DE4100441A1 - Verfahren zur herstellung von 6,12-dihydro-6-hydroxy-cannabidiol und dessen verwendung zur herstellung von trans-delta-9-tetrahydrocannabinol - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 6,12-dihydro-6-hydroxy-cannabidiol und dessen verwendung zur herstellung von trans-delta-9-tetrahydrocannabinol

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Description

Bei den Cannabinoid-Verbindungen handelt es sich um aus Cannabis- Arten isolierbare Inhaltsstoffe. Aufgrund der physiologischen Wirksamkeit kommt dem Trans-delta-9-tetrahydrocannabinol (Δ⁹-THC) eine wesentliche Bedeutung zu. Diese Verbindung wird auch als 6a,7,8,10a-Tetrahydro-6,6,9-trimethyl-3-pentyl-6H- dibenzo[b,d]pyran-1-ol bezeichnet.
Die psychotropen aber nicht Sucht-erzeugenden Wirkungen machen diese Verbindung als pharmazeutischen Wirkstoff interessant.
Aus dem Stand der Technik sind verschiedene Verfahren zur Herstellung von Δ⁹-THC bekannt. Nachteilig bei den bekannten Verfahren ist jedoch, daß bei den bekannten Synthesewegen eine Anzahl von Nebenprodukten gebildet werden, die nur sehr schwer von dem gewünschten Endprodukt abgetrennt werden können. Darüber hinaus liegt das Endprodukt häufig in einer harzartigen Form vor, was die Reinigung nicht gerade erleichtert. Aufgrund dieser Nachteile stößt die Herstellung im größeren Maßstab auf erhebliche Schwierigkeiten.
Das in der vorliegenden Anmeldung beschriebene 6,12-Dihydro- 6-hydroxy-cannabidiol wurde bisher weder synthetisch hergestellt, noch als Zwischenprodukt zur Herstellung von Delta-9-tetrahydrocannabinol eingesetzt. Eine Erwähnung in der Literatur (Garrett et al., J. Pharm. Sci., 67 [1978], S. 27-32] betrifft lediglich den analytisch-chromatografischen Spurennachweis als eines unter vielen anderen Zersetzungsprodukten von Delta-9-THC in saurer Lösung. Die Verbindung wurde also bisher weder in präparativen Mengen hergestellt noch für irgendwelche Umsetzungen verwendet. Auch die physikalischen Daten dieser Verbindung sind erstmals durch die vorliegende Anmeldung bekanntgeworden.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher ein Verfahren zur Verfügung zu stellen, mit dem Trans-delta-9-tetrahydrocannabinol sowohl in ausreichender Reinheit wie auch in größerem Maßstab hergestellt werden kann.
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe dadurch gelöst, daß zunächst als Zwischenprodukt 6,12-Dihydro-6-hydroxy-cannabidiol hergestellt wird, das durch Kristallisation leicht gereinigt werden kann. Dieses Zwischenprodukt wird anschließend durch eine Ringkondensation zu dem gewünschten Delta-9-THC umgesetzt.
Das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren wird durch das nachfolgend dargestellte Schema verdeutlicht:
Erfindungsgemäß wird zunächst das Zwischenprodukt 6,12-Diyhdro- 6-hydroxy-cannabidiol hergestellt, das auch als 1,3-Dihydroxy-2- [6-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-3-methyl-2-cyclohexen-1-yl]-5- pentyl-benzol bezeichnet werden kann. Diese Verbindung ist im obigen Formelschema mit der Bezeichnung (I) dargestellt.
Zur Synthese des erfindungsgemäßen Zwischenproduktes 6,12- Dihydro-6-hydroxy-cannabidiol wird von den leicht zugänglichen Ausgangsverbindungen Olivetol (Formel (II)) und cis-p-Menth-2- en-1,8-diol (Formel (III)) ausgegangen. Die Umsetzung erfolgt in einem geeigneten Lösungsmittel, wobei sich aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Benzol und Toluol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan und Trichlorethylen, Ether, wie z. B. Diethylether, Diisopropylether und Tetrahydrofuran als geeignet herausgestellt haben. Auch Mischungen der genannten Lösungsmittel können eingesetzt werden.
Bevorzugt werden bei der erfindungsgemäßen Umsetzung Toluol, Benzol, Methylenchlorid und Chloroform verwendet.
Die erfindungsgemäße Umsetzung erfolgt in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wobei Protonsäuren, wie beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure, organische Sulfonsäuren, wie beispielsweise Methansulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure, organische Carbonsäuren, wie beispielsweise Oxalsäure, Trifluoressigsäure oder andere Lewissäuren, wie beispielsweise Bortrifluorid, Eisen-III-chlorid, Zinkchlorid, Zinkbromid, Zinn-IV-chlorid, Titanchlorid oder Jod geeignet sind. Auch Mischungen der einzelnen Katalysatoren können gegebenenfalls verwendet werden.
Bevorzugt verwendet werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung Salzsäure und p-Toluolsulfonsäure.
Das Verfahren kann bei Temperaturen zwischen etwa -30°C und +50°C durchgeführt werden, wobei Temperaturen zwischen 0°C und 20°C bevorzugt sind.
Die Reaktionszeiten sind abhängig von dem verwendeten Lösungsmittel, dem Katalysator und der Reaktionstemperatur. Es können Reaktionszeiten zwischen wenigen Minuten und mehreren Tagen erforderlich sein.
Das hergestellte Zwischenprodukt kann anschließend durch Umkristallisation in bequemer Weise weiter gereinigt werden. Hierbei hat sich die Verwendung von Petrolether zum Umkristallisieren als geeignet herausgestellt.
Durch Ringkondensation kann aus 6,12-Dihydro-6-hydroxy- cannabidiol das Trans-delta-9-tetrahydrocannabinol (Δ⁹-THC) hergestellt werden. Diese Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel unter Verwendung geeigneter Katalysatoren und wasserbindender Mittel durchgeführt. Als Lösungsmittel werden Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Hexan, Heptan, Cyclohexan, Petrolether, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Benzol, Toluol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan verwendet. Bevorzugt verwendet werden Methylenchlorid und Chloroform. Auch Mischungen der Lösungsmittel können Verwendung finden.
Als Katalysator für die Ringkondensation werden Lewissäuren, wie beispielsweise Zinkchlorid, Zinkbromid, Bortrifluorid, Eisen- III-chlorid, Zinn-IV-chlorid, Titanchlorid oder Jod verwendet, wobei sich als besonders geeignet Zinkchlorid und Zinkbromid herausgestellt hat.
Als wasserbindende Mittel werden neutrale Mittel wie beispielsweise Magnesiumsulfat, Natriumsulfat, Kalziumsulfat oder Molekularsiebe verwendet, wobei sich die letztgenannten als besonders geeignet herausgestellt haben.
Durchgeführt wird die Reaktion bei einer Temperatur zwischen etwa -20°C und dem Siedepunkt des entsprechenden Lösungsmittels.
Die benötigten Reaktionszeiten sind abhängig vom Katalysator, Lösungsmittel, wasserbindenden Mittel und der Reaktionstemperatur. Je nach den gewählten Bedingungen sind Zeiten von wenigen Minuten bis zu mehreren Tagen erforderlich.
Für den Fachmann ist klar, daß die erfindungsgemäßen Umsetzungen auch unter Verwendung von solchen funktionalisierten Derivaten durchgeführt werden können, die ebenfalls zur Synthese von Δ-9- THC herangezogen werden können.
Vorteilhaft bei den erfindungsgemäßen Verfahren ist, daß ausgehend von leicht verfügbaren Ausgangssubstanzen das Zwischenprodukt 6,12-Dihydro-6-hydroxy-cannabidiol auf einfache Weise und in guter Ausbeute zugänglich ist und, daß dieses Produkt ohne große Schwierigkeiten gereinigt werden kann.
Ausgehend von dem erfindungsgemäßen Zwischenprodukt kann sehr reines, d. h. isomerenarmes Δ⁹-THC gewonnen werden, wobei die Reinigung des so gewonnenen THC mit einer einfachen Eluierung von einer Kieselgelsäule möglich ist. Mit Hilfe des beschriebenen Verfahrens kann eine hohe reproduzierbare Ausbeute an Δ⁹-THC erreicht werden, und die Herstellung des Endprodukts ist auch im technischen Maßstab möglich.
Beispiel 1 Herstellung von 6,12-Dihydro-6-hydroxy-cannabidiol
90 g Olivetol wurden mit 85 g cis-p-Menth-2-en-1,8-diol und 4 g p- Toluolsulfonsäure, H₂O in 4 l Methylenchlorid für 24 Stunden bei 20°C gerührt. Dann wurde einmal mit 200 ml 4%iger Kaliumcarbonatlösung extrahiert und die organische Phase im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Dabei wurden etwa 170 g Rückstand erhalten, der in 1 Liter Petrolether (50/70) gelöst wurde und dreimal mit je 300 ml 0,5 N Natronlauge extrahiert wurde.
Die Petroletherphase wurde nun auf eine Kieselgelsäule (ca. 500 g Kieselgel) aufgetragen und mit einer Mischung von Petrolether (50/70) und Diisopropylether (2 : 1) eluiert. Das Eluat wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand (ca. 102 g) aus 600 ml Petrolether (50/70) umkristallisiert. Erhalten wurden dabei 77 g des gewünschten Produktes. Bei der Charakterisierung von 6,12- Dihydro-6-hydroxy-cannabidiol wurden folgende Meßwerte erhalten:
Schmelzpunkt: 77-77,5°C.
Optische Rotation: [α]=-70,3°C (c=1,00; CHCl₃).
Ultraviolett-Spektrum: (UV)
λmax (Ethanol, 95%) 275 nm (ε 1024);
λmax (Ethanol, 95%) 281 nm (ε 987).
Infrarot-Spektrum:
(IR, KBr-Pellet) [cm]-1 3392, 2956, 2930, 2859, 1630, 1582, 1446, 1379, 1369, 1335, 1308, 1231, 1202, 1186, 1158, 1076, 1046, 1028.
Massenspektrum:
(MS, 70 eV, EI) m/z 332 (M⁺, 10), 314 (29) 299 (37), 297 (10), 286 (12), 271 (44), 258 (13), 246 (11), 243 (13), 231 (100), 193 (25), 174 (12), 137 (14), 93 (18), 59 (25), 43 (63); TMS-Derivat: m/z 548 (M⁺).
Magnetische Kernresonanz:
(¹H-NMR, 60 MHz, CDCl₃) δ (ppm) 0,88 (tr, 3 H, CH₃-18), 1,25 (s, 6 H, CH₃-12), 1,30 (m, 4 H, CH₂-17, CH₂-16), 1,57 (m, 2 H, CH₂-15), 1,70 (m, 1 H, CH-7α), 1,80 (s, 3 H, CH₃-11), 1,90 (m, 1 H, CH-6a), 1,97 (m, 1 H, CH-7β), 2,09 (m, 2 H, CH₂-8), 2,44 (dd, 2 H, CH₂-14), 3,85 (m, 1 H, CH-10a), 5,66 (m, 1 H, CH-10), 6,37 (s, 2 H, arom. H).
Kapillar-Gaschromatographie:
(KGC, J DB5-15N, 60-250°C, 5°/min +30 min isotherm; relative Retentionszeit [RRT])
n-Hexandecan
RRT 1,000
Probe A von 6,12-Dihydro-6-hydroxy-cannabidiol RRT 2,121
Probe B von 6,12-Dihydro-6-hydroxy-cannabidiol (TMS-Derivat) RRT 1,946
Beispiel 2 Herstellung von Trans-delta-9-tetrahydrocannabinol
10 g 6,12-Dihydro-6-hydroxy-cannabinol wurden in 300 ml Methylenchlorid gelöst und in Gegenwart von 20 g Zinkbromid und 15 g Molekularsieb 3 Å 24 Stunden unter Rückfluß gehalten. Anschließend wurde filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde in 100 ml Petrolether aufgenommen und auf eine Kieselgelsäule (ca. 100 g Kieselgel) aufgetragen. Anschließend wurde mit Petrolether eluiert und das Eluat eingeengt. Als Rückstand konnte Δ⁹-THC mit einer Reinheit von 96% erhalten werden.

Claims (14)

1. Verfahren zur Herstellung von 6,12-Dihydro-6-hydroxycannabidiol der folgenden Formel worin Olivetol mit folgender Formel mit cis-p-Menth-2-en-1,8-diol der Formel in einem Lösungsmittel unter Verwendung eines Katalysators umgesetzt wird und das Reaktionsprodukt gegebenenfalls durch Kristallisation weiter gereinigt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel ausgewählt ist unter aromatischen Kohlenwasserstoffen, halogenierten Kohlenwasserstoffen, Ethern oder Mischungen davon.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Toluol, Benzol, Methylenchlorid und Chloroform oder Mischungen davon.
4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß als Katalysator Protonsäuren, organische Sulfonsäuren oder andere Lewissäuren verwendet werden.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Katalysator Salzsäure oder p-Toluolsulfonsäure verwendet wird.
6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das 6,12-Dihydro-6-hydroxy-cannabidiol durch Kristallisation aus Petrolether weiter gereinigt wird.
7. 6,12-Dihydro-6-hydroxy-cannabidiol.
8. Verfahren zur Herstellung von Trans-delta-9- tetrahydrocannabinol der Formel worin bei 6,12-Dihydro-6-hydroxy-cannabidiol, das nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 herstellbar ist, der Formel eine Ringkondensation durchgeführt wird.
9. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Ringkondensation in einem Lösungsmittel ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Kohlenwasserstoffen, aromatischen Kohlenwasserstoffen oder chlorierten Kohlenwasserstoffen durchgeführt wird.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel Methylenchlorid oder Chloroform verwendet wird.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Ringkondensation in Gegenwart einer Lewissäure als Katalysator durchgeführt wird.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß als Katalysator Zinkchlorid oder Zinkbromid verwendet wird.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Ringkondensation in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels durchgeführt wird.
14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß das wasserbindende Mittel ein Molekularsieb ist.
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