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Neue N-disubstituierte Amino-äthylester von 2-Acyl-indolalkaloiden
und Verfahren zu ihrer Herstellung Die vorliegende Erfindung Dezieht sich auf N-disubstituierte
Aminoäthylester von 2-Acyl-indol-alcaloiden als neue Verbindungen wie Vobasin, Ochropamin,
Dregamin, Tabernaemontanin der allgeneinen Formel (I):
in der
bedeuten und die Rest R, R4 Alkylreste darstellen oder zusarnmen mit dem Stickstoffatom,
an das sie angefügt sind, einen heterocyclischen Kern des Morpholinyl-, Piperidinyl-,
Piperazinyl- oder Pyrrolidinyl-Typus ausbilden.
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Diese Ester, die therapeutisch , insbesondere als Äntivirusinittel
verwendbar sind, können durch verschied-ene VeiBfahren, die im nachstehenden Reaktionsschema
veranschaulicht sind, erhalten werden.
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I. Herstellung der Ester, ausgehend von 2-Acylindol-Säureverbindungen
Die 2-Acylindol-Säuren (II) können durch Verseifung der 2-Acylindol-alcaloide (III)
erhalten werden. Die 2-Acyl-indol-Säuren werden direkt als Zwitterion aus dem Verseifungsgemisch
durch Ausfällung bei dem isoelektrischen pH-ert gewonnen. Die Unlöslichkeit des
Zwitterions in dem Verseifungsgemisch erlaubt die Vermeidung von Verlusten und erhöht
die Ausbeute. Außerdem weilden die Säuren in hoher Reinheit erhalten, während uie
mineralischen und organischen Salze in der Lösung verbleiben.
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Das Verfahren besteht im wesentlichen darin, daß man die 2-Acyl-(II)
der der Form ihres Zwitterions mit einem substituierten Aminoäthan-halogenid der
Formel
in der R3 und R4 die vorstehend angeführte Bedeutung aufweisen und X ein Halogen
darstellt, in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines in dem Reaktionsmedium
unlöslichen Alkalicarmonats umsetzt.
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Die Reaktion wird vorzugsweise unter Erhitzen zum Rückfluß der Reaktionsteilnehmer,
vorzugsweise in inerter Atmosphäre, durchgerührt.
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Als organische Lösungsmittel sind die wasserfreien Alkohole und insbesondere
Isopropanol geeignet. Jedes andere organische Lösungsmittel, das die Alkalicarbonate
nicht auflöst, kann ebenfalls verwendet werden. Das bevorzugte Alkalicarbonat stellt
Kaliumcarborat dar. Es dient zur Bindung der Halogen-Wasserstoffsäure lix, die im
Verlauf der Reaktion in Freiheit gesetzt wird. Dies verschiebt das Gleichgewicht
im gewünschten Sinne und erhöht somit die Ausbeute.
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Nach einer Verfahrensvariante ist es möglich, direkt das Hydrochlorid
des substituierten Aminoäthan-halogenids der Formel
mit einem Alkalisalz der 2-Acyl-indol-Säuren in Gegenwart eines Säureakzeptors,
der in dem Reaktionsmedium unlöslich ist, und trockenem Kaliumacetat in einem Lösungsmittel
wie Isopropanol bei Rckrlußteniperatur des Lösungsmittels umzusetzen. Man filtriert
das gebildete Alkalichlorid ab und fällt das gewünschte Produkt durch Zusatz von
konzentrierter Chlorwasserstoffsäure aus, um das gewünschte Hydrochlorid zu erhalten.
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Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen das Verfahren, ohne dieses
einzuschränken.
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Beispiel 1: Vobasin-Säure Man erhitzt eine Suspension von 2,55 g Vobasin-hydrochlorid
in 61 mol Methanol mit einer Lösung von 1,61 g Soda in 41 ml Wasser zum Rückfluß.
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Nach 4-stündigem Sieden bei Belichtung und unter Inertgas-Atmosphäre
wird die Lösung klar und sodann der Alkohol unter verringertem'Druck abdestilliert.
Man verdünnt mit Wasser und extrahier die wässrigelösung mit loo ml Methylenchlorid
und filtriert -sodann. Diese Lösung wird mit halbkonzentrierter Essigsäure bis auf
pH 6,5 angesäuert und im Eisbad gekühlt. Der ausgefällte Niederschlag wird abfiltriert
und mit wenig Wasser nachgewaschen.
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Nach der Filtration wird sodann über P205 getrocknet. Hierdurch erhält
man 1-,7 g Vobasin-Säure. Schmelzpunkt: 260 bis 2610c.
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Beispiel 2: Dimethylamino-äthyl-vobasin-Säureester-dihydrochlorid
-1,7 g Vobasin-Säure, 50 ml wasserfreies Isopropanol und 1,7 g wasserfreies Kaliumcarbonat
werden unter Argon zum Rückfluß während 2 Stunden mit o,60 g Dimethylamino-chloräthan
erhitzt.
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Das Zwitterion geht nach und nach in Lösung. Der Niederschlag wird
abfiltriert und mit wenig trockenem Isopropanol gewaschen.
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Man säuert mit einer mit HCl-Gas gesättigten Isopropanol-Lösung an.
Es bildet sich ein Niederschlag aus, der nach Filtration und Trocknung 1,5 g wiegt.
Das Produkt wird aus einem Isopropanol-Methanol-Gemisch umkristallisiert.
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Vobasin-Säure-dimetheylamino-äthylester-dyhzdrochlorid: Schmelzpunkt:
2020C (Zersetzung) U.V.: X max bei 222 und 323 m/u -1 I.R.: Estercarbonyl-Bande
bei 1730 cm Vobasinsäure-dimethylaminoäthylester: Schmelzpunkt: 173 bis 1750C U.V,:
max bei 222 und 323 m/u = 4 = -137° (c=1) (MeOH) I.R.: Estercarbonyl-Bande bei 1730
cm Analyse berechnet für C24H3103N3 C% H% N% berechnet: 70,38 7,63 10,26 gefunden:
70,19 7,42 10,31 Beispiel 3: Ochropamin-Säure 9 g Qchropamin-hydrochlorid, aufgelöst
in 350 ml Methanol, werden unter Stickstoff zusammen mit einer Lösung von 4 g Soda
in
20 ml Wasser zum Rückfluß gebracht. Nach 7-stündigem Sieden bei
Belichtung unter Inergas-Atmosphäre ist die Reaktion beendet.
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Man verdampft das Methanol, verdünnt mit Wasser und wäscht die wässrige
Lösung mit loo ml Methylenchlorid.
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Diese wässrige Lösung wird filtriert und mit halbkonzentrierter (au
demi) Essigsäure angesäuert. Der Niederschlag wird filtriert und mit Wasser waschen.
Nach Trocknung über P2O5 erhält man 6 g Gehropamin-Säure.
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Schmelzpunkt: 2560C (Zersetzung) Beispiel 4 Dimethylaminoäthyl-ochropaminsäureester
Zu 3,9 g Ochropaminsäure-kaliumsalz, das in loo ml absolutem Isopropanol aufgelöst
ist, fügt man o,98 g trockenes Kaliumacetat und sodann 1,7 g feinpulverisiertes
trockenes Kaliumcarbonat hinzu.
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Man kfflilt die Suspension durch Einbringung in ein Ei-sbad auf +5
bis +10°C ab und fügt in kleinen Teilen 1,58 g 13-Dimethylaminochloräthan-hydrochlorid
hinzu. Nach beendeter Eingabe erhitzt man die Suspension zum Rückfluß während 4
Stunden. Sodann wird abgekühlt und abfiltriert. Der Niederschlag wird mit Isopropanol
gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockene eingedampft Der Rückstand wird
in Aceton wieder aufgenommen und aus einem Aceton-Wassergemiseh umkristallisiert.
Man erhält 2,9 g des Proeduktes.
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Schmelzpunkt: 119 bis 120°C [α]D =-185 (GHC13) (C = 1) U.V:
# # max bei 220 und 320 m/u I.R.= Estercarbonyl-Bande bei 1730 cm Analyse: berechnet
für C.25H33 03N3
c % H ffi N ß berechnet: 7o,89 7,85 9,92 gefunden:
70,72 7,90 9,84 II. Herstellung der Ester, ausgehend von 2-Acyl-indol-alcaloiden
durch Umesterung (transestérfication) Durch dieses Verfahren werdendie Ester in
einem einzigen Schritt in guter Ausbeute und mit ausreichend kurzer Reaktionszeit
gewonnen.
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Die Ausgangsprodukte stellen die 2-Acyl-indole (III) dar. Als Katalysator
kann man ein Alkalimetall-Alkoholat, vorzugsweise jedoch ein Aminoalkohol-Alkoholat
(eines der Reaktionsteilnehmer) oder Natriummethylat verwenden. Das Lösungsmittel
kann einen aromatischen Kohlenwasserstoff darstellen. Das im Verlauf der Reaktion
gebildete Methanol kann durch eingegebene Molekularsiebe entfernt werden, da letztere
im allgemeinen niedrige, geradkettige Alkohole absorbieren können. Hierdurch wird
das Gleichgewicht in der gewünschten Richtung verschoben und die Ausbeute erhöht.
Das Molekularsieb ist nicht immer erforderlich und kann durch andere Mittel, die
Methanol binden, ersetzt werden. Die Reaktion wird im allgemeinen unter Inertgas-Atmosphäre
durchgeführt. Das Produkt kann durch Waschen der organischen Phase zur Entfernung
des nicht unigewandelten Alkohols mit Wasser isoliert werden. Die organische Phase
wird sodann über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft.
Der derart erhaltene Rückstand wird in einem organischen Lösungsmittel aufgelöst
und mit trockener gasförmiger Chlorwasserstoff-Säure oder mit konzentrierter Chlorwasserstoff-Säure
unter Erhalt des gewünschten Hydrochlorids behandelt.
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Die folgenden Beispiele Veranschaulichen die Erfindung, ohne sie einzuschränken.
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Beispiel 1: Dregaminsäure-dimethylaminoäthylester-dihydrochlorid Zu
einer Lösung von o,89 g 2-Dimethylaminoäthanol in loo ml trokkenem Benzol werden
o,23 g Natrium hinzugefügt. Zum erhaltenen Gemisch fügt man 3,54 g Dregamin hinzu
und erhitzt dieses unter Stickstoffatmosphäre und bei Belichtung während 4 Stunden
zum Rückfluß. Das Reaktionsgemisch wird sodann abgekühlt und mit Wasser gewaschen.
Die benzolische Phase wird sodann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und
im Vakuum zur Trockene eingedampft.
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Der Rückstand wird mit Isopropylalkohol wieder aufgenommen und mit
gasförmiger Chlorwasserstoff-Säure angesäuert. Man erhält 3,2 g Produkt.
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Schmelzpunkt: 2350C (Zersetzung) g t7D = -1950 (C = 1) ( 0) U.V.:
Xmax bei 215 und 320 m/u -1 I.R.: Estercarbonyl-Bande bei 1745 cm Analyse - berechnet-
für C24H3503NDC12 C% H% N% berechnet: 59,49 7,28 8,67 gefunden: 59,38 7,36 8,64
Beispiel 2: Tabernaemontanin-Säure-dimethylaminoäthylester-dShydrochlorid Die Reaktion
wird in einer Soxhlet-Apparatur durchgeführt. In dem Kolben werden 3,5 g Tabernaemontanin,
o,89 g 2-Dimethylaminoätha-, nol, o,23 g Natrium und loo ml trockenes Benzol eingeführt.
In die Papierfilterhülse des Soxhlets werden lo g Molekularsieb des 4 R Typus eingebracht.
Das Gemisch wird unter einem Stickstoffstrom zum Rückfluß erhitzt. Nach beendigter
Umesterung wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit Wasser gewaschen. Die Benzolphase
wird sodann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene im Vakuum
abgedampft. Der Rückstand wird mit Isopropylalkohol
wieder aufgenommen
und mit gasförniger Chlorwasserstoff-Säure angesäuert.
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Das Produkt ist noch nicht einheitlich erhalten worden.
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Schmelzpunkt: 221 bis 222°C max # max bei 217 und 322 m/u I.R.: Estercarbonyl-Bande
bei 1745 cm-l Analyse: berechnet für C24H3503N3C12 C % H% N% berechnet: 59,49 7,28
8,67 gefunden: 59,63 7,19 8,50 - Patentansprüche -