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Verfahren zur Eierstellung von Pteroinsäuren Die bisher bekannten
Synthesen der Pteroinsäure oder ihrer Säurederivate bedienten sich im wesentlichen
folgender Wege: Man setzte 2, 4, 5-Triamino-6-oxy-pyrimidin mit einem geeignet substituierten
C3 Stück (Dibromacrolein, Redukton) und der p-Aminobenzoesäure bzw. deren Säurederivaten
(Acetylamino-benzoyl-glutaminsäure) im sog. Eintopfverfahren (gleichzeitiger Umsatz
der Komponenten) oder stufenweise um [Literatur: Dibromacrolein, s. C. W. Ber.84,
579 Waller u. a., Am. Soc. 70, 19 (i948); Redukton, s. R. B. Angier u. a., Am. Snc.
70, 25 (I948); Druckhydrierung des Pteridyl-8-aldehyds in Gegenwart von p-Aminobenzoesäure,
s. F. Weygand, A. Wacker, V. Schmied-Kowarcik, Ber.82, 15 (I949); Pteridyl-8-a-bromessigsäure
und Derivat der p-Aminobenzoesäure, s. R. Tschesche, F. Korte, R. Petersen, wurde
nun ein neuer Weg gefunden, der darin besteht, daB man p-Aminobenzoesäure bzw. deren
Säurederivate mit einem Propargylhalogenid umsetzt und die so erhaltenen p-(N-Propargyl)-aminobenzoesäure
bzw. deren Säurederivate mit 2, 4, 5-Triamino-6-oxy-pyrimidin oder dessen Salzen
reagieren läBt.
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Durch Umsetzung von Propargylchlorid oder Propargylbromid mit p-Aminobenzoesäure
oder einem Derivat dieser Säure werden Produkte der folgenden allgemeinen Formel
l erhalten
worin X für Hydroxyl oder eine Derivatgruppe steht. Die Umsetzung des Propargylhalogenids
mit p-Aminobenzoesäure oder deren Säurederivaten kann in
wäßrigem
oder wasserfreiem Lösungsmittel unter Anwendung von halogenwasserstoffabspaltenden
Mitteln (z. B. Natriumbicarbonat oder Natriumcarbonat) bei Zimmertemperatur oder
leichter bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Als Säurederivate werden vorzugsweise
die Ester, wie der Äthylester, oder die Amide, wie die Glutaminsäurederivate, verwendet.
Die p-(N-Propargyl)-aminobenzoesäure und deren Säurederivate sind neue, in der Literatur
bisher nicht beschriebene Produkte.
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Die p-(N-Propargyl)-aminobenzoesäure und deren Säurederivate lassen
sich in an sich bekannter Weise z. B. durch Behandlung mit Essigsäureanhydrid oder
98- bis iooo/oige Ameisensäure plus Essigsäureanhydrid bei erhöhter Temperatur (z.
B. i2o°) in die bisher gleichfalls in der Literatur nicht beschriebenen p-(N-Propargyl-N-formyl-
oder -acetyl)-aminobenzoesäure oder deren Säurederivate überführen.
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Wenn man die p-(N-Propargyl-N-acyl)-aminobenzoesäure oder deren Säurederivate
mit einem Alkylhypohalogenit, z. B. Äthylhypochlorit, behandelt, so erhält man Produkte
der allgemeinen Formeln (IIa) oder (IIb)
worin X für Hydroxyl oder eine Derivatgruppe, a für Formyl oder Acetyl und Hal für
Halogen steht.
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Die Produkte der Formeln (II.a) und (IIb) lassen sich ebenfalls wie
die der Formel (I) mit 2, 4, 5-Triamino-6-oxy-pyrimidin zu Pteroinsäure, deren Säurederivaten
oder den entsprechenden N-Acyl-Derivaten umsetzen. Diese Umsetzung kann unter Eiskühlung
oder bei erhöhter Temperatur (z. B. ioo°) in wäßriger Lösung oder in organischen
Lösungsmitteln (z. B. Glykol) durchgeführt werden. An Stelle des 2, 4, 5-Triamino-6-oxy-pyrimidins
können auch dessen Salze verwendet werden. Die N-Acyl-Derivate können nach üblichen
Verfahren entacyliert und gereinigt werden. Beispiel Aus 3,425 g p-Aminobenzoesäure
wird in 25 ccm Wasser und 25 ccm Methanol mit 6,3 g NaHC03 die Lösung des Na-Salzes
mit der Suspension des überschüssigen Na H C 03 hergestellt und die Suspension auf
66° aufgewärmt. Dann werden unter Rühren 1,97 g Propargylbromid, gelöst in 75 ccm
Methanol, in 2 Std. 40 Min. zugetropft. Dann wird noch i Std. bei 66° gerührt, mit
ioo ccm ioo/oige Essigsäure das überschüssige NaHC03 zersetzt und die Säure in Freiheit
gesetzt. -Auf Zugabe von 300 ccm Wasser erfolgt eine gelbliche Fällung. Nach
Abnutschen, Waschen mit Wasser und Trocknen erhält man 1,7 g vom F. 155 bis i7o°
und daraus, aus Wasser umkristallisiert, 1,3 g = 45 % der Theorie p-(N-Propargyl)-aminobenzoesäure
mit dem F. 171 bis igo° (Reinprodukt hat F. 182,5 bis 183,5°). Dieses kann man auch
folgendermaßen erhalten: 50,2 g p-Aminobenzoesäure, 61,5 g NaHC03, 400 ccm
Wasser, 400 ccm Methanol und 27,3g Propargylchlorid werden 5 Std. auf 8o°, d. h.
zum gelinden Sieden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird mit der berechneten Menge
Eisessig zersetzt, mit Wasser auf 41 aufgefüllt und der sofort ausfallende Niederschlag
abgenutscht und mit Wasser gewaschen. Nach Umkristallisieren aus 3,21 Wasser erhält
man 19,7 g -30,7 % p-(N-Propargyl)-aminobenzoesäure mit dem F. i7o bis z79°.
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Deren Äthylester wird, wie folgt, dargestellt: 8,25 g p-Aminobenzoesäureäthylester,
5,95 g Propargylbromid, 8 g wasserfreie Soda und ioo ccm Alkohol werden 16 Std.
unter Rückfluß gekocht, dann wird von unverbrauchter Soda abfiltriert, im Vakuum
auf etwa 30 ccm eingeengt, mit Wasser auf 15o ccm aufgefüllt und der anfangs
halbflüssige entstehende Niederschlag öfters durchgerührt. Nach etwa i Std. ist
der Niederschlag zu einem mit Kristallen durchsetzten Brei erstarrt. Es wird abgenutscht,
wobei etwas Sirup abtropft. Nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen über KOH@wird
das Produkt in Benzin suspendiert und gerieben, bis alles feinkörnig ist. Es wird
abgenutscht und im Vakuum vom Rest Lösungsmittel befreit. Man erhält 6,9 g eines
sehr hellgelben Produkts = 68 % der Theorie mit dem F. 61,6 bis 73° und daraus nach
Umkristallisieren aus 33°/oigem Alkohol 38,6 % der Theorie p-(N-Propargyl)-aminobenzoesäureäthylester
mit dem F. 75,5 bis 77° (Reinprodukt hat F. 77,5°).
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0,5 g p-(N-Propargyl)-aminobenzoesäureäthylester werden mit
50 ccm HCl (1: 2) 1 Std. am Rückfluß gekocht. Dann wird mit Soda alkahsiert
und die verbleibende Trübung mit Äther ausgezogen. Die alkalische Lösung wird mit
HCl angesäuert und der fast weiße Niederschlag mit Wasser gewaschen. Aus Wasser
erhält man die freie Säure als lange weiße Nadeln mit F. =82,5 bis r83,5°.
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6,8 g p-(N-Propargyl)-aminobenzoesäureäthylester werden in ioo ccm
o,5 n-(50')/, methanol.)-NaOH 35 Min. am Rückfluß erhitzt. Mit Wasser wird dann
auf das 4fache Volumen aufgefüllt und mit HCl bis etwa PH 3 bis 3,5 angesäuert.
Die als weißer Niederschlag anfallende freie Säure wird abgenutscht, mit Wasser
gewaschen und getrocknet; 5,4 = 92"/, der Theorie mit F. 181,5 bis 182,5°; aus 11
Wasser 4,8 g weiße Nadeln = 81,7 % der Theorie mit F. 182,5 bis 183°.
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Acylierung: 3 g p-(N-Propargyl)-aminobenzoesäure werden mit 3o ccm
Essigsäureanhydrid 3 Std. am Rückflußkühler auf 145 bis 155° erhitzt, dann wird
mit Wasser auf 300 ccm verdünnt und aufgekocht. Dann wird von Resten verbliebener
Schmieren heiß abfiltriert. Nach dem Abkühlen erhält man ein braunes Kristallisat
von 0,35 g mit dem F. 2o5 bis 2o7,5°, d. h. p - (N -Dipropargyl) -aminobenzoesäure.
Das Filtrat dieses Kristallisats wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Dann wird
unter Aufkochen in Wasser gelöst, nochmals filtriert und zur Kristallisation abgekühlt.
Man erhält 2,65 g = 71% Rohprodukt und nach 2maligem Umkristallisieren aus Wasser
und schließlich Kristallisation aus Benzol
1,8 g = 48,2 % p-(N-Propargyl-N-acetyl)-aminobenzoesäure
mit dem F. 156 bis z57,5'.
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12 g p-(N-Propargyl)-aminobenzoesäureäthylester werden mit 5o ccm
Essigsäureanhydrid 2 Std. auf 135 bis 14o° erhitzt. Dann wird mit Wasser auf 5ooccm
aufgefüllt und aufgekocht. Man dekantiert von Resten schwarzen Öls und filtriert.
Beim Abkühlen erhält man daraus 6,4 g Kristallisat = 413 0j, Rohprodukt. Nach Umkristallisieren
aus 70 0i.', Methanol gewinnt man 5,i g = 34% der Theorie p-(N-Propargyl-N-acetyl)-aminobenzoesäureäthylester
mit dem F. 88,o bis 88,25°.
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2,I7 g p-(N-Propargyl-N-acetyl)-aminobenzoesäure werden in 6o ccm
Chloroform gelöst; dann wird unter Eiskühlung eine Lösung von 3,25 g tert. Butylhypochlorit
in io ccm Chloroform unter Schwenken eingetropft. Die gelbliche, klare Lösung wird
bei Zimmertemperatur im Dunkeln gehalten. Nach 96 Std. ist Jodkali-Stärke-Reaktion
nur noch schwach positiv. Man dampft im Vakuum schonend (Badtemperatur nicht über
3o°) ein und erhält einen grüngelben Sirup. Wegen der verlustreichen Reindarstellung
wird das Rohprodukt zur folgenden Kondensation verwendet. Man löst 2,5 g 2, 4, 5-Triamino-6-oxy-pyrimidinsulfat
heiß in 5oo ccm Wasser, läßt abkühlen und tropft unter Rühren die alkoholische Lösung
des grüngelben Rohprodukts bei Zimmertemperatur ein und setzt das Rühren 2o Min.
fort. Nach Stehen über Nacht wird abfiltriert und dabei o,9 g eines gelbbraunen
Produkts erhalten, das nach der üblichen Reinigung und damit eingeschlossenen Entacylierung
in allen Eigenschaften mit Pteroinsäure übereinstimmt. Man löst 2,5 g 2, 4, 5-Triamino-6-oxy-pyrimidinsulfat
in 500 ccm Wasser unter Erhitzen, läßt abkühlen auf Zimmertemperatur, bringt
auf p$ 7,5 und tropft unter Rühren die alkoholische Lösung von 2,17 g p-(N-Propargyl-N-acetyl)-aminobenzoesäureäthylester
ein. Man setzt das Rühren noch 30 Min. fort und läßt dann über Nacht stehen.
Abfiltrieren, Waschen und Trocknen ergibt o,5 g eines gelbbraunen Produkts, das
nach der Reinigung und Verseifung in allen Eigenschaften mit Pteroinsäure übereinstimmt.