DE859892C

DE859892C - Verfahren zur Herstellung von substituierten Piperidinoessigsaeureestern

Info

Publication number: DE859892C
Application number: DEN3279A
Authority: DE
Inventors: Theodor Dr Reetz
Original assignee: Nordmark Werke GmbH
Current assignee: Nordmark Werke GmbH
Priority date: 1950-12-16
Filing date: 1950-12-16
Publication date: 1952-12-18

Description

Verfahren zur Herstellung von substituierten Piperidinöessigsäureestern ` Die vorliegende Erfindung betrifft ein Veifahren zur Herstellung von substituierten Piperidinoessigsäureestern der allgemeinen Formel

worin R1. einen Aralkyl- oder -Arylrest bedeutet,-, in

denen = oder a H-Atome durch-Alkoxygruppen öder

Halogenatome ersetzt sein können,=2 ein DialkyI-

aminoalkyl-, Diarylaminoalkyl- oder ein Diaralkyl-

aminO-alkvlrest ist, in dem die Alkvlgruppe in der

geraden Kette nichtmehr als 3 C-Atome enthält,

und P für einen Piperidinrest steht, der mit dem Essig-

säürerest am Ringstickstotfatom verknüpft ist. --

Diese in -der Literatüi--nöch, nicht -beschriebenen

Verbindungen kann man nachverschiedenen Methoden

_-n_-:

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Piperidinoessigsäuren mit Arriin@is:lköhöleli- iiz =an -sick

bekannter Weise herstellen. Diese Umsetzung verläuft

z. B. entsprechend folgend'rE 'f#örmel, worin Rl und P

die obenerwähnts'Bedeü`1iab'en:::....

Man kann sich auch der Umsetzung eines Säurehalogenids mit einem Aminoalkohol bedienen. Diese Umsetzung verläuft z. B. entsprechend folgender Formel, worin R1 und P die obenerwähnte Bedeutung haben: Die bei dieser Umsetzung frei werdende Halogenwasserstoffsäure wird zweckmäßig durch Hinzufügung von i Mol Pyridin oder i Mol eines tertiären Amins gebunden, da sonst bei Anwendung von Aminoalkoholen ein Teil dieser Reaktionskomponente für die Bindung der Halogenwasserstoffsäure verbraucht wird.

Besonders bequem kann man die erfindungsgemäßen Ester herstellen, indem man Mönohalogenessigsäureester von der Formel R,-CH-COORZ , Halogen in der R1 und RE die obenerwähnte Bedeutung haben, mit Piperidin umsetzt. Auch in dieser Reaktion wird Halogenwasserstoffsäure frei, und man kommt dementsprechend mit weniger Piperidin aus, wenn man als säurebindendes Mittel ein,Alkali oder eine tertiäre Base zum Reaktionsgemisch zusetzt, was gegebenenfalls während der Reaktion erfolgen kann.
Des weiteren kann man die erfindungsgemäßen Produkte herstellen, indem man Halogenessigsäurehalogenide, z. B. Aralkyl- oder Aryl-halogenessigsäurechloride, zuerst mit Aminoalkoholen, gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie eines Alkalis oder eines tertiären Amins, umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt anschließend mit Piperidin weiterkondensiert.
Schließlich kann man auch die tertiären Aminoalkylester herstellen, wenn man Aralkyl- oder Arylpiperidinoessigsäureester von einfachen, d. h. nicht durch die Aminogruppe substituierten Alkoholen mit z. B. einem Dialkylaminoalkohol umestert. Diese Reaktion läßt sich durch folgende Gleichung darstellen, worin R1 und P die vorerwähnte Bedeutung haben: Die erfindungsgemäßen Produkte sind Spasmolytika von besonders hoher Wirksamkeit bei gleichzeitiger sehr geringer Toxizität. Besonderes Interesse besitzen diejenigen Produkte der eingangs erwähnten Formel, bei denen R1 -einen Phenylrest darstellt und R, einen Dialkylaminoalkyl- oder einen Diaralkylaminoalkylrest bedeutet.
Beispiel i Zu 117 g Diäthylaminoätlianol, gelöst in iooo ccm Benzol, werden unter Rühren bei 8o° im Laufe von 6o Minuten 94,5 g Phenyl-chloressigsäurechlorid, gelöst in 400 ccm Benzol, zugegeben. Anschließend wird noch 2 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Sodalösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat wird die Lösung mit 85 g- Piperidin versetzt und 2 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser gewaschen, dann mit Natriumsulfat getrocknet und destilliert.
Ausbeute: 115 g Phenyl-piperidinoessigsäure-ß-diäthylamino-äthylester. Kpl i8o°. Das Reaktionsprodukt hat folgende Formel: worin P für den Piperidinrest steht. Beispiel 2 z8,9 g Phenyl-chloressigsäurechlorid werden in ioo ccm Benzol gelöst, 24 g N, N-Dibenzyl-ß-oxäthylamin zugegeben, und das Ganze wird 5 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird mit Sodalösung und Wasser gewaschen, getrocknet und mit 17 g Piperidin 3 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Anschließend wird mit Sodalösung und Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Man erhält 21 g Phenyl-piperidinoessigsäure-ß-dibenzylamino-äthylester.
Beispiel 3 27,0 g Phenyl-chloressigsäure-ß-diäthylamino-äthylester werden in ioo ccm Chloroform mit 17g Piperidin 5 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Nach Aufarbeitung des Reaktionsproduktes erhält man 22 g Phenyl-piperidinoessigsäure-ß-diäthylamino-äthylester. Beispiel 4 Zu 195 g Piperidin werden in der Siedehitze 2o6 g Phenyl-chloressigsäure-ß-diäthylamino-äthylester im Laufe von 35 Minuten zugegeben und dieses Reaktionsprodukt wird il/, Stunden im Sieden gelassen. Nach dem Erkalten wird so viel Äther zugegeben, bis das ganze Piperidinchlorhydrat ausgefallen ist. Nach dem Abfiltrieren des Piperidinchlorhydrats wird das Filtrat vom Äther und überschüssigen Piperidin befreit und der ölige Rückstand fraktioniert destilliert. Ausbeute: 179 g Phenyl-piperidinoessigsäure-ß-diäthylamino-äthylester. Ausbeute: 73,2 °/o der Theorie. Beispiel Eine Lösung von 31,5 g Phenyl-chloressigsäurechlorid in 150 ccm Chloroform wird mit 8o g ß-Dibenzylamino-äthanol i Stunde am Rückflußkühler erhitzt. Aus dem Reaktionsgemisch wird das ß-Dibenzylamino-äthanol-chlorhydrat durch Zusatz von Äther ausgefällt und abfiltriert. Das Filtrat wird mit 6o g Piperidin versetzt und bis zur Beendigung der Reaktion am Rückflußkühler erhitzt. Auf Zusatz von Äther wird das Piperidinhydrochlorid ausgefällt und abfiltriert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 85 g Phenyl-piperidinoessigsäure-ß-dibenzylamino-äthylester als nicht destillierbares gelb gefärbtes Öl. Das aus Äthanolätherlösung auf Zusatz gasförmiger Salzsäure erhaltene Hydrochlorid hat einen Schmelzpunkt von 2o6°.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von substituierten Piperidinoessigsä.ureestern der folgenden Formel worin R1 einen Aralkyl- oder Arylrest bedeutet, in denen i oder 2 H-Atome durch Alkoxygruppen oder Halogenatome ersetzt sein können, R, ein Dialkylaminoalkyl-, ein Diarylaminoalkyl- oder ein Diaralkylaminoalkylrest ist, in dem die Alkylgruppe in der geraden Kette nicht mehr als 3 C-Atome enthält, und P für einen Piperidinrest steht, der mit dem Essigsäurerest am Ringstickstoffatom verknüpft ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Piperidinoessigsäure der Formel worin R1 und P die obenerwähnte Bedeutung haben, oder ein reaktionsfähiges Derivat dieser Säure mit einem Aminoalkohol der Formel R2- OH, . worin R, die obenerwähnte Bedeutung hat, verestert, oder daß man einen Halogenessigsäureester der folgenden Formel worin R1 und R2 das gleiche wie oben erwähnt bedeuten und Hal für Halogen steht, mit Piperidin umsetzt, oder daß man eine Verbindung der folgenden Formel worin R1 das gleiche wie oben erwähnt bedeutet, mit einem Alkohol der Formel R2 - O H, worin Ra das gleiche wie oben erwähnt bedeutet, umsetzt und anschließend das erhaltene Reaktionsprodukt mit Piperidin weiterkondensiert. Angezogene Druckschriften Journ. am. chem. soc., Bd. 56 (1934), S. 697 bis 700.