TW202219032A - 新的β-隱黃質晶形、其液體調配物以及製造其等之方法 - Google Patents

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Abstract

本發明係有關新的β-隱黃質晶形、製造其之方法、包含此晶形之液體調配物及用於製造此晶形及其液體產物調配物之方法。本發明之進一步目的為膳食補充劑，尤其是軟膠囊與粉狀產品，如含有此類β-隱黃質液體調配物之粉狀嬰兒配方。

Description

新的β-隱黃質晶形、其液體調配物以及製造其等之方法
本發明係有關新的β-隱黃質晶形、製造其之方法、包含此晶形及其產物之液體調配物以及製造其等之方法。
β-隱黃質(β-胡蘿蔔素-3-醇)為天然的類胡蘿蔔素色素。其可從許多來源中分離出，包括酸漿屬(genus Physalis)植物之花瓣與花朵(參見WO 2014/115037、WO 2016/174600及Xin Wen et al., Journal of Agricultural and Food Chemistry 2017, 65, 6140-6151)，其係藉由發酵取得(參見例如，US 2009/0093015、WO 2008/045405)，以及化學方式合成(參見例如，D. E. Loeber et al., J. Chem. Soc. C 1971, 404；F. Khachik et al., Synthesis 2011, 3, 509-516)。
在人體中，β-隱黃質轉化為維生素A (視黃醇)，因此被視為前維生素A。依據WO 2005/110122，其可用於增加人類或動物中之蛋白質形成。β-隱黃質之進一步健康益處係例如揭示於WO 2008/079287、WO 2004/037236、WO 2016/157157及WO 2015/089385中。
β-隱黃質可以軟膠囊之形式投予人類或動物。術語「軟膠囊」涵蓋「軟凝膠膠囊」及非明膠軟膠囊，以及進一步之以其他非動物源材料(如澱粉)為主的軟膠囊。其可依據本領域技術人員已知之方法製造。
為了生產軟膠囊，β-隱黃質必須以半固體形式、液體形式或懸浮液提供，其中懸浮液可為油性。
然而，β-隱黃質係微溶解於水中，且僅部分溶解於許多常見之食用油中。因此，β-隱黃質係有利地分散於油中，以便可加工成軟膠囊。相較於水分散體，油分散體之進一步優勢為可達到更高濃度之β-隱黃質。
因此，持續需要有助於製備適用於人類食用之β-隱黃質之液體調配物的方法。
由於β-隱黃質對氧化與熱處理亦非常敏感，此調配物另外需要氧化穩定。
較佳地，此類液體調配物係於不使用有機溶劑之情況下製造，尤其是不使用鹵化烴，如二氯甲烷或氯仿。
由於β-隱黃質必須粉碎，且相對於研磨，微粉化技術常需要有機溶劑，因此粉碎之首選方法為研磨。
因此，需要改進固體β-隱黃質之研磨性質。
令人驚訝地，現在發現，特定之新的β-隱黃質晶形容易在油中研磨，因此有利於上述液體調配物之製備。進一步之優勢為，β-隱黃質在液體調配物中可達到高濃度。
先前技術未提及β-隱黃質之特定晶形及其用於製備(液體) β-隱黃質調配物之潛在用途。本專利申請案之發明人發現，選擇正確的β-隱黃質同質多形體(即晶形)非常重要，且該β-隱黃質之特定結晶同質多形體可比其他的更適用，尤其是用於製備油性懸浮液。
「正確的」在本文中意指β-隱黃質之同質多形體，其在所使用之油中穩定，且不會發生同質多形性(polymorphism)，其可能伴隨黏度增加，因此，油性懸浮液由於增加之高黏度而難以處理，使其不可能以攪拌介質研磨機進行高效能研磨。
依據本發明之一實施例，係特地提出一種β-隱黃質晶形I，其中該晶形I係藉由下列參數定義： I-a) X射線粉末繞射圖案在下列2θ位置(度)(±0.2度)包含至少3個尖峰：3.209(7)、13.402(3)、16.056(5)，較佳地在下列2θ位置(度)(±0.2度)包含至少4個尖峰：3.209(7)、13.402(3)、16.056(5)、18.174(10)；更佳地在下列2θ位置(度)(±0.2度)包含至少5個尖峰：3.209(7)、13.402(3)、16.056(5)、18.174(10)、25.192(4)；最佳地在下列2θ位置(度)(±0.2度)包含至少6個尖峰：3.209(7)、13.402(3)、16.056(5)、18.174(10)、19.270(16)、25.192(4)。
依據本發明之一實施例，係特地提出一種用於製造粗β-隱黃質之方法，其包含下列步驟： I)           在30重量%之甲氧鈉甲醇溶液存在下，將2,7,11-三甲基-13-(2,6,6-三甲基環己-1-烯-1-基)十三-2,4,6,8,10,12-己醛與4-(5-(鹵三芳基-5-磷烷基)-3-甲基五-1,3-二烯-1-基)-3,5,5-三甲基環己-3-烯-1-醇反應，較佳地藉由將(2 E,4 E,6 E,8 E,10 E,12 E)-2,7,11-三甲基-13-(2,6,6-三甲基環己-1-烯-1-基)十三-2,4,6,8,10,12-己醛與( R)-((2 E,4 E)-5-(4-羥基-2,6,6-三甲基環己-1-烯-1-基)-3-甲基五-2,4-二烯-1-基)三苯基氯化鏻反應； 將所取得之β-隱黃質過濾，以得到粗β-隱黃質。
因此，本發明滿足此需求，其係涉及新的β-隱黃質晶形：β-隱黃質晶形I (「針狀晶體」； 參見圖 5)。
β-隱黃質晶形IV (「板狀晶體」)已從先前技術中習知。
β-隱黃質晶形II (「板狀晶體； 參見圖 6)亦為新的β-隱黃質晶形。
令人驚訝地，已經發現，晶形I在油中容易研磨，其中可容許特定量之其他晶形，如晶形II及/或晶形IV。這令人驚訝，因為發明人預期晶形II與晶形IV比晶形I更容易研磨，係因相較於晶形I，晶形II與晶形IV之較高表面，而情況卻相反。
本發明亦有關用於製備晶形I之方法。有趣的是，進一步發現，可從晶形II製備晶形I。
此外，本發明涉及液體調配物，較佳地油性懸浮液，其包含β-隱黃質晶形I (「針狀晶體」)，其中可容許特定量之其他β-隱黃質晶形，如β-隱黃質晶形II (「板狀晶體」)及/或β-隱黃質晶形IV (「板狀晶體」)。
最後，本發明係有關本發明之此類液體調配物在膳食補充劑(如軟膠囊)之用途。 晶形I 、II 及IV
特別的是，本發明係有關新的β-隱黃質結晶形式，以及其與晶形II與晶形IV之任何混合物。
β-隱黃質晶形I為無水與無溶劑之針狀晶體。晶形II為乙醇溶劑化物(乙醇化物)，意指乙醇參入具有β-隱黃質之晶格中，其產生板狀晶體。
β-隱黃質晶形IV係藉由以較高之溫度將β-隱黃質晶形II乾燥而得，其亦為板狀晶體。
許多技術係用於確定材料之同質多形體形式及其相對溫度穩定性。彼等技術包括X射線粉末繞射法(XRPD)與示差掃描熱析法(DSC)。
迄今為止，本領域技術人員已知之先前技術並未揭示製備β-隱黃質之特定晶形及藉由XRPD與DSC清楚確認的可能性。
在大多數情況下，X射線繞射法能反映出晶體結構之差異。在理想情況下，單一晶體(典型尺寸為100x100x100 µm 3)上之X射線繞射會產生三維繞射圖案，通常有很好的解析度尖峰，其在定相(phasing)後可反轉換成電子密度。事實上，雖並非不可能，但從給定之材料中取得所需品質與尺寸之單一晶體通常是困難的。在粉末繞射實驗中，樣本由大量典型尺寸為5x5x5 µm 3之微晶體組成。粉末通常藉由磨碎或研磨取得。
在晶形I、II及IV之情況中，X射線粉末繞射(XRPD)圖案係藉由收集由Rigaku MiniFlex 600繞射儀所測量之強度數據而得。該系統配備Cu陽極與可提供Cu-Kα輻射(λ = 1.54056 Å)之單色器。利用0.02度之步距(step width)進行測量。
在晶形VIII之情況中，XRPD圖案係利用具有銅Cu-Kα輻射(λ = 1.54056 Å)之Bruker D8 (LynxEye in Reflection)繞射儀測量。以0.02度之步距進行X射線分析。
熱分析法係定義為該等將分析物之性質測定為外部所施加溫度之函數的技術。在許多方面，DSC為在定量基礎上常規使用之簡易方法，因此，其已成為用於鑑定與確認之廣泛可接受的方法。
依據本發明，配備FRS 5+型傳感器之Mettler Toledo DSC1係用於研究不同的同質多形體之間的熱力學關係。DSC室(cell)係以銦校準(熔化溫度Tm = 156.6°C，熔化焓ΔHfus=28.45J.g.-1)。β-隱黃質(通常為3 – 6 mg)在AI-鍋中以10 K/分鐘之速率加熱，溫度為25°C至220°C，同時以氮氣沖洗。
以銦與鋅進行DSC之兩點校準。校準之公差為：
校準品 Tm [°C] 公差[°C] ∆Hm [W/g] 公差[W/g]
銦 156.6 ± 0.3 28.45 ± 1
鋅 419.5 ± 0.7 107.5 ± 3.8
為了研究不同的同質多形體，分別以10 K∙min-1之加熱速率將3-5 mg之形I或II樣本從20°C加熱至220°C，同時以氮氣沖洗(10 ml∙min-1)。
藉由Schaefer-Tec-AG之掃描電子顯微術(設備型號為Phenom ProX)，檢查晶形I與晶形II之形態。
β-隱黃質晶形I之特徵為下列參數： I-a)  X射線粉末繞射圖案在下列2θ位置(度)(±0.2度)包含至少3個尖峰：3.209(7)、13.402(3)、16.056(5)，較佳地在下列2θ位置(度)(±0.2度)包含至少4個尖峰：3.209(7)、13.402(3)、16.056(5)、18.174(10)；更佳地在下列2θ位置(度)(±0.2度)包含至少5個尖峰：3.209(7)、13.402(3)、16.056(5)、18.174(10)、25.192(4)；最佳地在下列2θ位置(度)(±0.2度)包含至少6個尖峰：3.209(7)、13.402(3)、16.056(5)、18.174(10)、19.270(16)、25.192(4)。
β-隱黃質晶形I之X射線粉末繞射圖案在下列2θ位置(度)(±0.2度)亦顯示尖峰： 4.821(16)、6.64(3)、7.33(4)、8.17(2)、8.70(2)、9.268(15)、9.738(5)、11.11(3)、11.784(5)、12.460(3)、13.031(7)、13.886(4)、14.622(7)、15.342(8)、15.630(6)、16.508(10)、16.925(11)、17.558(8)、18.580(9)、19.586(15)、20.139(10)、20.532(12)、20.99(3)、21.712(12)、22.403048、23.124(9)、24.557155、25.999(6)、26.848(18)、27.412(10)、28.13(4)、28.91(7)、30.47(3)、31.28(4)。
括號內之數字為估計之標準差。「16」意指「± 0.016」；「3」意指「± 0.003」等。
在一較佳之具體實施例中，β-隱黃質晶形I亦顯示 I-b)  在60至120°C之溫度範圍內，較佳地在80至100°C之溫度範圍內，更佳地在80至90°C之溫度範圍內，最佳地在85°C ± 1°C之溫度下，示差掃描熱量儀(Differential Scanning Calorimeter)掃描顯示相變。
在進一步之較佳具體實施例中，β-隱黃質晶形I亦顯示 I-c)  在140°C至200°C之溫度範圍內，較佳地在150°C至190°C之溫度範圍內，示差掃描熱量儀掃描顯示熔化。
β-隱黃質晶形II 之特徵為下列參數： II-a)   XRPD (X射線粉末繞射)圖案在下列2θ位置(度)(±0.2度)包含3個尖峰：13.646(3)、16.599(3)、21.203(5)；較佳地在下列2θ位置(度)(±0.2度)包含5個尖峰：13.646(3)、14.923(2)、16.599(3)、21.203(5)、24.331(12)；更佳地在下列2θ位置(度)(±0.2度)包含7個尖峰：13.266(2)、13.646(3)、14.923(2)、16.599(3)、18.892(7)、21.203(5)、24.331(12)；最佳地在下列2θ位置(度)(±0.2度)包含9個尖峰：13.266(2)、13.646(3)、14.562(4)、14.923(2)、15.846(3)、16.599(3)、18.892(7)、21.203(5)、24.331(12)。
β-隱黃質晶形II之X射線粉末繞射圖案在下列2θ位置(度)(±0.2度)亦顯示尖峰： 3.60(2)、9.937 (10)、11.190(9)、12.31961、15.240(9)、16.194(3)、17.526(19)、17.845(11)、18.64(6)、19.99(4)、20.608(8)、22.035(11)、23.20(4)、25.008(13)、25.94(4)、26.873(9)、29.51(3)、30.084(18)、31.51(3)。
括號內之數字為估計之標準差。「2」意指「± 0.002」；「10」意指「± 0.010」等。
在一較佳之具體實施例中，β-隱黃質晶形II亦顯示 II-b)   在100至160°C之溫度範圍內，較佳地在110°C至150°C之溫度範圍內，示差掃描熱量儀掃描顯示去溶劑化尖峰。
在進一步之較佳具體實施例中，β-隱黃質晶形II亦顯示 II-c)   在150°C至195°C之溫度範圍內，較佳地在155°C至190°C之溫度範圍內，示差掃描熱量儀掃描顯示熔融峰。
圖1顯示結果，亦即β-隱黃質晶形I與II之X射線繞射圖。x軸顯示2θ位置，y軸顯示計數。
在80°C至100°C之範圍內，β-隱黃質晶形I之DSC分析(參見 圖 2)顯示可逆之吸熱尖峰，隨後在150°C至190°C之範圍內顯示強烈吸熱尖峰，其對應於熔融峰。
在110°C至150°C之範圍內，β-隱黃質晶形II之DSC分析(參見 圖 3)顯示吸熱尖峰，其對應於去溶劑化尖峰，隨後在155°C至190°C之範圍內顯示強烈吸熱尖峰，其對應於熔融峰。
β-隱黃質晶形IV之特徵為下列參數： III-a)    X射線粉末繞射圖案在下列2θ位置(度)(±0.2度)包含3個尖峰：3.674(4)、16.8337(18)、22.093(2)；較佳地在下列2θ位置(度)(±0.2度)包含5個尖峰：3.674(4)、16.8337(18)、17.568(5)、17.867(5)、22.093(2)；更佳地在下列2θ位置(度)(±0.2度)包含7個尖峰：3.674(4)、14.497(3)、16.8337(18)、17.568(5)、17.867(5)、22.093(2)、24.039(3)；最佳地在下列2θ位置(度)(±0.2度)包含9個尖峰：3.674(4)、14.497(3)、16.0204(18)、16.8337(18)、17.568(5)、17.867(5)、18.995(8)、22.093(2)、24.039(3)。
β-隱黃質晶形IV之X射線粉末繞射圖案在下列2θ位置(度)(±0.2度)亦顯示尖峰： 5.52(4)、9.60(5)、10.150(16)、10.955(5)、11.749(8)、12.857(15)、13.180(19)、13.531(11)、14.804(4)、15.15(2)、16.517(6)、19.271(7)、20.283(9)、20.81(3)、21.689(10)、22.495(5)、23.072(4)、23.606(4)、24.402(4)、24.889(7)、25.244(3)、25.982(12)、27.02(4)、27.715(7)、29.552(11)及30.47(3)。
括號內之數字為估計之標準差。「4」意指「± 0.004」；「5」意指「± 0.005」等。
β-隱黃質晶形IV為板狀晶體。
圖4顯示β-隱黃質晶形IV之X射線繞射圖。x軸顯示2θ位置，y軸顯示計數。
本發明之發明人深入研究不同的β-隱黃質晶形及其穩定性。晶形I為其中熱力學上最穩定之形式。β-隱黃質晶形II與IV在食用油(如玉米油)以及在丙酮中轉換成β-隱黃質晶形I。
預期β-隱黃質晶形VIII可能相同。β-隱黃質晶形VIII為乙醇溶劑化物，其結晶成不同於β-隱黃質晶形II之同質多形體形式。此可藉由比較β-隱黃質晶形II與VIII之XRPD圖案而得出結論：該比較顯示XRPD圖案不相似。 用於製造晶形及其彼此轉化之方法； 晶形VIII
用於製造β-隱黃質之方法為本領域技術人員已知，參見例如，F. Khachik et al., Synthesis 2011, 3, 509-516。在此，藉由將粗β-隱黃質溶解於二氯甲烷中、以己烷沉澱及過濾，得到β-隱黃質晶形VI。發明人發現，藉由在乙酸乙酯或二乙基醚中蒸煮，亦可得到晶形VI。
(3R)-與(3S)-β-隱黃質之製造係進一步揭示於US 2009/0311761之範例18與19中，其中以二氯甲烷與己烷進行結晶。在此，得到β-隱黃質晶形VI (參見本專利申請案之比較例3)。
在R. Kuhn, C. Grundmann, Chemische Berichte 1933之第1746-1750頁中所取得之β-隱黃質晶形係藉由在苯-醇或苯-甲醇中進行結晶，且描述為蝴蝶狀之原生、銳化棱柱或規則之棱柱。因此，其不同於本發明人發現的任何晶形。
若粗β-隱黃質在體積比率約3:1之丙酮與乙醇的混合物中結晶(與WO 2014/186683之範例中所使用之條件類似)，則得到β-隱黃質晶形VIII (參見本專利申請案之比較例4)。
圖10顯示β-隱黃質晶形VIII之X射線繞射圖。x軸顯示2θ位置，y軸顯示計數。
β-隱黃質晶形VIII顯示X射線粉末繞射圖案在下列2θ位置(度)(±0.2度)包含至少3個尖峰：14.7695(13)、15.670(2)、16.2040(19)、18.252(4)、20.577(13)、22.513(7)、23.024(7)，較佳地在下列2θ位置(度)(±0.2度)包含至少5個尖峰：14.7695(13)、15.670(2)、16.2040(19)、18.252(4)、20.577(13)、22.513(7)、23.024(7)；更佳地在下列2θ位置(度)(±0.2度)包含7個尖峰：14.7695(13)、15.670(2)、16.2040(19)、18.252(4)、20.577(13)、22.513(7)、23.024(7)。
β-隱黃質晶形VIII之X射線粉末繞射圖案在下列2θ位置(度)(±0.2度)亦顯示尖峰： 2.82559、6.174611、8.415348、9.6615(13)、11.0814(9)、11.226753、12.260441、12.790(4)、13.237333、13.684(8)、14.374(3)、15.19617、17.243(19)、18.007536、18.827(12)、19.707(8)、21.602(16)、24.27288、24.596(8)、25.486(7)、25.906691、27.069(11)、28.193(15)、29.35(5)、29.821302、30.75(3)。
括號內之數字為估計之標準差。「13」意指「± 0.013」；「9」意指「± 0.009」等。
本發明亦涉及用於製造粗β-隱黃質(參見 圖 7：式(1)化合物)之方法，其包含下列步驟： I)        在30重量%之甲氧鈉甲醇溶液存在下，將2,7,11-三甲基-13-(2,6,6-三甲基環己-1-烯-1-基)十三-2,4,6,8,10,12-己醛(參見 圖 7：式(3)化合物)與4-(5-(鹵三芳基-5-磷烷基)-3-甲基五-1,3-二烯-1-基)-3,5,5-三甲基環己-3-烯-1-醇(參見 圖 7：式(2)化合物)反應； II)      將所取得之β-隱黃質分離，以得到粗β-隱黃質。
步驟II)較佳地係藉由過濾法進行。
此反應顯示於 圖 7。式(2)化合物中之鹵素X為Br或Cl，較佳地其為Cl。或者，X亦可使用HSO 4 -。取代基R為芳基或經C 1-4烷基取代之芳基或烷基，較佳地芳基，更佳地苯基。較佳之式(2)化合物為( R)-((2 E,4 E)-5-(4-羥基-2,6,6-三甲基環己-1-烯-1-基)-3-甲基五-2,4-二烯-1-基)三苯基鹵化鏻/硫酸氫鹽，尤其是相對應之氯化物。
較佳地，甲氧鈉之量在1.00至1.50當量之範圍內，較佳地1.00至1.20當量之範圍內，更佳地1.05至1.15當量之範圍內，以4-(5-(鹵三芳基-5-磷烷基)-3-甲基五-1,3-二烯-1-基)-3,5,5-三甲基環己-3-烯-1-醇之量為基準，較佳地以 ( R)-((2 E,4 E)-5-(4-羥基-2,6,6-三甲基環己-1-烯-1-基)-3-甲基五-2,4-二烯-1-基三苯基鹵化鏻/硫酸氫鹽(尤其是相對應之氯化物)之量為基準。
在此方法之較佳具體實施例中，反應I)係於乙醇中進行。
因此，用於製造粗β-隱黃質(參見 圖 7：式(1)化合物)之尤其較佳之方法包含下列步驟： I)        在30重量%之甲氧鈉甲醇溶液存在下，將2,7,11-三甲基-13-(2,6,6-三甲基環己-1-烯-1-基)十三-2,4,6,8,10,12-己醛(式(3)化合物)和( R)-((2 E,4 E)-5-(4-羥基-2,6,6-三甲基環己-1-烯-1-基)-3-甲基五-2,4-二烯-1-基)三苯基氯化鏻(式(2)化合物，其中X為Cl且R為苯基)與含有β-隱黃質之乙醇反應，其中甲氧鈉之量在1.00至1.50當量之範圍內，較佳地1.00至1.20當量之範圍內，更佳地1.05至1.15當量之範圍內，以( R)-((2 E,4 E)-5-(4-羥基-2,6,6-三甲基環己-1-烯-1-基)-3-甲基五-2,4-二烯-1-基)三苯基氯化鏻之量為基準； II)      將所取得之β-隱黃質分離，以得到粗β-隱黃質。
步驟II)較佳地係藉由過濾法進行。
為了取得晶形I，此粗β-隱黃質係隨後處理如下： b) 將粗β-隱黃質懸浮於有機溶劑中，且任擇地將懸浮液加熱； c) 任擇地將懸浮液冷卻至最高30°C之溫度，較佳地最高25°C，更佳地最高20°C； d) 任擇地將水添加至冷卻之懸浮液中； e) 將β-隱黃質晶形I分離； f) 將結晶之β-隱黃質乾燥，較佳地在40至60°C之溫度範圍內進行。 步驟b)
在步驟b)中使用之適用有機溶劑為酮類R 1-C(=O)-R 2，其中R 1與R 2為彼此獨立之直鏈C 1-4烷基或支鏈C 3-4烷基，其中較佳地酮類中之碳原子總數為3至6個，更佳地3至5個；環醚類，其中碳原子總數為4至7個，較佳地4至6個，如四氫呋喃；二烷基醚類R 3-C(=O)-R 4，其中R 3與R 4為彼此獨立之直鏈C 1-4烷基或支鏈C 3-4烷基，其中較佳地在彼等二烷基醚類中之碳原子總數為4至6個；以及碳酸二烷酯類R 5O-C(=O)-OR 6，其中R 5與R 6為彼此獨立之直鏈C 1-4烷基或支鏈C 3-4烷基，其中較佳地在彼等碳酸二烷酯類中之碳原子總數為3至6個，更佳地3至4個。
適用於進行步驟b)之最佳有機溶劑為丙酮、體積比率9:1之丙酮與四氫呋喃的混合物、碳酸二甲酯、三級丁基甲醚及甲基乙基酮。
在有機溶劑為丙酮(最佳實施例)之情況中，將粗β-隱黃質懸浮於其中，並將懸浮液加熱至溫度為至少20°C，較佳地至溫度為至少30°C，更佳地至溫度為至少40°C，甚至更佳地至溫度為至少45°C，進一步較佳地至溫度為至少50°C，最佳地在回流下。隨後，將懸浮液冷卻至最高30°C之溫度，較佳地最高25°C，更佳地最高20°C ( 步驟c)。
在以體積比率9:1之丙酮與四氫呋喃的混合物或碳酸二甲酯或三級丁基甲醚或甲基乙基酮作為有機溶劑之情況中，將β-隱黃質懸浮液加熱至回流，其中在加熱過程中發生β-隱黃質板狀晶體轉換成β-隱黃質針狀晶體。因此，若使用彼等有機溶劑，可能需要將溫度加熱至低於有機溶劑沸點至少10K之溫度。隨後，將懸浮液冷卻至最高30°C之溫度，較佳地最高25°C，更佳地最高20°C (步驟c)。
因此，本發明涉及取得晶形I之方法，其包含下列步驟： a) 提供粗β-隱黃質； b)至f)係如上述。
為了純化晶形II，此粗β-隱黃質係隨後處理如下： B) 將粗β-隱黃質懸浮於乙醇中，並將懸浮液加熱至溫度為至少60°C，較佳地至少65°C，更佳地至少70°C，最佳地在回流下； C) 將懸浮液冷卻至最高30°C之溫度，較佳地最高25°C，更佳地最高20°C； D) 將β-隱黃質分離； E) 在30至50°C之溫度範圍內，較佳地在35至45°C之溫度範圍內，更佳地在約40°C之溫度下，將分離之β-隱黃質乾燥，以得到β-隱黃質晶形II。
因此，取得晶形II之方法包含下列步驟： A) 提供粗β-隱黃質； B)至E)係如上述。
當上面揭示方法中所取得之粗β-隱黃質在90至125°C之溫度範圍內，較佳地在90至120°C之溫度範圍內，更佳地在90至110°C之溫度範圍內，甚至更佳地在95至105°C之溫度範圍內，最佳地在約100°C之溫度下乾燥時，得到β-隱黃質晶形IV。
亦可藉由在甲醇或在體積比率4:1之甲醇與甲苯的混合物或在體積比率4:1之甲醇與四氫呋喃的混合物或在體積比率1:1之甲醇與1-丙醇的混合物中或在體積比率1:1之甲醇與甲基乙基酮的混合物中或在體積比率1:1之乙醇與水的混合物中蒸煮粗β-隱黃質，隨後分離(較佳地藉由過濾法)，以及乾燥，以得到β-隱黃質晶形IV。
取得晶形IV之方法包含下列步驟： A) 提供粗β-隱黃質； B) 至E)係如上述； F*) 在90至125°C之溫度範圍內，較佳地在90至120°C之溫度範圍內，更佳地在90至110°C之溫度範圍內，甚至更佳地在95至105°C之溫度範圍內，最佳地在溫度約100°C下，將分離之β-隱黃質乾燥，以得到β-隱黃質晶形IV。
步驟e)與步驟D)可分別藉由過濾法進行。
取得β-隱黃質晶形IV之替代方法包含下列步驟： A) 提供粗β-隱黃質； B’) 將粗β-隱黃質懸浮於有機溶劑中，並將懸浮液加熱至回流，其中有機溶劑係選自於甲醇、體積比率4:1之甲醇與甲苯的混合物、體積比率4:1之甲醇與四氫呋喃的混合物、體積比率1:1之甲醇與1-丙醇的混合物、體積比率1:1之甲醇與甲基乙基酮的混合物及體積比率1:1之乙醇與水的混合物； C) 將懸浮液冷卻至最高30°C之溫度，較佳地最高25°C，更佳地最高20°C； D) 將β-隱黃質分離； E’) 將分離之β-隱黃質乾燥。
作為起始材料，亦可使用取自其他化學合成或發酵或從天然來源萃取之粗β-隱黃質。然而，較佳地，粗β-隱黃質係藉由如上面所揭示之優勢方法製造。
如上述，本發明亦有關用於將β-隱黃質晶形II轉換成β-隱黃質晶形I之方法，其發生在有機溶劑中，較佳地選自於丙酮、體積比率9:1之丙酮與四氫呋喃的混合物、碳酸二甲酯、三級丁基甲醚及甲基乙基酮，較佳地藉由將懸浮液加熱至回流，並在轉換發生後進行過濾。上述之其他有機溶劑亦可用於此目的。
本發明之較佳實施例為用於將β-隱黃質晶形II轉換成β-隱黃質晶形I之方法，其在丙酮中發生，較佳地在20至60°C之溫度範圍內，更佳地在40至55°C之溫度範圍內。
在此，將β-隱黃質晶形II懸浮於丙酮中，任擇地加熱至如上面揭示之溫度範圍內，並在轉換發生後進行過濾。
本發明之另一實施例為包含β-隱黃質晶形I與任擇地β-隱黃質晶形II之液體調配物，其中可存在較佳地最多20重量%，較佳地最多15重量%，更佳地最多10重量%之β-隱黃質晶形II，以液體調配物中之β-隱黃質晶形I與II之總量為基準，以及其在生命科學產業中之用途，尤其是作為膳食補充劑，更佳地以軟膠囊形式。不只有β-隱黃質晶形II或除了β-隱黃質晶形II之外，亦可存在β-隱黃質晶形IV或任何其他β-隱黃質晶形。若存在一或多個其他β-隱黃質晶形(如β-隱黃質晶形II及/或β-隱黃質晶形IV)，則其他β-隱黃質晶形之總量係較佳地最多20重量%，較佳地最多15重量%，更佳地最多10重量%，以液體調配物中之所有β-隱黃質晶形之總量為基準。
針對此目的，可存在β-隱黃質晶形I與任擇地β-隱黃質晶形II，其中較佳地最高20重量%，較佳地最高15重量%，更佳地最高10重量%之β-隱黃質晶形II，以β-隱黃質晶形I與II之總量為基準，可在食用油中研磨，以得到液體調配物。不只有或除了β-隱黃質晶形II之外，亦可能使用β-隱黃質晶形IV。若存在β-隱黃質晶形II與β-隱黃質晶形IV，則β-隱黃質晶形II與晶形IV之總量一起係較佳地最多20重量%，較佳地最多15重量%，更佳地最多10重量%，以液體調配物中之β-隱黃質晶形I、II及IV之總量為基準。
所取得之液體調配物可直接參入軟膠囊中，或在以食用油稀釋至所需之濃度後參入軟膠囊中。因此，本發明亦涉及包含本發明之液體調配物的軟膠囊。液體調配物可進一步參入粉狀產品(如粉狀嬰兒配方)中。因此，本發明亦涉及此粉狀嬰兒配方。 本發明之液體調配物
本發明之一調配物為液體調配物，其包含 i)         β-隱黃質晶形I，其中可存在任擇地一或多個其他β-隱黃質晶形，如β-隱黃質晶形II及/或晶形IV； ii)       至少一食用油；以及 iii)     任擇地至少一抗氧化劑。
在存在一或多個β-隱黃質晶形(如β-隱黃質晶形II及/或晶形IV)之情況中，其/其等之總量一起係較佳地最多20重量%，更佳地最多15重量%，最佳地最多10重量%，以所有β-隱黃質晶形之總量為基準。
該液體調配物之單一成分i)至iii)及其量係進一步詳細描述如下。組分i)至iii)之量係以液體調配物之總量為基準，且總和為100%。 i) β-隱黃質
β-隱黃質(式I化合物)可從天然來源、藉由發酵或藉由化學合成取得。天然來源可為柑橘類。
化學 合成係例如描述於D. E. Loeber et al., J. Chem. Soc. C 1971, 404；F. Khachik et al., Synthesis 2011, 3, 509-516中。較佳之化學合成係如上面所揭示。
Figure 02_image001
自然界中存在之β-隱黃質之異構物的IUPAC名稱為(1 R)-3,5,5-三甲基-4-[(3 E,5 E,7 E,9 E,11 E,13 E,15 E)-3,7,12,16-四甲基-18-(2,6,6-三甲基環己-1-烯-1-基)十八-1,3,5,7,9,11,13,15,17-壬烯-1-基]環己-3-烯-1-醇。另一名稱為(3 R)-β,β-胡蘿蔔素-3-醇。自然界中存在之另一異構物為(3R,6’R)-β,ε-胡蘿蔔素-3-醇。
β-隱黃質具有兩個立體異構物：3 S-形式與3 R-形式，其取決於存在於分子之一端之環結構3-位置處之羥基的空間構形。β-隱黃質在分子中心之多烯鏈之共軛雙鍵系統處亦具有順式與反式幾何異構物。實例包括9-順式異構物、13-順式異物、15-順式異構物及全-E異構物。因此，本文中使用之術語「β-隱黃質」不僅涵蓋(全-E)異構物，還包括其單-、寡-或聚-(Z)-異構物之任一者。 β-隱黃質之量
本發明之液體調配物包含較佳地0.1至30.0重量%/0.5至30重量%，更佳地0.8至20.0重量%，甚至更佳地1至17.0重量%，最佳地1.0至5.0重量%或10.0至17.0重量%之β-隱黃質，以液體調配物之總重量為基準。 ii) 食用油
本發明上下文中之術語「食用油」意指任何適用於人類或動物食用的油，且涵蓋例如，任何三酸甘油酯，如植物油或脂肪，如玉米油、葵花子油、大豆油、紅花子油、菜子油、花生油、棕櫚油、棕櫚仁油、棉子油、橄欖油或椰子油或MCT (中鏈三酸甘油酯)，以及其任何混合物。
油可來自任何來源。其可為天然的、改性的或合成的。若油為天然的，則其可為植物油或動物油。因此，本發明上下文中之術語「油」亦涵蓋芥花油、芝麻油、榛子油、杏仁油、腰果油、澳洲胡桃油、夢之果油(mongongo nut oil)、巴卡斯果油(pracaxi oil)、胡桃油(pecan oil)、松子油(pine nut oil)、開心果油(pistachio oil)、印加果油(sacha Inchi (星油藤(Plukenetia volubilis)) oil)或核桃油(walnut oil)。
同時，可存在油的混合物。較佳地，油為植物油或MCT或其任何混合物。更佳地，油為玉米油或紅花子油或其任何混合物。 食用油之量
本發明之液體調配物包含較佳地70至99.9/99.5重量%，更佳地80至99.2重量%，甚至更佳地83至99重量%，最佳地95至99重量%或83至90重量%之食用油，以液體調配物之總重量為基準。 抗氧化劑
可使用任何食品等級之抗氧化劑。此類抗氧化劑為本領域技術人員已知。較佳地，抗氧化劑為脂溶性抗氧化劑。 脂溶性抗氧化劑
較佳之脂溶性抗氧化劑係選自於由生育酚所組成之群組，如DL-α-生育酚(即合成的生育酚)、D-α-生育酚(即天然的生育酚)、β-、γ-或δ-生育酚，或彼等之二或多者之混合物。
更佳地，脂溶性抗氧化劑為DL-α-生育酚或生育酚之混合物(「混合之生育酚」)。最佳地，脂溶性抗氧化劑為生育酚之混合物。
混合之天然生育酚(「MNT」)之一非侷限之商業實例為AOM (Buenos Aires，Argentina)的「Tocomix 70 IP」。Tocomix 70 IP包含d-α-生育酚、d-β-生育酚、d-γ-生育酚及d-δ-生育酚，其中生育酚之總量為至少70.0重量%且非-α-生育酚之量為至少56.0重量%。 抗氧化劑之量
由於抗氧化劑之存在為任意的，因此其在本發明流體調配物中之量在0至10重量%之範圍內，以液體調配物之總重量為基準。
若存在，則本發明液體調配物中之抗氧化劑(尤其是DL-α-生育酚或生育酚之混合物)之總量較佳地在0.1至10重量%之範圍內，更佳地0.2至2重量%之範圍內，最佳地0.5至1.5重量%之範圍內，以液體調配物之總重量為基準。
由於成分i)至iii)中之任一者可含有小量之水(為殘餘物)，因此小量之水亦可存在於本發明之液體調配物中。然而，較佳地此水之量係≤5重量%，較佳地≤3重量%，以調配物之總重量為基準。 液體調配物之較佳實施例
本發明之較佳實施例為基本上由組分i)至iii)組成之調配物，其中所選之組分i)之量在0.1至30重量%/0.5至30重量%之範圍內，較佳地0.8至20重量%之範圍內，更佳地1至17.0重量%之範圍內，最佳地1至5重量%或10.0至17.0重量%之範圍內，及/或所選之組分ii)之量在70至99.9/70至99.5重量%之範圍內，較佳地80至99.2重量%之範圍內，更佳地83至99重量%之範圍內，最佳地95至99重量%或83至90重量%之範圍內，及/或所選之組分iii)之量在0至10重量%之範圍內，較佳地0.2至2重量%之範圍內，更佳地0.5至1.5重量%之範圍內，所有的量皆以液體調配物之總重量為基準。
本發明上下文中之術語「基本上由～組成」意指所列成分之量的總和為100重量%。然而，無法排除可能存在的小量雜質，如其量小於5重量%，較佳地小於重量%，其例如經由所使用之個別原料或方法參入。 用於製造液體調配物之方法
較佳地該液體調配物係藉由粉碎法製造，較佳地藉由在油中研磨β-隱黃質晶形I之分散體，其中任擇地可存在另一β-隱黃質晶形，如β-隱黃質晶形II及/或β-隱黃質晶形IV，以及任擇地至少一抗氧化劑。
若存在一或多個其他晶形(如β-隱黃質晶形II及/或晶形IV)，則其總量係較佳地最多20重量%，更佳地最多15重量%，最佳地最多10重量%，以β-隱黃質之總重量為基準。
因此，本發明亦涉及用於製造本發明液體調配物之方法，其包含下列步驟： 在食用油(組分ii))中將本發明之β-隱黃質晶形I與任擇地另一β-隱黃質晶形(如β-隱黃質晶形II及/或β-隱黃質晶形IV (組分i)))粉碎(較佳地研磨)，並在粉碎之前、期間或之後添加任擇地至少一抗氧化劑，較佳地任擇地至少一脂溶性抗氧化劑(組分iii))。
較佳地，進行研磨，直到β-隱黃質晶體之粒徑D (v，0.9)為≤ 30 µm，較佳地≤ 20 µm，更佳地≤ 15 µm，其係藉由雷射繞射，Mastersizer3000 ex Malvern，佛朗霍菲(Fraunhofer)光散射，測量在Volasil ®344中之分散作用。Volasil ®344為澄清無色之揮發性環狀有機矽摻合物。
研磨步驟係較佳地以商業上可購之球磨機/攪拌式介質磨碾機(stirred media mill)進行。藉由調整下列彼此關聯之參數而達到β-隱黃質顆粒所需之平均粒徑：轉子速率(圓周速率)、在磨機中之平均停留時間、磨機之研磨珠粒與負載的材料與尺寸。研磨步驟可以環流(circulation)或流通(passage)模式進行。在此，轉子速率(尤其是圓周速率)在1至15 m/s之範圍內，在磨機中之平均停留時間短(如1至10分鐘)，且可施加之平均珠粒負載為65至90%。針對此類高效能珠粒研磨/磨碎攪拌式介質磨碾機，所使用之例如ZrO珠粒的平均尺寸在0.1至3 mm之範圍內，較佳地0.4至2 mm之範圍內，最佳地0.6至1 mm之範圍內。
較佳地，研磨期間之溫度範圍為20至90°C，更佳地25°C至80°C，甚至更佳地30至70°C，最佳地40至70°C。
較佳之研磨參數可能不同，其取決於研磨步驟中使用之球磨機，但本領域技術人員可容易調整，只要其他β-隱黃質晶形之量比晶形I (如β-隱黃質板狀晶體(晶形II及/或晶形IV))之量較佳地不超過20重量%，以β-隱黃質之總量為基準。 本發明之膳食補充劑
本發明之調配物尤其適用於製造膳食補充劑，尤其是以軟膠囊之形式，其具有上面給定之偏好。
軟性、軟凝膠或軟明膠膠囊為圍繞著液體或半固體核心(內部填充物)之固體膠囊(外殼)。活性成分可參入外殼、內部填充物或兩者之中。其為口服劑型，如膠囊與錠劑。常見的軟凝膠外殼為明膠、水、遮光劑(opacifier)及塑化劑之組合，如甘油及/或山梨醇。用於製造其等之方法為本領域技術人員已知(參見例如，Cornelia M. Keck and Rainer H. Müller: “Moderne Pharmazeutische Technologie” 2009, Chapter 1.8 “Weichkapseln”)。
除了軟膠囊之外，本發明亦涵蓋之其他膳食補充劑為粉狀產品(如嬰兒配方產品)，其中本發明之油性懸浮液可藉由濕混-噴霧乾燥法參入嬰兒奶粉中。此方法為本領域技術人員已知，且例如由Y. J. Jian與M. Guo在其之文章「Processing technology for infant formula」中描述。嬰兒配方產品可以液體(如即飲嬰兒奶)或粉末(即乾式，如隨後的噴霧乾燥)形式使用。本發明之液體調配物亦可添加至即飲嬰兒奶以外之其他即飲飲料中。
嬰兒配方產品通常含有甲基葉酸、益生元、益生菌、維生素E、鈣、鐵、銅、鋅及鎂。
因此，本發明亦涉及包含甲基葉酸、益生元、益生菌、維生素E、鈣、鐵、銅、鋅、鎂及本發明液體β-隱黃質調配物之嬰兒配方產品。
因此，本發明係涉及含有本發明液體調配物之膳食補充劑，較佳地係以軟膠囊之形式，更佳地係以軟明膠膠囊之形式，或以粉狀產品之形式，較佳地以粉狀嬰兒配方之形式。
現在以下列非侷限之範例進一步說明本發明。 範例
下列範例說明用於製造β-隱黃質晶形I、II及VIII之方法，以及用於製造包含此β-隱黃質晶形I之液體調配物之方法。彼等範例亦說明相較於晶形II，晶形I係容易研磨。 範例 1 ：β-隱黃質晶形I (針狀晶體)之合成
在惰性氣體環境下，將C 25-醛(= (2 E,4 E,6 E,8 E,10 E,12 E)-2,7,11-三甲基-13-(2,6,6-三甲基環己-1-烯-1-基)十三-2,4,6,8,10,12-己醛)(50 g，135 mmol)與玉米鹽(zeanyl salt)例如玉米氯化鏻(= ( R)-((2 E,4 E)-5-(4-羥基-2,6,6-三甲基環己-1-烯-1-基)-3-甲基五-2,4-二烯-1-基)三苯基氯化鏻)(91 g，155 mmol)懸浮於乙醇(432 ml)中。在60分鐘內逐滴添加甲氧鈉溶液(30%，溶於甲醇，30.7 ml，165 mmol)，其中溫度維持在介於22°C與25°C之間。隨後，反應混合物在24°C下攪拌1小時，接著將溫度升高至回流。繼續另外攪拌1.5小時。隨後，將反應混合物冷卻至室溫並過濾。濾餅隨後以乙醇/水(9:1)與水潤洗，接著在真空中乾燥過夜(50°C/10 mbar)。隨後，取得粗產物，為紫色晶體，93%產率。
在惰性氣體環境下，將粗材料懸浮於丙酮(1000 ml)中並加熱至回流。當溫度達到約42°C時，觀察到晶形改變。在回流下30分鐘後，將反應混合物冷卻至室溫。經由加料漏斗，添加水(200 ml)且繼續另外攪拌30分鐘。將紅色漿液過濾，且濾餅以丙酮/水(8:2)潤洗。晶體在真空(60°C/10 mbar)中乾燥13小時。取得產物，為紅色晶體(139.4 g，97%產率)。 範例 2 ：β-隱黃質晶形II (板狀晶體)之合成
在惰性氣體環境下，將C 25-醛(= (2 E,4 E,6 E,8 E,10 E,12 E)-2,7,11-三甲基-13-(2,6,6-三甲基環己-1-烯-1-基)十三-2,4,6,8,10,12-己醛)(100 g，270 mmol)與玉米鹽例如玉米氯化鏻(= ( R)-((2 E,4 E)-5-(4-羥基-2,6,6-三甲基環己-1-烯-1-基)-3-甲基五-2,4-二烯-1-基)三苯基氯化鏻)(182 g，311 mmol)懸浮於乙醇(864 ml)中。 逐滴添加甲氧鈉溶液(30%，溶於甲醇，61.7 ml，331 mmol)，且反應混合物在24°C下攪拌1小時，接著將溫度升高至回流。
在回流下1.5小時後，漿液再次變得更液態，且繼續另外攪拌1.5小時。隨後，將反應混合物冷卻至室溫並過濾。
濾餅隨後以乙醇/水(9:1)與水潤洗，並在真空中乾燥過夜(50°C/10 mbar)。隨後，取得粗產物，為紫色晶體(151.8 g，93%產率)。
將粗材料懸浮於乙醇(2000 ml)中，並於30分鐘內加熱至回流。隨後，將油浴移除，並將反應混合物冷卻至室溫。
將紫色漿液過濾，且濾餅以乙醇潤洗。晶體在真空中(100°C/10 mbar)乾燥13小時。取得純化之產物，為紫色晶體(139.4 g，98%產率)。 比較例 3 ：在溶劑系統二氯甲烷/正己烷中純化以合成β-隱黃質晶體
在惰性氣體環境下， 將C 25-醛(9.29 g，25 mmol)與玉米鹽(15.41 g，26.3 mmol)懸浮於乙醇(80 ml)中。在60分鐘內逐滴添加甲氧鈉溶液(30%，溶於甲醇，5.22 ml，28.0 mmol)。隨後，反應混合物在24°C下攪拌1小時，接著將溫度升高至回流。在回流下1.5小時後，繼續另外攪拌1.5小時。隨後，將反應混合物冷卻至室溫並過濾。濾餅隨後以乙醇/水(9:1)與水潤洗，並在真空中乾燥過夜(40°C/10 mbar)。隨後，取得粗產物，為紫色晶體(13.75 g)。
在惰性氣體環境下，將5 g之粗材料溶解於二氯甲烷(100 ml)中，並伴隨溫和加熱。在冷卻至室溫後，在30分鐘內逐滴添加正己烷(300 ml)。在添加首份100 ml之二氯甲烷後，觀察到晶體形成。在完成添加後，得到橙紅色懸浮液。繼續攪拌2小時，且隨後將懸浮液過濾。濾餅以二氯甲烷/己烷(1:3)潤洗，且晶體在減壓下乾燥(在60°C/10 mbar下16小時)。取得產物，為淺紅色晶體(2.88 g之β-隱黃質晶形VI)，55%產率(粗產物之產率：91%，結晶產率：60%)。 比較例 4 ：在溶劑系統丙酮/乙醇(體積比率約3:1)中純化以合成β-隱黃質晶體
在此範例中，使用之處理條件與WO 2014/186683揭示的類似。如上面所揭示，在乙醇中經由威悌反應(Wittig reaction)合成β-隱黃質。
在惰性氣體環境下，在油浴中將含有β-隱黃質(10 g，16.53 mmol)之乙酸乙酯(500 ml)懸浮液加溫至70°C。當結晶之材料完全溶解時，使溶液冷卻至室溫並移除溶劑。將丙酮(300 ml)與乙醇(90 ml)添加至所得之橙色固體中，且混合物在30分鐘內加熱至回流。隨後，將其冷卻至5°C且繼續另外攪拌30分鐘。隨後，將懸浮液過濾(G3燒結)，且濾餅以2x 50 ml之丙酮/乙醇(3:1)潤洗。結晶之材料在真空之烘箱(50°C/10 mbar)中乾燥過夜。取得產物β-隱黃質，為暗紅色晶體(5.63 g之β-隱黃質晶形VIII，52.2%產率，84.7%純度，7.3%乙醇，1.5%丙酮)。 範例 5-11 範例 5-7 與 10-11 ：油性懸浮液 ( 即本發明之液體調配物 ) 之製備 範例 8 與 9 ：比較例
藉由HPLC測量所製備之液體調配物中之β-隱黃質含量。此外，藉由雷射繞射，Mastersizer3000 ex Malvern，佛朗霍菲光散射，測量下列粒徑：D(v，0.1)、D(v，0.5)及D(v，0.9)在Volasil ®344中之分散作用(澄清無色之揮發性環狀有機矽摻合物)。
亦研究液體調配物本身之穩定性。因此，樣本在25°C與40°C下儲存於琥珀色玻璃瓶或鋁瓶中，並利用HPLC [%]測量β-隱黃質之滯留。
所有的結果摘錄於下 表 1中。 範例 5 ：製備含有β-隱黃質針狀晶體(晶形I)之紅花子油的油性懸浮液
將16重量%之β-隱黃質針狀晶體(晶形I)懸浮於83重量%之紅花子油與1重量%之DL-α-生育酚中，所有的量以總重量為基準，其中轉子/定子裝置始於3500 rpm與室溫，並在7分鐘內增至6000 rpm與55°C。將低黏度之粗懸浮液(參見 圖 8)轉移至實驗室攪拌式介質磨碾機中。研磨係以流通模式進行，其中磨碎介質尺寸為1 mm (流通6次)，珠粒填充比率為80%，且轉子速率為11 m/s。在研磨期間，利用水冷卻，將懸浮液之出口溫度調整至最高55°C。在每次研磨流通後，藉由雷射繞射分析，測量β-隱黃質晶體粒徑之減少情形。在偏光光學顯微鏡下，未觀察到針狀β-隱黃質晶體轉換成其他晶形。 範例 6 ：製備含有β-隱黃質針狀晶體(晶形I)之玉米油的油性懸浮液
將11重量%之β-隱黃質針狀晶體(晶形I)懸浮於89重量%之玉米油中，兩者的量以總重量為基準，並以轉子/定子裝置攪拌，其始於室溫下之4000 rpm，並於6分鐘內增至6000 rpm與46°C。將低黏度之粗懸浮液轉移至實驗室攪拌式介質磨碾機中。研磨係以流通模式進行，其中磨碎介質尺寸為1 mm (流通6次)，珠粒填充比率為80%，且轉子速率為11 m/s。在研磨期間，藉由水冷卻，將懸浮液之出口溫度調整至最高55°C。在每次研磨流通後，藉由雷射繞射分析，測量β-隱黃質晶體粒徑之減少情形。在偏光光學顯微鏡下，未觀察到針狀β-隱黃質晶體轉換成其他晶形。
將最終之懸浮液分成兩半。一半不進一步處理。另一半則添加DL-α-生育酚，並將懸浮液混合，最終為含有1重量%之DL-α-生育酚。 範例 7 ：製備含有β-隱黃質針狀晶體(晶形I)之玉米油的油性懸浮液
將16重量%之β-隱黃質針狀晶體(晶形I)懸浮於84重量%之玉米油中，兩者的量以總重量為基準，在室溫下以實驗室溶解器溶解20分鐘，其始於400 rpm並增至1200 rpm。隨後，轉子/定子裝置使用4000 rpm，始於室溫並在4分鐘內增至50°C。將低黏度之粗懸浮液轉移至實驗室攪拌式介質磨碾機中。研磨係以流通模式進行，其中磨碎介質尺寸為1 mm (流通6次)，珠粒填充比率為80%，且轉子速率為11 m/s。在研磨期間，藉由水冷卻，將懸浮液之出口溫度調整至最高65°C。在每次研磨流通後，藉由雷射繞射分析，測量β-隱黃質晶體粒徑之減少情形。在偏光光學顯微鏡下，未觀察到針狀β-隱黃質晶體轉換成其他晶形。 比較例 8 ：嘗試製備具有β-隱黃質晶形IV (即β-隱黃質板狀晶體)之油性懸浮液
將16重量%之β-隱黃質板狀晶體(晶形IV)懸浮於83重量%之紅花子油與1重量%之DL-α-生育酚中，所有的量以總重量為基準，其中轉子/定子裝置始於3500 rpm與室溫，並在3分鐘內增至4500 rpm與36°C。同時將β-隱黃質板狀晶體懸浮於油中，令人驚訝地，油性懸浮液變成非常黏稠之糊狀物(參見 圖 9)。由於粗懸浮液之黏度非常高，在此濃度時，不可能以實驗室攪拌式介質磨碾機研磨粗懸浮液。具有該高黏度之懸浮液無法轉移至研磨室中。因此，不可能在油中研磨β-隱黃質板狀晶體。 比較例 9 ：嘗試製備具有β-隱黃質晶形II (即β-隱黃質板狀晶體)之油性懸浮液
以玉米油而非紅花子油及β-隱黃質晶形II而非β-隱黃質晶形IV重複進行比較例7。結果相同：在油中研磨β-隱黃質板狀晶體是不可能的。 範例 10 ：製備具有重量比率95:5之β-隱黃質針狀晶體(晶形I)與β-隱黃質板狀晶體(晶形II)之混合物的油性懸浮液
將11重量%之β-隱黃質(其中95%為晶形I且5%為晶形II)懸浮於89重量%之玉米油中，兩者的量以總重量為基準，並以實驗室溶解器在室溫與1200 rpm下溶解20分鐘。以轉子/定子裝置進行進一步懸浮，其始於27°C下之5000 rpm，並於5分鐘內增至6000 rpm與48°C。將低黏度之粗懸浮液轉移至實驗室攪拌式介質磨碾機(Dispermat SL-12C1，VMA-Getzmann Gmbh)中。研磨係以流通模式進行，其中磨碎介質尺寸為0.65 mm (流通8次)，珠粒填充比率為80%，且轉子速率為11 m/s。在研磨期間，藉由水冷卻，將溫度調整至最高63°C。在每次研磨流通後，藉由雷射繞射分析，測量β-隱黃質晶體粒徑之減少情形。 範例 11 ：製備具有重量比率95:5之β-隱黃質針狀晶體與β-隱黃質板狀晶體之混合物的油性懸浮液
將16重量%之β-隱黃質(其中95%為晶形I且5%為晶形II)懸浮於84重量%之玉米油中，兩者的量以總重量為基準，並以實驗室溶解器在室溫與500 rpm下溶解20分鐘。以轉子/定子裝置進行進一步懸浮，其始於室溫下之3000 rpm，並於4分鐘內增至7000 rpm與53°C。將低黏度之粗懸浮液轉移至實驗室攪拌式介質磨碾機(Dispermat SL-12C1，VMA-Getzmann Gmbh)中。研磨係以流通模式進行，其中磨碎介質尺寸為1 mm (流通6次)，珠粒填充比率為80%，且轉子速率為11 m/s。在研磨期間，藉由水冷卻，將溫度調整至最高62°C。在每次研磨流通後，藉由雷射繞射分析，測量β-隱黃質晶體粒徑之減少情形。 範例 12 ：製備具有β-隱黃質針狀晶體與混合之生育酚(作為抗氧化劑)的油性懸浮液
將16重量%之β-隱黃質針狀晶體(晶形I)懸浮於83重量%之玉米油與1重量%之混合之生育酚中，所有的量以總重量為基準，以實驗室溶解器在室溫與1000 rpm下溶解20分鐘。以轉子/定子裝置進行進一步懸浮，其始於室溫下之3000 rpm，並於4分鐘內增至7000 rpm與53°C。將低黏度之粗懸浮液轉移至實驗室攪拌式介質磨碾機中。研磨係以流通模式進行，其中磨碎介質尺寸為1 mm (流通6次)，珠粒填充比率為80%，且轉子速率為11 m/s。在研磨期間，藉由水冷卻，將懸浮液之出口溫度調整至最高58°C。在每次研磨流通後，藉由雷射繞射分析，測量β-隱黃質晶體粒徑之減少情形。在偏光光學顯微鏡下，未觀察到針狀β-隱黃質晶體轉換成其他晶形。 表 1 (FS 為流體懸浮液 ) ：組成物之成分的量以重量%給定，以組成物之總重量為 基準
β- 隱黃質 10% FS  範例6 β- 隱黃質 10% FS  範例10 β- 隱黃質 15% FS  範例5 β- 隱黃質 15% FS  範例12 β- 隱黃質 15% FS  範例11 β- 隱黃質 15% FS  範例7  
組成物            
β-隱黃質 針狀晶體(晶形I) 11.0 10.45 16.0 16.0 15.2 16.0
β-隱黃質 板狀晶體(晶形II) ---- 0.55 ---- ---- 0.8 ----
玉米油 89.0 89.0 ---- 83.0 84.0 84.0
紅花子油 ---- ---- 83.0 ---- ---- ----
脂溶性抗氧化劑 ---- ---- 1.0 (DL-α-生育酚) 1.0 (混合之生育酚) ---- ----
特徵            
β-隱黃質 HPLC [%] 10.8 10.9 15.4 16.0 15.2 16.1
β-隱黃質 全-E [%] ＞98 ＞98 97 96 ＞98 ＞98
粒徑分佈 D(v，0.1) [μm] D(v，0.5) [μm] D(v，0.9) [μm]     1.3 4.0 12.4     0.7 2.4 7.4     1.2 3.7 10.9     1.2 3.2 9.6     1.2 3.4 10.0     1.1 3.2 9.7
研磨 條件            
Ø 1 mm 研磨珠粒， 0.3 mm分離槽， 流通6次， 轉子速率 11 m/s Ø 0.65 mm 研磨珠粒， 0.3 mm分離槽， 流通8次， 轉子速率 11 m/s Ø 1 mm 研磨珠粒， 0.3 mm分離槽， 流通6次， 轉子速率 11 m/s Ø 1 mm 研磨珠粒， 0.3 mm分離槽， 流通6次， 轉子速率 11 m/s Ø 1 mm 研磨珠粒， 0.3 mm分離槽， 流通6次， 轉子速率 11 m/s Ø 1 mm 研磨珠粒， 0.3 mm分離槽， 流通6次， 轉子速率 11 m/s
本身之穩定性數據            
開始 100 100 100 ---- 100 ----
在25°C下4週 在25°C下8週 在25°C下12週 在25°C下24週 在25°C下48週 101 101 99 99 — 100 (51週) 99 97 95 96 97 99 ---- 101 98 95 ---- ---- ---- ---- ---- ---- 100 99 97 98 101 ---- ---- ---- ---- ---- ----
在40°C下4週 在40°C下8週 在40°C下12週 在40°C下24週 在40°C下48週 100 98 96 97 — 105 (51週) 97 96 96 95 96 98 ---- 99 99 101 ---- ---- ---- ---- ---- ---- 99 97 96 96 100 ---- ---- ---- ---- ---- ----
(無)
圖1顯示結果，亦即β-隱黃質晶形I與II之X射線繞射圖。x軸顯示2θ位置，y軸顯示計數。
圖2顯示在80°C至100°C之範圍內，β-隱黃質晶形I之DSC分析顯示可逆之吸熱尖峰，隨後在150°C至190°C之範圍內顯示強烈吸熱尖峰，其對應於熔融峰。
圖3顯示在110°C至150°C之範圍內，β-隱黃質晶形II之DSC分析顯示吸熱尖峰，其對應於去溶劑化尖峰，隨後在155°C至190°C之範圍內顯示強烈吸熱尖峰，其對應於熔融峰。
圖4顯示β-隱黃質晶形IV之X射線繞射圖。x軸顯示2θ位置，y軸顯示計數。
圖5顯示新的β-隱黃質晶形：β-隱黃質晶形I (「針狀晶體」)。
圖6顯示新的β-隱黃質晶形：β-隱黃質晶形II (「板狀晶體)。
圖7顯示用於製造粗β-隱黃質的反應。
圖8顯示將低黏度之粗懸浮液轉移至實驗室攪拌式介質磨碾機中。
圖9顯示油性懸浮液變成非常黏稠之糊狀物。
圖10顯示β-隱黃質晶形VIII之X射線繞射圖。x軸顯示2θ位置，y軸顯示計數。
(無)

Claims (13)

  1. 一種β-隱黃質晶形I，其中該晶形I係藉由下列參數定義： I-a)  X射線粉末繞射圖案在下列2θ位置(度)(±0.2度)包含至少3個尖峰：3.209(7)、13.402(3)、16.056(5)，較佳地在下列2θ位置(度)(±0.2度)包含至少4個尖峰：3.209(7)、13.402(3)、16.056(5)、18.174(10)；更佳地在下列2θ位置(度)(±0.2度)包含至少5個尖峰：3.209(7)、13.402(3)、16.056(5)、18.174(10)、25.192(4)；最佳地在下列2θ位置(度)(±0.2度)包含至少6個尖峰：3.209(7)、13.402(3)、16.056(5)、18.174(10)、19.270(16)、25.192(4)。
  2. 如請求項1之β-隱黃質晶形I，其進一步由下列定義： I-b)  在60至120°C之溫度範圍內，較佳地在80至100°C之溫度範圍內，更佳地在80至90°C之溫度範圍內，最佳地在85°C ± 1°C之溫度下，以10K/分鐘加熱速率之示差掃描熱量儀掃描顯示相變，全部以10K/分鐘之加熱速率進行。
  3. 如請求項1及/或2之β-隱黃質晶形I，其進一步由下列定義： I-c)  在140°C至200°C之溫度範圍內，較佳地在150°C至190°C之溫度範圍內，示差掃描熱量儀掃描顯示熔融峰，全部以10K/分鐘之加熱速率進行。
  4. 一種用於製造如請求項1至3中任一或多項之β-隱黃質晶形I之方法，其包含下列步驟： a)          提供粗β-隱黃質，其中該粗β-隱黃質係較佳地藉由如請求項6及/或7之方法取得； b)         將該粗β-隱黃質懸浮於有機溶劑中，且任擇地將該懸浮液加熱； c)          任擇地將該懸浮液冷卻至最高30°C之溫度，較佳地最高25°C，更佳地最高20°C； d)         任擇地將水添加至該經冷卻之懸浮液中； e)          將β-隱黃質晶形I分離； f)          將結晶之β-隱黃質乾燥，較佳地在40至60°C之溫度範圍內進行； 其中該有機溶劑係選自於酮類R 1-C(=O)-R 2，其中R 1與R 2為彼此獨立之直鏈C 1-4烷基或支鏈C 3-4烷基；環醚類，其中碳原子總數為4-7個；二烷基醚類R 3-C(=O)-R 4，其中R 3與R 4為彼此獨立之直鏈C 1-4烷基或支鏈C 3-4烷基；以及碳酸二烷酯類R 5O-C(=O)-OR 6，其中R 5與R 6為彼此獨立之直鏈C 1-4烷基或支鏈C 3-4烷基。
  5. 如請求項4之方法，其中用於步驟b)之該有機溶劑係選自於丙酮、體積比率9:1之丙酮與四氫呋喃的混合物、碳酸二甲酯、三級丁基甲醚及甲基乙基酮；較佳地其中該有機溶劑為丙酮。
  6. 一種用於製造粗β-隱黃質之方法，其包含下列步驟： II)        在30重量%之甲氧鈉甲醇溶液存在下，將2,7,11-三甲基-13-(2,6,6-三甲基環己-1-烯-1-基)十三-2,4,6,8,10,12-己醛與4-(5-(鹵三芳基-5-磷烷基)-3-甲基五-1,3-二烯-1-基)-3,5,5-三甲基環己-3-烯-1-醇反應，較佳地藉由將(2 E,4 E,6 E,8 E,10 E,12 E)-2,7,11-三甲基-13-(2,6,6-三甲基環己-1-烯-1-基)十三-2,4,6,8,10,12-己醛與( R)-((2 E,4 E)-5-(4-羥基-2,6,6-三甲基環己-1-烯-1-基)-3-甲基五-2,4-二烯-1-基)三苯基氯化鏻反應； III)      將所取得之β-隱黃質過濾，以得到粗β-隱黃質。
  7. 如請求項6之方法，其中在步驟I)中之甲氧鈉之量在1.00至1.50當量之範圍內，較佳地1.00至1.20當量之範圍內，更佳地1.05至1.15當量之範圍內，以4-(5-(鹵三芳基-5-磷烷基)-3-甲基五-1,3-二烯-1-基)-3,5,5-三甲基環己-3-烯-1-醇之量為基準，較佳地以( R)-((2 E,4 E)-5-(4-羥基-2,6,6-三甲基環己-1-烯-1-基)-3-甲基五-2,4-二烯-1-基)三苯基氯化鏻之量為基準；及/或其中步驟I)係於乙醇中進行。
  8. 一種液體調配物，其包含如請求項1至3中任一或多項之β-隱黃質晶形I及任擇地另一β-隱黃質晶形以作為組分i)。
  9. 如請求項8之液體調配物，其中其他β-隱黃質晶形為晶形II及/或晶形IV，且其總量一起最多為20重量%。
  10. 如請求項8及/或9之液體調配物，其進一步包含 ii) 至少一油；以及 iii)  任擇地至少一抗氧化劑，較佳地任擇地至少一脂溶性抗氧化劑。
  11. 如請求項8至10中任一或多項之液體調配物，其中該組分i)之量在0.1至30重量%/0.5至30重量%之範圍內，較佳地0.8至20重量%之範圍內，更佳地1至17.0重量%之範圍內，最佳地1至5重量%或10.0至17.0重量%之範圍內，及/或組分ii)之量係於70至99.9重量%/70至99.5重量%之範圍內，較佳地80至99.2重量%之範圍內，更佳地83至99重量%之範圍內，最佳地95至99重量%或83至90重量%之範圍內，及/或組分iii)之量在0至10重量%之範圍內，較佳地0.2至2重量%之範圍內，更佳地0.5至1.5重量%之範圍內，所有的量皆以該液體調配物之總重量為基準，且其中化合物i)至iii)之量的總和為100%。
  12. 一種用於製造如請求項8至11中任一或多項之液體調配物之的方法，其包含下列步驟： 在油(組分ii))中將如請求項1至3中任一或多項之β-隱黃質晶形I與任擇地β-隱黃質晶形II與任擇地β-隱黃質晶形IV (組分i))粉碎，並在粉碎之前、期間或之後添加任擇地至少一抗氧化劑，較佳地任擇地至少一脂溶性抗氧化劑(組分iii))。
  13. 一種膳食補充劑，其包含如請求項8至11中任一或多項之液體調配物，較佳地係呈軟膠囊之形式或以粉狀產品之形式或以即飲產品之形式，更佳地係以軟明膠膠囊之形式或以粉狀嬰兒配方之形式或以即飲嬰兒配方之形式。
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