DE2312452A1 - Neue n-disubstituierte amino-aethylester von 2-acyl-indol-alcaloiden und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Neue n-disubstituierte amino-aethylester von 2-acyl-indol-alcaloiden und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2312452A1
DE2312452A1 DE19732312452 DE2312452A DE2312452A1 DE 2312452 A1 DE2312452 A1 DE 2312452A1 DE 19732312452 DE19732312452 DE 19732312452 DE 2312452 A DE2312452 A DE 2312452A DE 2312452 A1 DE2312452 A1 DE 2312452A1
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Jean Alfred Alphonse J Hannart
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    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Description

  • Neue N-disubstituierte Amino-äthylester von 2-Acyl-indolalkaloiden und Verfahren zu ihrer Herstellung Die vorliegende Erfindung Dezieht sich auf N-disubstituierte Aminoäthylester von 2-Acyl-indol-alcaloiden als neue Verbindungen wie Vobasin, Ochropamin, Dregamin, Tabernaemontanin der allgeneinen Formel (I): in der bedeuten und die Rest R, R4 Alkylreste darstellen oder zusarnmen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, einen heterocyclischen Kern des Morpholinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- oder Pyrrolidinyl-Typus ausbilden.
  • Diese Ester, die therapeutisch , insbesondere als Äntivirusinittel verwendbar sind, können durch verschied-ene VeiBfahren, die im nachstehenden Reaktionsschema veranschaulicht sind, erhalten werden.
  • I. Herstellung der Ester, ausgehend von 2-Acylindol-Säureverbindungen Die 2-Acylindol-Säuren (II) können durch Verseifung der 2-Acylindol-alcaloide (III) erhalten werden. Die 2-Acyl-indol-Säuren werden direkt als Zwitterion aus dem Verseifungsgemisch durch Ausfällung bei dem isoelektrischen pH-ert gewonnen. Die Unlöslichkeit des Zwitterions in dem Verseifungsgemisch erlaubt die Vermeidung von Verlusten und erhöht die Ausbeute. Außerdem weilden die Säuren in hoher Reinheit erhalten, während uie mineralischen und organischen Salze in der Lösung verbleiben.
  • Das Verfahren besteht im wesentlichen darin, daß man die 2-Acyl-(II) der der Form ihres Zwitterions mit einem substituierten Aminoäthan-halogenid der Formel in der R3 und R4 die vorstehend angeführte Bedeutung aufweisen und X ein Halogen darstellt, in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines in dem Reaktionsmedium unlöslichen Alkalicarmonats umsetzt.
  • Die Reaktion wird vorzugsweise unter Erhitzen zum Rückfluß der Reaktionsteilnehmer, vorzugsweise in inerter Atmosphäre, durchgerührt.
  • Als organische Lösungsmittel sind die wasserfreien Alkohole und insbesondere Isopropanol geeignet. Jedes andere organische Lösungsmittel, das die Alkalicarbonate nicht auflöst, kann ebenfalls verwendet werden. Das bevorzugte Alkalicarbonat stellt Kaliumcarborat dar. Es dient zur Bindung der Halogen-Wasserstoffsäure lix, die im Verlauf der Reaktion in Freiheit gesetzt wird. Dies verschiebt das Gleichgewicht im gewünschten Sinne und erhöht somit die Ausbeute.
  • Nach einer Verfahrensvariante ist es möglich, direkt das Hydrochlorid des substituierten Aminoäthan-halogenids der Formel mit einem Alkalisalz der 2-Acyl-indol-Säuren in Gegenwart eines Säureakzeptors, der in dem Reaktionsmedium unlöslich ist, und trockenem Kaliumacetat in einem Lösungsmittel wie Isopropanol bei Rckrlußteniperatur des Lösungsmittels umzusetzen. Man filtriert das gebildete Alkalichlorid ab und fällt das gewünschte Produkt durch Zusatz von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure aus, um das gewünschte Hydrochlorid zu erhalten.
  • Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen das Verfahren, ohne dieses einzuschränken.
  • Beispiel 1: Vobasin-Säure Man erhitzt eine Suspension von 2,55 g Vobasin-hydrochlorid in 61 mol Methanol mit einer Lösung von 1,61 g Soda in 41 ml Wasser zum Rückfluß.
  • Nach 4-stündigem Sieden bei Belichtung und unter Inertgas-Atmosphäre wird die Lösung klar und sodann der Alkohol unter verringertem'Druck abdestilliert. Man verdünnt mit Wasser und extrahier die wässrigelösung mit loo ml Methylenchlorid und filtriert -sodann. Diese Lösung wird mit halbkonzentrierter Essigsäure bis auf pH 6,5 angesäuert und im Eisbad gekühlt. Der ausgefällte Niederschlag wird abfiltriert und mit wenig Wasser nachgewaschen.
  • Nach der Filtration wird sodann über P205 getrocknet. Hierdurch erhält man 1-,7 g Vobasin-Säure. Schmelzpunkt: 260 bis 2610c.
  • Beispiel 2: Dimethylamino-äthyl-vobasin-Säureester-dihydrochlorid -1,7 g Vobasin-Säure, 50 ml wasserfreies Isopropanol und 1,7 g wasserfreies Kaliumcarbonat werden unter Argon zum Rückfluß während 2 Stunden mit o,60 g Dimethylamino-chloräthan erhitzt.
  • Das Zwitterion geht nach und nach in Lösung. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit wenig trockenem Isopropanol gewaschen.
  • Man säuert mit einer mit HCl-Gas gesättigten Isopropanol-Lösung an. Es bildet sich ein Niederschlag aus, der nach Filtration und Trocknung 1,5 g wiegt. Das Produkt wird aus einem Isopropanol-Methanol-Gemisch umkristallisiert.
  • Vobasin-Säure-dimetheylamino-äthylester-dyhzdrochlorid: Schmelzpunkt: 2020C (Zersetzung) U.V.: X max bei 222 und 323 m/u -1 I.R.: Estercarbonyl-Bande bei 1730 cm Vobasinsäure-dimethylaminoäthylester: Schmelzpunkt: 173 bis 1750C U.V,: max bei 222 und 323 m/u = 4 = -137° (c=1) (MeOH) I.R.: Estercarbonyl-Bande bei 1730 cm Analyse berechnet für C24H3103N3 C% H% N% berechnet: 70,38 7,63 10,26 gefunden: 70,19 7,42 10,31 Beispiel 3: Ochropamin-Säure 9 g Qchropamin-hydrochlorid, aufgelöst in 350 ml Methanol, werden unter Stickstoff zusammen mit einer Lösung von 4 g Soda in 20 ml Wasser zum Rückfluß gebracht. Nach 7-stündigem Sieden bei Belichtung unter Inergas-Atmosphäre ist die Reaktion beendet.
  • Man verdampft das Methanol, verdünnt mit Wasser und wäscht die wässrige Lösung mit loo ml Methylenchlorid.
  • Diese wässrige Lösung wird filtriert und mit halbkonzentrierter (au demi) Essigsäure angesäuert. Der Niederschlag wird filtriert und mit Wasser waschen. Nach Trocknung über P2O5 erhält man 6 g Gehropamin-Säure.
  • Schmelzpunkt: 2560C (Zersetzung) Beispiel 4 Dimethylaminoäthyl-ochropaminsäureester Zu 3,9 g Ochropaminsäure-kaliumsalz, das in loo ml absolutem Isopropanol aufgelöst ist, fügt man o,98 g trockenes Kaliumacetat und sodann 1,7 g feinpulverisiertes trockenes Kaliumcarbonat hinzu.
  • Man kfflilt die Suspension durch Einbringung in ein Ei-sbad auf +5 bis +10°C ab und fügt in kleinen Teilen 1,58 g 13-Dimethylaminochloräthan-hydrochlorid hinzu. Nach beendeter Eingabe erhitzt man die Suspension zum Rückfluß während 4 Stunden. Sodann wird abgekühlt und abfiltriert. Der Niederschlag wird mit Isopropanol gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockene eingedampft Der Rückstand wird in Aceton wieder aufgenommen und aus einem Aceton-Wassergemiseh umkristallisiert. Man erhält 2,9 g des Proeduktes.
  • Schmelzpunkt: 119 bis 120°C [α]D =-185 (GHC13) (C = 1) U.V: # # max bei 220 und 320 m/u I.R.= Estercarbonyl-Bande bei 1730 cm Analyse: berechnet für C.25H33 03N3 c % H ffi N ß berechnet: 7o,89 7,85 9,92 gefunden: 70,72 7,90 9,84 II. Herstellung der Ester, ausgehend von 2-Acyl-indol-alcaloiden durch Umesterung (transestérfication) Durch dieses Verfahren werdendie Ester in einem einzigen Schritt in guter Ausbeute und mit ausreichend kurzer Reaktionszeit gewonnen.
  • Die Ausgangsprodukte stellen die 2-Acyl-indole (III) dar. Als Katalysator kann man ein Alkalimetall-Alkoholat, vorzugsweise jedoch ein Aminoalkohol-Alkoholat (eines der Reaktionsteilnehmer) oder Natriummethylat verwenden. Das Lösungsmittel kann einen aromatischen Kohlenwasserstoff darstellen. Das im Verlauf der Reaktion gebildete Methanol kann durch eingegebene Molekularsiebe entfernt werden, da letztere im allgemeinen niedrige, geradkettige Alkohole absorbieren können. Hierdurch wird das Gleichgewicht in der gewünschten Richtung verschoben und die Ausbeute erhöht. Das Molekularsieb ist nicht immer erforderlich und kann durch andere Mittel, die Methanol binden, ersetzt werden. Die Reaktion wird im allgemeinen unter Inertgas-Atmosphäre durchgeführt. Das Produkt kann durch Waschen der organischen Phase zur Entfernung des nicht unigewandelten Alkohols mit Wasser isoliert werden. Die organische Phase wird sodann über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der derart erhaltene Rückstand wird in einem organischen Lösungsmittel aufgelöst und mit trockener gasförmiger Chlorwasserstoff-Säure oder mit konzentrierter Chlorwasserstoff-Säure unter Erhalt des gewünschten Hydrochlorids behandelt.
  • Die folgenden Beispiele Veranschaulichen die Erfindung, ohne sie einzuschränken.
  • Beispiel 1: Dregaminsäure-dimethylaminoäthylester-dihydrochlorid Zu einer Lösung von o,89 g 2-Dimethylaminoäthanol in loo ml trokkenem Benzol werden o,23 g Natrium hinzugefügt. Zum erhaltenen Gemisch fügt man 3,54 g Dregamin hinzu und erhitzt dieses unter Stickstoffatmosphäre und bei Belichtung während 4 Stunden zum Rückfluß. Das Reaktionsgemisch wird sodann abgekühlt und mit Wasser gewaschen. Die benzolische Phase wird sodann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft.
  • Der Rückstand wird mit Isopropylalkohol wieder aufgenommen und mit gasförmiger Chlorwasserstoff-Säure angesäuert. Man erhält 3,2 g Produkt.
  • Schmelzpunkt: 2350C (Zersetzung) g t7D = -1950 (C = 1) ( 0) U.V.: Xmax bei 215 und 320 m/u -1 I.R.: Estercarbonyl-Bande bei 1745 cm Analyse - berechnet- für C24H3503NDC12 C% H% N% berechnet: 59,49 7,28 8,67 gefunden: 59,38 7,36 8,64 Beispiel 2: Tabernaemontanin-Säure-dimethylaminoäthylester-dShydrochlorid Die Reaktion wird in einer Soxhlet-Apparatur durchgeführt. In dem Kolben werden 3,5 g Tabernaemontanin, o,89 g 2-Dimethylaminoätha-, nol, o,23 g Natrium und loo ml trockenes Benzol eingeführt. In die Papierfilterhülse des Soxhlets werden lo g Molekularsieb des 4 R Typus eingebracht. Das Gemisch wird unter einem Stickstoffstrom zum Rückfluß erhitzt. Nach beendigter Umesterung wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit Wasser gewaschen. Die Benzolphase wird sodann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird mit Isopropylalkohol wieder aufgenommen und mit gasförniger Chlorwasserstoff-Säure angesäuert.
  • Das Produkt ist noch nicht einheitlich erhalten worden.
  • Schmelzpunkt: 221 bis 222°C max # max bei 217 und 322 m/u I.R.: Estercarbonyl-Bande bei 1745 cm-l Analyse: berechnet für C24H3503N3C12 C % H% N% berechnet: 59,49 7,28 8,67 gefunden: 59,63 7,19 8,50 - Patentansprüche -

Claims (15)

  1. Patentansprüche 1. Neue N-disubstituierte Aminoäthylester-Verbindungen von 2-Acyl-indol-alcaloiden, wie Vobasin, Ochropamin, Dregamin, Tabernaemontanin der allgemeinen Formel (1): worin (Vobasin) (Ochropamin) (Dregamin) (Tabernaemontanin) und die R3, R4-Gruppen Alkylreste darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, einen Heterocyclus-Kern des Morpholinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- oder Pyrrolidinyl-Typus ausbilden.
  2. 2. Vobasinsäure-dime thylami noäthylester-dihydrochlori d.
  3. 3. Ochropaminsäure-dimethylaminoätbylester-dihydrochlorid.
  4. 4. Dregaminsäure-dimethylaminoäthylester-dShydrochlorid.
  5. 5. Tabernaemontaninsäure-dimethylaminoäthylester-dihydrochlorid.
  6. 6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch g e k e- n n z e i c h n e t , daß man die 2-Acyl-indolsäuren (II) in Form ihres Zwitterions mit einem substituierten Aminoäthan-halogenid der Formel in der R3 und R4 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und X ein Halogen darstellt, in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines in dem Reaktionsmedium unlöslichen Alkalicarbonats umsetzt.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch g e k e n n -z e i c h n e t , daß man die 2-Acyl-indolsäuren (II) durch Verseifung der 2-Acyl-indol-alcaloide (III) gewinnt.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch g e k e n n -z e i c h n e t , daß man die 2-Acyl-indolsäuren direkt in der Form des Zwitterions aus dem Verseifungsgemisch durch Ausfällung bei dem isoelektrischen pH-Wert gewinnt.
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch g e k e n nz e i c h n e t , daß man die Reaktion unter Erhitzen der Reaktionsteilnehmer zum Rückfluß, vorzugsweise in Inertgas-Atmosphäre durchführt.
  10. 10. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch g e k e n n -z e i c h n e t , daß man als organische Lösungsmittel wasserfreie Alkohole, insbesondere Isopropanol, oder jegliches andere Lösungsmittel, das die alkalischen bzw. basischen Carbonate niMt auflöst, verwendet.
  11. 11. Verfahren nach Anspruch lo, dadurch g e k e n n -z e i c h n e t , daß man als alkalisch reagierendes Carbonat vorzugsweise Kaliumcarbonat zur Bindung der im Verlauf der Reaktion freigesetzten Halogenwasserstoff-Säure HX verwendet.
  12. 12. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 6, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß man das Hydrochlorid des substituierten Aminoäthan-halogenids der Formel direktmit einem Alkalisalz der 2-Acyl-indolsäuren in Gegenwart eines in dem Medium unlöslichen Säureakzeptor und von trockenem Kaliumacetat in einem Lösungsmittel wie Isopropanol bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels umsetzt, das gebildete Alkalichlorid abfiltriert und das gewünschte Produkt durch Zusatz von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure unter Erhalt des gewbinschten Hydrochlorids ausfällt.
  13. 13. Verfahren zur Herstellung von Estern, ausgehend von 2-Acyl-indol-alcaloiden, dadurch g e k e n n z e i c hne t daß man diese Herstellung durch Umesterung durchführt.
  14. 14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch g e k e n nz e i c h n e t , daß man als Ausgangsprodukte 2-Acyl-indole (III) und als Katalysator einen Alkalimetail-Alkoholat oder vorzugsweise ein Aminoalkohoi-Alkoholat oder Natriummethylat, wobei das Lösungsmittel ein aromatischer Kohlenwasserstoff sein kann, verwendet.
  15. 15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch g e k e n n -z e i c h n e t , daß man das im Verlauf der Reaktion gebildete Methanol durch Molekularsiebe entfernt und das Produkt durch Waschende organischen Phase, anschließende Trocknung der organischen Phase und Eindampfen-zur Trockene im Vakuum, Wiederauflösung des derart erhaltenen Rückstandes in einem organischen Lösungsmittel und Behandlung mit trockener gasförmiger Chlorwasserstoffsäure oder konzentrierter Chlorwasserstoffsäure unter Erhalt des gewünschten Hydrochlorids gewinnt.
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