷却し結晶を析出させてアリピプラゾールの低級アルコール和物結晶を得る工程、
   （ｂ）アリピプラゾールの低級アルコール和物結晶を、低級アルコールを含むスラリーの状態で湿式粉砕する工程、及び
   （ｃ）湿式粉砕後の結晶の分散液を固液分離して結晶を取得し、その結晶を加熱する工程、
   を含む製造方法。
2. 得られるアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶微粒子の体積平均粒子径が５０μｍ未満である請求項１に記載の製造方法。
3. 低級アルコールがメタノール又はエタノールである請求項１又は２に記載の製造方法。
4. 低級アルコールがエタノールである請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
5. 低級アルコールが実質的に水を含有していない請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
6. 低級アルコール中の水の含有量が１０容量％未満である請求項１〜５のいずれかに記載の製造方法。
7. 工程（ｂ）における湿式粉砕後の結晶の体積平均粒子径が５０μｍ未満である請求項１〜６のいずれかに記載の製造方法。
8. 工程（ｂ）における湿式粉砕後の結晶の体積平均粒子径が１５〜２０μｍである請求項７に記載の製造方法。
9. 工程（ｃ）における加熱温度が、低級アルコールの沸点付近から１２５℃程度の範囲である請求項１〜８のいずれかに記載の製造方法。
10. 低級アルコールがエタノールであり、工程（ｃ）における加熱温度が、７８℃〜１２５℃程度の範囲である請求項１〜９のいずれかに記載の製造方法。