DE2148959B2 - Verfahren zur herstellung n-substituierter 4-anilinopiperidine - Google Patents

Verfahren zur herstellung n-substituierter 4-anilinopiperidine

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DE2148959B2 DE19712148959 DE2148959A DE2148959B2 DE 2148959 B2 DE2148959 B2 DE 2148959B2 DE 19712148959 DE19712148959 DE 19712148959 DE 2148959 A DE2148959 A DE 2148959A DE 2148959 B2 DE2148959 B2 DE 2148959B2
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Description

in der R einen Alkylrest mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen, einen Benzyl- oder jJ-Phenyläthylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechend N-substituiertes 4-AniIinopyridiniumsalz in einem wässerig-organischen Lösungsmittel mit Natriumborhydrid umsetzt, wobei das Verhältnis des organischen Lösungsmittels zu Wasser 1 :5 bis 5:1, das des Natriumborhydrids zu quaternärem Salz 2 bis 2,5 :1 und der Temperaturbereich 10 bis 300C beträgt
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 4-Anilinopiperidinen der allgemeinen Formel I
R-N
NH
(D
in der R einen Alkylrest mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen, einen
C6H5 - CH2-oder C6H5(CH2J2-ReSt
bedeutet.
Die Verbindungen sind Zwischenprodukte bai der Produktion von Arzneimitteln, wie die des Analgeticums Fentanyl [N-(0-phenyläthyl)-4-(N-propionylanilino)-piperidin] und dienen auch als Rohstoffe für die Synthese einer Reihe von physiologisch aktiven Verbindungen.
Bekannt ist ein Verfahren zur Herstellung N-substituierter4-Anilinopiperidine der allgemeinen Formel II
45
Κ —Ν
NH
(H)
in der R einen CH3-, C6H5CH2- oder C6Hs(CH2)2-Rest bedeutet, das darin besteht, daß man ein entsprechend N-substituiertes Piperidin -4-on mit Anilin in Gegenwart eines sauern Katalysators, beispielsweise der p-Toluolsulfonsäure, erwärmt und nachfolgend das Wasser mit Hilfe von Toluolazeotrop abdestilliert. Nach dem Abdestillieren des Toluols wird das ausgeschiedene Produkt durch Auflösen in einer großen Menge eines organischen Lösungsmittels, z.B. Düsopropyläther, durch Filtrieren und Abdestillieren des Lösungsmittels gereinigt. Das so gewonnene Produkt (die Schiffsche Base) wird unter Vakuum abgetrieben. Danach wird die gereinigte Schiffsche Base (das Ketonimin) in Äther aufgelöst und mit einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid in Äther behandelt, Das Reaktionsgemisch wird einige Stunden lang am Sieden gehalten und anschließend mit Wasser und Salzsäure behandelt Danach wird Weinsäure und Lauge zugegeben, und das Endprodukt mit Hilfe eines organischen Lösungsmittels extrahiert unter nachfolgender Reinigung durch Umkristallisieren (vgl. US-PS 31 41 823, FR-PS 2 430, BE-PS 6 37 019, J. Pharm. PharmacoL 21, S. 434 [1969J FR-PS 15 17 670 u. 15 17 671).
Ein Nachteil des bekannten Verfahrens ist seine Kompliziertheit, was auf die Verwendung des feuergefährlichen Lithiumaluminiumhydrids in großen Mengen von Äther wie auch auf die Notwendigkeit einer vielfachen Reinigung der Zwischenprodukte zurückzuführen ist
Die Gewinnung der Schiffschen Base und die Anwendung von Lithiumaluminiumhydrid bei dem bekannten Verfahren erfordert zudem noch einen speziellen apparativen Aufwand.
Aus der Arbeit von M. Ferless, vgl. Czechoslov. Chem. Commun, 23 (1958), S. 479-84 geht unzweideutig hervor, daß die Reduktion von Pyridiniumsalzen mit Natriumborhydrid für die Herstellung von Tetrahydropyridinen geeignet ist Der von Fe r 1 e s s beschriebene Prozeß führt selbst bei sehr einfachen Pyridiniumsalzen zu Gemischen von Basen verschiedenen Hydrierungsgrades, wobei die Piperidinderivate nicht das Hauptreaktionsprodukt darstellen. Der Reaktionsverlauf und das Verhältnis der Produkte zueinander ändern sich mit der Stellung des Substituenten im Pyridinring. Für einen Fachmann ist es klar, daß die von Ferless beschriebene Reaktion bei dem gegenwärtigen Stand der Kenntnisse nicht ohne weiteres auf jedes beliebige Derivat bezogen und das Ergebnis der Reaktion vorhergesagt werden kann. Für diese Behauptung sprechen viele Arbeiten über die angewandte Reduktion von Pyridiniumsalzen und Untersuchungen über den Mechanismus dieses Prozesses (vgl. K. Schenker, Angew. Chem, 72 [17], S. 638 [I960]; E. M. F r y, J. Org. Chem, 29 [16], S. 1647 [1964]; P. S. Anderson,R. E. LyIe, Tetrahedr. letters, [1964] [3] S. 153; R. F. Evans, Rev. Pure and Appl. Chem, 15, S. 23 [1965]; F. Liberatore, V. Carelly, M. Cardellini. Tetrah, letters, 1968 [46], S. 4735; U. E i s η e r, J. K u t h a η, Chem. Reviews, 72 [I]1[1972], S. 1 -42).
In den angeführten Arbeiten wird mehrfach darauf hingewiesen, daß die Behandlung von Pyridiniumsalzen in wässerigem, alkoholischem oder wässerig-alkoholischem Medium mit Natriumborhydrid gewöhnlich zur Bildung von /JAPiperidinen führt In vielen Fällen kann das Zusammenwirken von sterischen Einflüssen und solchen seitens der Elektronen der Substituenten im Pyridinring jedoch zur Bildung verschiedener Dihydropyridine führen. So führen z. B. bei den Salzen des 3-Nitropyridiniumkations schon geringe Veränderungen in der Stellung bzw. in der Art der Substituenten im Pyridinring zur Bildung von 1,4- oder 1,2- oder 1,6-Dihydroderivaten (vgl. I. Severin, H. Lerche, D. Bä tζ, Chem. Ber, 102, S. 2163 [1969]; I. Severin, D. B ä t ζ, H. L e r c h e, Chem. Ber, 103, S. 1 [1970]^
Bei Verwendung der erfindungsgemäßen Pyridiniumsalze kommt es unter Einwirkung von Natriumborhydrid in wässerig-alkoholischem Medium zur Bildung von Piperidinderivate!! mit hoher Ausbeute. Die Produkte enthalten keine Verunreinigungen an Dihydro- oder Tetrahydropyridinen, was durch das magnetische Resonanzspektrum eindeutig belegt werden konnte. Es lassen sich nämlich nur Protonensignale feststellen, wie sie kennzeichnend sind für das N-Msthyl-4-sniiinopipcridin, während Signale im Bereich von a-3^-6J5md fehlen, wo sie beim Vorhandensein von Dihydro- oder Tetrahydroderivaten des 4-Anilinopyridins auftreten müßten.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von N-subsiituierten 4-Anilinopiperidinen der allgemeinen Formel I
R-N
-NH
in der R einen Alkylresl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Benzyl- oder 0-Phenyläthylrest bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein entsprechend N-substituiertes 4-Anilinopyridiniumsalz in einem wässerig-organischen Lösungsmittel mit Natriumborhydrid umsetzt, wobei das Verhältnis des organischen Lösungsmittels zu Wasser 1 :5 bis 5 :1, das des Natriumborhydrids zu quaternärem Salz 2 bis 2,5: 1 und der Temperaturbereich 10 bis 300C beträgt
Zur Herstellung des Ausgangsproduktes setzt man ein 4-Anilinopyridin mit einem entsprechenden HaIogenaikyl bzw. Aralkyl in bekannter Weise um. Bei dieser Umsetzung verwendet man zweckmäßigerweise Äthanol, Aceton oder Dimethylformamid als Lösungsmittel. Das Verfahren wird dabei zweckmäßig bei 60—100° C durchgeführt
Das erfindungsgemäüle Verfahren wird folgenderweise durchgeführt: Die quatemären Salze des N-substituierten 4-Anilinopyridins werden in einem wässerig-organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in wässerigem Äthanol, wässerigem lsopropanol bzw. wässerigem dimethylformamid aufgelöst und mit Natriumborhydrid behandelt. Das Verhältnis des organischen Lösungsmittels zu Wasser hängt vollständig von den individuellen Eigenschaften jeder Verbindung ab und verändert sich im Bereich von 1 :5 bis 5 :1.
Das Eiknbringen von Natriumborhydrid in das Reaktionsgemisch wird; durch ein zeitweiliges Auftauchen einer gelben Färbung, die bis ins Orange geht, begleitet. Die Ausscheidung des Endproduktes wird durch Eindampfen des Reaktionsgemisches bzw. durch Verdünnen mit Wasser durchgeführt; ist das Endprodukt im Wasser schwer löslich, so wird nachfolgend umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 80-85 Gew.-% d. Th.
Das erfindungsgemäße Verfahren gestattet, Endprodukte mit Hilfe einer einfacheren Technologie im Vergleich zu dem bekannten Verfahren zu gewinnen, da die Zwischenprodukte keiner Reinigung bedürfen und die Benutzung eines feuergefährlichen Reduktionsmittels ausgeschlossen wird. Das erfindungsgemäße Verfahren erfordert keinen speziellen apparativen Aufwand und kann auch großtechnisch angewandt werden.
Beispiel 1
17,1 g (0,1 Mol) 4-Aitiilinopyridin und !5,6 g (ca. 0,11 Mol) Methyljodid werden in 100 ml absoluten Äthanols während fünf Stunden gekocht Unter Vakuum werden ungefähr 100 ml Äthanol abdestilliert, 75 ml trockenen Acetons beigegeben und auf eine Temperatur von O0C abgekühlt. Der Niederschlag wird abgeschieden und mit 30 ml trockenem Aceton ausgewaschen. Man gewinnt so 29,7 g (ca. 95 Gew.-% d. Th.) gelbliche Kristalle des N-Methyl-4-anilinopyridiniumjodids mit einem Fp. von 175 -177° C (unter Zersetzung).
Gefunden, in Gew.-%: C 46,04, H 4,57, N 9,12;
berechnet, in Gew.-%: C 46,15, H 4,20, N 8,97.
Die 29,7 g N-Methyl-4-anilinopyridiniumjodid werden in einem Literkolben unter Erwärmung auf 50° C in einem Wasserbad in 300 ml 80%igem Äthanol gelöst. Die Lösung wird auf 15° C abgekühlt und, indem man die Temperatur der Lösung durch Abkühlen mit kaltem Wasser im Bereich von 15 - 25° C hält werden innerhalb 15 Minuten (0,2 Mol) eine Lösung von 7,6 g Natriumborhydrid in 50 ml Wasser beigegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei 15-25°C gehalten, gefiltert unter Vakuum bis auf etwa 50 ml eingedampft, wonach Kaliumkarbonat bis zur Sättigung zugefügt und dreimal mit je 100 ml ίο Benzol extrahiert wird. Das Benzol wird abdestilliert und der Rückstand aus wässerigem Äthanol umkristallisiert Man gewinnt so 17 g (ca. 95 Gew.-% d. Th.) farblose Kristalle des N-Methyl-4-anilinopiperidins mit einem Schmelzpunkt von 81 -820CjCi2H18N2.
Gefunden, in Gew.-%: C 75,61, H 93, N 14,53;
berechnet, in Gew.-%: C 75,78, H 9,55, N 14,74.
Beispiel 2
17,1 g (0,1 Mol) 4-Anilinopyridin werden in 50 ml Dimethylformamid aufgelöst, dazu werden 15,6 g (ca. 0,11 Mol) Methyljodid gegeben; man läßt das Gemisch bei Zimmertemperatur 30 Stunden stehen. Danach wird das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, der Rückstand in 3OG ml Äthanol aufgelöst; man verfährt analog Beispiel 1 und gewinnt so 17 g (ca. 90 Gew.-% d. Th.) N-Methyl-4-anilinopiperidin mit einem Schmelzpunkt von 81-820C.
Beispiel 3
1,7 g (0,01 Mol) 4-Anilinopyridin und 3,52 g (0,01 Mol Hexadecyljodid werden bei einer Temperatur von 150° C bis zur homogenen Schmelze erwärmt und diese bei einer Temperatur von 90-1000C 20 Stunden gehalten. Danach läßt man die Schmelze zu einer kristallinen Masse erstarren. Diese wird in trockenem Aceton und Äther zerrieben. Man gewinnt so 4,7 g (90 Gew.-% d. Th.) gelbliche Kristalle des N-Hexadecyl-4-anilinopyndiniumjodids, mit einem Schmelzpunkt von 97 -98° C (Zersetzung), C27H43N2J.
Gefunden, in Gew.-o/o: C 63,79, H 8,14, N 5,60;
berechnet, in Gew.-°/o: C 62,04, HWl, N 5,34.
4,7 g (0,009 Mol) N-Hexadecyl-4-anilinopyridiniumjodid werden in 50 ml lsopropanol aufgelöst und unter Umrühren eine Lösung von 0,76 g (0,02 Mol) Natriumborhydrid in 10 ml Wasser zugegeben. Man läßt das Gemisch bei Zimmertemperatur 3 Stunden stehen, destilliert unter Vakuum das Lösungsmittel ab, gibt 50 ml Wasser zu und scheidet das Produkt ab. Man kristallisiert aus wässerigem Methanol um. Man erhält so 3 g (83 Gew.-% d. Th.) N-Hexadecyl-4-anilinopiperidin mit einem Schmelzpunkt von 44—45° C, Γ
Gefunden, in Gew.-%: C 64,47, H 12,39, N 7,4;
berechnet, in Gew.-%: C 64,27, H 12,10, N 6,99.
Beispiel 4
Ein Literkolben wird mit 85,5 g (0,5 Mol) 4-Anilinopyridin und 94 g (0,505 Mol) 0-PhenyläthyIbromid beschickt. Man gibt 500 ml Aceton zu und siedet unter Rückfluß 12 Stunden. Das 4-Anilinopyridin löst sich allmählich auf, und gleichzeitig beginnen sich Kristalle des N-(/?-Phenyläthyl)-4-anilinopyridiniumbromids auszuscheiden. Das Gemisch wird bis auf Zimmertempera-
tür abgekühlt, die gelben Kristalle abgetrennt, mit 100 ml Aceton gewaschen und an der Luft getrocknet Man erhält so 160g (91 Gew.-% d. Th.) N-(0-Phenyläthyl)-4-anilinopyridiniumbromid mit einem Schmelzpunkt von 188-1900C1Ci9KmN2Br.
Gefunden, in Gew.-%: C 65,41, H 3,84, N 7,86;
berechnet, in Gew.-%: C 65,18. H 4,03, N 8,00.
Iwiem man das N-(/f-Phenyiä.thyl)-4-anilinopyridiniumbromid nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode reduziert, gewinnt man 102 g (ca. 80 Gew.-% d. Th.) farblose Kristalle (aus Aceton) des N-(/?-Phenyläthyl)-4-anilinopiperidins mit einem Schmelzpunkt von 90-910CC19H24N2.
Gefunden, in Gew.-%: C 8130, H 8,71, N 10,11;
berechnet, in Gew.-%: C 8U7, H 8,63, N 9,99.
Beispiel 5
8,55 g (0,05 Mol) 4-Anilinopyridin und 635 g (0,05 Mol) Benzylchlorid werden in 50 ml Dimethylformamid während 6 Stunden auf eine Temperatur von 90 -100° C gehalten. Danach wird das Gemisch auf Zimmertemperatur abgekühlt, und es werden 4,2 g (ca. 0,11 Mol) Natriumborhydrid in 20 ml Wasser beigegeben. Nach drei Stunden wird unter Vakuum bis auf 25 ml eingedampft, es werden 100 ml Wasser beigefügt, das Produkt wird abgetrennt und aus Hexan kristallisiert. Man gewinnt so 10,6 g (ca. 80 Gew.-% d. Th.) farblose Kristalle des N-Benzyl-4-aniIinopiperidins mit einem Schmelzpunkt von 85 - 860C, Ci8H22N2.
Gefunden, in Gew.-%: C 81,44, H 8,19, N 10,26;
berechnet, in Gew.-%: C 81,16, H 832, N 10,52.
Beispiel 6
1,72 g (0,01 Mol) 4-Anilinopyridin, 2,07 g (0,01 Mol) Nonylbromid und 10 ml Dimethylformamid werden in einem Dampfbad 24 Stunden erwärmt Das Gemisch wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, dann eine Lösung von 0,8 g (0,02 Mol) Natriumborhydrid in 2 ml Wasser beigegeben. Nach drei Stunden wird das Gemisch in 200 ml Wasser geschüttet, das Produkt abgetrennt in 50 ml 5%iger Salzsäure aufgelöst, mit 0,1 g aktivierter Kohle behandelt und gefiltert Das Filtrat wird mit 30%iger Natronlauge bis zu einem pH-Wert von 10 versetzt und so das Reduktionsprodukt abgeschieden. Man kristallisiert es aus Hexan um, wobei man die Lösung bis zu einer Temperatur von -70° C abkühlt Man erhält so 1,5 g (ca. 50 Gew.-% d. Th.) farblose Kristalle des N-Nonyl-4-anilinopiperidins mit einem Schmelzpunkt von 72 - 74° C, C20H34N2.
Gefunden, in Gew.-o/o: C 79,43, H 11,33, N 9,26;
berechnet, in Gew.-%: C 79,50, H 11,18, N 932.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 4-Anilinopiperidinen der allgemeinen Formel I
    R —N
    NH
    (D
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