DE2148959A1 - Verfahren zur herstellung n-substituierter 4-anilinopiperidine - Google Patents

Verfahren zur herstellung n-substituierter 4-anilinopiperidine

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Description

  • Beschreibung zu der Patent anmeldung EN ZUR HERSTELLUNG N-SUBSTITUIERTER 4-ANILINOPIPERIDINE Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 4-Anilinopiperidinen, und Insbesondere das Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 4-Anilinopiperidinen der allgemeinen Formel R ein Alkylrest lait 1 bis 16 Kohlenstoffatomen C6H5-CH2-; C6H5(CH2)2 - ; bedeutet Die erwäh@ten Verbindungen sind Halbprodukte bei der Produktion von Arzneimitteln, solcher wie die das Analgeticum Phentanyl (Fentanyl)-N-(ß-#henyläthyl)-4-(N-propionylanilin@).
  • piperidin und dienen auch als Rohstoff für die Synthese eine Reihe von physiologisch aktiven Verbindungen.
  • Bekannt ist ein Verfahren zur Herstellung N-substituierter 4-Anilinopiperidine der allgemeinen Formel wo R - CH3; C6H5CH2- ; C6H5(CH2)2 - bedeutet und das darin besteht, daß das N-substituierte Piperidin -4 mit Anilin in Gegenwart von saurem Katalysator, beispielsweise der -Toluol sulfonsäure, erwärmt wird, mit nachfolgendem azeotropem Abdestillieren des Wassers mit Hilfe von Toluol. Nach dem Abdestillieren des Toluols wird das ausgeschiedene Produkt durch Auflösung in einer großen Menge eines organischen Lösungsmittels z.3. des Diisopropyläthers, durch Filtrieren und Abdestillieren.
  • des Lösungsmitt@ls gereinigt. Das gewonnene Produkt (die Schiffsche Base) wird unter Vakuum abgetrieben. Danach wird die gereinigte Schiffsche Base (das Ketonimin) in Äther aufgelöst und mit einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid in Äther behandelt. Nach dem Sieden im Laufe einiger Stunden wird das Reaktionsgemisch mit Wasser und Salzsäure behandelt. Danach wird Weinsäure und Lauge zugegeben, und das Endprodukt mit Hilfe eines organischen Lösungsmittels extrahiert unter 3141823.
  • nachfolgender Reinigung durch Umkristallisieren (USA-Patentschri@ Patent Frankreich Nr.2430, Patentschrift Belgien Nr.637019,J.Pharm.
  • Pharmacol. 21, 434 (1969), Pat@ntschrift Frankreich@ Nr.Nr 1517670,1517671).
  • Ein Nachteil des erwähnten Verfahrens ist die Kompliziertheit des Prozesses, der dazu noch übereus zeit. und kraftraubend ist, was auf die Vorwendung des fouergefährlichen Lithiumaluminiumhydrids in großen Mengen von Äther wie auch auf die Notwendigkeit einer violfacheu Reinigung der Zwischenprodukte zurückzuführen ist.
  • Die Gewinnung der Schiffsohen Base und die Anwendung von Lithiumaluminiumbydrid bei dem erwäunten Vorfahren erfordert spezielle apperatieve Gestaltung.
  • Die vorliegende Erfindung bezweckt die Beseitigung der erwähnten Nachteils.
  • Erfingsgemäß war die Aufgabe gestellt, durch eine Veränderung des Ausgangarohstoffs und der Technologie den Prozeß zu vereinfachen, indem man die Anwendung eines feuergofährlichen Redultionsmittels aussohließt.
  • I)ie Aufgabe wurde auf solche Weise gelöst, daß im Herstellungsvorfahren von -N-aubstituierten 4-Anilinopiperidinen der allgemeinen Formel wo R - Alkyl mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen C6H5CH2- ; C6N5(CH2)2- bedeutet erfindungsgemäß das 4-Anilinopyridin miteimen Halogenalkyl bzw. Aralkyl der allgemeinen Formel R - X umgesetzt wird, tro K - einen Alkylrest mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen C6H5CH2- ; C6H5(CH2)2- ; X - Cl ; Br ; 6 bedeutet mit nachfolgender Redaktion des aich bildonden quartären Salzes des N-substituiertan 4-Anilinopyridins mit Hilfe von Natriumborhydrid in einem wässerig organischen Lösungamittel-und Ausscheidung des Endproduktes.
  • Zur Beschleunigung des Prozesses ist es zwockmäßig, die Umsetzung von 4-Anilinopyridin mit Halogenalkyl bzw. Arallyl im Äthauol, Azeton odor Dimethylformemid durchzuführen.
  • Zur Besohlounigung des Reaktionsprozesses die Umsetzung von 4-Anilinopyridin mit Halogenalkyl bzw. Aralkyl, vorzugsweise bei einer Temperatur von 60-100°C durchgeführt.
  • Als wässerig organisohes Lösungemittel istes zweckmäßig, wässerigoe Äthenol, wässeriges Isopropanol bzw. wäszeriges Dimethylformamid anzuwenden.
  • Es ist zweckmäßig, daß der Reduktionsprozeß bei einem Molekularverhältnis von Natriumborhydrid zum sich bildenden quartärenSalz des N-substituierten 4-Anilinopiridins wie 2-2,5 : 1 durch/geführt wird, Das orfindungagemäße Verfahren wird folgenderweise durchgeführt.
  • Das 4-Anilinopyridin wird mit Halogenalkyl bzw. Aralkyl der allgemeinen Formol R-X umgesstzt, wo R- einen Alkylrest mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen bedentot ; C6H5CH2- ; C6H5-(CH2)2- ; X - Cl ; Br ; @ist@s ist zu ompfahlen, daß der Prozeß beim Erwärmen auf eine Temperatur von 100°C in einet organischen Lönungamittel bzw. ohne des letzteren durcb geführt wird. Als Lösungamittel ist zweckmäßig, Äthanol, Azetoh bzw. Dimethylformamid anzumenden. Die gewonnonen quartäron Salze des N-substituierten 4-Anilinopyridins Mönnen aus dem Reaktionsgemisch auageschiedon werden, oder mon kans auch den Prozeß ohne Ausscheiden weiterhin durchführen.
  • Die ausgeschiedenen quartären Salze können aus Metanol bzw. Äthanol duroh Ein- wirkung des Oiäthyläthers umgefällt worden. bzw. Kann auch ihre zusätzliche Reinigung ausbleiben.
  • Die Ausboute an quartären Salzen boträgt 90-99 Gew.% der Theorie. Die gewonnenen quartären Salze des N-substituierten 4-Anilinopyridins werden in einem wäaserig organischen Dösungemittel, vorzugsweise in wässerigem Äthanol, wässerigem Isporopanol bzw. wässerigem Dimethylformamid aufgelöst und mit Natrium borhydrid behandelt. Das Verhältnis des organischen Lösungsmittels . zu Wasser hängt vollständig von den individuellen Eigenschaften jeder Verbindung ab, und verandert sich im Bereich von 1:5 bis 5:1. Es ist zweckmäßig, den Reduktionsprozeß bei einem Molekularverhältnis des Natriumborhydrids zum quartäron Salz 2-2,5:1 durchzuführen. Bei der Durchführung des Prozesses ohne Ausscheidung des quartären Salzes aus dem Reaktionsgemisch ist es notwendig, das Löaungamittel in so einer Menge einzuführen, die das ganze gewonnene Salz aufzulösen vermag.
  • Die Einführung von Natriumborhydrid in das Reakt ionssemisch wird durch ein zeitweiliges Auftauchen einer gelben Färbung, die bis ins Orange geht, begleitet. Der Reduktionsprozeß wird bei einer Tomporatur von 10-30°C durchgeführt. Die Ausscheidung des Kndprodakts wird durch Eindampfen des Roaktionsgami sches bzw. durch Vordünnen mit Wasser durchgoführt und im Falle, wenn das Endprodukt im Wassor schwer löslich ist, nachfolge Umkristallisiart. Die Ausbente an Endprodukt beträgt 80-85 Gew. der Theorie.
  • Das erfindungsgemäße Vorfahron gestattet, Endprodukts mit Hilfe einer einfacheren Tochnologie im Vergleich zu dem bekannten Verfabron zu gewinnen, da die Zwisohenprodukte keiner Heinigung hodürfan und die Bonutzung eines feuergefährlichen Reduktionsmittols ausgeschlossen wird. Das erfindungagomüße Verfahren erfordert keine spozielle apparative Gestaltung und kann auch großtechni@ch angewendt woreden. Zur Veranschaulichang der vorliegenden Erfindung werden nachfolgende Beispiele einer Durchführung des Verfahrens zurHorstellung von N-sabatituierten 4-Anilinopiperidinen angeführt.
  • Beispiel 1 17,1 g (0,1 Mol) 4-Anilinopyridin und 15,6 g (@ 0,1imol~ Methyljodié werden in 100 ml absoluten Äthanols während fünf Stunden gekocht. Unter Vakuum werden - 100 ml Äthanol abdestilliert, 75 ml trockenen Azetons beigegeben und auf eine Temperatur von 0°C abgekühlt. Der Niederschlag wird abgeschieden und mit 30 ml trockenem Azeton ausgewaschen. Man gewinnt 29,7 g (# 95 Gew.% der Theorie) golbliche Kristalle des N-Methyl-4-anilinopyridinjodids mit einer Schmelztemperatur von 175-177°C (unterZersotzung) Gefunden, in Gew-% : C 46,04 ; H 4,57 ; N 9,12.
  • Berochnet, in Gew.% : C 46,15 ; H 4,20 ; N 8,97.
  • 29,7 g (@ 0,095 Mol) N-Methyl-4-anliinopyridinjonids werden in ein Literglas getan und bei Erwärmung auf eine Temperatur von 50°C über oinem Waszerbad in 300 ml 80% igem Äthanol aufgelöst. Die Lözung wird auf 15°C abgekühlt und, indem man die Temperator der Lösung durch abkühlung mit kaltem Wasser im Bereich von 15-25°C hält, werdon innerhalb 15 Minuten 7,6 g (0,2 Mol) Lösung von Matriumborhydrid in 50 ml Wasser beigegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei 15-25°C gobalten, gefiltert, unterVakuum bis etwa 50 ml eingedampft, wonach Kaliumkarbonat bis zur Sättigung zugefügt und dreimal mit je 100 ml Benzol extrahiert wird. Das Benzol Wird abdestilliert und der Rückstand aux wässerigenÄthanol kristallisiert. Man gewinnt 17 g (@ 95Gew.% der Teorie) farblose Kristalle des N-Methyl -4 anilinopiperidins mit einem Schmel zpunkt von 81-82°C.
  • Gefundeu in Gew. % : C 75, 61 ; H 9,24 ; N 14,53. C12H18N2 Es wurde berechnet in Gew.% : C 75,78; H 9,55; N 14,74 -Beispiel 2 17,1 g (0,1 Mol) 4-Anilinopyridin werden in 50 ml Dimethylformamid aufgelöst, dazu werden 15,6 g ( @ 0,11 Sol) Methyl jodid gegeben; man läßt das Gemisch bei Zimmertemperatur inne halb 30 Stunden stehen. Danach wird das Lösungemittel unter Vakuum entferat, der Rückstand in 300 ml Äthenol aufgolöst : weiterhin wird der Prozeß analog Beispiel 1 durchgeführt.
  • Man gewinnt : 17 g (@ 90 Gew.% derTheorie.) N-Methyl-4-aniline piperidin mit einem Schmelzpunkt ven 81-82°C.
  • Beispiel 3 1,7 g (0,01 Mol) 4-Anilinopyridin und 3,52 g (0,01 Mol) Hexadezyljodids werden in einem Roagenzglas mit eingeschli@-fenem Glasstopfen vermischt, bei einer Temperatur von 150°C bis zum Schmelzen in @ine homogene Masse erwärmt und bei der Tempcratur von 90-100°C 20 Stunden gehalten. Nach 6 Stunden beginnt die Schmelse zu einer kristallin@n Masse zu orstarren.
  • Die gewonnene Masse wird mit trockenem Azeton und Äther @@@-@ rieben. Man gewinnt 4,7 g (90 Gew.% der Theorie) gelbliche Kristalle des N-Hexadezyl-4-anilinopyridinjodids, mit einem Schmelzpunkt von 97-98°C (unter@ersetzung).
  • Gefunden, in Gew.%: C 63,79; H 8,14; N 5,60.
  • C27H43H2J. Berechnet, in Gew.%: C 62,04; H 8,21; N 5,34.
  • 4,7 g (0,009 Mol) jodhaltigen N-Hexadezyl-4-anilinopyridinjodid werden in 50 ml Isopropanol aufgelöst und beim Umruhren eine Lösung von 0,76 g (0,02 Mol) Natriumbcrhydrid in 10 ml Wasser beigegeben. Man läßt das Gemisch bei Zimmertemperatur für 3 Stunden stehen, destilliert unter Vakuum das Lösungsmittel ab, gibt 50 ml Wasser zu und scheidet das Produkt ab.
  • Man kristallisiert es aus dem wässerigen Methanol. WIan erhält 3 g (83 Gew. % der Theorie) N-Hexadezyl-4-anilinopiperidin mit einem Schmelzpunkt von 44-45°C.
  • Gefunden, in Gew.%: C 64,47; H 12,39; N 7,4.
  • C27H48N2.
  • Berechnet, in Gew.%: C 64,27; H12,10; N 6,99.
  • Beispeil 4 1. Literkolben wird mit 85,5 g (0,5 Mol) 4-Anilinopyridin und 94 g (0,505 Mol) ß -Phonyläthylbromid beschickt. Man gibt 500 ml Azeton zu und siedet mit Rückflußkühler 12 Stunden. Der Niederschlag des 4-Anilinopyridins löst sich allmählich auf und gleichzeitig beginnen sich Kristalle des N-(ß Phenyläthyls)-4-anilinopyridinbromids auszuscheiden. Das Gemisch wird bis zur Zimmertemperatur abgekühlt, die golbon Kristalle des Produkts abgotr@nnt, mit 100 ml Azeton gewa@chen und an der Luft getrocknet. Man erhält 160 g (91 Gew.% der Theorie) N- (ß-Phenyläthyl)-4-anilinopyridinbromid mit einem Schmelzpunkt von 188-190°C (unter Zersetzung).
  • Gefunden, in Gew.%: C 65,41; H 3,84; N 7,86.
  • C19H14H2Br.
  • Berechnet, in Gew.%: C 65,18; H 4,03; N 8,00.
  • Indem man das sich bildende N-(ß-Phenyläthyl)-4-anilinopyridinbromid nach der im Beispiel 4 beschriebenen Methode reduziert, gewinnt man 102 g (# 80 Gew.%) farblose Kristalle (aus dem Azeton) des N-(ß-Phenyläthyl)-4-anilinopiporidins mit einem Schmelzpunkt von 90-91°C.
  • Gefunden, in Gew.%: G 81,30; H 8,71; N 10,11. C19H24N2.
  • Berechnet, in Gew.%: C 81,37; H 8,63; N 9,99.
  • Beispiel 5 8,55 g (0,05 Mol) 4-an@linopyridin und 6,35 g (0,05 Mol) Benzylchlorid werden in 50 ml Dimethylformamid während 6 Stunden bei einer Temperatur von 90-100°C erwärmt. Danach wird das Gemisch auf Zimmertemperatur abgokühlt und es werden 4,2 g (#0,11 Mol) Natriumborhydrid in 20 ml Wasser beigegeben.
  • Nach drei Stunden wird diese Lösung unter Vakuum bis 25 ml eingedampft, es werdon 100 ml Wasser beigefügt, das Produkt wird abgetrennt und aus Hexan kristallisiert. Man gewinnt: 10,6 g (# 80 Gew.% der Theorie) farblose Kristalle des N-Bonzyl-4-Anilinopiperidins mit einem Schmelzpunkt von 85-86°C.
  • Gefunden, in Gew.%: C 81,44; H 8,19; N 10,26. C18H22N2; Berechnet, in Gew.%: C 81,16; H 8,32; N 10,52.
  • Beispiel 6 1,72 g (0,01 Mol) 4-Anilinopyridin, 2,07 g (0,01 Mol) Bro@nonan und 10 ml Dimethylformamid werden über einem Dampfbad 24 Stunden erwärmt. Das Gemisch wird auf Zimmettemperatur ab gekühlt und ihm eine Lösung von 0,8 g (0,02 Mol) Natriumborhydrid in 2 ml Wasser beigegeben. Nach drei Stunden wird das Gemisch in 200 ml Wasser geschüttet, das halbflüssige Produkt abgetrennt, in 50 ml 5%iger Salzsäure aufgelöst, mit 0,1 g aktivierter Kohle behandelt und gefiltert. Das Filtrat wird mit einer 30%igen Ätznatronlösung bis pH-Wert 10 alkalisiert und das Produkt abgeschieden. M@n kristallisiert es aus Hex@n, indem man dio Lösung bis zu einer Temperatur von 700C abkühlt.
  • Man erhält: 1,5 g (#50% der Thoorie) farblose Kristalle des N-Nonyl-4-anilinopiperidins mit einem Schmelzpunkt von 72-74°C.
  • Gefunden, in Gew.%: C 79,43; H 11,33; N 9,26; C20H34N2.
  • Berechnet, in Gew.%: C 79,50; H 11,18; N 9,32.

Claims (4)

P A T E N T A N S P R ü C R E :
1. Verfabren zur Herstollung von N-subatituierton 4-Anilinopiperidinen der allgemeinen Formel wo R. einen Alkylrost mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen ist ; C6H5CH2- ; C6H5(CH2)2- bedeutet d a d u r c h g e k e n nz e i c h n e t, daß 4-Anilinopyridin mit Halogenalkyl bzw. Aralkyl der allgemeinen Formol R-X umgesetzt wird, wo R-einen Alkylrest mit 1 bis 16 Kohlenstof@@toion 6H5CH2-; C6H5 (CH2)2- ; X-Cl ; Br ; J, bedeatet mit nachfolgender Reduktion des sich bildenden Salzes des N-substituierten 4-Anilinopyridins durch Natriumborbydrid und Ausscheidung des Endproduktes in einom wässerigorganischen Lösungamittel.
2. Verfahron nach Anepruch 1, d a d u r c h g e k e n nz e i c h n e t, daß zur Besohleunigung des Prozesses die Umsetzung des 4-Anilinopyridins mit dem Halogenalkyl bzw. Aralkyl in Äthanol, Azeton bzw. im Dimethylformamid durchgeführt wird.
3. Verfahron nach Anspruch 1-2, d a d u r c h g e -k e u n z e i c h 21 e t, daß zur Beschleunigung des Prozesses die Umsetzung von 4-Anilinopyridin mit dem Halogenalkyl bzw.
Aralkyl bei einer Temporatur von 60-100°C durchgeführt wird.
4. Verfahren nach Ansprüchen 1-3, d a d u r c h g ek o n 11 z e i c h n e t, daß als wässerig organisches Lösungsmittel wasseriges Äthanol, wässeriges Isopropanoi bzw.
wässeriges Dimethylformamid verwendet wird.
5, Verfahren nach Ansprüchen 1-4, d a d u r c h g ek e n n z e i c h n e t, daß der Reduktionsprozeß bei einem Molekularverhältnis des Natriumborhydrids zum sich bildenden quartärer Salz des N-substituierten 4-Anilinopyridins 2-2,5: 1 durchgeführt wird.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0673927B1 (de) * 1987-06-22 2001-09-19 Eisai Co., Ltd. Piperidin Derivate als anticholinerge Linkstoffe

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EP0673927B1 (de) * 1987-06-22 2001-09-19 Eisai Co., Ltd. Piperidin Derivate als anticholinerge Linkstoffe

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