DE2760156C2 - - Google Patents

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DE2760156C2
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Germany
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syn
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compound
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DE2760156A
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English (en)
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Rene Romainville Fr Heymes
Andre Dr.Med. Strassburg/Strasbourg Fr Lutz
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Sanofi Aventis France
Original Assignee
Roussel Uclaf SA
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    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom

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Description

Die Erfindung betrifft neue syn-Alkoxyiminoderivate von 7-Aminothiazolylacetamidocephalosporansäuren der Formel I:
in der bedeuten:
R-CH-S-R′ mit R′=C₂- bis C₄-Acyl, 2-Methyl-1,3,4-thiadiazolyl oder 1-Methyltetrazolyl oder -CH₃, R₁eine durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbare Schutzgruppe, R₂gesättigtes C₁- bis C₄-Alkyl und Aein Wasserstoffatom, ein Alkalimetalatom, ein Äquivalent eines Erdalkalimetalls, eine von einer organischen Aminbase abgeleitete Ammoniumgruppe oder eine durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbare Estergruppe.
Beispiele für als R′ verwendbare Acylgruppen sind etwa Acetyl, Propionyl, n-Butyryl und Isobutyryl.
Durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbare Gruppen R₁ sind etwa t-Butoxycarbonyl, Trityl, Benzyl, Trichlorethyl, Carbobenzyloxy, Formyl, Trichlorethoxycarbonyl und 2-Tetrahydropyranyl.
Als Substituenten R₂ kommen die Gruppen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, s-Butyl und t-Butyl in Frage.
A kann beispielsweise insbesondere Natrium, Kalium, Lithium oder ein Äquivalent Calcium oder Magnesium bedeuten; für A geeignete organische Basen sind beispielsweise Trimethylamin, Triethylamin, Methylamin, Propylamin, N,N-Dimethylethanolamin oder Tris(hydroxymethyl)-amin, Arginin und Lysin; zu den durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbaren Gruppen A gehören beispielsweise Benzhydryl, t-Butyl, Benzyl, p-Methoxybenzyl und Trichlorethyl.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der Formel I, bei denen A ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetallatom, ein Äquivalent eines Erdalkalimetalls oder eine von einer organischen Aminbase abgeleitete Ammoniumgruppe bedeutet.
Die Erfindung bezieht sich ferner insbesondere auf
  • - die Verbindungen der Formel I, bei denen die durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbare Gruppe A Benzhydryl, t-Butyl, Benzyl, p-Methoxybenzyl oder Trichlorethyl ist,
  • - die Verbindungen der Formel I, bei denen die durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbare Gruppe R₁ t-Butoxycarbonyl, Trityl, Trichlorethyl oder Carbobenzyloxy ist,
  • - die Verbindungen der Formel I, bei denen R₁ Trityl, R₂ Methyl, R -CH₂-S-R′ mit R′=Acetyl, 2-Methyl-1,3,4-thiadiazolyl oder 1-Methyltetrazolyl und A ein Wasserstoffatom bedeuten, sowie
  • - die Verbindung der Formel I, worin R₁ Trityl, R₂ Methyl, R Methyl und A ein Wasserstoffatom bedeuten.
Zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I gehören ferner besonders die in den Beispielen beschriebenen Verbindungen.
Die Verbindungen der Formel I können entweder in der durch Formel I oder in der durch die nachstehende Formel IZ beschriebenen Struktur vorliegen:
wobei R, R₁, R₂ und A die obengenannte Bedeutung besitzen.
Die Erfindung betrifft ferner ein Herstellungsverfahren für die Verbindungen der Formel I, das gekennzeichnet ist durch an sich bekannte Umsetzung einer Verbindung der Formel II:
worin
Rdasselbe wie oben und A′ein Wasserstoffatom oder eine durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbare Schutzgruppe
bedeuten, mit einer 2-Aminothiazolyl-2-syn-alkoxyiminoessigsäure der Formel III:
mit R₁ und R₂ wie oben,
oder einem funktionellen Derivat dieser Säure zu einer syn-Verbindung der Formel I′:
mit R, R₁, R₂ und A′ wie oben,
sowie erforderlichenfalls Überführung der Verbindungen der Formel I′, in der A′ ein Wasserstoffatom bedeutet, in an sich bekannter Weise in entsprechende Salze.
Nach einer bevorzugten Ausführungsweise des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Verbindung der Formel II mit einem funktionellen Derivat der Säure der Formel III behandelt.
Dieses funktionelle Derivat kann das Säurechlorid oder das Säureanhydrid sein, wobei das letztere in situ durch Einwirkung von Isobutylchlorformiat oder Dicyclohexylcarbodiimid auf die Säure erzeugt werden kann. In gleicher Weise können jedoch auch andere Halogenide oder auch andere in situ durch Einwirkung anderer Alkylchlorformiate, Dialkylcarbodiimide oder Dicycloalkylcarbodiimide hergestellte Anhydride eingesetzt werden. Es können ferner auch andere Säurederivate, wie das Säureazid, Säureamid oder ein aktivierter Ester der Säure, eingesetzt werden, der beispielsweise mit Hydroxysuccinimid, p-Nitrophenol oder 2,4-Dinitrophenol hergestellt wurde. Wenn die Verbindung der Formel II mit einem Halogenid der Säure der allgemeinen Formel III oder einem mit Isobutylchlorformiat hergestellten Anhydrid behandelt wird, wird vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Agens verfahren.
Als basisches Agens können beispielsweise Alkalicarbonate oder organische tertiäre Basen, wie z. B. N-Methylmorpholin und Pyridin, oder Trialkylamine, wie etwa Triethylamin, verwendet werden.
Die Verbindung der Formel I′ wird mit einem Mittel zur sauren Hydrolyse behandelt, wenn R₁ eine durch saure Hydrolyse leicht abspaltbare Gruppe darstellt und A′ ein Wasserstoffatom oder eine durch saure Hydrolyse leicht abspaltbare Gruppe bedeuten.
Die Verbindung der Formel I′ wird dagegen mit einem Mittel zur Hydrogenolyse behandelt, wenn R₁ eine durch Hydrogenolyse leicht abspaltbare Gruppe und A′ ein Wasserstoffatom oder eine durch Hydrogenolyse leicht abspaltbare Gruppe bedeuten.
Die Verbindung der Formel I′ wird dagegen mit einem Mittel zur sauren Hydrolyse sowie einem Mittel zur Hydrogenolyse behandelt, wenn einer der Substituenten R₁ und A′ eine durch saure Hydrolyse leicht abspaltbare Gruppe und der andere Substituent eine durch Hydrogenolyse leicht abspaltbare Gruppe darstellen.
Mittel zur sauren Hydrolyse, der die Verbindungen der Formel I′ erforderlichenfalls unterworfen werden, sind etwa Ameisensäure, Trifluoressigsäure oder Essigsäure. Diese Säuren können sowohl in wasserfreier Form als auch in wäßriger Lösung verwendet werden. In gleicher Weise kann auch das System Zink-Essigsäure Verwendung finden.
Durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbare Gruppen R₁ sind etwa t-Butoxycarbonyl, Trityl, Benzyl, Trichlorethyl, Carbobenzyloxy, Formyl, Trichlorethoxycarbonyl und 2-Tetrahydropyranyl.
Zu den durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbaren Gruppen A′ gehören beispielweise Benzhydryl, t-Butyl, Benzyl, p-Methoxybenzyl und Trichlorethyl.
Zur Abspaltung der t-Butoxycarbonyl- oder Tritylgruppen, für die der Substituent R₁ stehen kann, oder der Benzhydryl-, t-Butyl- oder p-Methoxybenzylgruppen, für die A′ stehen kann, wird vorzugsweise ein Mittel zur sauren Hydrolyse, wei etwa wasserfreie Trifluoressigsäure oder wäßrige Ameisensäure oder Essigsäure, eingesetzt.
Zur Abspaltung der Trichlorethylgruppe, die durch R₁ und A′ dargestellt sein kann, wird vorzugsweise das System Zink-Essigsäure verwendet.
Zur Abspaltung von Carbobenzyloxygruppen, für die R₁ stehen kann, und der durch R₁ und A′ dargestellten Benzylgruppen wird vorzugsweise ein Mittel zur Hydrogenolyse, wie etwa Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, herangezogen.
Die Verbindungen der Formel I′ können nach üblichen Verfahren in die etnsprechenden Salze übergeführt werden. Die Salzbildung kann beispielsweise durch Einwirkung anorganischer Basen, wie beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Natriumhydrogencarbonat, oder eines Salzes einer unsubstituierten oder substituierten aliphatischen Carbonsäure, wie Diethylessigsäure, Ethylhexansäsure oder besonders Essigsäure, auf die Säuren erfolgen.
Bevorzugte Salze der vorgenannten Säuren sind die Natriumsalze.
Die Salzbildung kann ferner in gleicher Weise auch durch Einwirkung einer organischen Base, wie Diethylamin oder Triethylamin, vorgenommen werden.
Zur Herstellung der Salze können auch die Solvate der freien Säuren anstelle der freien Säuren als Ausgangsverbindungen eingesetzt werden.
Die Salzbildung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel oder einem Gemisch von Lösungsmitteln, wie Wasser, Ethylether, Methanol, Ethanol oder Aceton, durchgeführt.
Die Salze werden dabei je nach den angewandten Reaktionsbedingungen in amorpher oder kristalliner Form erhalten.
Kristalline Salze werden vorzugsweise durch Umsetzung der freien Säuren mit einem Salz der obengenannten aliphatischen Carbonsäsuren, vorzugsweise mit Natriumacetat, hergestellt.
Bei der Herstellung der Natriumsalze wird die Reaktion in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Methanol, vorgenommen, das geringe Mengen Wasser enthalten kann.
Beim erfindungsgemäßen Verfahren werden die syn-Isomeren der Verbindungen der Formel III eingesetzt.
Die zur Hydrolyse der Salze der Verbindungen der Formel I′, in der R₁ eine durch saure Hydrolyse leicht abspaltbare Gruppe darstellt, verwendete Säure ist vorzugsweise Ameisensäure. In gleicher Weise können jedoch auch Trifluoressigsäure oder Essigsäure herangezogen werden. Die Säuren können dabei in wasserfreier Form oder in wäßriger Lösung verwendet werden.
Als Mittel zur Hydrogenolyse, der die Salze der Verbindungen der Formel I′ unterzogen werden, in der R₁ eine durch Hydrogenolyse leicht abspaltbare Gruppe bedeutet, ist beispielsweise die katalytische Hydrierung zu nennen.
Die Erfindung gibt ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I′A:
mit R₁, R₂ und R′ wie oben,
an, das gekennzeichnet ist durch an sich bekannte Umsetzung einer syn-Verbindung der Formel IV:
mit R₁ und R₂ wie oben,
mit einer Verbindung der Formel V:
R′-SH (V)
mit R′ wie oben,
worauf die Verbindung der Formel I′A erforderlichenfalls in ein entsprechendes Salz übergeführt wird.
Die Umsetzung der Verbindung der Formel IV mit der Verbindung der Formel V wird vorzugsweise in einem Wasser- Aceton-Gemisch vorgenommen, jedoch sind in gleicher Weise auch andere wäßrige Lösungsmittel, wie Wasser-Dioxan-, Wasser-Tetrahydrofuran- oder Wasser-Ethanol- Gemische, verwendbar.
Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Puffers vorgenommen, mit dem der pH-Wert des Mediums auf einem leicht sauren Wert gehalten werden kann, beispielsweise mit einem Natriumhydrogenphosphat-Natriumhydrogencarbonat- Puffer, jedoch kann auch ohne Puffer gearbeitet werden.
Die Salzbildung der Verbindungen der Formel I′A kann nach den oben beschriebenen üblichen Verfahren durchgeführt werden.
Aus den Verbindungen der allgemeinen Formel I sind entsprechende syn-Alkoxyiminoderivate von 7-Aminothiazolylacetamidocephalosporansäuren zugänglich, die sehr hohe antibiotische Wirkung sowohl gegenüber grampositiven Bakterien, wie Staphylokokken, Streptokokken und insbesondere penicillinresistenten Staphylokokken, als auch gegenüber gramnegativen Bakterien, insbesondere den coliformen Bakterien, den Klebsiella- und Proteus-Arten sowie Salmonellen, besitzen.
Die Verbindungen der Formel II, bei denen R eine Gruppe -CH₂-S-R′ darstellt und die noch nicht bekannt sind, können durch Austauschreaktion aus 7-Aminocephalosporansäure hergestellt werden. Ein Beispiel für eine solche Synthese ist im nachstehenden experimentellen Teil angegeben.
Die Verbindungen der Formel III werden durch Umsetzung von Thioharnstoff mit einer Verbindung der Formel B:
hergestellt, in der R₂ die obige Bedeutung besitzt und R₃ eine C₁- bis C₄-Alkylgruppe darstellt, worauf nach Behandlung mit einer Base eine Verbindung der Formel C:
erhalten wird, die durch Behandlung mit einem funktionellen Derivat einer durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbaren Gruppe zu einer Verbindung der Formel D:
mit R₁, R₂ und R₃ wie oben,
umgesetzt wird, die zunächst mit einer Base und anschließend einer Säure behandelt wird, worauf die erwünschten Verbindungen der Formel III erhalten werden.
Ein Beispiel für diese Synthese ist nachstehend im experimentellen Teil angegeben.
Dabei werden die syn-Verbindungen der Formel III erhalten, wenn die Umsetzung des Thioharnstoffes mit den Verbindungen der Formel B entweder in einem wäßrigen Lösungsmittel, wie wäßrigem Aceton oder wäßrigem Ethanol, oder bei Raumtemperatur durch Einwirkung einer genau stöchiometrischen Menge Thioharnstoff und während einer ziemlich kurzen Reaktionszeit in der Größenordnung von 1 bis 3 h oder unter Kombination aller vorgenannten Reaktionsbedingungen vorgenommen wird.
Die syn-Konfiguration der erhaltenen Verbindungen C bleibt anschließend bei den Verbindungen D und III erhalten.
Die Verbindungen der Formel B sind durch Einwirkung von Diazomethan oder entsprechenden Alkylhalogeniden oder Alkylsulfaten auf γ-Chlor-α-oxyiminoacetessigsäureester zugänglich [vgl. J. of Medicinal Chemistry, 16 (9) (1973), 978].
Die Verbindungen der Formel IV werden durch Umsetzung einer syn-Verbindung der Formel III:
mit R₁ und R₂ wie oben,
mit 7-Aminocephalosporansäure erhalten. Ein Beispiel für diese Synthese ist ebenfalls im nachstehenden experimentellen Teil angegeben.
Die syn-Isomeren der Verbindungen der Formel IV können in derselben Weise wie oben angegeben durch Umsetzung der syn-Isomeren der Verbindungen der Formel III, die in der oben beschriebenen Weise erhalten wurden, mit 7-Aminocephalosporansäure hergestellt werden.
Die Erfindung wird im folgenden anhand von Beispielen näher erläutert.
Die Abtrennung kristalliner Substanzen ist in den Beispielen durch Abnutschen angegeben, doch kann statt dessen auch zentrifugiert werden.
Beispiel 1 7-{[2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-syn-methoxyiminoacetyl]-amino}-3-[(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure
2,5 g des Natriumsalzes der 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)- 2-methoxyiminoessigsäure werden mit 40 ml Methylenchlorid und 5 ml 2 N Salzsäure gemischt. Anschließend wird dekantiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Die rohe Säure wird in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst. Nach Zusatz von 0,7 g Dicyclohexylcarbodiimid wird 55 min bei Raumtemperatur gerührt, worauf der gebildete Dicyclohexylharnstoff abgenutscht wird; nach dem Abkühlen auf -5°C werden eine Lösung von 0,895 g 7-Amino-3-[(2-methyl- 1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure in 10 ml Wasser und 0,9 ml Triethylamin (zuvor auf 0°C abgekühlt) zugesetzt. Nach Erwärmenlassen auf Raumtemperatur während 1,5 h wird das Tetrahydrofuran abgedampft, worauf 40 ml Methylenchlorid zugesetzt werden; danach wird mit verdünnter Salzsäure und anschließend mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird in 8 ml Dioxan gelöst, wonach tropfenweise 3 ml einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben werden; danach wird 30 min gerührt, abfiltriert und mit Ether gewaschen, wodurch 0,554 g des Ausgangsprodukts in Form des Natriumsalzes erhalten werden; danach wird das Dioxan abgedampft, in Methylenchlorid wiederaufgenommen, mit 1 N Salzsäure und anschließend mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Nach Verreiben in Ether, Abnutschen und Waschen mit Ether werden 1,9 g des Rohproduktes erhalten.
Die Verbindung wird mit 5 ml Ethylacetat gerührt, wonach 5 ml Ether zugesetzt werden; man rührt wieder, nutscht ab und wäscht. Danach werden 1,47 g des teilweise gereinigten Produkts erhalten, das in 2 ml Methylenchlorid gelöst und durch Zusatz von 25 ml Ether ausgefällt wird. Nach Abnutschen und Waschen werden 1,4 g 7-{[2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-syn-methoxyiminoacetyl]-amino}- 3-[(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4- carbonsäure erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Natriumsalz der 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-syn-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomer) wurde wie folgt hergestellt:
Stufe A γ-Chlor-α-methoxyiminoacetessigsäureethylester
22,5 g γ-Chlor-α-oximinoacetessigsäureethylester werden in 100 ml Methylenchlorid eingebracht.
Das Gefäß wird anschließend in ein Eisbad eingesetzt, worauf langsam unter Rühren eine frisch bereitete Lösung von Diazomethan (275 ml mit 21,6 g/l) zugesetzt wird. Nach einer Reaktionszeit von 5 min wird das überschüssige Diazomethan durch Zusatz von etwas Aluminium zerstört. Nach dem Aufkonzentrieren wird durch Chromatographie an Kieselsäure unter Elution mit Methylenchlorid gereinigt. Es werden 11,93 g des angestrebten Prodruktes erhalten.
Stufe B 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-syn-methoxyiminoessigsäureethylester
1 g γ-Chlor-α-methoxyiminoacetessigsäureethylester, 3 ml absolutes Ethanol und 0,42 g zerkleinerter Thioharnstoff werden zusammengebracht und etwa 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit 60 ml Ether verdünnt, worauf das erhaltene Hydrochlorid kristallisiert; nach Rühren, Abnutschen, Waschen und Trocknen werden 685 mg des Hydrochlorids erhalten, das in 4 ml Wasser von 50°C gelöst wird; darauf wird Kaliumacetat bis zu pH 6 zugesetzt, worauf das freigesetzte Amin kristallisiert. Nach dem Abkühlen, Abnutschen, Waschen mit Wasser und Trocknen werden 270 mg des angestrebten Produkts erhalten; F. 161°C.
NMR (CDCl₃, 60 MHz): 4,0 ppm (N-OCH₃); 6,7 ppm (Proton des Thiazolrings).
Stufe C 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-syn-methoxyiminoessigsäureethylester-
4,6 g des in der vorhergehenden Stufe hergestellten Produktes werden bei 30°C in 92 ml Methylenchlorid gelöst. Man kühlt auf -10°C ab, setzt 2,9 ml Triethylamin zu, kühlt weiter bis auf -35°C ab und gibt innerhalb von 15 min 6,1 g Tritylchlorid zu; darauf wird wieder auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, was insgesamt etwa 2,5 h in Anspruch nimmt. Danach wird mit Wasser sowie anschließend mit 0,5 N Salzsäure und Natriumacetat in Wasser gewaschen. Nach Trocknen, Eindampfen, Wiederaufnehmen mit Ether, neuerlichem Eindampfen, Wiederauflösen in Methanol und Zusatz von Wasser und Ether kristallisiert das angestrebte Produkt aus, das nach Abnutschen und Waschen mit Äther in einer Menge von 6,15 g erhalten wird; F. 120°C.
Stufe D Natriumsalz der 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-syn-methoxyiminoessigsäure
7,01 g des in Stufe B erhaltenen Esters werden in 35 ml Dioxan gelöst. Nach dem Erhitzen im Ölbad auf 110°C werden innerhalb 5 min 9 ml 2 N Natriumhydroxid zugesetzt, wonach 30 min unter Rühren am Rückfluß gehalten wird. Das Natriumsalz kristallisiert. Man kühlt ab, nutscht ab, wäscht mit Dioxan und anschließend mit Ether, worauf eine erste Menge von 5,767 g des Salzes erhalten wird. Nach dem Eindampfen der Mutterlauge wird eine zweite Menge von 1,017  g erhalten; die Gesamtausbeute beträgt entsprechend 6,784 g des Natriumsalzes.
Beispiel 2 7-{[2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-syn-methoxyiminoacetyl]-amino}-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure
Unter Verwendung von 2,33 g des Natriumsalzes der 2-(2-Tritylamimo-4-thiazolyl)-2-syn-methoxyiminoessigsäure und Verfahren wie in Beispiel 1 wird die rohe Säure erhalten, die in 30 ml Methylenchlorid gelöst wird. Man setzt 0,7 g Dicyclohexylcarbodiimid zu und beläßt 50 min bei Raumtemperatur unter Rühren und Inertgas. Anschließend wird der gebildete Dicyclohexylharnstoff abgenutscht, worauf auf -5°C abgekühlt und eine Lösung von 0,854 g 7-Amino-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em- 4-carbonsäure in 10 ml Methylenchlorid und 0,75 ml Triethylamin auf einmal zugesetzt wird. Man läßt wieder auf Raumtemperatur erwärmen, setzt 1 ml Essigsäure zu, nutscht ab nach 10 min, wäscht mit Wasser, dem Salzsäure zugesetzt wurde, trocknet, dampft ein, nimmt mit 8 ml Dioxan wieder auf und versetzt mit 2,5 ml einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung. Man gewinnt das Natriumsalz der eingesetzten tritylierten Säure durch Abnutschen, wäscht mit einem Ether-Dioxan-Gemisch (1 : 1) sowie darauf mit Ether. Nach Abdampfen des Dioxans, Wiederaufnehmen mit Methylenchlorid, Waschen mit Wasser, dem Salzsäure zugesetzt wurde, und Trocknen wird eingedampft. Man verreibt mit Ether, nutscht ab, wäscht mit Ether und erhält 2,29 g Rohprodukt. Das Produkt wird anschließend bei 1 h bei 10°C in Ethanol gerührt, darauf abgenutscht und mit Ether gewaschen; es werden 1,42 g des gereinigten Produktes erhalten.
Beispiel 3 3-Acetylthiomethyl-7-{[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-syn-methoxyimino]-acetylamino}-ceph-3-em-4-carbonsäure
Ausgehend von 3,1 g des Natriumsalzes der 2-[(2-Tritylamino- 4-thiazolyl)-2-syn-methoxyimino]-essigsäure in 40 ml Methylenchlorid und 6,5 ml 2 N Salzsäure wird wie in Beispiel 1 die entsprechende Säure hergestellt. Diese Säure wird in 30 ml Methylenchlorid gelöst. Man setzt 0,8 g Dicyclohexylcarbodiimid zu und rührt 1,5 h in einem Eis-Wasser- Bad. Nach dem Abnutschen des gebildeten Dicyclohexylharnstoffs wird auf -5°C abgekühlt und eine Lösung von 1,1 g 7-Amino-3-acetylthiomethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure in 13 ml Methylenchlorid und 0,9 ml Triethylamin (bei 0°C) auf einmal zugesetzt. Nach Erwärmenlassen auf Raumtemperatur wird 1 ml Essigsäure zugesetzt und das unlösliche Material abgenutscht; anschließend wird mit Wasser, das mit Salzsäure versetzt wurde, sowie darauf mit reinem Wasser gewaschen und eingedampft, wonach der Rückstand in Dioxan wiederaufgenommen wird; nach Zusatz von 3,5 ml einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung wird nach 30 min abgenutscht und mit einem Dioxan-Ether-Gemisch gewaschen; es werden 0,64 g des Natriumsalzes der eingesetzten tritylierten Säure erhalten. Nach dem Vertreiben des Dioxans wird mit 30 ml Methylenchlorid wiederaufgenommen, mit Wasser, das mit Salzsäure versetzt wurde (10 ml Wasser+10 ml 2 N Salzsäure), sowie anschließend mit reinem Wasser gewaschen und eingedampft. Nach dem Verreiben mit 25 ml Ether, Abnutschen und anschließendem Waschen werden 1,89 g Rohprodukt erhalten.
Im Anschluß daran wird zweimal durch Lösen in 3 ml Ethylacetat und Zusatz von 25 ml Ether umgefällt.
Es werden 0,89 g des angestrebten Produktes erhalten.
Die als Ausgangsmaterial eingesetzte 7-Amino- 3-acetylthiomethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure wurde wie folgt hergestellt:
5,44 g 7-Aminocephalosporansäure und 50 ml Wasser mit 1% Hydrochinon werden unter Inertgas zusammengebracht. Man rührt und setzt 1,7 g Natriumhydrogencarbonat zu, worauf nach der Auflösung 3 g Kaliumthioacetat zugegeben werden. Man rührt 3 h bei 60°C, kühlt ab und säuert mit Essigsäure an. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur, Abnutschen, Waschen und Trocknen werden 4,9 g des angestrebten Produkts erhalten.
Beispiel 4 7-{[2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-syn-methoxyiminoacetyl]-amino}-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-t-butylester
2,3 g des Natriumsalzes der 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)- 2-syn-methoxyiminoessigsäure werden wie in Beispiel 1 umgesetzt.
Die erhaltene rohe Säure wird in 30 ml Methylenchlorid gelöst, worauf 1,1 g Dicyclohexylcarbodiimid und anschließend nach 5 min 1,35 g 7-Amino-desacetoxycephalosporansäure- t-butylester zugesetzt werden. Nach 2 h Rühren, Abnutschen, Waschen mit Wasser, mit durch Salzsäure angesäuertem Wasser sowie mit reinem Wasser und schließlich mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung wird getrocknet, eingedampft, mit Ether wiederaufgenommen, abgenutscht und zur Trockne eingedampft; es werden 2,8 g Reinprodukt erhalten.
Beispiel 5 7-{[2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-syn-methoxyiminoacetyl]-amino}-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure
2,7 g 3-Acetoxymethyl-7-{[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)- 2-syn-methoxyiminoacetyl]-amino}-ceph-3-em-4-carbonsäure, 0,624 g Mononatriumphosphat, 1,51 g Natriumhydrogencarbonat, 1,32 g 1-Methyl-5-mercaptotetrazol, 40 ml Wasser und 20 ml Aceton werden zusammengebracht. Man läßt eine Nacht bei 48°C sowie 1 h bei 60°C stehen. Nach Reinigung wird das angestrebte Produkt erhalten, das mit dem Produkt von Beispiel 2 identisch ist.
Die als Ausgangsmaterial eingesetzte 3-Acetoxymethyl- 7-{[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-syn-methoxyiminoacetyl]- amino}-3-ceph-3-em-4-carbonsäure wurde wie folgt hergestellt:
3,06 g des Natriumsalzes der 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)- 2-syn-methoxyiminoessigsäure werden in 65 ml Methylenchlorid und 6,5 ml 2 N Salzsäure eingebracht, worauf mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft wird.
Die erhaltene freie Säure wird in 30 ml trockenem Methylenchlorid gelöst. Anschließend werden 0,78 g Dicyclohexylcarbodiimid zugesetzt, wonach 1 h bei Raumtemperatur gerührt wird. Nach dem Abnutschen des gebildeten Dicyclohexylharnstoffes wird auf -10°C abgekühlt und eine Lösung von 1,01 g 7-Aminocephalosporansäure in 13 ml Methylenchlorid und 0,9 ml Triethylamin zugesetzt. Man läßt wieder auf Raumtemperatur erwärmen, setzt 1 ml Essigsäure zu, nutscht ab, wäscht mit Wasser, das mit Salzsäure versetzt wurde, und anschließend mit reinem Wasser, trocknet und dampft zur Trockne ein; nach dem Wiederaufnehmen in 10 ml Dioxan werden 1 ml Wasser und 3 ml einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben. Man rührt, nutscht ab, wäscht und dampft zur Trockne ein. Nach dem Wiederaufnehmen mit Methylenchlosrid wird mit 10 ml Wasser und 5 ml 1 N Salzsäure gewaschen; nach Dekantieren, Waschen mit Wasser, Trocknen und Zerfallenlassen in Ether werden 1,747 g Rohprodukt erhalten, das durch Auflösen in Ethylacetat und anschließende Fällung mit Ether gereinigt wird. Es werden 1,255 g Reinprodukt erhalten.
Beispiel 6 3-Acetylthiomethyl-7-{[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-syn-methoxyiminoacetyl]-amino}-ceph-3-em-4-carbonsäure
15,3 g 2-(2-Chloracetamido-4-thiazolyl)-2-syn-methoxyiminoessigsäure werden in 80 ml Methylenchlorid eingebracht. Darauf werden 8 ml Triethylamin bei 5°C zugesetzt. Anschließend werden bei 0°C unter Stickstoff 3,8 ml Thionylchlorid und 26 ml Methylenchlorid zugegeben. Man beläßt 15 min bei 0°C und setzt anschließend 7 ml Triethylamin zu. Darauf werden bei 0°C unter Stickstoff 14,4 g 7-Amino-3-acetylthiomethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure in 100 ml Methylenchlorid und 14 ml Triethylamin zugegeben. Man läßt wieder auf 20°C erwärmen und rührt danach 1 h. Die vorliegende Lösung wird bei etwa 30 bis 35°C im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wrid in 250 ml Wasser gelöst und mit Aktivkohle geklärt, worauf 50 ml 2 N Salzsäure zugegeben werden. Der Rückstand wird abgenutscht und mit Wasser gewaschen. Das erhaltene Rohprodukt wird in 80 ml Ethanol suspendiert, worauf 7 ml Triethylamin bei 5°C zugegeben werden. Anschließend werden 15 ml 4 N Schwefelsäure unter Rühren bei 5°C auf einmal zugegeben, worauf das Produkt 15 min kristallisert. Man nutscht ab, wäscht durch Anteigen mit Ethanol sowie anschließend mit Ether und trocknet im Vakuum, worauf das angestrebte Produkt erhalten wird.

Claims (12)

1. syn-Alkoxyiminoderivate von 7-Aminothiazolylacetamidocephalosporansäuren der allgemeinen Formel I: in der bedeuten:R-CH₂-S-R′ mit R′=C₂- bis C₄-Acyl, 2-Methyl-1,3,4- thiadiazolyl oder 1-Methyltetrazolyl oder -CH₃, R₁eine durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse abspaltbare Schutzgruppe, R₂gesättigtes C₁- bis C₄-Alkyl und Aein Wasserstoffatom, ein Alkalimetallatom, ein Äquivalent eines Erdalkalimetalls, eine von einer organischen Aminbase abgeleitete Ammoniumgruppe oder eine durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbare Estergruppe.
2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetallatom, ein Äquivalent eines Erdalkalimetalls oder eine von einer organischen Aminbase abgeleitete Ammoniumgruppe darstellt.
3. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbare Estergruppe A unter Benzhydryl, t-Butyl, Benzyl, p-Methoxybenzyl und Trichlorethyl ausgewählt ist.
4. Verbindungen der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbare Gruppe R₁ unter t-Butoxycarbonyl, Trityl, Benzyl, Trichlorethyl und Carbobenzyloxy ausgewählt ist.
5. Verbindungen der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ Trityl, R₂ Methyl, R-CH₂-S-R′ mit R′=Acetyl, 2-Methyl-1,3,4- thiadiazolyl oder 1-Methyltetrazolyl und A ein Wasserstoffatom bedeuten.
6. 7-{[2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-syn-methoxyiminoacetyl]- amino}-3-[(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)- thiomethyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure.
7. 7-{[2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-syn-methoxyiminoacetyl]- amino}-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl]- ceph-3-em-4-carbonsäure.
8. 3-Acetylthiomethyl-7-{[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)- 2-syn-methoxyimino]-acetylamino}-ceph-3-em-4-carbonsäure.
9. 7-{[2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-syn-methoxyiminoacetyl]- amino}-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-t- butylester.
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 9, gekennzeichnet durch an sich bekannte Umsetzung einer Verbindung der Formel II: worinRdasselbe wie in Anspruch 1 und A′ein Wasserstoffatom oder eine durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse abspaltbare Schutzgruppebedeuten, mit einer 2-Aminothiazolyl-2-syn-alkoxyiminoessigsäure der Formel III: mit R₁ und R₂ wie in Anspruch 1,
oder einem funktionellen Derivat dieser Säure zu einer syn-Verbindung der Formel I′: mit R, R₁, R₂ und A′ wie oben,
sowie erforderlichenfalls Überführung der Verbindungen der Formel I′, in der A′ ein Wasserstoffatom bedeutet, in an sich bekannter Weise in entsprechende Salze.
11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 8 mit R=-CH₂-S-R′, wie in Anspruch 1 definiert, und A=H, gekennzeichnet durch an sich bekannte Umsetzung einer syn-Verbindung der Formel IV: mit R₁ und R₂ wie in Anspruch 1,
mit einer Verbindung der Formel V:R′-SH (V)mit R′ wie in Anspruch 1,
zu einer syn-Verbindung der Formel I′A: mit R₁, R₂ und R′ wie in Anspruch 1,
und erforderlichenfalls Überführung der Verbindung der Formel I′A in ein entsprechendes Salz.
12. Verwendung der Verbindungen der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 9 als Zwischenprodukte zur Herstellung entsprechender syn-Alkoxyiminoderivate von 7-Aminothiazolylacetamidocephalosporansäuren.
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