JP2024504043A - ホノキオールの結晶形および非晶質形、ならびにそれらの製造方法 - Google Patents
ホノキオールの結晶形および非晶質形、ならびにそれらの製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2024504043A JP2024504043A JP2023540813A JP2023540813A JP2024504043A JP 2024504043 A JP2024504043 A JP 2024504043A JP 2023540813 A JP2023540813 A JP 2023540813A JP 2023540813 A JP2023540813 A JP 2023540813A JP 2024504043 A JP2024504043 A JP 2024504043A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- honokiol
- crystal form
- crystalline form
- container
- crystalline
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- FVYXIJYOAGAUQK-UHFFFAOYSA-N honokiol Chemical compound C1=C(CC=C)C(O)=CC=C1C1=CC(CC=C)=CC=C1O FVYXIJYOAGAUQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 366
- BYTORXDZJWWIKR-UHFFFAOYSA-N Hinokiol Natural products CC(C)c1cc2CCC3C(C)(CO)C(O)CCC3(C)c2cc1O BYTORXDZJWWIKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 360
- VVOAZFWZEDHOOU-UHFFFAOYSA-N honokiol Natural products OC1=CC=C(CC=C)C=C1C1=CC(CC=C)=CC=C1O VVOAZFWZEDHOOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 359
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 187
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 56
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 44
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 23
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 15
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims abstract description 9
- 238000010791 quenching Methods 0.000 claims abstract description 5
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 76
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 26
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 23
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 16
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 claims description 14
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 13
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 claims description 10
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 10
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 claims description 7
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 claims description 7
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 238000007789 sealing Methods 0.000 claims description 6
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 claims description 4
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 3
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 claims description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 2
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 claims description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 claims 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims 1
- 238000011161 development Methods 0.000 abstract description 3
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 abstract description 3
- 238000009509 drug development Methods 0.000 abstract description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 abstract 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 56
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 38
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 37
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 11
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 10
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 9
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 8
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 7
- 238000009662 stress testing Methods 0.000 description 6
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 3
- JQWAHKMIYCERGA-UHFFFAOYSA-N (2-nonanoyloxy-3-octadeca-9,12-dienoyloxypropoxy)-[2-(trimethylazaniumyl)ethyl]phosphinate Chemical compound CCCCCCCCC(=O)OC(COP([O-])(=O)CC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC JQWAHKMIYCERGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100037709 Desmocollin-3 Human genes 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- 101000968042 Homo sapiens Desmocollin-2 Proteins 0.000 description 2
- 101000880960 Homo sapiens Desmocollin-3 Proteins 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 2
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 241001673966 Magnolia officinalis Species 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 1
- MWRBNPKJOOWZPW-CLFAGFIQSA-N dioleoyl phosphatidylethanolamine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC MWRBNPKJOOWZPW-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- ZGSPNIOCEDOHGS-UHFFFAOYSA-L disodium [3-[2,3-di(octadeca-9,12-dienoyloxy)propoxy-oxidophosphoryl]oxy-2-hydroxypropyl] 2,3-di(octadeca-9,12-dienoyloxy)propyl phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCC=CCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COP([O-])(=O)OCC(O)COP([O-])(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC ZGSPNIOCEDOHGS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010812 external standard method Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- -1 small molecule compound Chemical class 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C37/68—Purification; separation; Use of additives, e.g. for stabilisation
- C07C37/70—Purification; separation; Use of additives, e.g. for stabilisation by physical treatment
- C07C37/84—Purification; separation; Use of additives, e.g. for stabilisation by physical treatment by crystallisation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C39/205—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic, containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts with unsaturation outside the rings
- C07C39/21—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic, containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts with unsaturation outside the rings with at least one hydroxy group on a non-condensed ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/05—Phenols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/28—Steroids, e.g. cholesterol, bile acids or glycyrrhetinic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
ホノキオールの結晶形A、結晶形B、結晶形Cおよび非晶質形、ならびにそれらの製造方法が提供される。前記製造方法は、ホノキオールをn-ヘプタンに溶解し、室温で一晩静置し(分離された結晶がホノキオールの結晶形Aである);ホノキオールの結晶形Aを加熱し、次いで室温に冷却し(得られた固体がホノキオールの結晶形Bである);ホノキオールの結晶形Aを溶融状態に加熱し、次いで溶融状態の結晶形を急冷温度に置き(分離された結晶がホノキオールの結晶形Cである);およびホノキオールの結晶形AにDMSO/H2O系貧溶媒を添加することによって油状物(ホノキオールの非晶質形である)を得る、ことを含む。前記ホノキオールの結晶形A、結晶形B、結晶形Cは良好な溶解性、良好な安定性、低い吸湿性、長期保存性、良好な再現性を有し、薬剤開発に適している。前記ホノキオールの非晶質形は、良好な溶解性を有し、薬物製剤の開発に適している。
Description
〔技術分野〕
本発明は医療分野に関し、特にホノキオールの結晶形および非晶質形、ならびにそれらの製造方法に関する。
〔発明の背景〕
3’,5-ジアリル-[1,1’-ビフェニル]-2,4’-ジオールの化学名を有するホノキオールは、式(I)で示される下記の構造式を有する:
本発明は医療分野に関し、特にホノキオールの結晶形および非晶質形、ならびにそれらの製造方法に関する。
〔発明の背景〕
3’,5-ジアリル-[1,1’-ビフェニル]-2,4’-ジオールの化学名を有するホノキオールは、式(I)で示される下記の構造式を有する:
Magnolia officinalis Rehd. et Wilsの樹皮から抽出されるホノキオールは広範な生物学的活性を有する小分子化合物であり、その主な生物学的活性は、抗菌活性、抗酸化活性、抗不安活性、抗うつ活性、および抗血栓活性を含む。近年、ますます多くの研究が、ホノキオールが良好な抗腫瘍活性を有することを示しており、その抗腫瘍効果は、複数の標的、複数の影響、ならびにより低減された毒性および副作用によって特徴づけられる。動物研究は、ホノキオールが多くの種類の急速に増殖する腫瘍に対して広範な抗腫瘍活性を有することを示している。それは、腫瘍細胞アポトーシスを誘導し、腫瘍細胞のマイグレーションおよび増殖を阻害し、腫瘍新生血管形成を阻害することによって抗腫瘍効果を発揮する。
薬物結晶形の研究は、新薬の研究における重要なコンテンツの1つである。したがって、より良好な物理化学的性質およびバイオアベイラビリティを有するホノキオール相状態を開発することは非常に重要である。
〔要約〕
本発明の目的は、溶解性、安定性、吸湿性等に優れたホノキオール結晶形を提供することである。
〔要約〕
本発明の目的は、溶解性、安定性、吸湿性等に優れたホノキオール結晶形を提供することである。
本発明の第1の態様では、以下ホノキオール結晶形Aと呼ばれるホノキオール結晶形が提供され、ここで、本発明に係るホノキオール結晶形AのX線粉末回折パターンは、Cu-Kα放射線下で、6.79°±0.2°、9.10°±0.2°、13.97°±0.2°、14.97°±0.2°および17.54°±0.2°の2θ値に特徴的なピークを含む。
さらに、本発明に係るホノキオール結晶形AのX線粉末回折パターンは、Cu-Kα放射線下で、6.79°±0.2°、9.10°±0.2°、13.97°±0.2°、14.97°±0.2°、17.54°±0.2°、20.61°±0.2°、22.08°±0.2°および24.01°±0.2°の2θ値に特徴的なピークを含む。
非限定的に、本発明に係るホノキオール結晶形Aは、図1、図3~図9に示されるようなX線粉末回折(XRPD)パターンを有する。
非限定的に、本発明に係るホノキオール結晶形Aは、図2に示されるような熱重量分析(TGA)/示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを有する。
本発明はまた、ホノキオール結晶形Aの製造方法を提供し、当該方法は以下を含む:
方法I:再結晶によるホノキオール結晶形Aの製造
ホノキオールを78~85℃で有機溶媒に溶解してホノキオール溶液を得、当該ホノキオール溶液を別の容器に急速に注ぎ、室温で一晩静置し、遠心分離して固体をホノキオール結晶形Aとして回収し、
前記有機溶媒は、n-ヘプタン、石油エーテル、シクロヘキサン、n-ヘキサン、トルエン、DCM、DMSO、NMP、クロロホルム、メタノール/水、またはエタノール/水である;
方法II:気固浸透によるホノキオール結晶形Aの製造
ホノキオールを容器に入れ、次いで、別の容器に有機溶媒を加え、ホノキオールを含む開封容器を、有機溶媒を含む容器に入れ、密封して(ホノキオールの表面がわずかに濡れるまで)室温で静置し、遠心分離して固体をホノキオール結晶形Aとして回収し、
前記有機溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルtert-ブチルエーテル、トリクロロメタン、N-メチルピロリドン、エタノールまたはアセトニトリルである;
方法III:気液浸透によるホノキオール結晶形Aの製造
ホノキオールを容器に入れ、溶媒に溶解し、ろ過して透明なホノキオール溶液を得、別の容器に貧溶媒を加え、透明なホノキオール溶液を含む開封容器を、貧溶媒を含む前記容器に入れ、密封して室温で静置し、遠心分離して固体をホノキオール結晶形Aとして回収し、
前記溶媒は、エタノール、テトラヒドロフラン、トリクロロメタン、酢酸エチルまたはイソプロパノールであってもよく、かつ、前記貧溶媒は、n-ヘキサンまたは水であってもよい;
方法IV:室温での懸濁撹拌によるホノキオール結晶形Aの製造
ホノキオールを容器に入れ、有機溶媒を加えて懸濁液を得、得られた懸濁液を室温での磁気撹拌に供し、遠心分離して固体をホノキオール結晶形Aとして回収し、
前記有機溶媒は、メタノール/水(94:6、84:16、69:31、42:58)、アセトニトリル/水(1:9)、アセトン/水(1:9)、またはジクロロメタン/n-ヘキサン(1:9)であってもよい;
方法V:40~60℃での懸濁撹拌によるホノキオール結晶形Aの製造
ホノキオールを容器に入れ、有機溶媒を加えて懸濁液を得、得られた懸濁液を40~60℃での磁気撹拌に供し、遠心分離して固体をホノキオール結晶形Aとして回収し、
前記有機溶媒は、n-ヘプタン、Tween/n-ヘプタン(1:9)、トリクロロメタン/n-ヘプタン(1:9)、またはイソプロパノール/水(1:9)であってもよい;
方法VI:温度サイクルでの撹拌によるホノキオール結晶形Aの製造
ホノキオールを容器に入れ、有機溶媒を加えて懸濁液を得、得られた懸濁液を温度サイクルでの磁気撹拌に供し、遠心分離して固体をホノキオール結晶形Aとして回収し、
前記温度サイクルは、60℃→5℃、0.1℃/min、および5℃→60℃、1.5℃/minの2サイクル、好ましくは50℃→5℃、0.1℃/min、および5℃→50℃、1.5℃/minの2サイクルからなり、
前記有機溶媒は、n-ヘプタン、エタノール/水(1:9)、アセトン/水(1:9)、テトラヒドロフラン/水(1:9)、アセトニトリル/水(1:9)、酢酸エチル/n-ヘプタン(1:9)、メチルtert-ブチルエーテル/n-ヘキサン(1:9)、またはメチルイソブチルケトン/n-ヘキサン(1:9)であってもよい;
方法VII:緩やかな揮発によるホノキオール結晶形Aの製造
ホノキオールを容器に入れ、有機溶媒に溶解し、ろ過してろ液を採取し、前記ろ液を含む容器を密封膜を用いて密封し、前記密封膜上に小孔を開け、室温で静置して緩やかに揮発させ、遠心分離して固体をホノキオール結晶形Aとして回収し、
前記有機溶媒は、トリクロロメタン、ジクロロメタン、メタノール、イソプロパノール、またはメチルイソブチルケトンであってもよく;および
方法VIII:貧溶媒の添加によるホノキオール結晶形Aの製造
ホノキオールを容器に入れ、溶媒に溶解し、磁気攪拌下で貧溶媒を滴下しながら添加し、静置し、遠心分離して固体をホノキオール結晶形Aとして回収し、
前記溶媒は、エタノール、アセトン、メチルイソブチルケトン、酢酸エチル、メチルtert-ブチルエーテル、アセトニトリル、ジクロロメタン、またはトリクロロメタンであってもよく、かつ、貧溶媒は、n-ヘプタンまたは水であってもよい。
方法I:再結晶によるホノキオール結晶形Aの製造
ホノキオールを78~85℃で有機溶媒に溶解してホノキオール溶液を得、当該ホノキオール溶液を別の容器に急速に注ぎ、室温で一晩静置し、遠心分離して固体をホノキオール結晶形Aとして回収し、
前記有機溶媒は、n-ヘプタン、石油エーテル、シクロヘキサン、n-ヘキサン、トルエン、DCM、DMSO、NMP、クロロホルム、メタノール/水、またはエタノール/水である;
方法II:気固浸透によるホノキオール結晶形Aの製造
ホノキオールを容器に入れ、次いで、別の容器に有機溶媒を加え、ホノキオールを含む開封容器を、有機溶媒を含む容器に入れ、密封して(ホノキオールの表面がわずかに濡れるまで)室温で静置し、遠心分離して固体をホノキオール結晶形Aとして回収し、
前記有機溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルtert-ブチルエーテル、トリクロロメタン、N-メチルピロリドン、エタノールまたはアセトニトリルである;
方法III:気液浸透によるホノキオール結晶形Aの製造
ホノキオールを容器に入れ、溶媒に溶解し、ろ過して透明なホノキオール溶液を得、別の容器に貧溶媒を加え、透明なホノキオール溶液を含む開封容器を、貧溶媒を含む前記容器に入れ、密封して室温で静置し、遠心分離して固体をホノキオール結晶形Aとして回収し、
前記溶媒は、エタノール、テトラヒドロフラン、トリクロロメタン、酢酸エチルまたはイソプロパノールであってもよく、かつ、前記貧溶媒は、n-ヘキサンまたは水であってもよい;
方法IV:室温での懸濁撹拌によるホノキオール結晶形Aの製造
ホノキオールを容器に入れ、有機溶媒を加えて懸濁液を得、得られた懸濁液を室温での磁気撹拌に供し、遠心分離して固体をホノキオール結晶形Aとして回収し、
前記有機溶媒は、メタノール/水(94:6、84:16、69:31、42:58)、アセトニトリル/水(1:9)、アセトン/水(1:9)、またはジクロロメタン/n-ヘキサン(1:9)であってもよい;
方法V:40~60℃での懸濁撹拌によるホノキオール結晶形Aの製造
ホノキオールを容器に入れ、有機溶媒を加えて懸濁液を得、得られた懸濁液を40~60℃での磁気撹拌に供し、遠心分離して固体をホノキオール結晶形Aとして回収し、
前記有機溶媒は、n-ヘプタン、Tween/n-ヘプタン(1:9)、トリクロロメタン/n-ヘプタン(1:9)、またはイソプロパノール/水(1:9)であってもよい;
方法VI:温度サイクルでの撹拌によるホノキオール結晶形Aの製造
ホノキオールを容器に入れ、有機溶媒を加えて懸濁液を得、得られた懸濁液を温度サイクルでの磁気撹拌に供し、遠心分離して固体をホノキオール結晶形Aとして回収し、
前記温度サイクルは、60℃→5℃、0.1℃/min、および5℃→60℃、1.5℃/minの2サイクル、好ましくは50℃→5℃、0.1℃/min、および5℃→50℃、1.5℃/minの2サイクルからなり、
前記有機溶媒は、n-ヘプタン、エタノール/水(1:9)、アセトン/水(1:9)、テトラヒドロフラン/水(1:9)、アセトニトリル/水(1:9)、酢酸エチル/n-ヘプタン(1:9)、メチルtert-ブチルエーテル/n-ヘキサン(1:9)、またはメチルイソブチルケトン/n-ヘキサン(1:9)であってもよい;
方法VII:緩やかな揮発によるホノキオール結晶形Aの製造
ホノキオールを容器に入れ、有機溶媒に溶解し、ろ過してろ液を採取し、前記ろ液を含む容器を密封膜を用いて密封し、前記密封膜上に小孔を開け、室温で静置して緩やかに揮発させ、遠心分離して固体をホノキオール結晶形Aとして回収し、
前記有機溶媒は、トリクロロメタン、ジクロロメタン、メタノール、イソプロパノール、またはメチルイソブチルケトンであってもよく;および
方法VIII:貧溶媒の添加によるホノキオール結晶形Aの製造
ホノキオールを容器に入れ、溶媒に溶解し、磁気攪拌下で貧溶媒を滴下しながら添加し、静置し、遠心分離して固体をホノキオール結晶形Aとして回収し、
前記溶媒は、エタノール、アセトン、メチルイソブチルケトン、酢酸エチル、メチルtert-ブチルエーテル、アセトニトリル、ジクロロメタン、またはトリクロロメタンであってもよく、かつ、貧溶媒は、n-ヘプタンまたは水であってもよい。
本発明の第2の態様では、以下ホノキオール結晶形Bと呼ばれるホノキオール結晶形が提供され、ここで、本発明に係るホノキオール結晶形BのX線粉末回折パターンは、Cu-Kα放射線下で、6.15°±0.2°、6.76°±0.2°、8.96°±0.2°および15.90°±0.2°の2θ値に特徴的なピークを含む。
さらに、本発明に係るホノキオール結晶形BのX線粉末回折パターンは、Cu-Kα放射線下で、6.15°±0.2°、6.76°±0.2°、8.96°±0.2°、15.90°±0.2°、17.49°±0.2°および18.55°±0.2°の2θ値に特徴的なピークを含む。
非限定的に、本発明に係るホノキオール結晶形Bは、図10、図12~図15に示されるようなX線粉末回折(XRPD)パターンを有する。
非限定的に、本発明に係るホノキオール結晶形Bは、図11に示されるような熱重量分析(TGA)/示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを有する。
本発明はさらに、ホノキオール結晶形Aを80℃~82℃に加熱し、次いで室温に冷却することにより、固体をホノキオール結晶形Bとして得る工程を含む、ホノキオール結晶形Bの製造方法を提供する。
本発明の第3の態様では、以下ホノキオール結晶形Cと呼ばれるホノキオール結晶形が提供され、ここで、本発明に係るホノキオール結晶形CのX線粉末回折パターンは、Cu-Kα放射線下で、14.04°±0.2°、15.84°±0.2°、17.42°±0.2°および19.48°±0.2°の2θ値に特徴的なピークを含む。
さらに、本発明に係るホノキオール結晶形CのX線粉末回折パターンは、Cu-Kα放射線下で、14.04°±0.2°、15.84°±0.2°、17.42°±0.2°、19.48°±0.2°、21.26°±0.2°、23.10°±0.2°および24.06°±0.2°の2θ値に特徴的なピークを含む。
非限定的に、本発明に係るホノキオール結晶形Cは、図16および図18に示されるようなX線粉末回折(XRPD)パターンを有する。
非限定的に、本発明に係るホノキオール結晶形Cは、図17に示されるような熱重量分析(TGA)/示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを有する。
本発明はさらに、以下の工程を含む、ホノキオール結晶形Cの製造方法を提供する:
(1)ホノキオール結晶形Aを83℃~100℃で溶融状態に加熱し、明らかな微粒子が存在しなくなるまで攪拌して完全に混合する工程;および
(2)工程(1)で得られた溶融物を-20℃~-196℃の急冷温度に直ちに置いて、結晶をホノキオール結晶形Cとして分離する工程。
(1)ホノキオール結晶形Aを83℃~100℃で溶融状態に加熱し、明らかな微粒子が存在しなくなるまで攪拌して完全に混合する工程;および
(2)工程(1)で得られた溶融物を-20℃~-196℃の急冷温度に直ちに置いて、結晶をホノキオール結晶形Cとして分離する工程。
好ましくは、ホノキオール結晶形Cの製造方法において、工程(2)の急冷温度は-80℃~-196℃である。
本発明の第4の態様では、ホノキオール非晶質形が提供され、ここで、本発明に係るホノキオール非晶質形は良好な溶解性を有し、薬物製剤の開発に適している。
非限定的に、本発明に係るホノキオール非晶質形は、図19に示されるようなX線粉末回折(XRPD)パターンを有する。
本発明はさらに、以下の工程を含む、ホノキオール非晶質形の製造方法を提供する:
(1)ホノキオール結晶形AをDMSOを用いて溶解させる工程;
(2)工程(1)で得られた溶液に貧溶媒の水を加え、撹拌する工程;および
(3)遠心分離し、上清を廃棄し、室温で静置して、油状物をホノキオール非晶質形として得る工程。
(1)ホノキオール結晶形AをDMSOを用いて溶解させる工程;
(2)工程(1)で得られた溶液に貧溶媒の水を加え、撹拌する工程;および
(3)遠心分離し、上清を廃棄し、室温で静置して、油状物をホノキオール非晶質形として得る工程。
本発明の別の目的は、治療有効量のホノキオール結晶形A、ホノキオール結晶形B、ホノキオール結晶形C、またはホノキオール非晶質形、および医薬賦形剤を含む、医薬組成物または医薬品を提供することである。医薬組成物または医薬品は医薬分野において周知の方法で製造され、一般に、治療有効量のホノキオール結晶形A、ホノキオール結晶形B、ホノキオール結晶形C、またはホノキオール非晶質形を、1つ以上の医薬賦形剤と混合または接触させて、医薬組成物または医薬品を製造する。
本発明のさらなる目的は、治療有効量のホノキオール結晶形A、ホノキオール結晶形B、ホノキオール結晶形C、またはホノキオール非晶質形を含む、ホノキオールナノリポソーム凍結乾燥粉末を提供することである。ホノキオールナノリポソーム凍結乾燥粉末は、以下の方法によって製造される:ホノキオール結晶形A、ホノキオール結晶形B、ホノキオール結晶形Cもしくはホノキオール非晶質形(1部)、リン脂質(0.1~100部)、ホスファチジルエタノールアミン(0.01~100部)およびコレステロール(0~100部)を無水エタノールに溶解し、精製水に完全に溶解した溶液を注入し、攪拌し、ロータリーエバポレーションに供してエタノールを除去し、凍結乾燥賦形剤(1~50部)を添加し、凍結乾燥してホノキオールナノリポソーム凍結乾燥粉末を得る。凍結乾燥粉末を再構成した後、ホノキオールナノリポソームの粒径は、レーザー粒径分析器によって測定して80~170nmである。
リン脂質は、大豆リン脂質、卵黄レシチン、水素添加大豆レシチン、水素添加卵黄レシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロールおよびそのナトリウム塩、ホスファチジルイノシトール、カルジオリピン、スフィンゴミエリン、またはホスファチジルセリンのうちの1つ以上から選択され;ホスファチジルエタノールアミンは、培養ホスファチジルエタノールアミン、大豆ホスファチジルエタノールアミン、ジステアリルホスファチジルエタノールアミン-ポリエチレングリコール600-20000、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン-ポリエチレングリコール600-20000、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン-ポリエチレングリコール600-20000、ステアロイルオレオイルホスファチジルエタノールアミン-ポリエチレングリコール600-20000、ステアロイルイミジルホスファチジルエタノールアミン-ポリエチレングリコール600-20000、パルミトイルオレオイルホスファチジルエタノールアミン-ポリエチレングリコール600-20000、ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン-ポリエチレングリコール600-20000、ジラウリルホスファチジルエタノールアミン-ポリエチレングリコール600-20000、ジデカノイルホスファチジルエタノールアミン-ポリエチレングリコール600-20000、ジオクタノイルホスファチジルエタノールアミン-ポリエチレングリコール600-20000、またはジヘキサノイルホスファチジルエタノールアミン-ポリエチレングリコール600-20000のうちの1つ以上から選択され;賦形剤は、グルコース、グリシン、マンニトール、イノシトール、ソルビトール、スクロース、トレハロース、ラクトース、ガラクトース、グルタミン酸、プロリン、リジンまたはアラニンのうちの1つ以上から選択される。
本発明のさらなる目的は、腫瘍を治療するための医薬の製造における、ホノキオール結晶形A、ホノキオール結晶形B、ホノキオール結晶形C、またはホノキオール非晶質形の使用を提供することである。
本発明のさらに別の目的は、抗菌剤、抗酸化剤、抗不安剤、抗うつ剤または抗血栓剤の製造における、ホノキオール結晶形A、ホノキオール結晶形B、ホノキオール結晶形C、またはホノキオール非晶質形の使用を提供することである。
本発明のホノキオール結晶形A、BおよびCは、良好な溶解性、良好な安定性、低い吸湿性、長期保存性、および良好な再現性の利点を有し、薬剤開発に適している。本発明のホノキオール非晶質形は、良好な溶解性を有し、薬物製剤の開発に適している。
〔図面の簡単な説明〕
図1は、実施例1におけるホノキオール結晶形AのXRPDパターンである。
図1は、実施例1におけるホノキオール結晶形AのXRPDパターンである。
図2は、実施例1におけるホノキオール結晶形AのTGA/DSCサーモグラムである。
図3は、実施例2におけるホノキオール結晶形AのXRPDパターンである。
図4は、実施例3におけるホノキオール結晶形AのXRPDパターンである。
図5は、実施例4におけるホノキオール結晶形AのXRPDパターンである。
図6は、実施例5におけるホノキオール結晶形AのXRPDパターンである。
図7は、実施例6におけるホノキオール結晶形AのXRPDパターンである。
図8は、実施例7におけるホノキオール結晶形AのXRPDパターンである。
図9は、実施例8におけるホノキオール結晶形AのXRPDパターンである。
図10は、実施例9において、80℃に加熱した直後に室温まで冷却した後に処理したホノキオール結晶形BのXRPDパターンである。
図11は、実施例9において、80℃に加熱した直後に室温まで冷却した後に処理したホノキオール結晶形BのTGA/DSCサーモグラムである。
図12は、実施例10において、80℃に加熱して1時間保持し、次いで室温に冷却した後に処理したホノキオール結晶形BのXRPDパターンである。
図13は、実施例11において、80℃に加熱して4時間保持し、次いで室温に冷却した後に処理したホノキオール結晶形BのXRPDパターンである。
図14は、実施例12において、80℃に加熱して8時間保持し、次いで室温に冷却した後に処理したホノキオール結晶形BのXRPDパターンである。
図15は、実施例13において82℃に加熱した直後に室温に冷却した後に処理したホノキオール結晶形BのXRPDパターンである。
図16は、実施例14において-80℃で処理したホノキオール結晶形CのXRPDパターンである。
図17は、実施例14において-80℃で処理したホノキオール結晶形CのTGA/DSCサーモグラムである。
図18は、実施例15において-196℃で処理したホノキオール結晶形CのXRPDパターンである。
図19は、実施例16において製造したホノキオール非晶質形のXRPDパターンである。
図20は、日光に曝された後のホノキオール結晶形A、BおよびCの写真である。
図21は、応力試験前のホノキオール結晶形AのHPLCパターンである。
図22は、高温試験後のホノキオール結晶形AのHPLCパターンである。
図23は、高湿度試験後のホノキオール結晶形AのHPLCパターンである。
図24は、高光照射試験後のホノキオール結晶形AのHPLCパターンである。
図25は、応力試験前のホノキオール結晶形BのHPLCパターンである。
図26は、高温試験後のホノキオール結晶形BのHPLCパターンである。
図27は、高湿度試験後のホノキオール結晶形BのHPLCパターンである。
図28は、高光照射試験後のホノキオール結晶形BのHPLCパターンである。
図29は、応力試験前のホノキオール結晶形CのHPLCパターンである。
図30は、高温試験後のホノキオール結晶形CのHPLCパターンである。
図31は、高湿度試験後のホノキオール結晶形CのHPLCパターンである。
図32は、高光照射試験後のホノキオール結晶形CのHPLCパターンである。
〔例示的な実施形態の説明〕
以下の実施形態は本発明をさらに説明するものであり、実施例は本発明の範囲を限定するものではない。
以下の実施形態は本発明をさらに説明するものであり、実施例は本発明の範囲を限定するものではない。
本発明の実施例において使用される試薬は、当該分野における従来の試薬である。以下、特に断りのない限り、本発明で使用される試薬は当該分野で周知であるが、本発明では試薬を可能な限り詳細に説明する。
実施例で使用した原料およびホノキオール粉末の製造方法は、Journal ofChromatography A, 1142 (2007) 115-122に詳述されている。
実施例1:n-ヘプタンを用いた再結晶によるホノキオール結晶形Aの製造
201.25mgのホノキオール粉末を、80℃でn-ヘプタンに完全に溶解し、次いで、溶液を別のビーカーに迅速に注ぎ、室温で一晩静置し、結晶をホノキオール結晶形Aとして得、そのXRPDパターンを図1に示し、TGA/DSCサーモグラムを図2に示した。
201.25mgのホノキオール粉末を、80℃でn-ヘプタンに完全に溶解し、次いで、溶液を別のビーカーに迅速に注ぎ、室温で一晩静置し、結晶をホノキオール結晶形Aとして得、そのXRPDパターンを図1に示し、TGA/DSCサーモグラムを図2に示した。
本実施例におけるホノキオール結晶形Aの2θ値および強度の対応値を表1に示した:
実施例2:気固浸透によるホノキオール結晶形Aの製造
約15mgのホノキオール粉末を3mLのバイアルに秤量し、約3mLのN-メチルピロリドンを別の20mLのバイアルに加え、3mLの開封バイアルを20mLのバイアルに入れ、当該20mLのバイアルを密封した。20mLのバイアルを、試料の表面がわずかに濡れるまで室温で静置し、試料を遠心分離して、固体をホノキオール結晶形Aとして回収した。得られた固体はXRPD試験によって確認したところホノキオール結晶形Aであり、そのXRPDパターンは図3に示され、TGA/DSCサーモグラムは、実施例1で製造したホノキオール結晶形AのTGA/DSCサーモグラムと一致していた。
約15mgのホノキオール粉末を3mLのバイアルに秤量し、約3mLのN-メチルピロリドンを別の20mLのバイアルに加え、3mLの開封バイアルを20mLのバイアルに入れ、当該20mLのバイアルを密封した。20mLのバイアルを、試料の表面がわずかに濡れるまで室温で静置し、試料を遠心分離して、固体をホノキオール結晶形Aとして回収した。得られた固体はXRPD試験によって確認したところホノキオール結晶形Aであり、そのXRPDパターンは図3に示され、TGA/DSCサーモグラムは、実施例1で製造したホノキオール結晶形AのTGA/DSCサーモグラムと一致していた。
実施例3:気液浸透によるホノキオール結晶形Aの製造
約15mgのホノキオール粉末を3mLのバイアルに秤量し、0.5mLの溶媒イソプロパノールに溶解し、0.45μmのPTFE膜を通して濾過して透明な溶液を得た。別の20mLのバイアルに約3mLの貧溶媒の水を加え、透明な溶液を入れた3mLの開封バイアルを20mLのバイアルに入れ、次いで20mLのバイアルを密封し、室温で9日間静置した。試料を遠心分離して、固体をホノキオール結晶形Aとして回収した。得られた固体はXRPD試験によって確認したところホノキオール結晶形Aであり、そのXRPDパターンは図4に示され、TGA/DSCサーモグラムは、実施例1で製造されたホノキオール結晶形AのTGA/DSCサーモグラムと一致していた。
約15mgのホノキオール粉末を3mLのバイアルに秤量し、0.5mLの溶媒イソプロパノールに溶解し、0.45μmのPTFE膜を通して濾過して透明な溶液を得た。別の20mLのバイアルに約3mLの貧溶媒の水を加え、透明な溶液を入れた3mLの開封バイアルを20mLのバイアルに入れ、次いで20mLのバイアルを密封し、室温で9日間静置した。試料を遠心分離して、固体をホノキオール結晶形Aとして回収した。得られた固体はXRPD試験によって確認したところホノキオール結晶形Aであり、そのXRPDパターンは図4に示され、TGA/DSCサーモグラムは、実施例1で製造されたホノキオール結晶形AのTGA/DSCサーモグラムと一致していた。
実施例4:室温での懸濁撹拌によるホノキオール結晶形Aの製造
約15mgのホノキオール粉末を3mLのバイアルに秤量し、0.3~0.5mLのアセトニトリル/水(1:9)をバイアルに加えた。得られた懸濁液を4日間、室温での磁気撹拌に供した後、遠心分離して固体をホノキオール結晶形Aとして回収した。得られた固体はXRPD試験によって確認したところホノキオール結晶形Aであり、そのXRPDパターンは図5に示されており、TGA/DSCサーモグラムは実施例1で製造したホノキオール結晶形AのTGA/DSCサーモグラムと一致していた。
約15mgのホノキオール粉末を3mLのバイアルに秤量し、0.3~0.5mLのアセトニトリル/水(1:9)をバイアルに加えた。得られた懸濁液を4日間、室温での磁気撹拌に供した後、遠心分離して固体をホノキオール結晶形Aとして回収した。得られた固体はXRPD試験によって確認したところホノキオール結晶形Aであり、そのXRPDパターンは図5に示されており、TGA/DSCサーモグラムは実施例1で製造したホノキオール結晶形AのTGA/DSCサーモグラムと一致していた。
実施例5:50℃での懸濁攪拌によるホノキオール結晶形Aの製造
約15mgのホノキオール粉末を3mLのバイアルに秤量し、0.5mLのトリクロロメタン/n-ヘプタン(1:9)をバイアルに加えた。得られた懸濁液を4日間、50℃、1,000rpmでの磁気撹拌に供し、遠心分離して固体をホノキオール結晶形Aとして回収した。得られた固体はXRPD試験によって確認したところホノキオール結晶形Aであり、そのXRPDパターンは図6に示されており、TGA/DSCサーモグラムは実施例1で製造したホノキオール結晶形AのTGA/DSCサーモグラムと一致していた。
約15mgのホノキオール粉末を3mLのバイアルに秤量し、0.5mLのトリクロロメタン/n-ヘプタン(1:9)をバイアルに加えた。得られた懸濁液を4日間、50℃、1,000rpmでの磁気撹拌に供し、遠心分離して固体をホノキオール結晶形Aとして回収した。得られた固体はXRPD試験によって確認したところホノキオール結晶形Aであり、そのXRPDパターンは図6に示されており、TGA/DSCサーモグラムは実施例1で製造したホノキオール結晶形AのTGA/DSCサーモグラムと一致していた。
実施例6:温度サイクルでの撹拌によるホノキオール結晶形Aの製造
約15mgのホノキオール粉末を3mLのバイアルに秤量し、0.5mLのエタノール/水(1:9)をバイアルに加えた。得られた懸濁液を、温度サイクル(2サイクル:50℃→5℃、0.1℃/min、および5℃→50℃、1.5℃/min)および1,000rpmで16時間の磁気攪拌に供し、次いで、試料を遠心分離して、固体をホノキオール結晶形Aとして回収した。得られた固体はXRPD試験によって確認したところホノキオール結晶形Aであり、そのXRPDパターンは図7に示され、TGA/DSCサーモグラムは、実施例1で製造されたホノキオール結晶形AのTGA/DSCサーモグラムと一致していた。
約15mgのホノキオール粉末を3mLのバイアルに秤量し、0.5mLのエタノール/水(1:9)をバイアルに加えた。得られた懸濁液を、温度サイクル(2サイクル:50℃→5℃、0.1℃/min、および5℃→50℃、1.5℃/min)および1,000rpmで16時間の磁気攪拌に供し、次いで、試料を遠心分離して、固体をホノキオール結晶形Aとして回収した。得られた固体はXRPD試験によって確認したところホノキオール結晶形Aであり、そのXRPDパターンは図7に示され、TGA/DSCサーモグラムは、実施例1で製造されたホノキオール結晶形AのTGA/DSCサーモグラムと一致していた。
実施例7:緩やかな揮発によるホノキオール結晶形Aの製造
約15mgのホノキオール粉末を3mLのバイアルに秤量し、1.0mLのトリクロロメタンに溶解し、(孔径0.45μmのPTFE膜を用いて)濾過し、次いで濾液を採取した。透明な溶液を含有するバイアルを密封膜を用いて密封し、当該密封膜上にいくつかの小孔を開け、バイアルを室温で静置して緩やかに揮発させて固体を分離し、次いで、遠心分離によって固体をホノキオール結晶形Aとして回収した。得られた固体はXRPD試験によって確認したところホノキオール結晶形Aであり、そのXRPDパターンは図8に示され、TGA/DSCサーモグラムは、実施例1で製造されたホノキオール結晶形AのTGA/DSCサーモグラムと一致していた。
約15mgのホノキオール粉末を3mLのバイアルに秤量し、1.0mLのトリクロロメタンに溶解し、(孔径0.45μmのPTFE膜を用いて)濾過し、次いで濾液を採取した。透明な溶液を含有するバイアルを密封膜を用いて密封し、当該密封膜上にいくつかの小孔を開け、バイアルを室温で静置して緩やかに揮発させて固体を分離し、次いで、遠心分離によって固体をホノキオール結晶形Aとして回収した。得られた固体はXRPD試験によって確認したところホノキオール結晶形Aであり、そのXRPDパターンは図8に示され、TGA/DSCサーモグラムは、実施例1で製造されたホノキオール結晶形AのTGA/DSCサーモグラムと一致していた。
実施例8:貧溶媒の添加によるホノキオール結晶形Aの製造
約15mgのホノキオール粉末を3mLのバイアルに秤量し、0.5~1.0mLのエタノールに溶解し、磁気撹拌下でn-ヘプタンを加え、当該系は滴下しながら撹拌され、一晩静置した後、遠心分離して固体をホノキオール結晶形Aとして回収した。得られた固体はXRPD試験によって確認したところホノキオール結晶形Aであり、そのXRPDパターンは図9に示され、TGA/DSCサーモグラムは、実施例1で製造されたホノキオール結晶形AのTGA/DSCサーモグラムと一致していた。
約15mgのホノキオール粉末を3mLのバイアルに秤量し、0.5~1.0mLのエタノールに溶解し、磁気撹拌下でn-ヘプタンを加え、当該系は滴下しながら撹拌され、一晩静置した後、遠心分離して固体をホノキオール結晶形Aとして回収した。得られた固体はXRPD試験によって確認したところホノキオール結晶形Aであり、そのXRPDパターンは図9に示され、TGA/DSCサーモグラムは、実施例1で製造されたホノキオール結晶形AのTGA/DSCサーモグラムと一致していた。
実施例9:ホノキオール結晶形Bの製造
200.75mgのホノキオール結晶形Aを80℃に加熱した後、試料を直ちに室温に置いて固体をホノキオール結晶形Bとして得、そのXRPDスペクトルを図10に示し、TGA/DSCサーモグラムを図11に示した。
200.75mgのホノキオール結晶形Aを80℃に加熱した後、試料を直ちに室温に置いて固体をホノキオール結晶形Bとして得、そのXRPDスペクトルを図10に示し、TGA/DSCサーモグラムを図11に示した。
本実施例におけるホノキオール結晶形Bの2θ値および強度の対応値を表2に示した:
実施例10:ホノキオール結晶形Bの製造
200.65mgのホノキオール結晶形Aを80℃に加熱し、温度を1時間維持した後、試料を直ちに室温に置いて固体をホノキオール結晶形Bとして得、そのXRPDスペクトルを図12に示し、TGA/DSCサーモグラムは、実施例9で製造されたホノキオール結晶形BのTGA/DSCサーモグラムと一致していた。
200.65mgのホノキオール結晶形Aを80℃に加熱し、温度を1時間維持した後、試料を直ちに室温に置いて固体をホノキオール結晶形Bとして得、そのXRPDスペクトルを図12に示し、TGA/DSCサーモグラムは、実施例9で製造されたホノキオール結晶形BのTGA/DSCサーモグラムと一致していた。
本実施例におけるホノキオール結晶形Bの2θ値および強度の対応値を表3に示した:
実施例11:ホノキオール結晶形Bの製造
200.25mgのホノキオール結晶形Aを80℃に加熱し、温度を4時間維持した後、試料を直ちに室温に置いて固体をホノキオール結晶形Bとして得、そのXRPDスペクトルを図13に示し、TGA/DSCサーモグラムは、実施例9で製造したホノキオール結晶形BのTGA/DSCサーモグラムと一致していた。
200.25mgのホノキオール結晶形Aを80℃に加熱し、温度を4時間維持した後、試料を直ちに室温に置いて固体をホノキオール結晶形Bとして得、そのXRPDスペクトルを図13に示し、TGA/DSCサーモグラムは、実施例9で製造したホノキオール結晶形BのTGA/DSCサーモグラムと一致していた。
本実施例におけるホノキオール結晶形Bの2θ値および強度の対応値を表4に示した:
実施例12:ホノキオール結晶形Bの製造
201.25mgのホノキオール結晶形Aを80℃に加熱し、温度を8時間維持した後、試料を直ちに室温に置いて固体をホノキオール結晶形Bとして得、そのXRPDスペクトルを図14に示し、TGA/DSCサーモグラムは、実施例9で製造したホノキオール結晶形BのTGA/DSCサーモグラムと一致していた。
201.25mgのホノキオール結晶形Aを80℃に加熱し、温度を8時間維持した後、試料を直ちに室温に置いて固体をホノキオール結晶形Bとして得、そのXRPDスペクトルを図14に示し、TGA/DSCサーモグラムは、実施例9で製造したホノキオール結晶形BのTGA/DSCサーモグラムと一致していた。
本実施例におけるホノキオール結晶形Bの2θ値および強度の対応値を表5に示した:
実施例13:ホノキオール結晶形Bの製造
200.15mgのホノキオール結晶形Aを82℃に加熱した後、試料を直ちに室温に置いて、固体をホノキオール結晶形Bとして得、そのXRPDスペクトルを図15に示し、TGA/DSCサーモグラムは、実施例9で製造したホノキオール結晶形BのTGA/DSCサーモグラムと一致していた。
200.15mgのホノキオール結晶形Aを82℃に加熱した後、試料を直ちに室温に置いて、固体をホノキオール結晶形Bとして得、そのXRPDスペクトルを図15に示し、TGA/DSCサーモグラムは、実施例9で製造したホノキオール結晶形BのTGA/DSCサーモグラムと一致していた。
本実施例におけるホノキオール結晶形Bの2θ値および強度の対応値を表6に示した:
実施例14:ホノキオール結晶形Cの製造
1,002.5mgのホノキオール結晶形Aをるつぼ内で85℃で溶融状態に加熱し、次いで該るつぼを-80℃の冷蔵庫に素早く入れ、一晩静置して、固体をホノキオール結晶形Cとして得、そのXRPDスペクトルを図16に示し、TGA/DSCサーモグラムを図17に示した。
1,002.5mgのホノキオール結晶形Aをるつぼ内で85℃で溶融状態に加熱し、次いで該るつぼを-80℃の冷蔵庫に素早く入れ、一晩静置して、固体をホノキオール結晶形Cとして得、そのXRPDスペクトルを図16に示し、TGA/DSCサーモグラムを図17に示した。
本実施例におけるホノキオール結晶形Cの2θ値および強度の対応値を表7に示した:
実施例15:ホノキオール結晶形Cの製造
998.3mgのホノキオール結晶形Aをるつぼ内で85℃で溶融状態に加熱し、次いで該るつぼを液体窒素(-196℃)中に素早く入れ、一晩静置して、固体をホノキオール結晶形Cとして得、そのXRPDスペクトルを図18に示し、TGA/DSCサーモグラムは、実施例14で製造したホノキオール結晶形CのTGA/DSCサーモグラムと一致していた。
998.3mgのホノキオール結晶形Aをるつぼ内で85℃で溶融状態に加熱し、次いで該るつぼを液体窒素(-196℃)中に素早く入れ、一晩静置して、固体をホノキオール結晶形Cとして得、そのXRPDスペクトルを図18に示し、TGA/DSCサーモグラムは、実施例14で製造したホノキオール結晶形CのTGA/DSCサーモグラムと一致していた。
本実施例におけるホノキオール結晶形Cの2θ値および強度の対応値を表8に示した:
実施例16:ホノキオール非晶質形の製造
約15mgのホノキオール結晶形Aを20mLのバイアル中に秤量し、0.5~1.0mLの溶媒DMSOに溶解し、磁気攪拌下で貧溶媒のH2Oを加え、滴下しながら攪拌した。得られた溶液を遠心分離し、上清を廃棄した後、残ったものを室温で放置し、油状物を非晶質形として得、そのXRPDパターンを図19に示した。
約15mgのホノキオール結晶形Aを20mLのバイアル中に秤量し、0.5~1.0mLの溶媒DMSOに溶解し、磁気攪拌下で貧溶媒のH2Oを加え、滴下しながら攪拌した。得られた溶液を遠心分離し、上清を廃棄した後、残ったものを室温で放置し、油状物を非晶質形として得、そのXRPDパターンを図19に示した。
実施例17:ホノキオール結晶形A、BおよびCについてのTGA/DSC試験
熱重量分析(TGA):器具製造業者:METTLER-TOLEDO;器具モデル:TGA/DSC2/1600;試験条件:30~350℃の窒素雰囲気下で適正量の試作試料を採取し、10℃/minの一定速度で温度を上昇させ、温度による物質の重量変化を測定し、重量-温度変化曲線-TGA曲線をプロットする;
示差走査熱量計(DSC):器具製造業者:METTLER-TOLEDO;器具モデル:DSC3+/500;試験条件:窒素雰囲気下、30~150℃で適正量の試作試料を採取し、10℃/minの一定速度で温度を上昇させ、試料のDSC曲線を決定する;および
ホノキオール結晶形A、BおよびCをそれぞれ室温から150℃に加熱する。
熱重量分析(TGA):器具製造業者:METTLER-TOLEDO;器具モデル:TGA/DSC2/1600;試験条件:30~350℃の窒素雰囲気下で適正量の試作試料を採取し、10℃/minの一定速度で温度を上昇させ、温度による物質の重量変化を測定し、重量-温度変化曲線-TGA曲線をプロットする;
示差走査熱量計(DSC):器具製造業者:METTLER-TOLEDO;器具モデル:DSC3+/500;試験条件:窒素雰囲気下、30~150℃で適正量の試作試料を採取し、10℃/minの一定速度で温度を上昇させ、試料のDSC曲線を決定する;および
ホノキオール結晶形A、BおよびCをそれぞれ室温から150℃に加熱する。
ホノキオール結晶形AのTGA結果は1.0%の重量減少を示し、DSC結果は図2に示されるように、78.1℃および86.1℃(ピーク温度)で2つの吸熱シグナルを示す。
ホノキオール結晶形BのTGA結果は1.3%の重量減少を示し、DSC結果は図11に示されるように、86.1℃(ピーク温度)で吸熱シグナルを示す。
ホノキオール結晶形CのTGA結果は93.3%の重量減少を示し、DSC結果は図17に示されるように、86.3℃(ピーク温度)で吸熱シグナルを示す。
実施例18:ホノキオール結晶形A、BおよびCについての溶解度試験
薬剤の溶解度(solubility)は医薬品の溶解度(dissolution)および経口バイオアベイラビリティに直接影響を及ぼすため、本発明者はホノキオール結晶形A、BおよびCのPBSへの溶解度を調べた。ホノキオール結晶形A、BおよびCのそれぞれの飽和溶液を調製し、37℃で4時間振盪し、遠心分離し、次いで上清を高速液体クロマトグラフに供給した。同時に、ホノキオール標準溶液(供給源:中国食品薬品検定研究所(China Institutes for Food and Drug Control)、バッチ番号:110730-201915、ID:EH2H-BMTW)および外部標準法を定量に用いた。その結果、ホノキオール結晶形Aの溶解度は41.35μg/mlであり、ホノキオール結晶形Bの溶解度は43.66μg/mlであり、ホノキオール結晶形Cの溶解度は48.12μg/mlであった。
薬剤の溶解度(solubility)は医薬品の溶解度(dissolution)および経口バイオアベイラビリティに直接影響を及ぼすため、本発明者はホノキオール結晶形A、BおよびCのPBSへの溶解度を調べた。ホノキオール結晶形A、BおよびCのそれぞれの飽和溶液を調製し、37℃で4時間振盪し、遠心分離し、次いで上清を高速液体クロマトグラフに供給した。同時に、ホノキオール標準溶液(供給源:中国食品薬品検定研究所(China Institutes for Food and Drug Control)、バッチ番号:110730-201915、ID:EH2H-BMTW)および外部標準法を定量に用いた。その結果、ホノキオール結晶形Aの溶解度は41.35μg/mlであり、ホノキオール結晶形Bの溶解度は43.66μg/mlであり、ホノキオール結晶形Cの溶解度は48.12μg/mlであった。
実施例19:ホノキオール結晶形A、BおよびCについての光安定性試験
ホノキオール結晶形A、B、およびCをそれぞれ、ホノキオール結晶形A、B、およびCのそれぞれの安定性を調べるために、日光中で小型ビーカー中に静置した。日光への曝露後のホノキオール結晶形A、B、およびCの写真を図20に示した。
ホノキオール結晶形A、B、およびCをそれぞれ、ホノキオール結晶形A、B、およびCのそれぞれの安定性を調べるために、日光中で小型ビーカー中に静置した。日光への曝露後のホノキオール結晶形A、B、およびCの写真を図20に示した。
実施例20:ホノキオール結晶形A、BおよびCについての応力試験
ホノキオール結晶形A、BおよびCをそれぞれ高温(60°C)、高湿(相対湿度92.5%、25°C)および高光照射(照度45,001x±5,001x)下で処理し、メタノールで希釈し、HPLC試験により類縁物質の変化を調べた。
ホノキオール結晶形A、BおよびCをそれぞれ高温(60°C)、高湿(相対湿度92.5%、25°C)および高光照射(照度45,001x±5,001x)下で処理し、メタノールで希釈し、HPLC試験により類縁物質の変化を調べた。
ホノキオール結晶形Aの純度は、応力試験前は99.83%であり、高温試験後のホノキオール結晶形Aの純度は99.63%であり;高湿度試験後のホノキオール結晶形Aの純度は99.67%であり;高光照射試験後のホノキオール結晶形Aの純度は99.64%であった。応力試験前のホノキオール結晶形AのHPLCパターンを図21に、高温試験後のHPLCパターンを図22に、高湿度試験後のHPLCパターンを図23に、高光照射試験後のHPLCパターンを図24に示した。
ホノキオール結晶形Bの純度は、応力試験前は99.88%であり、高温試験後のホノキオール結晶形Bの純度は99.70%であり;高湿度試験後のホノキオール結晶形Bの純度は99.70%であり;高光照射試験後のホノキオール結晶形Bの純度は99.60%であった。応力試験前のホノキオール結晶形BのHPLCパターンを図25に、高温試験後のHPLCパターンを図26に、高湿度試験後のHPLCパターンを図27に、高光照射試験後のHPLCパターンを図28に示した。
ホノキオール結晶形Cの純度は、応力試験前は99.86%であり、高温試験後のホノキオール結晶形Cの純度は99.36%であり;高湿度試験後のホノキオール結晶形Cの純度は99.59%であり;高光照射試験後のホノキオール結晶形Cの純度は99.31%であった。応力試験前のホノキオール結晶形CのHPLCパターンを図29に、高温試験後のHPLCパターンを図30に、高湿度試験後のHPLCパターンを図31に、高光照射試験後のHPLCパターンを図32に示した。
実施例21:ホノキオールナノリポソーム凍結乾燥粉末の製造
ホノキオール結晶形A、BおよびC、ならびに非晶質形の全てを用いて、同じ製造方法でホノキオールナノリポソーム凍結乾燥粉末を製造した。ホノキオール結晶形Bを例に挙げて、製造方法を以下に示した:
ホノキオール結晶形B50mg、大豆リン脂質500mg、コレステロール200mgおよび培養ホスファチジルエタノールアミン200mgを無水エタノール50mLに溶解し、完全に溶解した後、溶液を精製水300mLに注入し、攪拌し、ロータリーエバポレーションに供してエタノールを除去し、凍結乾燥賦形剤としてショ糖800mgを加え、凍結乾燥してホノキオールナノリポソーム凍結乾燥粉末を得る。凍結乾燥粉末を再構成した後、ホノキオールナノリポソームの粒径は、レーザー粒径分析器によって測定して114nmであった。
ホノキオール結晶形A、BおよびC、ならびに非晶質形の全てを用いて、同じ製造方法でホノキオールナノリポソーム凍結乾燥粉末を製造した。ホノキオール結晶形Bを例に挙げて、製造方法を以下に示した:
ホノキオール結晶形B50mg、大豆リン脂質500mg、コレステロール200mgおよび培養ホスファチジルエタノールアミン200mgを無水エタノール50mLに溶解し、完全に溶解した後、溶液を精製水300mLに注入し、攪拌し、ロータリーエバポレーションに供してエタノールを除去し、凍結乾燥賦形剤としてショ糖800mgを加え、凍結乾燥してホノキオールナノリポソーム凍結乾燥粉末を得る。凍結乾燥粉末を再構成した後、ホノキオールナノリポソームの粒径は、レーザー粒径分析器によって測定して114nmであった。
Claims (17)
- ホノキオール結晶形AのX線粉末回折パターンが、Cu-Kα放射線下で、6.79°±0.2°、9.10°±0.2°、13.97°±0.2°、14.97°±0.2°および17.54°±0.2°の2θ値に特徴的なピークを含む、ホノキオール結晶形A。
- 前記ホノキオール結晶形AのX線粉末回折パターンが、Cu-Kα放射線下で、6.79°±0.2°、9.10°±0.2°、13.97°±0.2°、14.97°±0.2°、17.54°±0.2°、20.61°±0.2°、22.08°±0.2°および24.01°±0.2°の2θ値に特徴的なピークを含む、請求項1に記載のホノキオール結晶形A。
- 以下を含む、請求項1または2に記載のホノキオール結晶形Aの製造方法:
方法I:再結晶によるホノキオール結晶形Aの製造
ホノキオールを78℃~85℃で有機溶媒に溶解してホノキオール溶液を得、当該ホノキオール溶液を別の容器に急速に注ぎ、室温で一晩静置し、遠心分離して固体をホノキオール結晶形Aとして回収し、
前記有機溶媒は、n-ヘプタン、石油エーテル、シクロヘキサン、n-ヘキサン、トルエン、DCM、DMSO、NMP、トリクロロメタン、メタノール/水、またはエタノール/水である;
方法II:気固浸透によるホノキオール結晶形Aの製造
ホノキオールを容器に入れ、次いで、別の容器に有機溶媒を加え、ホノキオールを含む開封容器を、有機溶媒を含む前記容器に入れ、密封して室温で静置し、遠心分離して固体をホノキオール結晶形Aとして回収し、
前記有機溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルtert-ブチルエーテル、トリクロロメタン、N-メチルピロリドン、エタノールまたはアセトニトリルである;
方法III:気液浸透によるホノキオール結晶形Aの製造
ホノキオールを容器に入れ、溶媒に溶解し、ろ過して透明なホノキオール溶液を得、別の容器に貧溶媒を加え、透明なホノキオール溶液を含む開封容器を、貧溶媒を含む前記容器に入れ、密封して室温で静置し、遠心分離して固体をホノキオール結晶形Aとして回収し、
前記溶媒は、エタノール、テトラヒドロフラン、トリクロロメタン、酢酸エチルまたはイソプロパノールであり、かつ、前記貧溶媒は、n-ヘキサンまたは水である;
方法IV:室温での懸濁撹拌によるホノキオール結晶形Aの製造
ホノキオールを容器に入れ、有機溶媒を加えて懸濁液を得、得られた懸濁液を室温での磁気撹拌に供し、遠心分離して固体をホノキオール結晶形Aとして回収し、
前記有機溶媒は、メタノール/水、アセトニトリル/水、アセトン/水、またはジクロロメタン/n-ヘキサンである;
方法V:40~60℃での懸濁撹拌によるホノキオール結晶形Aの製造
ホノキオールを容器に入れ、有機溶媒を加えて懸濁液を得、得られた懸濁液を40~60℃での磁気撹拌に供し、遠心分離して固体をホノキオール結晶形Aとして回収し、
前記有機溶媒は、n-ヘプタン、Tween/n-ヘプタン、トリクロロメタン/n-ヘプタン、またはイソプロパノール/水である;
方法VI:温度サイクルでの撹拌によるホノキオール結晶形Aの製造
ホノキオールを容器に入れ、有機溶媒を加えて懸濁液を得、得られた懸濁液を温度サイクルでの磁気撹拌に供し、遠心分離して固体をホノキオール結晶形Aとして回収し、
前記温度サイクルは、60℃→5℃、0.1℃/min、および5℃→60℃、1.5℃/minの2サイクル、好ましくは50℃→5℃、0.1℃/min、および5℃→50℃、1.5℃/minの2サイクルを含み、
前記有機溶媒は、n-ヘプタン、エタノール/水、アセトン/水、テトラヒドロフラン/水、アセトニトリル/水、酢酸エチル/n-ヘプタン、メチルtert-ブチルエーテル/n-ヘキサン、またはメチルイソブチルケトン/n-ヘキサンである;
方法VII:緩やかな揮発によるホノキオール結晶形Aの製造
ホノキオールを容器に入れ、有機溶媒に溶解し、ろ過してろ液を採取し、前記ろ液を含む容器を密封膜を用いて密封し、前記密封膜上に小孔を開け、室温で静置して緩やかに揮発させ、遠心分離して固体をホノキオール結晶形Aとして回収し、
前記有機溶媒は、トリクロロメタン、ジクロロメタン、メタノール、イソプロパノール、またはメチルイソブチルケトンである;および
方法VIII:貧溶媒の添加によるホノキオール結晶形Aの製造
ホノキオールを容器に入れ、溶媒に溶解し、磁気攪拌下で貧溶媒を滴下しながら添加し、静置し、遠心分離して固体をホノキオール結晶形Aとして回収し、
前記溶媒は、エタノール、アセトン、メチルイソブチルケトン、酢酸エチル、メチルtert-ブチルエーテル、アセトニトリル、ジクロロメタン、またはトリクロロメタンであり、かつ、貧溶媒は、n-ヘプタンまたは水である。 - ホノキオール結晶形BのX線粉末回折パターンが、Cu-Kα放射線下で、6.15°±0.2°、6.76°±0.2°、8.96°±0.2°および15.90°±0.2°の2θ値に特徴的なピークを含む、ホノキオール結晶形B。
- 前記ホノキオール結晶形BのX線粉末回折パターンが、Cu-Kα放射線下で、6.15°±0.2°、6.76°±0.2°、8.96°±0.2°、15.90°±0.2°、17.49°±0.2°および18.55°±0.2°の2θ値に特徴的なピークを含む、請求項4に記載のホノキオール結晶形B。
- 請求項1または2に記載のホノキオール結晶形Aを80℃~82℃に加熱し、次いで室温に冷却することにより、固体をホノキオール結晶形Bとして得る工程を含む、請求項4または5に記載のホノキオール結晶形Bの製造方法。
- ホノキオール結晶形CのX線粉末回折パターンが、Cu-Kα放射線下で、14.04°±0.2°、15.84°±0.2°、17.42°±0.2°および19.48°±0.2°の2θ値に特徴的なピークを含む、ホノキオール結晶形C。
- 前記ホノキオール結晶形CのX線粉末回折パターンが、Cu-Kα放射線下で、14.04°±0.2°、15.84°±0.2°、17.42°±0.2°、19.48°±0.2°、21.26°±0.2°、23.10°±0.2°および24.06°±0.2°の2θ値に特徴的なピークを含む、請求項7に記載のホノキオール結晶形C。
- 以下の工程を含む、請求項7または8に記載のホノキオール結晶形Cの製造方法:
(1)請求項1または2に記載のホノキオール結晶形Aを83℃~100℃で溶融状態に加熱し、攪拌する工程;および
(2)工程(1)で得られた溶融物を-20℃~-196℃の急冷温度に直ちに置いて、結晶をホノキオール結晶形Cとして分離する工程。 - 前記工程(2)における急冷温度が-80℃~-196℃である、請求項9に記載の方法。
- ホノキオール非晶質形が、図19に示されるようなX線粉末回折パターンを有する、ホノキオール非晶質形。
- 以下の工程を含む、請求項11に記載のホノキオール非晶質形の製造方法:
(1)請求項1または2に記載のホノキオール結晶形AをDMSOを用いて溶解させる工程;
(2)工程(1)で得られた溶液に貧溶媒の水を加え、撹拌する工程;および
(3)遠心分離し、上清を廃棄し、室温で静置して、油状物をホノキオール非晶質形として得る工程。 - 治療有効量の請求項1もしくは2に記載のホノキオール結晶形A、請求項4もしくは5に記載のホノキオール結晶形B、請求項7もしくは8に記載のホノキオール結晶形C、または請求項11に記載のホノキオール非晶質形、および医薬賦形剤を含む、医薬組成物または医薬品。
- 治療有効量の請求項1もしくは2に記載のホノキオール結晶形A、請求項4もしくは5に記載のホノキオール結晶形B、請求項7もしくは8に記載のホノキオール結晶形C、または請求項11に記載のホノキオール非晶質形を含む、ホノキオールナノリポソーム凍結乾燥粉末。
- ホノキオール結晶形A、ホノキオール結晶形B、ホノキオール結晶形Cもしくはホノキオール非晶質形、リン脂質、ホスファチジルエタノールアミンおよびコレステロールを無水エタノールに溶解し、完全に溶解した溶液を精製水に注入し、攪拌し、ロータリーエバポレーションに供してエタノールを除去し、凍結乾燥賦形剤を添加し、凍結乾燥してホノキオールナノリポソーム凍結乾燥粉末を得る工程を含む、請求項14に記載のホノキオールナノリポソーム凍結乾燥粉末の製造方法。
- 腫瘍を治療するための医薬の製造における、請求項1もしくは2に記載のホノキオール結晶形A、請求項4もしくは5に記載のホノキオール結晶形B、請求項7もしくは8に記載のホノキオール結晶形C、または請求項11に記載のホノキオール非晶質形の使用。
- 抗菌剤、抗酸化剤、抗不安剤、抗うつ剤または抗血栓剤の製造における、請求項1もしくは2に記載のホノキオール結晶形A、請求項4もしくは5に記載のホノキオール結晶形B、請求項7もしくは8に記載のホノキオール結晶形C、または請求項11に記載のホノキオール非晶質形の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202011620565.1 | 2020-12-31 | ||
CN202011620565.1A CN112778098A (zh) | 2020-12-31 | 2020-12-31 | 和厚朴酚晶型、无定形及其制备方法 |
PCT/CN2021/072853 WO2022141684A1 (zh) | 2020-12-31 | 2021-01-20 | 和厚朴酚晶型、无定形及其制备方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2024504043A true JP2024504043A (ja) | 2024-01-30 |
Family
ID=82119555
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023540813A Pending JP2024504043A (ja) | 2020-12-31 | 2021-01-20 | ホノキオールの結晶形および非晶質形、ならびにそれらの製造方法 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20220204432A1 (ja) |
EP (1) | EP4273116A1 (ja) |
JP (1) | JP2024504043A (ja) |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102351659B (zh) * | 2011-10-22 | 2013-10-02 | 恩施清江生物工程有限公司 | 一种从厚朴中制备高纯度厚朴酚和和厚朴酚的方法 |
-
2021
- 2021-01-20 EP EP21912464.1A patent/EP4273116A1/en active Pending
- 2021-01-20 JP JP2023540813A patent/JP2024504043A/ja active Pending
- 2021-01-20 US US17/277,123 patent/US20220204432A1/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20220204432A1 (en) | 2022-06-30 |
EP4273116A1 (en) | 2023-11-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP4112606A1 (en) | Aromatic compound and use thereof in preparing antineoplastic drugs | |
KR890002430B1 (ko) | 플라바놀리그난의 인지질과의 복합체의 제조 방법 | |
KR102347340B1 (ko) | 트레프로스티닐의 고체 형태 | |
EP2548879B1 (en) | Crystal of diamine derivative and method of producing same | |
MX2012015200A (es) | Polimorfos de osi-906. | |
JP2017517476A (ja) | クロロゲン酸結晶形及びその調製方法 | |
FI76330B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktivt -monohydrat av (+)-katekin. | |
WO2022141684A1 (zh) | 和厚朴酚晶型、无定形及其制备方法 | |
WO2024017404A1 (zh) | 一种吲哚菁绿降解杂质及其制备方法和应用 | |
JP2024504043A (ja) | ホノキオールの結晶形および非晶質形、ならびにそれらの製造方法 | |
EP3686203A1 (en) | 4-sulfur substituted podophyllotoxin derivative and preparation method therefor and use thereof | |
Saifah et al. | Constituents of the leaves of Cissus rheifolia | |
JP2022525125A (ja) | ブレイアコニチンaのe結晶形及びその製造方法と応用 | |
KR20070086867A (ko) | 잘레플론의 동질이상체 및 이의 제조 방법 | |
KR19980064286A (ko) | 다형태를 갖는 독사조신 메실레이트의 새로운 형태(제 1형) | |
WO2021000687A1 (zh) | Pac-1晶型的制备方法 | |
CN114436938A (zh) | 一种吲哚菁绿药物中的杂质及其制备方法和应用 | |
NL8302776A (nl) | Moederkoornalkaloiden en werkwijzen voor hun bereiding en toepassing. | |
CA2079581C (en) | Crystalline etoposide 4'-phosphate diethanolate | |
CN112574330B (zh) | 一种舒更葡糖钠晶型 | |
WO2024120441A1 (zh) | 氧异吲哚-5-甲酰胺类化合物或其盐、溶剂合物的结晶形式或无定形形式 | |
CN114621129B (zh) | 抗肿瘤化合物及其制备方法和用途 | |
CN108069904B (zh) | 7H-薁[1,2,3-i,j]异喹啉-7-酮化合物、单晶及其用途 | |
CN117343069A (zh) | 一种新型化合物及其药物组合物和用途 | |
KR20030079113A (ko) | 텍토리제닌과 이리소리돈의 제조방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20230630 |