JP2021536490A - 修飾されたカンナビノイドプロファイルを有するカンナビジオール組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
ジハロオリベトールを、プロトン酸触媒の存在下で、メンタジエノールと接触させて、ジハロカンナビジオールを調製することと、
ジハロカンナビジオールを還元剤と接触させて、第1のカンナビジオール組成物を調製することと、
第1のカンナビジオール組成物を第1の溶媒と接触させることと、
当該第1の溶媒から第2のカンナビジオール組成物を結晶化することと、
第2の溶媒から10ppm未満のデルタ−9−テトラヒドロカンナビノールを有する結晶性カンナビジオール組成物を再結晶化することと、を含む。
カンナビノイド、例えば、カンナビジオールおよびTHCの当該混合物をイソオクタンと接触させて、溶液を形成することと、
当該溶液を約40℃に加熱することと、
当該溶液を約32℃に冷却することと、
約32℃の当該溶液に(−)−カンナビジオールを播種して、懸濁液を調製することと、
当該懸濁液を撹拌しながら約32℃に温めることと、
懸濁液を約−20℃に冷却することと、
当該懸濁液から固体材料を分離することと、
固体材料をイソオクタンで約−20℃で洗浄することと、
固体材料を乾燥させて、カンナビジオールおよび10ppm未満のデルタ−9−テトラヒドロカンナビノールを含む結晶性組成物を得ることと、を含む。
当該対象に、治療量のカンナビジオールおよびある量のデルタ−9−テトラヒドロカンナビノールを含む組成物を投与することを含み、当該量のデルタ−9−テトラヒドロカンナビノールは、1日あたり約20μg未満である。
本明細書で使用される場合、溶液または組成物に関して「安定」とは、CBDが特定のパラメータ下で最大指定レベルを超えて分解物に容易に分解しないことを意味することが意図される。有利には、本明細書に記載される組成物は、THCのレベルを長期間にわたって約10ppm未満に維持する。
本明細書で使用される場合、組成物の0.0001%は、その組成物の1PPM、または100万分の1部に等しい。例えば、カンナビジオールおよび5ppmのデルタ−9−テトラヒドロカンナビノールを含む組成物の150gの試料は、0.0005%または0.00075gのデルタ−9−テトラヒドロカンナビノールを含有する。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、99.9999%のカンナビジオール、および0.1ppmのTHCまたは他の成分を含有することができる。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、99.999%のカンナビジオール、および1.0ppmのTHCまたは他の成分を含有することができる。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、99.99%のカンナビジオール、および10ppmのTHCまたは他の成分を含有することができる。本明細書に記載される成分の量は、任意の既知の方法、例えば、HPLCによって決定することができる。
本明細書に記載される治療カンナビジオール組成物(CBD)の薬学的製剤は、様々な投与経路のために調製することができる。所望の純度を有するCBDは、任意に、1つ以上の薬学的に許容される賦形剤(Remington’s Pharmaceutical Sciences(1980)16th edition,Osol,A.Ed.)と、再構成のための凍結乾燥製剤または水性溶液の形態で混合される。
適応症および治療の方法
本明細書に開示されるカンナビジオール組成物(CBD)は、疾患を治療するために使用され得ることが企図される。例示的な疾患には、嘔吐、疼痛、ハンチントン病、トゥレット症候群、緑内障、骨粗鬆症、統合失調症、癌、肥満症、自己免疫疾患、糖尿病性合併症、メチシリン耐性Staphylococcus aureusに対する感染症、悪心、うつ病、不安症、低酸素症−虚血性傷害、精神病、および炎症性疾患が含まれるが、これらに限定されない。
別の実施形態では、本開示は、第2のカンナビジオール生成物の再結晶化に関し、プロセスは、第2のカンナビジオール生成物をイソオクタンなどの第2の好適な溶媒に溶解し、溶液を約40℃に加熱し、溶液を約32℃に冷却し、次いで当該溶液に約32℃で(−)−カンナビジオールを播種して、懸濁液を調製することを含むことができ、プロセスは、当該懸濁液を撹拌しながら約32℃まで温め、懸濁液を−20℃に冷却し、当該懸濁液から固体材料を分離し、固体材料をイソオクタンで約−20℃で洗浄し、次いで固体材料を乾燥させて、カンナビジオールおよび10ppm未満のデルタ−9−テトラヒドロカンナビノールを含む結晶性組成物を得ることをさらに含む。
特定の実施形態では、オリベトールは、Brに加えて、Cl、I、またはFで置換して、ジハロオリベトールを形成することができる。各ハロゲンは、Br、F、I、およびClからなる群、より具体的には、Br、F、もしくはCl、またはより具体的には、BrもしくはF、またはさらにより具体的には、Brから選択することができる。
デルタ−9−テトラヒドロカンナビノールであって、当該デルタ−9−テトラヒドロカンナビノールが、10ppm未満の量で存在する、デルタ−9−テトラヒドロカンナビノールと、
薬学的に許容される賦形剤と、を含む、製剤。
ジハロオリベトールを、プロトン酸触媒の存在下で、メンタジエノールと接触させて、ジハロカンナビジオールを調製することと、
ジハロカンナビジオールを還元剤と接触させて、第1のカンナビジオール組成物を調製することと、
第1のカンナビジオール組成物を第1の溶媒と接触させることと、
溶媒から第2のカンナビジオール組成物を結晶化することと、
第2の溶媒から10ppm未満のデルタ−9−テトラヒドロカンナビノールを有する結晶性カンナビジオール組成物を再結晶化することと、を含む、方法。
カンナビノイドの当該混合物をイソオクタンと接触させて、溶液を形成することと、
当該溶液を約40℃に加熱することと、
当該溶液を約32℃に冷却することと、
約32℃の当該溶液に(−)−カンナビジオールを播種して、懸濁液を調製することと、
当該懸濁液を撹拌しながら約32℃に温めることと、
当該懸濁液を−20℃に冷却することと、
当該懸濁液から固体材料を分離することと、
固体材料をイソオクタンで約−20℃で洗浄することと、
固体材料を乾燥させて、カンナビジオールおよび10ppm未満のデルタ−9−テトラヒドロカンナビノールを含む結晶性組成物を得ることと、を含む、方法。
当該対象に、治療量のカンナビジオールおよびある量のデルタ−9−テトラヒドロカンナビノールを含む組成物を投与することであって、当該量のデルタ−9−テトラヒドロカンナビノールが、1日あたり約20μg未満である、投与することを含む、方法。
当該組成物が、20℃以下で溶媒に不溶性またはわずかに不溶性である、溶媒と、を含む、懸濁液。
カンナビジオールを本開示に従って調製した。
スキーム1−2−ジブロモ−CBD、(1’R,2’R)−3,5−ジブロモ−5’−メチル−4−ペンチル−2’−(プロプ−1−エン−2−イル)−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロ−[1,1’−ビフェニル]−2,6−ジオールの調製のための合成経路
スキーム1−3−CBD、(1’R,2’R)−5’−メチル−4−ペンチル−2’−(プロプ−1−エン−2−イル)−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロ−[1,1’−ビフェニル]−2,6−ジオールの調製のための合成経路
スキーム2−2−ジブロモ−CBD、(1’R,2’R)−3,5−ジブロモ−5’−メチル−4−ペンチル−2’−(プロプ−1−エン−2−イル)−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロ−[1,1’−ビフェニル]−2,6−ジオールの調製のための合成経路
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スキーム3−2−ジブロモ−CBD、(1’R,2’R)−3,5−ジブロモ−5’−メチル−4−ペンチル−2’−(プロプ−1−エン−2−イル)−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロ−[1,1’−ビフェニル]−2,6−ジオールの調製のための合成経路
スキーム3−3−CBD、(1’R,2’R)−5’−メチル−4−ペンチル−2’−(プロプ−1−エン−2−イル)−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロ−[1,1’−ビフェニル]−2,6−ジオールの調製のための合成経路
(−)−カンナビジオール(20g)をイソオクタン(80mL)に溶解し、40℃に加熱した。溶液を32℃に冷却し、(−)−カンナビジオール(0.20g)を播種し、32℃で1時間撹拌した。懸濁液を3時間かけて−20℃に冷却し、白色の懸濁液を濾過し、湿ったケーキを冷イソオクタンで洗浄した。湿った生成物を40℃(<10mbar)で12〜24時間乾燥させた。典型的な収率:90〜96%。表1は、プロトコル3によって生成され、イソオクタン中での再結晶化を受けた、試料1および2の生成物特性を示す。これらの試料のクロマトグラムを図6Aおよび図6Bに示す。
カンナビジオールについてのアッセイ/不純物試験のための方法が開発された。Waters XBridge Shield RP18 3.5μm、3.0x150mmカラムを使用し、35℃のカラム温度および225nmのUV波長で作動した。移動相Aは、H2O中の0.05%(体積/体積)酢酸/アセトニトリル95/5(体積/体積)であり、移動相Bは、メタノールであった。試料希釈剤は、0.3mg/mLの試料濃度、0.3mg/mLの標準濃度、および10μLの注入サイズを有する30/70のH2O/ACN(体積/体積)であった。従った移動相勾配を表2に示す。図3は、このHPLC方法を使用して得られた保持時間マーカー試料の代表的なクロマトグラムである。プロトコル2によって単離されたカンナビジオールのUPLCクロマトグラムを図4に示す。
超高速液体クロマトグラフィー(UPLC)を使用して、カンナビジオール生成物の純度を調べた。ACQUITY BEH C4カラム、150mm長×2.1mmを使用した。0.4mL/分の流量、225nmの波長、および4μLの注入体積で、カラム温度を30℃に設定した。線形勾配は、表3に示されるようにプログラムした。
カンナビジオール試料中の低レベルのデルタ−9−テトラヒドロカンナビノールを測定するために、HPLCを使用する分析方法が開発された。Waters XBridge C18 3.5μm、3.0x150mmカラムを使用し、30℃の温度、225nmのUV波長、および20μLの注入サイズで作動した。移動相Aは、H2O中の0.02%(体積/体積)酢酸であったが、移動相Bは、アセトニトリル(ACN)中の0.02%(体積/体積)酢酸であった。従った移動相勾配を表4に示す。
0.5mLのD9−THC参照標準(Cerilliant、1.0mg/mlのMeOH溶液)のアリコートを、試料希釈剤(70/30アセトニトリル/H2O、体積/体積)を使用して、500mLメスフラスコで希釈した。D9−THC濃度は、標準ストック溶液中で0.001mg/mLであり、CBD試料溶液と比較して200ppmのD9−THCに対応する(公称CBD濃度は5.0mg/mLであった)。
5mLのTHCストック標準溶液のアリコートを、試料希釈剤を使用して100mLメスフラスコで希釈した。D9−THC濃度は、作業標準溶液中で0.00005mg/mLであり、CBD試料溶液と比較して10ppmのD9−THCに対応する。
約50mgのカンナビジオール試料を10mLメスフラスコに量り入れた。メスフラスコを、試料希釈剤を使用して体積に希釈し、よく混合した。
最小6つの作業標準溶液を試料セットの前に注入した。さらに、最大6注入のCBD試料を、括弧の作業標準溶液間に注入した。
NMR分光法実験には、n−ヘプタン中での再結晶化を受けたプロトコル1によって生成されたカンナビジオールを使用した(試料16)。カンナビジオールを、DMSO−d6溶液中の5mmのNMRチューブに供給した。1−Dプロトンスペクトル(図7A)、2−D gCOSY(図7B)、gHMBCad(図7C)、gHSQCad(図7D)、およびROESYad(図7E)スペクトルを、標準VNMRJパルスシークエンスを使用して25℃でAgilent Inova−600MHz分光計で取得した。プロトン化学シフトは、残留DMSO−d6シグナル(2.50ppm)に対して測定した。炭素化学シフトは、0ppmのTMSおよび0.25145020のΞ値を参照して、絶対化学シフトスケールに対して測定した。プロトン次元には、6281Hzのスペクトル幅が使用され、これは1−Dスペクトルでは16384点、2−Dスペクトルでは1875点で取得された。パルス幅は、7.25μsであった。2D gCOSYスペクトルは、各8トランジェントの256の増分で取得された。gHSQCスペクトルは、各16トランジェントの96増分で取得され、gHMBCスペクトルは、各16トランジェントの200増分で取得された。間接次元におけるスペクトル幅は、gHSQCでは25633Hz(160ppm)、gHMBCでは34677Hz(220ppm)であった。全てのスペクトルは、MestreNovaバージョン11.0.4−18998を使用して処理した。
Mastersizer 2000を使用して、カンナビジオール試料の粒子サイズ分布を分析した。この方法は、体積標準によって粒子サイズ分布を測定するレーザー回折を含んだ。各試料の約1gを計量し、試料トレイの中央に沿って移した。試料供給ゲートは、6mm〜8mmであった。装置ソフトウェアパラメータは、3barの分散空気圧、60%の振動供給率、1.5295の屈折率、0.01の吸収率、および0.020μm〜2000.000μmのサイズ範囲に設定した。図8A〜図8Rは、測定された各試料についての結果分析レポートおよびそれぞれの粒子サイズ分布グラフを示す。Malvern PananalyticalのMorphologi G3アナライザーを別の一連の実験で使用して、試料体積サイズ分布を調べた。いくつかの試料の結果分析レポートを図9A〜図9Pに提供する。これらの結果を表8に要約する。図10は、イソオクタン中での再結晶化を受けた様々な粗カンナビジオール入力の顕微鏡画像を示す。画像は、カンナビジオール材料のロッド微細構造を明らかにする。
プロトコル1によって得られたカンナビジオール試料を、少なくとも3%の分解または外観の変化を達成するために、酸性、アルカリ性、および酸化条件に供した。原薬の安定性に対する光、熱、および湿度の影響を調査した。試料のアッセイおよび純度をUPLCによって分析した。未知の不純物の同一性をLC−MSによって調べた。ストレス条件への曝露後のカンナビジオールのピーク純度は、カンナビジオールのPDA−UVスペクトル(フォトダイオードアレイ−紫外線)をストレスを受けていない試料のスペクトルと比較することによって、加えてカンナビジオールピークのLC−MS分析によって調査した。図15Aおよび図15Bにおけるストレスを受けていない試料のアッセイは、代表的なストレス条件下でのCBDの分解の程度を計算するために参照として使用した。
20mlのGCヘッドスペースバイアルにおいて、150mgのCBDを8mLの0.1M塩酸に懸濁し、T=80℃にそれぞれ2時間、4時間、および6時間加熱した。それらの反応時間に関係なく、全ての試料は、透明無色の水性溶液中の黄色がかった融解CBDの懸濁液になった。図25Aは、酸性条件下で6時間の期間にわたってストレスを受け、80℃に加熱されたCBD試料についての不純物プロファイルを示す。PDA−UVスペクトルを図26に示し、これはストレスを受けていないCBD試料(図15B)に相当する。加えて、CBDピークのLC−MS分析は、共溶出化合物が検出されなかったため、ピーク純度を確認した。
20mlのGCヘッドスペースバイアルにおいて、150mgのCBDを8mLの0.1M水酸化ナトリウムに懸濁し、T=80℃にそれぞれ2時間、4時間、および6時間加熱した。それらの反応時間に関係なく、全ての試料は、紫色の水性溶液中の黄色がかった融解CBDの懸濁液になった。図26Aは、塩基性条件下で6時間の期間にわたってストレスを受け、80℃に加熱されたCBD試料についての不純物プロファイルを示す。図26Bは、主成分(CBD)のPDA−UVスペクトルを示す。
20mlのGCヘッドスペースバイアルにおいて、150mgのCBDを8mLの過酸化水素(0.3重量/重量%)に懸濁し、T=80℃にそれぞれ2時間、4時間、および6時間加熱した。反応時間に関係なく、各試料は、透明無色の水性溶液中の黄色がかった融解CBDの懸濁液になった。図27Aは、酸化条件下で6時間の期間にわたってストレスを受け、80℃に加熱されたCBD試料についての不純物プロファイルを示す。図27Bは、6時間の酸化条件への曝露後のストレスを受けた試料の主な化合物(CBD)のPDA−UVスペクトルを示す。
光分解
約150mgのCBDをDuran結晶皿に充填し、Atlas SUNTEST CPS+ライトキャビネット(UV300−400nm:500W/m2、Lux400−800nm 55klux、24時間曝露=1.320MLux時間)で24時間の期間にわたって光を照射した。ライトキャビネットは24℃に温度調節されたため、熱的に誘発された分解の評価のための暗対照は必要なかった。照射後、試料はやや黄色に変わった。図28Aおよび図28Bは、24時間の露光後の対応する不純物プロファイルおよびPDA−UVスペクトルを示す。PDAスペクトルは、ストレスを受けていないCBD試料に相当する。
150mgのCBDを20mLのGCヘッドスペースバイアルに充填し、50、60、70、80、90、100℃に1時間加熱した。別のCBD試料(150mg)を100℃に24時間加熱した。50℃および60℃に1時間加熱された2つの試料は、やや黄色になったが、それらの物理状態を変化しなかった。70℃に加熱された試料は、部分的に融解したが、80℃以上に加熱された全ての試料は、完全に融解し、黄色を示した。図29Aは、24時間100℃に加熱されたCBD試料についての不純物プロファイルを示す。図29Bは、主成分(CBD)のピーク純度を示す。
150mgのCBDをDuran結晶皿に充填し、水で満たされた皿を含有する乾燥器に入れた。ウォータージェットポンプを使用して乾燥器を排気し、条件を24時間維持した。湿度処理下、CBD試料は75%r.h.で24時間後にその外観を変化させなかった。図30Aおよび図30Bは、それぞれ、対応する不純物プロファイルおよびPDA−UVスペクトルを示す。
プロトコル1によって得られた3つの異なるカンナビジオールバッチを、HD−ポリエチレンドラム中の2つのLD−ポリエチレンバッグに包装し、4つの異なる貯蔵条件下で貯蔵した。試料を表10に示される仕様限界に対して確認した。安定性実験の結果を表11〜表22に要約する。
高分解能X線粉末回折パターンを、LynxEye固体状態検出器を備えたD8 Advanceシステムで収集した。データを収集するために使用された放射線は、ゲルマニウム結晶によって単色化されたCuKα1(λ=1.54056A)であった。パターンは、4〜50°2θの範囲で、0.016°2θの範囲のステップで、さらなる処理なしに収集した。全てのパターンは、約295Kで取得した。図11Aは、再結晶化CBDのX線パターンを示す。図11Bは、カンナビジオールのシミュレートされたX線単結晶回折(上パターン)および実験的に誘導されたXRPDディフラクトグラム(下パターン)のオーバーレイを示す。実験的に誘導されたディフラクトグラムでのシミュレートされたX線データの比較は、カンナビジオールバッチが相純粋であり、形態Aのみで構成されることを示す。カンナビジオールは、P21空間群において結晶化する。図16、図21、図22、図23、および図24は、カンナビジオール試料の追加のX線粉末回折パターンを示す。
プロトコル3によって調製され、イソオクタン中での再結晶化を受けた、試料2をDSC実験に使用した。融解特性は、熱流束DSC822e装置(Mettler−Toledo GmbH、Switzerland)で記録された、DSCサーモグラムから得た。DSC822eを、インジウムの小片(156.6℃での融点、ΔHf=28.45J.g−1)で温度およびエンタルピーについて較正した。試料を、標準40μlアルミニウムパン中に封止し、ピンホール形成し、DSCで25℃から300℃まで、10℃分−1の加熱速度で加熱した。乾燥N2ガスは、50ml分−1の流量で、測定中にDSC装置をパージするために使用した。図12は、プロトコル3によって生成され、イソオクタン中での再結晶化を受けた、カンナビジオール試料2のDSCサーモグラムを示す。単一の吸熱事象は、図12では68.12℃で観察され、APIの融解に対応する。追加のDSCサーモグラムを、図17、図18、図19、および図20に提供する。
溶媒による質量喪失または結晶からの水喪失は、TGA/SDTAによって決定した。TGA/SDTA851e装置(Mettler−Toledo GmbH、Switzerland)で加熱中、試料重量を監視することは、重量対温度曲線をもたらした。TGA/SDTA851eを、インジウムおよびアルミニウムで温度について較正した。試料を100μlアルミニウムクルーシブルに量り入れ、封止した。シールにピンホール形成し、クルーシブルをTGAで25℃から300℃まで10℃分−1の加熱速度で加熱した。乾燥N2ガスをパージのために使用した。TGA試料から発生したガスは、質量分析計Omnistar GSD 301 T2(Pfeiffer Vacuum GmbH、Germany)によって分析した。後者は、0〜200amuの範囲の質量を分析する四重極質量分析計である。カンナビジオールのTGA/SDTAおよびTGA−MS分析を、それぞれ、図13Aおよび図13Bに示す。有意な質量損失は、熱分解の前に観察されなかった。SDTAシグナルは、APIの融解に起因する、62℃での吸熱事象を示した。
CBD試料中の他の不純物の存在をさらに調査した。図14は、プロトコル3によって調製された2つのカンナビジオール試料に対するカンナビジオールキノン標準(CBQ)のクロマトグラフを示す。CBD試料にはCBQ酸化生成物が含まれないことがわかる。
定量的熱力学的溶解度決定を、結晶化実験のための溶媒の選択を支援するために、プロトコル2を介して得られた粗カンナビジオールに対して行った。周囲温度で行われた溶解度決定の結果を表23に要約する。各溶解度決定実験から得られた透明な溶液を蒸発させ、得られた固体をXRPDによって分析した。
過飽和溶液が自己核生成を誘発するために非常に低い温度または長時間を必要とすることが多いため、播種をCBDの結晶化において実行した。様々な温度サイクルを調査し、典型的には20〜30℃範囲内で進行し、播種もその範囲内で進行し(プロトコル1〜3)、続いで約−20℃に冷却した。プロトコル4、実施例21に示されるように、温度サイクルを、播種温度26℃から10℃まで冷却し、24℃に温め、単離温度である−20℃に最終的に冷却することによって、粗生成物の結晶化に適用した。理論によって縛られることを望むことなく、この温度サイクルは、クラスト形成、すなわち、液体レベルのすぐ上の結晶の壁に付着する固体を低減するのに役立つと考えられ、この温度サイクルがいくつかの不純物のパージを改善したという証拠があった。CBDを最終的に−20℃という非常に低い温度に冷却して、収率を最大化した。実施例16に示されるように、ヘプタン、イソオクタン、およびデカンなどの長鎖炭化水素は、CBDの最も低い溶解度を有することがわかったが、これらの溶媒中でも、結晶化が濃縮されず、低温に冷却される場合、CBDの高い喪失を実現することができた。
CBDの適切な播種温度を決定するために、Crystal 16装置を使用して、粗CBD母液、ヘプタンおよびプロセス不純物の混合物、ならびに純粋なヘプタン中での溶解度を測定した。図31は、温度の関数として測定された溶解度データを示す。示されるように、粗CBD母液は、純粋なヘプタンよりも有意に高い溶解度を有し、これは母液に存在する不純物が原因であり得る。結晶化のための最小体積は、プロセスの体積測定、特定の濃度での期待される収率、および播種温度の実用性のバランスをとることによって決定した。3.5L/kgの体積での結晶化は、図31で操作線によって示されるように、これが約296mg/mlのCBD濃度をもたらすため、適切であると決定された。この濃度で、CBDの溶解度温度は、29〜30℃であった。したがって、26℃の播種温度は、CBDの過飽和溶液を提供し、播種される場合CBDが確実に結晶化する、温度および結晶化体積のパラメータに関して、妥当な操作ウィンドウを提供するために好適であるとみなされた(プロトコル4、実施例21)。
結晶化中の温度サイクルを使用して、結晶化スラリーの液体レベルより上で発生した観察されたクラスト形成を低減した。結晶化の体積を変更し、温度サイクルまたはストレートランプ冷却のいずれかを適用し、播種温度を改変する一連の実験を実施した。結果を表24に要約する。示されるように、播種温度は、形成されたクラストの量にかなりの影響を有するように見えた。図32は、実験の各々について播種後に形成されたクラストの写真を示す。相対的な過飽和を低減するために、播種点が溶解度曲線により近づくように播種温度を上昇させることができた。
再結晶化実験を、潜在的なCBD多形をスクリーニングし、再結晶化CBDの不純物を排出する能力を評価するために実施した。以下の再結晶化方法が行われた:
−溶媒混合物からの蒸発結晶化、
−貧溶媒結晶化、
−冷却結晶化、
−単一溶媒滴下粉砕、
−衝突冷却による結晶化、
−溶液中蒸気拡散結晶化、および
−液体拡散による結晶化。
各方法では、出発材料は、形態Aの結晶化CBDで構成された。
理論によって縛られることを望むことなく、溶媒貧溶媒混合物を使用する蒸発結晶化の背後にある一般的な原理は、溶媒が蒸発し、まずAPIをある程度沈殿させ、次いでこの材料が、貧溶媒を蒸発させる場合、種として機能する。第1の蒸発ステップは遅く、続いてより速い最終蒸発フェーズが行われる。固体のXRPD分析とともに、溶媒混合物およびそれぞれの蒸気圧を表25に提示する。全ての結晶性試料は、固体が加速劣化条件に曝露される前および後の両方で形態Aであった。XRPDによって分析することができなかったアセトニトリル/水溶媒混合物から油様物質が得られ、したがって、この試料は、加速劣化条件に曝露されなかった。
貧溶媒結晶化実験のために、約60mg/mLのCBDの透明な溶液を調製した。簡潔に、1体積のカンナビジオール溶液を4体積の貧溶媒に加えた。固体が沈殿した場合、それらを遠心分離によって収集した。固体は、周囲条件下で乾燥された後、および深真空下で乾燥された後、XRPDによって分析された。母液を完全に乾燥するまで蒸発させ、残った固体も分析した。全ての固体を、加速劣化条件(40℃/75%RH)への2日間の曝露前および後にXRPDによって分析した。沈殿した固体のXRPD分析の結果を表26に概説する。母液の蒸発のXRPD結果を表27に提示する。
冷却結晶化は、約60mg/mLの最大濃度でCBDの透明な溶液を調製することによって行った。溶液をゆっくりと0℃に冷却し、この温度で48時間保持した。沈殿した固体を収集し、周囲条件下で乾燥させ、XRPDによって分析した。固体が沈殿しなかった場合、母液をゆっくりと蒸発させ、残った固体をXRPDによって分析した。全ての固体を加速劣化条件に48時間曝露し、XRPDによって再度分析した。結果を表28に提示する。カンナビジオールは、ペンタンおよびヘプタンから冷却時に沈殿した。XRPD分析は、これらの固体が出発材料形態Aと同一であったことを明らかにした。母液の沈殿は、形態Aを有する結晶性試料または油様試料のいずれかをもたらした。加速劣化条件への曝露は、結晶化度に対する影響を有さず、油のいずれも結晶化しなかった。XRPD記録が生成されなかった場合、フィールドは、「該当なし」(N/A)と定義される。
上記の冷却結晶化実験の変形として、いくつかの衝突冷却結晶化を行った。カンナビジオールの溶解度を調整するために、衝突冷却実験を溶媒混合物中で行った。50mg/mLのカンナビジオールの透明な溶液を溶媒混合物中で調製し、氷浴で急速に冷却した。次いで、バイアルを−20℃で48時間置いた。沈殿した固体および母液を、通常の冷却結晶化実験について上記されるように処理した。結果を表29に示す。ヘプタン/ペンタン冷却からのみ、固体の沈殿が生じた。固体は、出発材料形態Aと同じ多形形態で現れた。他の母液の蒸発もまた、形態Aまたは油様物質をもたらした。加速劣化条件(40℃/75%RH)への2日間の曝露は、試料の物理的外観に対する影響を有しなかった。XRPD記録が生成されなかった場合、フィールドは、表29では「該当なし」(N/A)と定義される。
粉砕実験のために、40mgのカンナビジオールを10μLの溶媒および2つのスチールビーズを有するステンレススチール容器に入れた。バイアルを30Hzで1時間振盪した後、固体をXRPD分析のために収集した。これらの実験の結果を表30に概説する。試料のうちの全ては、HT−XRPD分析に基づいて形態Aとして分類された。加速劣化条件への2日間の曝露は、任意の物理的な変化をもたらさなかった。
カンナビジオール(約100mg/mL)の透明な溶液を、表31に示される溶媒中で調製した。開いたバイアルを貧溶媒を有するより大きな容器に入れ、蒸気をカンナビジオール溶液に2週間拡散させた。しかしながら、貧溶媒の効果は、カンナビジオールの任意の沈殿を誘発するには低すぎ、したがって、母液を蒸発させ、残った固体を分析することが決定された。結果を表31に提示する。結晶性固体は、トルエン/2,2,4−トリメチルペンタン溶液の蒸発後にのみ見られた。この固体のXRPD分析は、それが形態Aであったことを確認した。全ての他の試料は、油性物質をもたらした。加速劣化条件への曝露は、試料の物理的外観に対する影響を有しなかった。
拡散実験の結果を表32に与える。約75mg/mLのカンナビジオールの溶液を調製し、貧溶媒の層をバイアルに注意深く加えた。これらの実験は、溶媒と貧溶媒との間の密度のより大きな差のため、貧溶媒として水で行った。1,4−ジオキサン、ジエチレングリコール、DMSO、およびジエタノールアミンからの実験を除いて、結果は結晶性沈殿をもたらした。これらの固体のXRPD分析は、形態Aを示した。固体の加速劣化条件への2日間の曝露は、固体形態に対する影響を有しなかった。
イソオクタンは、低い溶解度ならびにヘプタンと同様の特性、すなわち、他の高級炭化水素に比べて低い粘度および沸点のため、最終的な結晶化溶媒として選択した(表33)。イソオクタンでの結晶化は、図34に示されるように、溶解度曲線をマッピングすることによって設計した。溶解度および収率を最大化するという所望に基づいて、4.0L/kgのイソオクタン体積を適切な結晶化濃度として選択した。結晶化の前に、CBDをイソオクタンに完全に溶解し、プロセスストリームを濾過することが望まれた。この溶解および濾過は、3.5L/kgのイソオクタン(286mg/mlのCBD濃度)を入れ、40℃に加熱し、プロセスストリームを濾過することによって行って、濾過ストリームが、結晶化が起こり得る、38℃を下回らないことを確実にした。図34における溶解度曲線に基づき、結晶化を確実に播種するために適切な温度は、単離のために−20℃に冷却する前に32℃であった。−20℃の単離温度は、最終結晶化からのCBDの収率を最大化するために選択した。
プロトコル3を介して調製されたカンナビジオールは、安定性調査を受けた。カンナビジオール(粗製)、カンナビジオールAPI(純粋)、およびカンナビジオール(2回再結晶化)の各1バッチを、高密度ポリエチレン褐色ボトルにおいて二重低密度ポリエチレン(LDPE)バッグのバルク容器に包装した。次いで、材料の安定性をいくつかの異なる貯蔵条件(5℃、25℃/60%RHおよび40℃/75%RH)で評価した。3ヶ月の安定性について、受入基準は、25℃/60%RHおよび40℃/75%RH条件で満たされた。5ヶ月の安定性について、40℃/75%RH条件のみを試験した。全ての受入基準が満たされた。カンナビジオールを表34の仕様に対して評価した。3つの試料の各々についての結果を表35〜表40に提供する。
臭素(102.4kg、1.07モル当量)をジクロロメタン(3366kg)中のオリベトール(55kg、基準)の懸濁液に−15℃で加え、反応混合物を撹拌した。反応完了をHPLC(IPC)によって確認した。反応物を、二塩基性リン酸カリウム(79.8kg)、水酸化ナトリウム(61.1kg)、および亜硫酸ナトリウム(3.85kg)の水性(947L)溶液に移すことによってクエンチした。溶液を温め、有機相を分離した。ジクロロメタンを大気圧で部分的に蒸留除去した。n−ヘプタン(1650L)を加え、溶液を減圧下でさらに濃縮して、残留ジクロロメタンを除去した。中間体を水(110L)の添加および冷却によって結晶化した。固体を濾過し、n−ヘプタンで洗浄し、乾燥させて、4,6−ジブロモ−オリベトールを得た。
プロトコル2を介して得られたカンナビジオールは、リワーク手順を受けた。簡潔に、カンナビジオール(100kg)をイソプロパノール(298.7kg)に溶解し、室温(15〜60℃)でアスコルビン酸Na(5.0kg)の水性(4.0L)溶液と組み合わせた。トリエチルアミン(64.4kg)を加え、反応物を還流(79〜81℃)で約1時間撹拌した。反応溶媒(イソプロパノール/トリエチルアミン/水)を5体積まで大気圧で部分的に蒸留除去し、n−ヘプタン(342kg)を加えた(25〜40℃)。懸濁液を濃縮HClでpH4.0に酸性化した。層分離後、有機層をアスコルビン酸/リン酸ナトリウム緩衝液(pH7)で、最後に水性(4.0L)アスコルビン酸ナトリウム(5.0kg)溶液で洗浄した。有機層をn−ヘプタン(136.8kg)で希釈し、研磨フィルターに通した。溶液を蒸留(200mbar真空)によって4体積に濃縮した。有機溶液を約30℃に冷却し、CBDを播種し、播種温度で1時間撹拌した。懸濁液を3時間かけて−10℃に冷却した。−10℃で1時間撹拌した後、白色の懸濁液を濾過し、湿ったケーキを反応器上で冷イソオクタンで洗浄した。湿った生成物を(任意に)40℃(<10mbar)で12〜24時間乾燥させた。
プロトコル5によって調製されたCBDの4つの異なるバッチを、高密度ポリエチレン褐色ボトルにおいて二重低密度ポリエチレン(LDPE)バッグに包装した。次いで、材料の安定性を異なる貯蔵条件(5℃、25℃/60%RHおよび40℃/75%RH)で評価した。試料が評価された仕様を表44に提供する。4つの試料の各々についての結果を表45〜48に提供する。
炭素処理は、(i)CBD生成物の色を改善し、(ii)粗CBDの結晶化の前にオリベトール(結晶化中に不十分にパージする不純物)を除去するために利用された。図35は、炭素での処理後の粗CBD生成物の色の改善を示す。この色は、純粋なCBDの最終的な結晶化において持続することがわかった。図36は、HPLCによる、炭素処理前および後の不純物プロファイルを示す。不純物プロファイルは、オリベトールの低減を示す。活性炭は、オリベトールの強力な吸着剤であり、プロセスからのこの不純物の存在を低減する効果的な手段であることが結論付けられた。
Claims (55)
- カンナビジオールおよびデルタ−9−テトラヒドロカンナビノールを含む組成物であって、前記デルタ−9−テトラヒドロカンナビノールが、10ppm未満の量で存在する、組成物。
- カンナビジオールおよびデルタ−9−テトラヒドロカンナビノールを含み、前記デルタ−9−テトラヒドロカンナビノールが、8ppm未満の量で存在する、請求項1に記載の組成物。
- カンナビジオールおよびデルタ−9−テトラヒドロカンナビノールを含み、前記デルタ−9−テトラヒドロカンナビノールが、6ppm未満の量で存在する、請求項1に記載の組成物。
- カンナビジオールおよびデルタ−9−テトラヒドロカンナビノールを含み、前記デルタ−9−テトラヒドロカンナビノールが、4ppm未満の量で存在する、請求項1に記載の組成物。
- カンナビジオールおよびデルタ−9−テトラヒドロカンナビノールを含み、前記デルタ−9−テトラヒドロカンナビノールが、3ppm未満の量で存在する、請求項1に記載の組成物。
- カンナビジオールおよびデルタ−9−テトラヒドロカンナビノールを含み、前記デルタ−9−テトラヒドロカンナビノールが、2ppm未満の量で存在する、請求項1に記載の組成物。
- カンナビジオールおよびデルタ−9−テトラヒドロカンナビノールを含み、前記デルタ−9−テトラヒドロカンナビノールが、約0.1ppm〜6ppmの量で存在する、請求項1に記載の組成物。
- カンナビジオールおよびデルタ−9−テトラヒドロカンナビノールを含み、前記デルタ−9−テトラヒドロカンナビノールが、約1ppm〜5ppmの量で存在する、請求項1に記載の組成物。
- 前記カンナビジオールが、結晶性である、請求項1に記載の組成物。
- 前記カンナビジオールが、結晶性多形形態Aである、請求項1に記載の組成物。
- 前記結晶性多形形態Aが、実質的に図11Aに示されるX線粉末回折パターンを有する、請求項10に記載の組成物。
- 前記結晶性多形形態Aが、5.07、8.28、9.30、9.70、10.20、11.74、12.49、13.12、13.80、15.08、15.35、16.05、16.57、17.36、17.93、18.79、18.96、19.44、19.79、20.55、20.82、21.61、22.11、22.63、22.99、23.68、24.40、25.28、26.45、26.76、27.46、27.70、28.45、29.06、31.07、32.60、33.31、34.03、34.57、35.31、36.49、および37.79からなる群から選択される2θ±0.07度における少なくとも1つのX線粉末回折ピークを含む、請求項10に記載の組成物。
- 前記結晶性多形形態Aが、5.07、8.28、9.30、9.70、10.20、11.74、12.49、13.12、13.80、15.08、15.35、16.05、16.57、17.36、17.93、18.79、18.96、19.44、19.79、20.55、20.82、21.61、22.11、22.63、22.99、23.68、24.40、25.28、26.45、26.76、27.46、27.70、28.45、29.06、31.07、32.60、33.31、34.03、34.57、35.31、36.49、および37.79からなる群から選択される2θ±0.07度における少なくとも2つのX線粉末回折ピークを含む、請求項10に記載の組成物。
- 前記結晶性多形形態Aが、5.07、8.28、9.30、9.70、10.20、11.74、12.49、13.12、13.80、15.08、15.35、16.05、16.57、17.36、17.93、18.79、18.96、19.44、19.79、20.55、20.82、21.61、22.11、22.63、22.99、23.68、24.40、25.28、26.45、26.76、27.46、27.70、28.45、29.06、31.07、32.60、33.31、34.03、34.57、35.31、36.49、および37.79からなる群から選択される2θ±0.07度における少なくとも3つのX線粉末回折ピークを含む、請求項10に記載の組成物。
- 前記結晶性多形形態Aが、9.70、11.74、15.08、17.36、および18.79の2θで2θ±0.07度におけるピークを有する特徴的なX線粉末回折パターンを示す、請求項10に記載の組成物。
- 前記結晶性多形形態Aが、9.70、11.74、12.49、13.12、13.80、15.08、17.36、18.79、20.55、および22.11の2θで2θ±0.07度におけるピークを有する特徴的なX線粉末回折パターンを示す、請求項10に記載の組成物。
- 前記結晶性多形形態Aが、5.07、8.28、9.30、9.70、10.20、11.74、12.49、13.12、13.80、15.08、15.35、16.05、16.57、17.36、17.93、18.79、18.96、19.44、19.79、20.55、20.82、21.61、22.11、22.63、22.99、23.68、24.40、25.28、26.45、26.76、27.46、27.70、28.45、29.06、31.07、32.60、33.31、34.03、34.57、35.31、36.49、および37.79の2θで2θ±0.07度におけるピークを有する特徴的なX線粉末回折パターンを示す、請求項10に記載の組成物。
- 前記結晶性多形形態Aが、図12に示される示差走査熱量測定サーモグラムによって特徴付けられる、請求項10に記載の組成物。
- 前記結晶性多形形態Aが、約67.72℃の開始および約68.12℃のピークを有する吸熱を伴う示差走査熱量測定サーモグラムによって特徴付けられる、請求項10に記載の組成物。
- カンナビノール、カンナビゲロール、デルタ−8−テトラヒドロカンナビノール、カンナビクロメン、カンナビシクロール、カンナビヤリン、テトラヒドロカンナビバリン、カンナビジバリン、カンナビクロムバリン、カンナビゲロバリン、カンナビエルソイン、カンナビシトラン、3,5−ジブロモ−5’−メチル−4−ペンチル−2’−(プロプ−1−エン−2−イル)−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロ−[1,1’−ビフェニル]−2,6−ジオール、3−ブロモ−5’−メチル−4−ペンチル−2’−(プロプ−1−エン−2−イル)−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロ−[1,1’−ビフェニル]−2,6−ジオール、4,6−ジ−ブロモオリベトール、4−ブロモ−5−ペンチルベンゼン−1,3−ジオール、アブノーマルカンナビジオール(ab−CBD)、カンナビジオールキノン誘導体(CBQ)、3,5−ジブロモ−5’−メチル−2’−(プロプ−1−エン−2−イル)−4−プロピル−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロ−[1,1’−ビフェニル]−2,6−ジオール、3,5−ジブロモ−4−エチル−5’−メチル−2’−(プロプ−1−エン−2−イル)−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロ−[1,1’−ビフェニル]−2,6−ジオール、3−ブロモ−4−エチル−5’−メチル−2’−(プロプ−1−エン−2−イル)−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロ−[1,1’−ビフェニル]−2,6−ジオール、4,6−ジブロモ−5−プロピルベンゼン−1,3−ジオール、4−ブロモ−5−プロピルベンゼン−1,3−ジオール、4,6−ジブロモ−5−エチルベンゼン−1,3−ジオール、4−ブロモ−5−エチルベンゼン−1,3−ジオール、5’−メチル−2’−(プロプ−1−エン−2−イル)−4−プロピル−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロ−[1,1’−ビフェニル]−2,6−ジオール、および4−エチル−5’−メチル−2’−(プロプ−1−エン−2−イル)−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロ−[1,1’−ビフェニル]−2,6−ジオールからなる群から選択される少なくとも1つの化合物をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- 植物抽出物材料を含まない、請求項1に記載の組成物。
- カンナビジオールおよびデルタ−9−テトラヒドロカンナビノールを含む安定な組成物であって、前記デルタ−9−テトラヒドロカンナビノールが、2年以下の貯蔵時に10ppm未満の量で存在する、安定な組成物。
- 前記デルタ−9−テトラヒドロカンナビノールが、1年以下の貯蔵時に10ppm未満の量で存在する、請求項22に記載の安定な組成物。
- 前記デルタ−9−テトラヒドロカンナビノールが、6ヶ月以下の貯蔵時に10ppm未満の量で存在する、請求項22に記載の安定な組成物。
- 前記デルタ−9−テトラヒドロカンナビノールが、約0.1ppm〜約9ppmで存在する、請求項22に記載の安定な組成物。
- 前記カンナビジオールが、結晶性である、請求項22に記載の組成物。
- カンナビジオールおよび10ppm未満のデルタ−9−テトラヒドロカンナビノールを含む組成物であって、カンナビジオール対デルタ−9−テトラヒドロカンナビノールの比が、UPLCによって測定されるように1:0.0001未満である、組成物。
- 前記カンナビジオールが、結晶性である、請求項27に記載の組成物。
- カンナビジオールと、
デルタ−9−テトラヒドロカンナビノールであって、前記デルタ−9−テトラヒドロカンナビノールが、10ppm未満の量で存在する、デルタ−9−テトラヒドロカンナビノールと、
薬学的に許容される賦形剤と、を含む、製剤。 - 前記製剤が、マトリックスの形態である、請求項29に記載の製剤。
- 前記製剤が、液体の形態である、請求項29に記載の製剤。
- 前記液体が、気化可能である、請求項31に記載の製剤。
- 前記製剤が、顆粒の形態である、請求項29に記載の製剤。
- イソオクタンからカンナビジオールを結晶化することを含む、実質的に図11Aに示されるX線粉末回折パターン、および10ppm未満のデルタ−9−テトラヒドロカンナビノールを有することを特徴とする結晶性カンナビジオールを調製する方法。
- カンナビジオール組成物を調製する方法であって、
ジハロオリベトールを、プロトン酸触媒の存在下で、メンタジエノールと接触させて、ジハロカンナビジオールを調製することと、
前記ジハロカンナビジオールを還元剤と接触させて、第1のカンナビジオール組成物を調製することと、
前記第1のカンナビジオール組成物を第1の溶媒と接触させることと、
前記溶媒から第2のカンナビジオール組成物を結晶化することと、
第2の溶媒から10ppm未満のデルタ−9−テトラヒドロカンナビノールを有する結晶性カンナビジオール組成物を再結晶化することと、を含む、方法。 - 前記プロトン酸触媒が、p−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、および硫酸からなる群から選択される、請求項35に記載の方法。
- 前記還元剤が、硫黄含有化合物である、請求項35に記載の方法。
- 前記第1の溶媒が、2−ブタノン、酢酸エチル、1−4−ジオキサン、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、n−ヘプタン、トルエン、酢酸イソプロピル、イソオクタン、n−デカン、およびアニソールからなる群から選択される、請求項35に記載の方法。
- 前記第2の溶媒が、イソオクタン、クロロホルム、n−ヘプタン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ヘキサン、n−デカン、およびペンタンからなる群から選択される、請求項35に記載の方法。
- ジハロオリベトールが、約−33℃〜約−27℃の温度でプロトン酸触媒の存在下でメンタジエノールと接触される、請求項35に記載の方法。
- ジハロオリベトールが、約−30℃の温度でプロトン酸触媒の存在下でメンタジエノールと接触される、請求項35に記載の方法。
- カンナビノイドの混合物からカンナビジオールを再結晶化して、カンナビジオールおよび10ppm未満のデルタ−9−テトラヒドロカンナビノールを含む組成物を調製する方法であって、
カンナビノイドの前記混合物をイソオクタンと接触させて、溶液を形成することと、
前記溶液を約40℃に加熱することと、
前記溶液を約32℃に冷却することと、
約32℃の前記溶液に(−)−カンナビジオールを播種して、懸濁液を調製することと、
前記懸濁液を撹拌しながら約32℃に温めることと、
前記懸濁液を−20℃に冷却することと、
前記懸濁液から固体材料を分離することと、
固体材料をイソオクタンで約−20℃で洗浄することと、
前記固体材料を乾燥させて、カンナビジオールおよび10ppm未満のデルタ−9−テトラヒドロカンナビノールを含む結晶性組成物を得ることと、を含む、方法。 - 対象における疾患を治療する方法であって、
前記対象に、治療量のカンナビジオールおよびある量のデルタ−9−テトラヒドロカンナビノールを含む組成物を投与することであって、前記量のデルタ−9−テトラヒドロカンナビノールが、1日あたり約20μg未満である、投与することを含む、方法。 - 前記疾患が、嘔吐、疼痛、炎症、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレット症候群、アルツハイマー病、てんかん、緑内障、骨粗鬆症、統合失調症、癌、および肥満症からなる群から選択される、請求項43に記載の方法。
- 前記結晶性多形形態Aが、(a)約1μm〜約10μmの範囲のd10粒子サイズ、(b)約8μm〜約40μmの範囲のd50粒子サイズ、および(c)約8μm〜約500μmの範囲のd90粒子サイズのうちの少なくとも1つを有する、請求項10に記載の組成物。
- 前記結晶性多形形態Aが、約8μm〜約40μmの範囲のd50粒子サイズを有する、請求項10に記載の組成物。
- 前記結晶性多形形態Aが、約8μm〜約500μmの範囲のd90粒子サイズを有する、請求項10に記載の組成物。
- カンナビジオール、ハロゲン化カンナビジオール、およびデルタ−9−テトラヒドロカンナビノールを含む組成物であって、前記カンナビジオールが、前記組成物の少なくとも約99.999重量/重量%の量で存在し、前記デルタ−9−テトラヒドロカンナビノールが、10ppm未満の量で存在し、前記ハロゲン化カンナビジオールが、10ppm未満の量で存在する、組成物。
- 前記ハロゲン化カンナビジオールが、臭素化カンナビジオールである、請求項48に記載の組成物。
- 前記臭素化カンナビジオールが、4−モノブロモ−CBDである、請求項49に記載の組成物。
- 前記4−モノブロモ−CBDが、5ppm未満の量で存在する、請求項50に記載の組成物。
- 少なくとも99.999%のカンナビジオール、および10ppm未満の総不純物を含む濃縮組成物であって、前記不純物が、ハロゲン化カンナビジオールを含む、濃縮組成物。
- カンナビジオール、ハロゲン化カンナビジオール、およびデルタ−9−テトラヒドロカンナビノールを含む再結晶化組成物であって、前記カンナビジオールが、前記組成物の少なくとも約99.999重量/重量%の量で存在し、前記デルタ−9−テトラヒドロカンナビノールが、5ppm未満の量で存在し、前記ハロゲン化カンナビジオールが、約10ppm未満の量で存在し、前記組成物が、固体である、再結晶化組成物。
- カンナビジオールおよびハロゲン化カンナビジオールを含む結晶性カンナビジオール組成物であって、前記組成物が、デルタ−9−テトラヒドロカンナビノールを含まない、結晶性カンナビジオール組成物。
- 少なくとも99.999%のカンナビジオール、および10ppm未満の総不純物を含む組成物であって、前記不純物が、ハロゲン化カンナビジオールを含む、組成物と、
溶媒と、を含み、前記組成物が、20℃以下で前記溶媒に不溶性またはわずかに不溶性である、懸濁液。
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