KR20120081227A - 비마토프로스트 결정 및 그의 제조방법과 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명에서는 식 I로 표시된 비마토프로스트 결정형 A, 그의 제조방법 및 용도가 개시된다. 상기 결정형 A의 분말 X선 회절의 스펙트럼에서 3.2±0.2°，5.5±0.2°，11.4±0.2°，16.7±0.2°，17.6±0.2°，19.9±0.2°，20.8±0.2° 및 22.8±0.2°의 2θ각에서 특징적인 피크를 갖는다.
Description
본 발명은 화학제약분야에 관한 것이며, 구체적으로는 신규 비마토프로스트 결정 및 그의 제조방법과 용도에 관한 것이다.
PGF2a 유사체인 (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-디히드록시-2-[(E,3S)-3-히드록시-5-페닐펜트-1-에닐]시클로펜틸]-N-에틸헵트-5-엔아마이드((Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-Dihydroxy-2-[(E,3S)-3-hydroxy-5-phenylpent-1-enyl]cyclopentyl]-N-ethylhept-5-enamide, Bimatoprost，비마토프로스트)는 이미 기타 안압 하강제에 약하거나 민감하지 않은 개방각 녹내장(open angle glaucoma) 및 고안압증 환자의 안압을 하강시키는데 사용되고 있다. 또한 미용방면에도 유용하게 사용될 것으로 전망된다. 그 중, US2007282006A1호에는 이미 비마토프로스트가 속눈썹과 모발의 생장을 촉진하는 작용을 갖는 것으로 보고된 바 있다. 또한, WO2007111806A2호에는 비마토프로스트가 다이어트 작용을 갖는 것으로 보고된 바 있다. 관련 화합물의 합성방법은 이미 US7166730B2호, US7157590B2호 및 WO2005058812호 등에 상세히 기재되어 있다. 그러나 상기 화합물의 결정형에 대한 연구는 비교적 적은바, 다만 US2009/016359A1호에 일종의 결정형(결정형 B，도 1 참조)이 공개되었다. 분말 X선회절(XRPD) 스펙트럼에서 5.4，6.2，10.9，11.3，13.7，16.6，17.5，18.3，18.6，18.9，19.4，19.7，19.9，20.7，20.9，21.6，22.7 및 28.2의 2θ각에서 특징적인 피크를 갖는다.
선행기술의 결정형태인 비마토프로스트는 저온 조건하에서 아세트산에틸, 아세트산테르트부틸, 디클로로메탄, 메틸이소부틸케톤 등의 용제에 쉽게 용해되지 않아 현재 기술의 결정인 경우, 용제의 비등점 부근의 온도 또는 비등점에서 용해한 후, 냉각하여 결정을 석출시킨다. 예를 들면, US2009/016359A1호에는 결정형 B의 제조방법이 제공되어 있으며, 주로 비마토프로스트를 아세트산에틸, 아세트산테르트부틸, 디클로로메탄, 메틸이소부틸케톤, 톨루엔, 아세토니트릴, 디에틸 에테르, n-헵탄, 메틸3차부틸에테르 등 단일 용제에 용해시키거나 또는 이러한 용제와 에테르(에틸 에테르, 메틸3차부틸에테르와 이소프로필에테르)의 혼합용제에, 비등점 부근의 온도 또는 비등점에서 용해시킨 후, 냉각하고 석출하여 얻는다. 그러나, 이는 비마토프로스트의 안정성에 불리하며, 온도가 높을 수 록 비마토프로스트가 쉽게 분해되므로 비교적 낮은 온도에서 용해시킨후 결정을 석출하는 방법이 필요하다.
본 발명의 목적은 신규 비마토프로스트 결정을 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 비마토프로스트 결정의 제조방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 신규 비마토프로스트 결정의 용도를 제공하는데 있다.
본 발명의 네 번째 목적은 신규 비마토프로스트 결정을 함유한 약물 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명의 제1 견지로, 비마토프로스트 결정형 A를 제공한다. 그 구조식은 하기 식 I에 표시된 바와 같다. 상기 결정형 A의 분말 X선 회절(XRPD)의 스펙트럼에서 3.2±0.2°，19.9±0.2°，20.8±0.2° 및 22.8±0.2°의 2θ각에서 특징적인 피크를 갖는다.
바람직하게, 상기 결정형 A는 분말 X선 회절(XRPD) 스펙트럼에서 5.5±0.2°，11.4±0.2°，16.7±0.2° 및 17.6±0.2°의 2θ각에서 특징적인 피크를 갖는다.
더 바람직하게, 상기 결정형 A의 분말 X선 회절(XRPD) 스펙트럼에서 6.3±0.2°，8.3±0.2°，9.5±0.2°，10.9±0.2°，12.6±0.2°.13.8±0.2°，18.4±0.2°，19.0±0.2°，21.7±0.2°，23.9±0.2°，26.2±0.2°，27.7±0.2°，28.3±0.2°，30.4±0.2°，32.4±0.2°，35.3±0.2°의 2θ각에서 특징적인 피크를 갖는다.
다른 바람직한 실시예에서, 상기 결정형 A의 분말 X선 회절(XRPD) 스펙트럼에서 19.9，20.8 및 22.8의 2θ±0.1°반사각에서 피크를 가지며, 바람직하게는, 상기 결정형 A의 분말 X선 회절(XRPD) 스펙트럼에서 3.2，5.5，11.4，16.7 및 17.6의 2θ±0.1°반사각에서도 피크를 가지며, 더 바람직하게, 상기 결정형 A의 분말 X선 회절(XRPD) 스펙트럼의 6.3，8.3，9.5，10.9，12.6.13.8，18.4，19.0，21.7，23.9，26.2，27.7，28.3，30.4，32.4，35.3의 2θ±0.1°반사각에서도 피크를 갖는다.
본 발명에서 제공하는 비마토프로스트 결정형 A는 시차주사 열량법(DSC) 그래프 상 66.5 내지 70.5℃에서 최대 피크를 갖는다. 더 바람직하게, 결정형 A는 도3에 표시된 시차주사 열량법 그래프를 갖는다.
본 발명에서 제공하는 비마토프로스트 결정형 A는 도 4에 표시된 적외선 스펙트럼을 갖는다.
본 발명의 제2 견지로, 상기의 본 발명에서 제공하는 비마토프로스트 결정형 A의 제조방법을 제공하며 상기 방법은 하기 단계를 포함한다.
(1) 상기 식 I에 표시된 유상물(油狀物)인 비마토프로스트를 아세톤, 부탄온, 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산이소프로필, 아세트산테르트-부틸, 디클로로메탄 및 이소프로판올 용제에서 선택된 한 가지의 용제와 혼합하여 용액 1을 얻는 단계,
(2) 용액 1과 비극성 용제를 혼합하여 용액 2를 얻는 단계, 및
(3) 용액 2를 교반하여 본 발명에서 제공하는 상기 비마토프로스트 결정형 A를 얻는 단계.
상기 비극성 용제는 펜탄, 헥산, 헵탄 및 석유 에테르로부터 선택된 한 가지 또는 두 가지 이상의 혼합물이다.
더 바람직하게, 상기 단계 (1)에서 상기 혼합 온도는 10 내지 30℃이다.
더 바람직하게, 상기 단계 (2)에서 상기 교반 시간은 1 내지 50시간이다.
더 바람직하게, 상기 단계 (3)에서, 교반 온도는 영하 25℃ 내지 10℃이며, 더 바람직하게는 상기 단계 (3)에서, 교반 온도는 영하 25℃, 영하 10℃, 0℃, 5℃ 또는 10℃이다.
더 바람직하게, 상기 단계 (1)에서, 상기 식 I로 표시되는 화합물 비마토프로스트와 용제의 혼합비율은 1:5 내지 100로 하여 용액 1을 얻는다.
더 바람직하게, 상기 단계 (2)에서, 용액 1과 비극성 용제의 혼합비율은 0.3 내지 2:1이다.
다른 바람직한 실시예에서, 상기 단계 (1)에서 유상물인 비마토프로스트는 하기 단계를 거쳐서 얻는다. 즉, 식 I로 표시된 비마토프로스트와 알코올 용제를 혼합시킨 후, 농축 건조시켜 유상물 비마토프로스트를 얻는다. 상기 알코올 용제는 C1 내지 C4인 직쇄 또는 측쇄를 가진 알킬 알코올이다.
본 발명의 제3 견지로, 상기 본 발명에서 제공하는 비마토프로스트 결정형 A의 용도를 제공하며 녹내장 치료용 약물을 제조하는데 사용한다.
본 발명의 제4 견지로, 일종의 약학 조성물을 제공한다. 상기 약학 조성물은 상기 본 발명에서 제공하는 비마토프로스트 결정형 A 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다.
본 발명의 제5 견지로, 상기 본 발명에서 제공하는 약학 조성물의 제조방법을 제공하며, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다.
상기의 본 발명에서 제공하는 비마토프로스트 결정형 A 및 약학적으로 허용가능한 담체를 혼합하여 상기 본 발명에서 제공하는 약학 조성물을 얻는다.
이에 따라, 본 발명에서 제공되는 신규 비마토프로스트 결정은 안정성이 양호하며 비교적 낮은 온도에서 용해되어 결정을 얻을 수 있다.
도 1은 US2009/016359A1호에 공개된 결정형 B의 분말 X선 회절 스펙트럼을 나타낸다.
도 2는 본 발명에서 제조하여 얻은 비마토프로스트 결정형 A의 분말 X선 회절 스펙트럼을 나타낸다.
도 3은 본 발명에서 제조하여 얻은 비마토프로스트 결정형 A의 시차주사 열량법(DSC) 그래프를 나타낸다.
도 4는 본 발명에서 제조하여 얻은 비마토프로스트 결정형 A의 적외선 스펙트럼을 나타낸다.
도 2는 본 발명에서 제조하여 얻은 비마토프로스트 결정형 A의 분말 X선 회절 스펙트럼을 나타낸다.
도 3은 본 발명에서 제조하여 얻은 비마토프로스트 결정형 A의 시차주사 열량법(DSC) 그래프를 나타낸다.
도 4는 본 발명에서 제조하여 얻은 비마토프로스트 결정형 A의 적외선 스펙트럼을 나타낸다.
본 발명자는 여러 차례 시도를 거쳐, 비마토프로스트를 먼저 비교적 낮은 온도에서 알코올 용제에 용해시킨 후, 비교적 낮은 온도하에서 감압농축, 건조시켜 유상물인 비마토프로스트를 얻었으며, 한층더 비교적 낮은 온도에서 아세톤, 부탄온, 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산이소프로필, 아세트산테르트-부틸, 디클로로메탄 및 이소프로판올에 용해시킨 후, 마지막으로 비극성 용제를 첨가하여 낮은 온도에서 결정을 석출하였다. 이에 따라, 고온에서 용해하는 결점을 극복하였으며, 동시에 에너지도 절약하였다.
본 명세서에서, “식 I 화합물” 또는 “비마토프로스트”는 서로 호환적으로 사용할 수 있으며, PGF2a 유사체인 (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-디히드록시-2-[(E,3S)-3-히드록시-5-페닐펜트-1-에닐]시클로펜틸]-N-에틸헵트-5-엔아마이드를 나타내며, 구조식은 하기와 같다.
본 발명의 식 I 화합물은 비마토프로스트이며 당해 기술분야의 통상적인 방법을 통해 얻을 수 있다.
비마토프로스트
결정형 A의 제조방법
본 발명자는 깊은 연구를 거쳐, 유상물인 비마토프로스트를 비교적 낮은 온도에서 아세톤, 부탄온, 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산이소프로필, 아세트산테르트-부틸, 디클로로메탄 및 이소프로판올과 혼합하여 균일한 용액을 형성한 후, 비극성 용제인 펜탄, 헥산, 헵탄, 석유 에테르, 또는 이들의 혼합물에 비마토프로스트용액을 희석시켜, 결정화시키고, 이와 동시에 결정 온도, 몰 농도, 냉각 속도, 교반 조건, 결정화 시간 등의 요소를 변경하여, 비마토프로스트의 단일 결정형 A의 석출을 발견하였다. 결정형 A가 일종의 안정한 결정형임을 증명하였으며, 이 방법을 통해 높은 결정 수율을 얻었다.
이에 따라, 본 발명자는 본 발명을 완성하였다. 본 발명에서는 상기 비마토프로스트 결정을 제조하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다.
(1) 식 I로 표시된 비마토프로스트와 알코올계 용제를 혼합하여 용액 a를 얻는 단계,
(2) 용액 a를 감압농축하고, 건조시켜 비마토프로스트를 얻는 단계,
(3) 유상물인 비마토프로스트와 극성 용제를 혼합하여 용액 b를 얻는 단계,
(4) 용액 b와 비극성 용제를 혼합하여 용액 c를 얻는 단계,
(5) 용액 c를 교반시켜 본 발명에서 제공하는 비마토프로스트 결정형 A를 얻는 단계.
그중, 단계 (1)에서, 상기 비마토프로스트는 결정형이거나 또는 비결정형이다.
그중, 단계 (1)에서, 상기 알코올계 용제는 C1 내지 C4인 직쇄 또는 측쇄를 가진 알킬 알코올이며, 바람직하게는 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올이다.
그중, 단계 (1)에서, 비마토프로스트와 용제를 혼합하는 온도는 10 내지 30℃이며, 바람직하게는 20 내지 30℃이다.
그중, 단계 (2)에서, 감압농축온도는 10 내지 30℃이며，바람직하게는 20 내지 30℃이다.
그중, 단계 (3)에서, 상기 극성 용제는 아세톤, 부탄온, 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산이소프로필, 아세트산테르트-부틸, 디클로로메탄 및 이소프로판올 중에서 선택되는 한 가지이며, 바람직하게는 아세톤, 아세트산에틸, 디클로로메탄 또는 이소프로판올이다.
그중, 단계 (3)에서, 비마토프로스트와 용제를 혼합하는 온도는 10 내지 30℃이며，바람직하게는 20 내지 30℃이다.
그중, 단계 (3)에서, 유상물인 비마토프로스트와 용제의 혼합비율은 1:5 내지 100m:v）이다.
그중, 단계 (4)에서, 비극성 용제는 펜탄, 헥산, 헵탄 및 석유 에테르 중에서 선택되는 한 가지 또는 두 가지 이상의 혼합물이다. 바람직하게는 n-헥산, n-헵탄 또는 석유 에테르이다.
그중, 단계 (4)에서, 용액 b와 비극성 용제의 혼합비율은 0.3 내지 2:1(v:v)이다.
그중, 단계 (5)에서, 교반 시간은 1 내지 50시간이며，바람직하게는 10 내지 25시간이다.
그중, 단계(5)에서, 교반 온도는 영하 25 내지 10℃이며，바람직하게는 영하 10 내지 5℃이다.
결정이 완전히 석출되면, 여과시키거나 용제를 제거하거나 또는 기타 방법을 통하여 결정을 분리할 수 있다. 바람직하게는 여과를 통해 결정을 분리한다. 또한 결정 세척을 실시할 수 있으며, 당해 기술분야의 통상적인 방법을 통해 건조할 수 있다.
원료가 유상물인 비마토프로스트인 경우, 상기 단계 (3)으로부터 실시한다(구체적으로 실시예 4, 5, 10, 13 참조).
비마토프로스트
결정형 A의 확인 및 그 성질
본 발명자는 비마토프로스트 결정형 A를 얻은 다음, 여러 가지 방법과 기기를 통해 그 성질에 대해 더욱 연구하였다.
“분말 X선 회절”은 “X선 다결정회절(XRPD)”이라고도 하며, 현재 결정의 구조(즉, 결정형)를 측정하는데 사용되는 통상적인 실험방법이다. 분말 X선 회절계를 사용하여 결정에 X선을 통과시키는 경우에 일련의 회절 스펙트럼이 생성되며, 스펙트럼중 부동한 회절선 및 그 강도는 일정한 구조의 원자단에 의해 결정되며, 이로써 결정의 결정형 구조를 확인할 수 있다.
결정을 측정하는 분말 X선 회절방법은 당해 기술분야에서 이미 알려진 기술이다. 예를 들면, Bruker D8 Advanced형 분말 X선 회절계를 사용하여 분당 2°의 스캔 속도로 구리(Cu) 복사표적을 이용하여 스펙트럼을 얻는다.
본 발명의 비마토프로스트 결정형 A는 특정 결정 형태를 가지며, 분말 X선 회절(XRPD) 스펙트럼에 특징적인 피크를 갖는다. 구체적으로, 본 발명의 비마토프로스트 결정형 A의 분말 X선 회절(XRPD) 스펙트럼에서 3.2±0.2°，19.9±0.2°，20.8±0.2° 및 22.8±0.2°의 2θ각에서 특징적인 피크를 갖는다. 다른 바람직한 실시예에서는, 5.5±0.2°，11.4±0.2°，16.7±0.2° 및 17.6±0.2°의 2θ각에서도 특징적인 피크를 가지며, 또 다른 바람직한 실시예에서는, 6.3±0.2°，8.3±0.2°，9.5±0.2°，10.9±0.2°，12.6±0.2°, 13.8±0.2°，18.4±0.2°，19.0±0.2°，21.7±0.2°，23.9±0.2°，26.2±0.2°，27.7±0.2°，28.3±0.2°，30.4±0.2°，32.4±0.2°，35.3±0.2°의 2θ각에서도 특징적인 피크를 갖는다. 더 바람직하게는, 상기 비마토프로스트 결정형 A는 도 2와 기본적으로 일치되는 분말 X선 회절（XRPD） 스펙트럼을 갖는다.
본 발명의 비마토프로스트 결정형 A는 분말 X선 회절(XRPD) 스펙트럼의 2θ반사각에서 특징적인 피크를 갖는다. 이는 US2009/016359A1호에 기재된 결정형 B의 분말 X선 회절(XRPD) 스펙트럼의 2θ반사각에서의 특징적인 피크와 뚜렷한 구별점을 갖는다. 스펙트럼 흡수강도와 2θ각의 차이점은 하기와 같다.
(1) 본 발명에서 제조된 결정형 A는 중등 강도의 3.2±0.2°의 특징적인 흡수 피크를 가지나, US2009/016359A1호에 기재된 결정형 B는 상기 흡수 피크를 갖지 않는다. (2) 결정형 A에서 5.5±0.2°의 특징적인 흡수강도는 중등 흡수강도이나, 결정형 B에서는 가장 강한 특징적인 흡수강도로 나타났다. (3) 결정형 A에 존재하는 19.9±0.2°는 최강의 흡수 피크이나, 결졍형 B에서는 두 번째 특징적인 흡수강도의 19.4±0.2°，19.7±0.2° 및 19.9±0.2°의 3개 피크로 분리되었다. (4) 결정형 A에 존재하는 20.8±0.2°는 두 번째로 강한 특징적인 흡수 피크이나, 결정형 B에서는 세 번째 흡수강도의 20.7±0.2°와 20.9±0.2°의 두개 피크로 분리되었다. (5) 결정형 A에 존재하는 16.7±0.2°와 17.6±0.2°는 저강도의 특징적인 흡수 피크이나, 결정형 B에서는 여러 개로 분리된 다중 피크로 나타났다. (6) 결정형 A에 존재하는 30.4±0.2°，32.4±0.2°와 35.3±0.2°는 저강도의 특징적인 흡수 피크이나, 결정형 B에서는 이러한 흡수 피크가 나타나지 않았다.
‘시차주사 열량분석법’은 ‘시차주사 열량법(DSC)’으로도 불리우며, 가열과정에서, 측정물질과 기준물질의 에너지 차이와 온도 사이의 관계를 측정하는 일종의 기술이다. DSC 스펙트럼의 피크의 위치, 모양 및 피크의 수는 물질의 성질과 연관된다. 그리하여 물질을 정성적으로 확인할 수 있다. 당해 기술분야에서 이 방법을 통해 물질의 상전이온도, 유리전이온도, 반응열 등 여러 가지 파라미터를 측정할 수 있다.
DSC 측정방법은 당해 기술분야에서 이미 알려진 것이다. 예를 들면, DSC Q20시차주사 열량계를 사용할 수 있으며, 분당 10℃의 속도로 25℃에서 300℃까지 온도를 높여 결정의 DSC 스캔 스펙트럼을 얻을 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, DSC법을 통해, 본 발명에서 얻은 비마토프로스트 결정형 A는 66.5 내지 70.5℃ 부근에서 최대 피크를 가지며, 본 발명의 비마토프로스트 결정형 A는 도 3과 거의 일치한 DSC 스펙트럼을 가지고 있음을 측정하였다. 더 바람직하게는 67.91℃에서 최대의 피크를 갖는다.
적외선 스펙트럼법(IR)으로 결정의 구조를 확인할 수도 있다. IR 측정방법은 당해 기술분야에 이미 알려진 기술이며, 예를 들면, PE Spectrum One B을 사용하여, KBr:시료=200:1로 압편한 후, 400 내지 4000cm-1의 범위에서 스캔한다. 본 발명의 비마토프로스트 결정형 A의 적외선 스펙트럼에는 하기의 특징적인 피크가 있다. 3415.03cm-1，3326.69cm-1，3085.84cm-1，2914.06cm-1，2865.73cm-1，1619.61cm-1，1546.22cm-1，1496.54cm-1，1455.38cm-1，1372.19cm-1，1346.23cm-1，1317.02cm-1，1290.25cm-1，1248.99cm-1，1151.57cm-1，1097.45cm-1，1054.67cm-1，1027.58cm-1，975.78cm-1，920.47cm-1，859.10cm-1，698.34cm-1，596.08cm-1 . 바람직하게는 도 4와 거의 일치한 적외선 스펙트럼을 갖는다.
본 발명의 비마토프로스트 결정형 A는 특별한 안정성을 가지며, 보존에 유리하다. 본 발명자는 안정성 실험을 통해 본 발명의 제조방법에서 얻은 결정형 A와 선행기술의 결정형 B의 안정성을 비교하였다. 분석결과, 결정형 A는 40℃에서 밀봉하여 4일간 보존한 결과 분해되지 않았으나, 결정형 B는 뚜렷하게 분해되었음을 확인하였다. 그 분해 생성물은 화합물 Ⅱ와 화합물 Ⅲ이었다. 이로부터 본 발명의 제조방법으로 제조한 결정형 A의 안정성이 선행기술의 결정형 B에 비해 뚜렷이 높은 것으로 나타났다.
비마토프로스트
결정형 A의 용도 및 그의 조성물
본 발명에서 제조하여 얻은 비마토프로스트 결정형 A는 비교적 우수한 안정성을 가지고 있으며, 저장과 사용에 유리하며 순도가 높아 원료약으로써 녹내장을 치료하는데 사용하는 약물의 제조에 제공되거나 사용될 수 있다.
이에 따라, 본 발명은 또한 본 발명의 비마토프로스트 결정형 A를 포함하는 조성물에 관한 것이며, 상기 조성물은 유효량의 비마토프로스트 결정형 A 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다.
본 명세서에 기재된 용어 “함유”또는 “포괄”은 “포함”,“주로 …으로 구성된다” 및 “…으로 구성된다” 의 뜻도 포함하고 있다. 용어“유효량”은 인간 및/또는 동물에 대해 기능 또는 활성을 나타내게 함과 동시에 인간 및/또는 동물에 허용되는 양이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 “약학적으로 허용가능한” 은 사람 및/또는 동물에 사용되나 과도한 부작용(예를 들어 독성, 자극 및 이상 반응)이 없는, 즉, 합리적인 효과/위험비율을 갖는 물질이다. 용어 “약학적으로 허용가능한 담체”는 치료제 투여에 사용되는 담체를 칭하며, 각종 부형제와 희석제를 포함한다. 이 기술용어는, 그 자체가 필요한 활성 성분이 아니며, 또한 투여 후 과도한 독성이 없는 일부 약제 담체를 칭한다. 적합한 담체는 당해 기술분야의 당업자가 잘 알고 있는 담체이다. Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Pub. Co.，N.J. 1991)에서 약학적으로 허용가능한 부형제에 대한 충분한 내용을 찾아볼 수 있다.
바람직하게, 상기“약학적으로 허용가능한 담체”는 충전제, 붕해제, 윤활제, 유동화제, 기포제, 방취제, 보피재료, 부형제 또는 서방형/조절형 제제이다. 이러한 조합물 중에, 약학적으로 허용가능한 담체는 물, 염수, 글리세린 및 에틸알코올 등 액체를 포함할 수 있다. 그외, 이러한 담체 중에는 보조적인 물질이 존재할수 있는데, 이를테면 충전제, 붕해제, 윤활제, 유동화제, 기포제, 습윤제 혹은 유화제, 방취제, pH 완충제 등이 있다. 일반적으로 이러한 물질을 무독성의 불활성적이며 약학적으로 허용가능한 수성 담체 중에 배합할 수 있는데, 그중 pH는 일반적으로 약 5 내지 8이고 더욱 바람직하게는 약 6 내지 8이다.
본 발명에 기재된 상기 특징 또는 실시예에 기재된 특징은 임의로 조합할 수 있다. 본 발명의 명세서에 기재한 모든 특징은 임의의 조성물 형태와 같이 사용할 수 있으며, 명세서에 기재된 매개 특징은 임의의 동일하거나 균등하거나 또는 유사한 목적을 이룰 수 있는 교체성 특징에 의해 대체될 수 있다. 특별한 설명이 없는 한, 기재된 모든 특징은 균등하거나 유사한 특징의 일반 예이다.
본 발명의 장점은 하기와 같다.
1. 본 발명에서는 안정적인 신규 비마토프로스트 결정을 얻었다.
2. 본 발명에서 제공하는 신규 비마토프로스트 결정의 제조방법은 에너지 소모가 적고, 수율이 안정적이며, 산업화 생산에 유리하다.
이하 구체적인 실시예로 본 발명에 대해 상세히 설명하고자 한다. 하기 실시예는 본 발명을 예시한 것일 뿐 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 하기 실시예 중 표기하지 않은 조건과 실험방법은 일반적인 조건 또는 제조사의 지침 조건 하에서 진행된 것이다. 특별한 설명이 없는 경우, 백분비, 비율, 비례 또는 부수는 중량(무게)으로 계산 한 것이다.
본 발명에 기재된 중량 체적 백분비의 단위는 당업자가 숙지하고 있는 내용이다. 예를 들면, 100ml의 용액 중의 용질의 중량이다.
특별한 정의가 없는 경우, 본 발명에서 사용한 모든 전문용어 및 과학 용어는 당해 기술분야의 당업자들이 숙지하고 있는 의미와 같다. 또한, 기재된 내용과 유사하거나 동일한 임의의 방법 및 재료는 모두 본 발명에 사용할 수 있다. 본 명세서에 기재된 바람직한 실시 방법과 재료는 시범용으로 사용된다.
본 명세서에 사용된 “HPLC순도”는 HPLC 측정을 통해 얻은 크로마토 스펙트럼에 대해 면적 표준화법으로 얻은 식 I로 표시된 화합물의 피크의 면적이 모든 피크의 총 면적에서 차지하는 백분비를 칭한다.
HPLC 측정 방법은 하기와 같다.
크로마토 컬럼：4.6×150mm 3μm인 C18 컬럼; 컬럼온도: 35℃; 유동상：A:아세토니트릴：물（20mM의 인산칼륨 완충액，pH=2.8）20:80； B:아세토니트릴：물（20mM의 인산칼륨 완충액，pH=2.8）40:60； 기울기 용리 조건：A:B=100:0, 1분； A:B=100:0 내지 40：60，16분； A:B=40：60，4분； A:B=40：60 내지 100:0，1분. 유속：1 ml/분； 주요 피크의 보류시간：19분 내외； 주입량：15μl； 컬럼온도： 35℃±5℃； 측정파장：210nm； 실행시간：40분.
실시예
1
비마토프로스트
유상물의
제조
US7166730B2호에 기재된 합성방법을 통해 비마토프로스트 유상물을 얻었다.
실시예
2
비마토프로스트
결정형 B의 제조
US2009/016359A1호에 기재된 방법을 참조하여 비마토프로스트 결정형 B를 얻었다.
실시예
3
비마토프로스트
결정형 A의 제조
100ml의 가지형 플라스크에 실시예 2에서 얻은 비마토프로스트 결정형 B(0.50g)와 메탄올(5ml)을 넣고 10℃에서 용해시킨 후, 10℃에서 감압농축, 건조시켜 유상물 비마토프로스트를 얻었다. 그 다음, 아세톤(50ml)을 넣고 10℃에서 가열, 용해시킨 후, 이 온도에서 n-헥산(25ml)를 넣고, 영하 25℃에서 1시간동안 교반하고 여과시켰다. 영하 25℃의 아세톤과 n-헥산(2：1)으로 2 내지 3차 세척한 후 건조시켜 0.46g의 고체 결정을 얻었다. 분말 X선 회절 스펙트럼은 도 2와 일치하였으며, 시차주사 열량법(DSC)의 그래프는 도 3과 일치하였고, 적외선 스펙트럼은 도 4와 일치하였다.(수율:92%)
실시예
4
비마토프로스트
결정형 A의 제조
50ml의 가지형 플라스크에 유상물인 비마토프로스트(0.50g)와 아세트산메틸(25ml)을 첨가한 후, 30℃에서 가열, 용해시켰다. 또한, 이 온도하에서 n-헥산(25ml)을 적가하였다. 자성 교반 조건하에서, 영하 10℃까지 냉각시킨 후, 이 온도에서 지속적으로 5시간동안 교반하고 여과시켰다. 영하 10℃의 아세트산메틸과 n-헥산(1：1)으로 2 내지 3차 세척한 후 건조시켜 0.47g의 고체 결정을 얻었다. 분말 X선 회절의 스펙트럼은 도 2와 일치하고, 시차주사 열량법의 그래프는 도 3과 일치하였으며 적외선 스펙트럼은 도 4와 일치하였다.(수율:94%)
실시예
5
비마토프로스트
결정형 A의 제조
10ml의 가지형 플라스크에 유상물인 비마토프로스트(0.30g)와 디클로로메탄(3ml)을 넣고 30℃에서 가열용해시킨 후, 자성 교반조건하에서 30℃에서 n-헥산(6ml)을 적가하였다. 그 다음, 0℃까지 냉각시킨 후 2시간동안 지속적으로 교반하고, 여과시켰다. 0℃의 디클로로메탄과 n-헥산（1：2）으로 2 내지 3차 세척하고 건조시킨 후 0.27g의 고체 결정을 얻었다. 분말 X선 회절의 스펙트럼은 도 2와 일치하였고, 시차주사 열량법의 그래프는 도 3과 일치하였으며 적외선 스펙트럼은 도 4와 일치하였다.(수율:90%)
실시예
6
비마토프로스트
결정형 A의 제조
10ml의 가지형 플라스크에 실시예 2에서 얻은 비마토프로스트 결정형 B(0.20g)와 에탄올(4ml)을 넣고 30℃에서 용해시킨 후, 30℃에서 감압농축, 건조시켜 유상물인 비마토프로스트를 얻었다. 그 다음, 이소프로판올(2ml)을 첨가하여 30℃에서 가열, 용해시킨 후, 자성 교반하에서, 30℃에서 n-헥산(6ml)을 적가하였다. 그 다음, 0℃에서 50시간동안 지속적으로 교반하고, 여과시켰다. 0℃의 이소프로판올과 n-헥산(1：3)로 2 내지 3차 세척하고 건조시켜 0.18g의 고체 결정을 얻었다. 분말 X선 회절의 스펙트럼은 도 2와 일치하였고, 시차주사 열량법의 그래프는 도 3과 일치하였으며 적외선 스펙트럼은 도 4와 일치하였다.(수율:90%)
실시예
7
비마토프로스트
결정형 A의 제조
50ml의 가지형 플라스크에 실시예 2에서 얻은 비마토프로스트 결정형 B (0.50g)와 메탄올(5ml)을 넣고 30℃에서 용해시킨 후, 30℃에서 감압농축, 건조시켜 유상물인 비마토프로스트를 얻은 후, 아세톤(20ml)을 첨가하여 25℃에서 가열, 용해시킨 후, 자성 교반하에서, 25℃에서 n-헵탄(10ml)을 적가하였다. 그 다음, 10℃에서 25시간동안 교반하고, 여과시켰다. 10℃의 아세톤과 n-헵탄(1：1)로 2 내지 3차 세척하고 건조시켜 0.48g의 고체 결정을 얻었다. 분말 X선 회절의 스펙트럼은 도 2와 일치하였고, 시차주사 열량법의 그래프는 도 3과 일치하였으며 적외선 스펙트럼은 도 4와 일치하였다.(수율:96%)
실시예
8
비마토프로스트
결정형 A의 제조
50ml의 가지형 플라스크에 실시예 2에서 얻은 비마토프로스트 결정형 B (0.20g)와 이소프로판올(10ml)을 넣고 30℃에서 용해시켰다. 그 다음, 30℃에서 감압농축 건조시켜 유상물인 비마토프로스트를 얻은 후, 다시 아세트산이소프로필(5ml)을 첨가하여 30℃에서 가열, 용해시킨 후, 자성 교반하에서, 30℃에서 석유 에테르(10ml)를 적가하였다. 그 다음, 5℃에서 40시간동안 교반하고, 여과시켰다. 5℃의 아세트산이소프로필과 석유 에테르(1：2)로 2 내지 3차 세척하고 건조시켜 0.19g의 고체 결정을 얻었다. 분말 X선 회절의 스펙트럼은 도 2와 일치하였고, 시차주사 열량법의 그래프는 도 3과 일치하였으며 적외선 스펙트럼은 도 4와 일치하였다.(수율:95%)
실시예
9
비마토프로스트
결정형 A의 제조
100ml의 가지형 플라스크에 실시예 2에서 얻은 비마토프로스트 결정형 B(0.50g)와 이소프로판올(25ml)을 넣고 30℃에서 용해시켰다. 그 다음, 30℃에서 감압농축 건조시켜 유상물인 비마토프로스트를 얻은 후, 다시 디클로로메탄(20ml)을 첨가하여 30℃에서 가열, 용해시킨 후, 자성 교반하에서, 30℃에서 석유 에테르(60ml)를 적가한 후 10℃까지 냉각시켰다. 그 다음, 10℃에서 10시간동안 지속적으로 교반하고, 여과시킨 다음, 10℃의 디클로로메탄과 석유 에테르(1：3)로 2 내지 3차 세척하고 건조시켜 0.48g의 고체 결정을 얻었다. 분말 X선 회절의 스펙트럼은 도 2와 일치하였고, 시차주사 열량법의 그래프는 도 3과 일치하였으며 적외선 스펙트럼은 도 4와 일치하였다.(수율:96%)
실시예
10
비마토프로스트
결정형 A의 제조
50ml의 가지형 플라스크에 유상물인 비마토프로스트(0.20g)와 이소프로판올(1ml)을 넣은 후, 30℃에서 가열, 용해시켰으며, 이 온도에서 석유 에테르(3ml)를 적가하였다. 그 다음, 영하 25℃에서 1시간 교반하고, 여과시킨 후, 영하 25℃의 이소프로판올과 석유 에테르(1：3)의 혼합액으로 2 내지 3차 세척하고, 건조시켜 0.19g의 고체 결정을 얻었다. 분말 X선 회절의 스펙트럼은 도 2와 일치하였고, 시차주사 열량법의 그래프는 도 3과 일치하였으며, 적외선 스펙트럼은 도 4와 일치하였다.(수율:95%)
실시예
11
비마토프로스트
결정형 A의 제조
100ml의 가지형 플라스크에 실시예 2에서 얻은 비마토프로스트 결정형 B (0.50g)와 에탄올(10ml)을 넣고 30℃에서 용해시켰다. 그 다음, 30℃에서 감압농축, 건조시켜 유상물인 비마토프로스트를 얻은 후, 다시 아세톤(50ml)을 첨가하여 20℃에서 가열, 용해시킨 후, 이 온도에서 n-헥산(25ml)을 적가하고, 그 다음, 0℃에서 10시간동안 교반하고, 여과시킨 다음, 0℃의 아세톤과 n-헥산(2：1)의 혼합액으로 2 내지 3차 세척하고, 건조시켜 0.46g의 고체 결정을 얻었다. 분말 X선 회절의 스펙트럼은 도 2와 일치하였고, 시차주사 열량법의 그래프는 도 3과 일치하였으며 적외선 스펙트럼은 도 4와 일치하였다.(수율:92%)
실시예
12
비마토프로스트
결정형 A의 제조
50ml의 가지형 플라스크에 실시예 2에서 얻은 비마토프로스트 결정형 B(0.20g)와 메탄올(1ml)을 넣고 30℃에서 용해시켰다. 그 다음, 감압농축, 건조시켜 유상물인 비마토프로스트를 얻은 후, 다시 디클로로메탄(5ml)을 첨가하여 30℃에서 가열, 용해시킨 후, 이 온도에서 n-헥산(2.5ml)을 적가하고, 10℃까지 냉각시켰다. 그 다음, 10℃에서 25시간동안 교반하고, 여과시킨 다음, 10℃의 디클로로메탄과 n-헥산(2：1)의 혼합액으로 2 내지 3차 세척하고, 건조시켜 0.18g의 고체 결정을 얻었다. 분말 X선 회절의 스펙트럼은 도 2와 일치하였고, 시차주사 열량법의 그래프는 도 3과 일치하였으며, 적외선 스펙트럼은 도 4와 일치하였다.(수율:90%)
실시예
13
비마토프로스트
결정형 A의 제조
50ml의 가지형 플라스크에 유상물인 비마토프로스트(0.50g)와 이소프로판올(5ml)을 넣은 후, 30℃에서 가열, 용해시켰으며, 이 온도에서 n-헥산(15ml)을 적가하였다. 그 다음, 5℃에서 40시간 교반하고. 여과시킨 후, 5℃의 이소프로판올과 n-헥산(1：3)의 혼합액으로 2 내지 3차 세척하고, 건조시켜 0.45g의 비마토프로스트 고체 결정을 얻었다. 분말 X선 회절의 스펙트럼은 도 2와 일치하였고, 시차주사 열량법의 그래프는 도 3과 일치하였으며, 적외선 스펙트럼은 도 4와 일치하였다.(수율:90%)
실시예
14
안정성 비교
실시예 4에서 제조하여 얻은 비마토프로스트 결정형 A 시료(0.8g， HPLC 순도 99.7％)를 취하여 4등분한 후, 각각 40℃에서 밀봉하여 1일, 2일, 3일, 4일간 놓아두었다. 각각의 시료를 다시 취하여 분석한 결과, HPLC 순도는 각각 99.7％, 99.7％,99.7％ 및 99.7%이었다. 실시예 2에서 취한 비마토프로스트 결정형 B 시료(0.8g，HPLC 순도 99.6％)를 취하여 4등분 한 후, 각각 40℃에서 밀봉하여 1일, 2일, 3일, 4일간 놓아두었다. 다시 각각의 시료를 취하여 분석한 결과, HPLC 순도는 각각 99.4％, 99.2％, 99.1％ 및 98.7％이었다. 상기 데이터로부터, 본 발명의 결정형 A가 선행기술의 결정형 B에 비해 안정함을 알 수 있다.
이상의 실시예는 본 발명의 보다 바람직한 실시예일 뿐이며, 본 발명의 실질적 기술내용 범위를 한정하는 것으로 의도되지 않는다. 본 발명의 실질적 기술내용은 본 출원의 청구범위로 광범위하게 한정되며, 만약 완성한 기술방안 또는 방법이 본 출원의 청구범위가 한정한 것과 같거나 또는 동등한 변화일 경우, 역시 본 발명의 청구범위에 속하는 것임을 밝힌다.
Claims (20)
- 식 I로 표시된 구조식을 가지며, 결정형 A의 분말 X선 회절(XRPD) 스펙트럼에서 3.2±0.2°，19.9±0.2°，20.8±0.2° 및 22.8±0.2°의 2θ각에서 특징적인 피크를 갖는 것을 특징으로 하는, 비마토프로스트 결정형 A.
- 제1항에 있어서,
상기 결정형 A의 분말 X선 회절(XRPD) 스펙트럼에서 5.5±0.2°，11.4±0.2°，16.7±0.2° 및 17.6±0.2°의 2θ각에서도 특징적인 피크를 갖는 것을 특징으로 하는, 비마토프로스트 결정형 A.
- 제2항에 있어서,
상기 결정형 A의 분말 X선 회절(XRPD) 스펙트럼에서 6.3±0.2°，8.3±0.2°，9.5±0.2°，10.9±0.2°，12.6±0.2°.13.8±0.2°，18.4±0.2°，19.0±0.2°，21.7±0.2°，23.9±0.2°，26.2±0.2°，27.7±0.2°，28.3±0.2°，30.4±0.2°，32.4±0.2°，35.3±0.2°의 2θ각에서도 특징적인 피크를 갖는 것을 특징으로 하는, 비마토프로스트 결정형 A.
- 제1항에 있어서,
상기 결정형 A의 분말 X선 회절(XRPD) 스펙트럼에서 19.9，20.8 및 22.8°의 2θ±0.1°반사각에서 피크를 갖는 것을 특징으로 하는, 비마토프로스트 결정형 A.
- 제4항에 있어서,
상기 결정형 A의 분말 X선 회절(XRPD) 스펙트럼에서 3.2，5.5，11.4，16.7 및 17.6의 2θ±0.1°반사각에서도 피크를 갖는 것을 특징으로 하는, 비마토프로스트 결정형 A.
- 제5항에 있어서,
상기 결정형 A의 분말 X선 회절(XRPD) 스펙트럼에서 6.3，8.3，9.5，10.9，12.6,13.8，18.4，19.0，21.7，23.9，26.2，27.7，28.3，30.4，32.4，35.3의 2θ±0.1°반사각에서도 피크를 갖는 것을 특징으로 하는, 비마토프로스트 결정형 A.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 결정형 A의 시차주사 열량법(DSC) 스펙트럼에서 66.5 내지 70.5℃에서 최대 피크를 갖는 것을 특징으로 하는, 비마토프로스트 결정형 A.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 결정형 A는 도 3에 표시된 시차주사 열량법(DSC) 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는, 비마토프로스트 결정형 A.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 결정형 A는 도 4에 표시된 적외선 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는, 비마토프로스트 결정형 A.
- (1) 상기 식 I에 표시된 유상물인 비마토프로스트를 아세톤, 부탄온, 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산이소프로필, 아세트산테르트-부틸, 디클로로메탄 및 이소프로판올 용제 중에서 선택된 한 가지 용제와 혼합하여 용액 1을 얻는 단계,
(2) 용액 1과 비극성 용제를 혼합하여 용액 2를 얻는 단계, 및
(3) 용액 2를 교반하여 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 비마토프로스트 결정형 A를 얻는 단계
를 포함하며. 상기 비극성 용제는 펜탄, 헥산, 헵탄 및 석유 에테르 중에서 선택된 한 가지 또는 두 가지 이상의 혼합물인 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 비마토프로스트 결정형 A의 제조방법.
- 제10항에 있어서,
상기 단계 (1)에서 상기 혼합 온도는 10 내지 30℃인 것을 특징으로 하는, 비마토프로스트 결정형 A의 제조방법.
- 제10항에 있어서,
상기 단계 (2)에서, 상기 교반 시간은 1 내지 50시간인 것을 특징으로 하는, 비마토프로스트 결정형 A의 제조방법.
- 제10항에 있어서,
상기 단계 (3)에서, 상기 교반 온도는 영하 25℃ 내지 10℃인 것을 특징으로 하는, 비마토프로스트 결정형 A의 제조방법.
- 제13항에 있어서,
상기 단계 (3)에서, 상기 교반 온도는 영하 25℃, 영하 10℃, 0℃, 5℃ 또는 10℃인 것을 특징으로 하는, 비마토프로스트 결정형 A의 제조방법.
- 제10항에 있어서,
상기 단계 (1)에서, 식 I로 표시된 화합물 비마토프로스트와 용제의 혼합비율을 1:5 내지 100로 하여, 용액 1을 얻는 것을 특징으로 하는, 비마토프로스트 결정형 A의 제조방법.
- 제10항에 있어서,
상기 단계 (2)에서, 용액 1과 비극성 용제의 혼합비율이 0.3 내지 2:1인 것을 특징으로 하는, 비마토프로스트 결정형 A의 제조방법.
- 제10항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 단계 (1)에서 상기 유상물인 비마토프로스트는 식 I로 표시된 비마토프로스트와 알코올계 용제를 혼합시킨 후, 농축건조시켜 얻어지며, 상기 알코올계 용제는 C1 내지 C4인 직쇄 또는 측쇄를 가진 알킬 알코올인 것을 특징으로 하는, 비마토프로스트 결정형 A의 제조방법.
- 녹내장을 치료하는 약물의 제조에 사용하는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 비마토프로스트 결정형 A의 용도.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 비마토프로스트 결정형 A와 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 비마토프로스트 결정형 A와 약학적으로 허용가능한 담체를 혼합하여 제19항의 약학 조성물을 얻는, 약학 조성물의 제조방법.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| AMND | Amendment | ||
| E601 | Decision to refuse application | ||
| AMND | Amendment |