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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der Formel
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worin A ein Wasserstoffatom oder ein Äquivalent eines Alkali-, Erdalkalimetalls, von Magnesium oder einer organischen Aminbase bedeutet, Ri ein Wasserstoffatom oder eine durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse leicht abspaltbare Gruppe bedeutet, R2 eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, bedeutet und R'entweder eine Acylgruppe mit 2 bis 4 C-Ato-
EMI1.2
sich die Gruppe OR2 in der einen oder der andern der zwei möglichen Stellungen syn oder anti befinden kann. Als Acylgruppe R'kann man die Acetyl-, Propionyl-, n-Butyryl- oder Isobutyryl-Gruppe nennen.
Als durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse leicht abspaltbare Gruppe, die für R, steht, kann man die Gruppen tert. Butoxycarbonyl, Trityl, Benzyl, Dibenzyl, Trichloräthyl, Carbobenzyloxy, Formyl, Trichloräthoxycarbonyl oder 2-Tetrahydropyranyl nennen.
Unter Vertretern für R2 kann man die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek. Butyl-, tert. Butyl-, Vinyl-, Propenyl-, Butenyl-, Äthinyl- oder Propargyl-Gruppe nennen.
Unter den Vertretern für A, kann man insbesonders ein Äquivalent Natrium, Kalium, Lithium, Kalzium oder Magnesium nennen ; unter den organischen Basen, welche für AJ stehen können, sind
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Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen in Form des syn-Isomeren können durch die folgende allgemeine Formel dargestellt werden :
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Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen in Form des anti-Isomeren können durch die folgende allgemeine Formel dargestellt werden :
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EMI2.1
EMI2.2
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EMI3.1
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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worin R, und R die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel
R'-SH, (V)
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EMI3.4
erhält, welche man gegebenenfalls in ein Salz überführt, damit man die Verbindungen der Formel (IA), worin A, ein Äquivalent eines Alkali-, Erdalkalimetalls, von Magnesium oder einer organischen Aminbase bedeutet, erhält.
Die Einwirkung der Verbindung der Formel (V) auf die Verbindung der Formel (IV) erfolgt vorzugsweise in einer Mischung aus Wasser-Aceton, aber man kann auch ein anderes wässeriges Lösungsmittel, wie eine Mischung aus Wasser-Dioxan, Wasser-Tetrahydrofuran oder Wasser-Äthylalkohol, verwenden.
Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines Puffers, welcher das Milieu auf schwach
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Man kann jene pharmazeutischen Zubereitungen besonders hervorheben, welche als Wirkstoff mindestens eines der folgenden Produkte enthalten :
EMI5.1
{ [2- (2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetyl]-amino)-3- [ (l-methyltetrazol-5-yD-thio-methyl]-ceph-3-em-4-carbons äure ; die 7- {[2- (2-Amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl J -amino} -3- [ (Z-methyl-l, 3, 4-thiadiazol-5- yD-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure ; die 3-Acetylthiomethyl-7- { [2- (2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetyl]-amino}-ceph-3-em-4- carbonsäure ;
EMI5.2
{[2 (2-Amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl J -amino} -3- [ (1-methyltetrazol-5-yl) -thio-methyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure, syn-lsomeres ;
die 7- { 2- (2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetyl]-amino}-3-[ (2-methyl-1, 3,4-thiadiazol-5yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure,syn-lsomeres ; die 3-Acetylthiomethyl-7- { 2- (2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetyl]-amino}-ceph-3-em-4carbonsäure, syn-Isomeres ; die 3-Acetylthiomethyl-7- { [2- (2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetyl]-amino}-ceph-3-em-4- carbonsäure ;
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Die Zubereitungen können auf buccalem, rektalem, parenteralem, intramuskulärem Wege verabreicht werden oder auf lokalem Wege durch topische Aufbringung auf die Haut und Schleimhäute.
Sie können fest oder flüssig sein und in all jenen pharmazeutischen Formen vorliegen, die man in der Humanmedizin einsetzt, z. B. als einfache oder dragierte Tabletten, Kapseln, Granalien, Suppositorien, injizierbare Zubereitungen, Pommaden, Crèmes, Gele ; sie werden nach üblichen Methoden hergestellt. Der oder die Wirkstoff (e) können in übliche Exzipienten für pharmazeutische Zubereitungen, wie Talk, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wässerige oder nichtwässerige Vehikel, Fette tierischer oder pflanzlicher Herkunft, Paraffinderivate, Glykole, verschiedene Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel und Konserviermittel einverleibt werden.
Die verabreichte Dosis ist variabel und richtet sich nach der zu behandelnden Krankheit, dem Patienten, dem Verabreichungswege und dem jeweiligen Produkt. Sie kann z. B. bei Erwachsenen auf oralem Wege etwa 0, 250 g bis 4 g pro Tag betragen, oder auch 0, 5 bis 1 g, dreimal täglich, auf intramuskulärem Wege oder intravenösem Wege.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) werden durch Einwirkung einer Säure der Formel
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worin R i eine durch saure Hydrolyse leicht abspaltbare Gruppe ist und Rz die obige Bedeutung hat, auf 7-Aminocephalosporansäure erhalten, auf welche Umsetzung gegebenenfalls eine saure Hy-
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drolyse oder eine Hydrogenolyse anschliesst. Ein Beispiel für eine derartige Herstellung ist im ex- perimentellen Teil beschrieben.
In gleicher Weise wie zuvor, erhält man die Verbindungen der Formel (IV) mit der syn-Konfi- guration durch Einwirkung von Verbindungen der Formel (III) mit syn-Konfiguration auf 7-Amino- cephalosporansäure.
Die Verbindungen der Formel (III) werden hergestellt, indem man Thioharnstoff auf eine
Verbindung der Formel :
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worin R2 die obige Bedeutung hat und alc eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen ist, einwirken lässt, damit man nach Behandlung mit einer Base eine Verbindung der Formel
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erhält, die man mit einem funktionellen Derivat einer durch saure Hydrolyse, oder durch Hydrogenolyse leicht abspaltbaren Gruppierung behandelt, damit man eine Verbindung der Formel
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erhält, worin R,, R2 und alc die obige Bedeutung haben, welche Verbindung man mit einer Base, dann mit einer Säure behandelt, damit man die gewünschten Verbindungen der Formel (III) erhält.
Ein Beispiel für eine derartige Herstellung wird im experimentellen Teil beschrieben.
Man erhält die Verbindungen der Formel (III) mit der syn-Konfiguration, wenn man die Einwirkung des Thioharnstoffs auf die Verbindung der Formel (B) entweder in einem wässerigen Lösungsmittel, wie wässerigen Aceton oder wässeriges Äthanol ausübt, entweder bei Raumtemperatur eine genau stöchiometrische Menge Thioharnstoff während ausreichend kurzer Dauer von 1 bis 3 h einwirken lässt, oder alle vorerwähnten Bedingungen vereinigt.
Die syn-Konfiguration der erhaltenen Verbindungen (C) kann sodann für die Verbindungen (D) und (III) erhalten bleiben.
Die Verbindungen der Formel (B) werden durch Einwirkung von Diazomethan oder entsprechenden Alkylsulfaten oder Alkylhalogeniden auf Y-Chlora-oxyimino-acetylessigsäureäthylester, beschrieben in J. of Medicinal Chemistry 1973,16 (9), 978 erhalten.
Die folgenden nichteinschränkenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung.
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Man vermengt 2, 7 g 3-Acetoxymethyl-7- ( [2- (2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetyl -aminol-ceph-3-em-4-carbonsäure, 0, 624 g Mononatriumphosphat, 1, 51 g Natriumhydrogencarbonat, 1, 32 g 1-Methyl-5-mercaptotetrazol, 40 cm3 Wasser und 20 cm3 Aceton. Man belässt über Nacht bei 48 C und 1 h bei 60 C.
Nach Reinigung erhält man das erwartete syn-Isomere.
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2 : 7-1 [2- (2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetyll-aminol-3- [ (1-methyltetrazol-5-stellt : a) 3-Acetoxymethyl-7-[[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetyl] -amino} -ceh-3-em-
4-carbonsäure :
Man fügt 3, 06 g Natriumsalz der 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoessigsäure zu
65 cm3 Methylenchlorid und 6, 5 cm3 2 n Salzsäure, wäscht mit Wasser, trocknet und dampft zur
Trockne ein, damit man quantitativ die freie Säure erhält.
Die erhaltene freie Säure wird in 30 cm3 trockenem Methylenchlorid gelöst. Man versetzt mit
0, 78 g Dicyclohexylcarbodiimid und rührt 1 h lang bei Raumtemperatur. Man saugt den gebildeten
Dicyclohexylharnstoff ab, kühlt auf-10 C, fügt eine Lösung von 1, 01 g 7-Aminocephalosporansäure in 13 cm3 Methylenchlorid und 0, 9 cm3 Triäthylamin zu. Man lässt Raumtemperatur annehmen, gibt
1 cm3 Essigsäure zu, saugt ab, wäscht mit mit Salzsäure versetztem Wasser, dann mit Wasser, trocknet, engt zur Trockne ein, nimmt in 10 cm3 Dioxan auf, fügt 1 cm3 Wasser und 3 cm3 gesät- tigte Natriumhydrogencarbonatlösung zu. Man rührt, saugt ab, wäscht und dampft zur Trockne ein.
Man nimmt in Methylenchlorid auf, wäscht mit 10 cm3 Wasser und 5 cm3 1 n Salzsäure, dekan- tiert, wäscht mit Wasser, trocknet, verteilt in Äther und erhält l, 747 g Rohprodukt, das man durch
Auflösung in Äthylacetat und anschliessende Fällung mit Äther reinigt. Man erhält so 1, 255 g der reinen Verbindung.
Die erhaltene Verbindung hat die syn-Konfiguration. b)3-Acetoxymethyl-7- {[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetyl]-amino)-ceh-3-em-4-car- bonsäure.
0, 975 g der vorstehend erhaltenen Verbindung werden 10 min bei 55 C mit 4 cm3 wässeriger,
50%iger Ameisensäure gerührt. Man setzt dann 4 cm3 Wasser zu, saugt ab und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man verteilt in 2 cm3 Äthanol, saugt ab, wäscht mit Äthanol, dann mit Äther
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3-em-4-carbonsäure, syn-Isomeres.
Man löst 4, 55 g 3-Acetoxymethyl-7-{[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetyl]-amino}-ceph- 3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres), 1, 7 g Kaliumthioacetat, und 2 g Mononatriumphosphat in 20 cm3 destilliertem Wasser. Man erwärmt 1 1/2 h auf 70 C. Man säuert mit 2 cm3 Ameisensäure an und extrahiert viermal mit 60 cm3 Methylacetat (vom Unlöslichen saugt man ab).
Man wäscht die organische Lösung mit Wasser, trocknet sie und engt sie zur Trockne ein.
Den Rückstand löst man in 20 cm3 Aceton mit 10% Wasser. Man setzt 0, 5 g Aktivkohle zu, rührt 5 min, saugt die Kohle ab, wäscht mit Aceton mit 10% Wasser und engt das Filtrat zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit absolutem Alkohol behandelt, man saugt ab, wäscht mit Alkohol und dann mit Äther. So erhält man 1, 9 g reine Verbindung in CCM.
RMN (DMSO, 60 MHz), 3, 85 (N-OCH,) ; 6, 75 (Proton des Thiazolrings).
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Man fügt zu einer Lösung von 2, 3 g 7- { [2- (2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetyl]-amino}- 3- [ (2-methyl-l, 3, 4-thiadiazol-5-ylJ-thiomethyl ] -ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres), hergestellt wie nachfolgend unter a) und b) beschrieben, in 5 cm3 Aceton, eine wässerige Lösung von saurem Natriumcarbonat, dass man einen pH-Wert von 7 erhält. Man setzt 0, 4 Tierkohle zu, rührt 5 min, saugt die Kohle ab und wäscht mit wässerigem Aceton 1-1.
Man fügt 50 cm3 Äthanol zum entfärbten Filtrat und dampft im Vakuum bei 300C zur Trockne ein. Den Rückstand nimmt man mit 5 cm3 Äthanol auf, verreibt die Kristalle, saugt ab, wäscht mit Äthanol und dann mit Äther. So erhält man 1, 3 g der erwarteten Verbindung.
Analyse : Na : Berechnet : 4, 18% Gefunden : 4, 70%
UV-Spektrum in Äthanol :
235 nm E ; = 360 e = 19800
Max.
265 nm E ; = 322 e = 17700
Inflexion 280 nm E ; = 295.
In Äthanol mit n/10 Salzsäure.
Inflexion 218 nm EI = 244"
Max. 266 bis 267 nm E 406 E = 22300
Inflexion 280 nm EI = 363
Die Ausgangsverbindung erhält man wie folgt :
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(2-Tritylamino-4-thiazolylJ-2-methoxyiminoacetyl] -amino} -3-[ (2-methyl-l, 3, 4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure.
Man mischt 2, 5 g Natriumsalz der 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoessigsäure mit 40 cm3 Methylenchlorid und 5 cm3 2 n Salzsäure. Man dekantiert, wäscht mit Wasser, trocknet und konzentriert.
Die rohe Säure löst man in 30 cm3 trockenem Tetrahydrofuran, setzt 0, 7 g Dicyclohexylcarbodiimid zu, rührt 45 min bei Raumtemperatur, saugt den gebildeten Dicyclohexylharnstoff ab, kühlt auf-5 C und setzt die Lösung von 0, 895 g 7-Amino-3- [ (2-methyl-1, 3, 4-thiadiazol-5-ylJ-thiome- thyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure in 10 cm3 Wasser und 0, 9 cm3 Triäthylamin (zuvor auf 0 C gekühlt) zu. Man lässt in 1 1/2 h Raumtemperatur annehmen, verjagt das Tetrahydrofuran, setzt 40 cm3 Methylenchlorid zu, wäscht mit verdünnter Salzsäure, dann mit Wasser, trocknet und dampft zur Trockne ein.
Man löst den Rückstand in 8 cm3 Dioxan und fügt tropfenweise 3 cm3 gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung zu, rührt 30 min, filtriert, wäscht mit Äther, gewinnt 0, 554 g der Ausgangsverbindung in Form des Natriumsalzes zurück, verjagt das Dioxan, nimmt mit Methylenchlorid auf, wäscht mit 1 n Salzsäure, dann mit Wasser, trocknet und dampft zur Trockne ein. Man verreibt mit Äther, saugt ab, wäscht und erhält 1, 9 g Rohprodukt.
Man verrührt dieses Produkt mit 5 cm3 Äthylacetat, setzt 5 cm3 Äther zu, rührt, saugt ab und wäscht. Man erhält 1, 47 g partiell gereinigte Verbindung, welche man in 2 cm3 Methylenchlorid löst und mit 25 cm3 Äther fällt. Nach Absaugen und Waschen erhält man l, 4 g der erwarteten Verbindung.
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und zerstört den Überschuss an Diazomethan mit ein wenig Aluminiumoxyd. Man engt ein und reinigt durch Chromatographie an Siliziumdioxyd, wobei man mit Methylenchlorid eluiert. Man erhält 11, 93 g erwartete Verbindung.
Stufe B : 2- (2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoessigsäureäthylester
Man gibt 1 gy-Chlor-a-methoxyiminoacetylessigsäureäthylester zu 3 cm3 absolutem Äthylalkohol und 0, 42 g gemahlenem Thioharnstoff. Man rührt etwa 2 h bei Raumtemperatur. Man verdünnt mit 60 cm3 Äther, das erhaltene Chlorhydrat kristallisiert, man rührt, saugt ab, wäscht, trocknet und erhält so 685 mg Chlorhydrat. Man löst dieses in 4 cm3 Wasser bei 50 C, fügt Kaliumacetat
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: 4, 0 (N-OCH3),6, 7 (Proton des Thiazolrings).
Stufe C : 2- (2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoessigsäureäthylester.
4, 6 g der in der vorherigen Stufe erhaltenen Verbindung werden bei 30 C in 92 cm3 Methylenchlorid gelöst. Man kühlt auf-10 C, setzt 2, 9 cm3 Triäthylamin zu, kühlt auf-35 C und setzt in 15 min 6, 1 g Tritylchlorid zu, lässt Raumtemperatur annehmen, was etwa 2 1/2 h dauert. Man wäscht mit Wasser, dann mit 0, 5 n Salzsäure und Natriumacetat in Wasser. Man trocknet, konzentriert, nimmt in Äther auf, konzentriert neuerlich, löst in Methanol, setzt Wasser und Äther zu, lässt kristallisieren, saugt ab, wäscht mit Äther und erhält 6, 15 g der erwarteten Verbindung.
Fp. = 120 C.
Die erhaltene Verbindung hat die syn-Konfiguration.
Stufe D : Natriumsalz der 2- (2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoessigsäure.
7, 01 g des in Stufe B erhaltenen Esters werden in 35 cm3 Dioxan gelöst. Man bringt im Ölbad auf 110 C und setzt in 5 min 9 cm3 2 n Natronlauge zu und lässt 30 min unter Rühren unter Rückfluss. Das Natriumsalz kristallisiert aus. Man kühlt ab, saugt ab, wäscht mit Dioxan, dann mit Äther und erhält eine erste Ausbeute von 5, 767 g des Salzes. Man engt die Mutterlauge ein und erhält eine zweite Ausbeute von 1, 017 g, also insgesamt 6, 784 g des Natriumsalzes.
Die erhaltene Verbindung hat die syn-Konfiguration. b) 7- {[2- (2-Amino-4-thiazolylJ-2-methoxyiminoacetyl] -amino} -3- [ (2-methyl-1, 3, 4-thiadiazol-5- yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure.
Die unter a) erhaltenen 1, 4 g der Verbindung werden unter Rühren in 5 cm3 50%iger wässeriger Ameisensäure eingetragen, u. zw. bei 57 C in 15 min. Man setzt 5 cm3 Wasser zu, kühlt auf Raumtemperatur, saugt ab, versetzt mit 5 cm3 Äthanol, dampft zur Trockne ein, verreibt den Rückstand mit 5 cm3 Äthanol, saugt ab, wäscht mit Äthanol und mit Äther und erhält so 0, 687 mg Rohprodukt.
Das Produkt wird in 7 cm3 Wasser und 0, 2 cm3 Triäthylamin gelöst, dann saugt man ab, spült und säuert mit 0, 2 cm3 50%iger Ameisensäure an. Man rührt, saugt ab, wäscht mit Alkohol und dann mit Äther. Man erhält eine erste Ausbeute von 0, 275 g.
Analyse : C17H17O5N7S4 (0,5 ÄtOH)
Berechnet : C% 39, 25 H% 3, 66 N% 17, 80 S% 23, 28 Gefunden : 39, 3 3, 5 17, 9 23, 1
Die erhaltene Verbindung hat die syn-Konfiguration, RMN (DMSO, 60 Hz) TpM : 3, 85 (N-OCH3) 6, 76 (Proton des Thiazolrings).
Beispiel 5 : Natriumsalz der 7- { [2- (2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetyl]-amino}-3- [ (1- methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure.
Man fügt 3, 35 g 7-{[2-(2-Amino-4-thiazlyl)-2-methoxyiminoacetyl]-amino}-3-[(1-methyltetrazol- 5-yD-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres, hergestellt wie nachfolgend unter a) und b) beschrieben zu 7 cm3 Methanol und einer molaren, wässerigen Lösung von saurem Natriumcarbonat. Man rührt 5 min bei Raumtemperatur, saugt Unlösliches ab, spült zweimal mit einer Mischung aus Methanol und Wasser 1-1.
Man fügt unter Rühren zuerst 85 cm3 Äthanol zu, das Natriumsalz kristallisiert, und setzt dann 170 cm3 Äther zu, rührt 10 min, saugt ab, wäscht mit Äthanol-Äther 1-1, dann mit Äther
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und trocknet. Man erhält 3, 26 g der erwarteten Verbindung.
Die Verbindung wird wie folgt gereinigt :
Man löst das Salz in 40 cm3 Wasser, fügt 0, 6 cm3 Essigsäure zu, damit man einen pH-Wert von 6, 8 bis 7 erhält, verdünnt mit Äthanol, verjagt die Lösungsmittel im Vakuum bei einer Temperatur unter 35 C, nimmt in Äthanol auf, um Wasser zu entfernen, und dampft zur Trockne ein.
Den Rückstand nimmt man mit 16 cm3 Methanol auf, worauf man mit 160 cm3 Aceton verdünnt, worauf das Salz auskristallisiert. Man rührt 5 min, saugt ab, wäscht mit Aceton und dann mit Äther. Man erhält 2, 3 g der erwarteten Verbindung.
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p=-13, 5 l (1%thiomethyl ]-ceph-3-em-4-carbonsäure.
Man verwendet 2, 33 g des Natriumsalzes der 2- (2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoessig- säure und indem man arbeitet wie bei Ausgangsverbindung a) des vorstehenden Beispiels 4 erhält man die rohe Säure, die man in 30 cm3 Methylenchlorid löst. Man setzt 0, 7 g Dicyclohexylcarbodiimid zu und belässt 50 min bei Raumtemperatur unter Stickstoff, wobei man rührt.
Man saugt den gebildeten Dicyclohexylharnstoff ab, kühlt auf-5 C und setzt auf einmal die Lösung 0, 854 g 7-Amino-3- [ (1-methyltetrazo9l-5-yl)-thiomethyl ]-ceph-3-em-4-carbonsäure in 10 cm3 Methylenchlorid und 0, 75 cm3 Triäthylamin zu. Man lässt Raumtemperatur annehmen, setzt 1 cm3 Essigsäure zu, saugt nach 10 min ab, wäscht mit mit Salzsäure versetztem Wasser, trocknet, engt ein, nimmt mit 8 cm3 Dioxan auf, versetzt mit 2, 5 cm3 gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung. Man saugt das Natriumsalz der ursprünglichen tritylierten Säure ab, spült mit einer Mischung Äther-Dioxan (1-1) und dann mit Äther. Man verjagt das Dioxan, nimmt mit Methylenchlorid auf, wäscht mit mit Salzsäure versetztem Wasser, trocknet und konzentriert. Man verreibt mit Äther, saugt ab, wäscht mit Äther und erhält 2, 29 g Rohprodukt.
Man rührt sodann das Produkt 1 h bei 10 C in Äthanol, saugt ab, wäscht mit Äther und erhält so 1, 42 g gereinigte Verbindung.
Die erhaltene Verbindung hat die syn-Konfiguration. b) 7-{[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetyl]-amino}-4-[(1-methyltetrazol-5-yl)-thiome- thyl] -ceph-3-em-4-carbonsäure.
Man fügt 1, 4 g der unter a) erhaltenen Verbindung zu 5 cm3 50%iger Ameisensäure auf einem Wasserbad mit 55 C. Nach 15 min setzt man 5 cm3 Wasser zu, kühlt ab, saugt ab, engt das Filtrat, nachdem man es mit 5 cm3 Äthanol versetzt hat, ein. Man nimmt mit 5 cm3 Alkohol auf, verreibt, saugt ab, wäscht mit Äthanol, dann mit Äther, saugt ab, trocknet, verreibt mit einer Mischung Methylenchlorid-Äther (1-1), saugt ab, wäscht und erhält 0, 557 g reine Verbindung.
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CBerechnet : C% 38, 19 H% 3, 77 N% 23, 58 S% 18, 00 Gefunden : 38, 1 3, 9 22, 5 17, 7
Die erhaltene Verbindung hat die syn-Konfiguration, RMN (DMSO, 60 MHz) TpM : 3, 83 (N-OCH.) 6, 74% (Proton des Thiazolrings).
Beispiel 6 : Natriumsalz der 3-Acetylthiomethyl-7-{[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoace- tyl]-amino}-ceph-3-em-4-carbonsäure, syn-Isomeres.
Man gibt bei Raumtemperatur 4, 5 g 3-Acetylthiomethyl-7-{[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetyl]-amino}-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-lsomeres, hergestellt wie nachfolgend unter a) und b) beschrieben zu 9 cm3 Methanol und 9 cm3 einer molaren Lösung von saurem Natriumcarbonat in Wasser. Man rührt 5 min bei Raumtemperatur, saugt Unlösliches ab, spült mit einer Mischung aus Methanol und Wasser (1-1) und setzt dann unter Rühren 110 cm3 Äthanol zu, worauf das Natriumsalz auskristallisiert, man verdünnt mit 220 cm3 Äthyläther, rührt, saugt ab, wäscht mit einer Mischung aus Äthanol-Äther 1-1 und dann mit Äther. Man trocknet und erhält die erwartete Verbindung.
Das erhaltene Natriumsalz wird wie folgt gereinigt :
Man löst die Verbindung in 40 cm3 Wasser, bringt den pH-Wert durch Zusatz von einigen
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Tropfen Essigsäure auf 6, 8 bis 7. Man verdünnt mit 100 cm3 Äthanol und verjagt dann die Lösungsmittel im Vakuum bei einer Temperatur unter 35OC. Man nimmt das Konzentrat, verreibt es zweimal mit Äthanol (50 cm3) und bringt zum zweitenmal zur Trockne. Man löst den Rückstand in 15 cm3 Methanol, filtriert Unlösliches ab und verdünnt dann die methanolische Lösung mit 150 cm3 Aceton.
Das Natriumsalz kristallisiert, man rührt 5 min, saugt dann ab, wäscht mit Aceton und dann mit Äther. Man trocknet im Vakuum und erhält so 1, 8 g der erwarteten Verbindung.
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D = -31" : t 2 (0, 6%Analyse : Na : Berechnet : 4, 65% Gefunden : 4, 9%.
UV-Spektrum in Äthanol : Max. 235 nm E = 419
Inflexion 260 nm E ; = 343
Inflexion 300 nm E = 122
In Äthanol-n/10 Salzsäure
Inflexion 230 nm E ; = 280
Max. 263 nm Ei = 391 E= 19700
Die Ausgangsverbindung erhält man wie folgt : a) 3-Acetylthiomethyl-7- { [ 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetyl-amino-ceph-3- em-4-carbonsäure.
Ausgehend von 3, 1 g des Natriumsalzes der 2- [ (2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino]essigsäure in 40 cm3 Methylenchlorid und 6, 5 cm3 2 n Salzsäure bereitet man wie bei Ausgangsver- bindung a) des vorstehenden Beispiels 4 die entsprechende Säure. Diese Säure wird in 30 cm3 Me- thylenchlorid gelöst. Man setzt 0, 8 g Dicyclohexylcarbodiimid zu und rührt 1 1/2 h in einem
Eis-Wasser-Bad. Man saugt den gebildeten Dicyclohexylharnstoff ab, kühlt auf-5 C und setzt auf einmal eine Lösung von 1, 1 g 7-Amino-3-acetylthiomethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure in 13 cm3 Methy- lenchlorid und 0, 9 cm3 Triäthylamin (bei O'C) zu.
Man lässt wieder Raumtemperatur annehmen, setzt 1 cm3 Essigsäure zu, saugt Unlösliches ab, wäscht mit mit Salzsäure versetztem Wasser, dann mit Wasser, konzentriert, nimmt den Rückstand mit Dioxan auf, setzt 3, 5 cm3 einer gesättigten
Natriumhydrogencarbonatlösung zu, saugt nach 30 min ab, wäscht mit der Mischung Dioxan-Äther und gewinnt 0, 64 g des Natriumsalzes der ursprünglichen tritylierten Säure zurück. Man verjagt das Dioxan, nimmt mit 30 cm3 Methylenchlorid auf, wäscht mit mit Salzsäure versetztem Wasser (10 cm'Wasser und 10 cm3 2 n Salzsäure), dann mit Wasser und konzentriert. Man verreibt mit
25 cm3 Äther, saugt ab, wäscht und erhält 1, 89 g Rohprodukt.
Es wird zweimal umgefällt, indem man in 3 cm3 Äthylacetat löst und 25 cm3 Äther zufügt.
So erhält man 0, 89 g der erwarteten Verbindung.
Die erhaltene Verbindung hat die syn-Konfiguration.
Die hiebei als Ausgangsmaterial verwendete 7-Amino-3-acetylthiomethyl-ceph-3-em-4-carbonsäu- re wurde wie folgt hergestellt :
Man fügt 5, 44 g 7-Aminocephalosporansäure zu 50 cm3 Wasser, enthaltend 1% Hydrochinon, unter inertem Gas. Man rührt und fügt 1, 7 g Natriumbicarbonat zu, worauf man nach Auflösung 3 g Kaliumthioacetat zusetzt. Man rührt 3 h bei 60 C, kühlt ab und säuert mit Essigsäure an.
Man rührt bei Raumtemperatur, saugt ab, wäscht, trocknet und erhält 4, 9 g der erwarteten Verbindung. b) 3-Acetylthiomethyl-7- { [2- (2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetyl]-amino}-ceph-3-em-4- carbonsäure.
Die Verbindung aus a) wird 15 min in einem Bad von 55 C mit 5 cm3 wässeriger, 50% iger Ameisensäure gerührt. Man setzt 5 cm3 Wasser zu, kühlt auf Raumtemperatur, saugt ab, setzt 5 cm3 Alkohol zum Filtrat zu und dampft zur Trockne ein. Man verteilt in 5 cm3 Alkohol und erhält in zwei Ausbeuten 440 mg der Verbindung, welche man in 6 cm3 50% igem wässerigen Aceton löst. Man setzt 20 mg Aktivkohle zu, saugt ab und verjagt das Aceton partiell. Man erhält nach Absaugen 0, 265 g reines Produkt.
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Analyse : C HO. N S, (0, 25 CH COCHg)
Berechnet : C% 41, 39 H% 3, 83 N% 14, 41 S% 19, 78 Gefunden : 41, 2 3, 8 14, 4 19, 8
Die erhaltene Verbindung hat die syn-Konfiguration, RMN (DMSO 60 MHz) 3, 83 (N-OCH.) ; 6, 73 (Proton des Thiazolrings).
EMI12.1
Man verrührt 471, 5 mg 3-Acetylthiomethyl-7-{[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoace- tyl]-amino}-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres, hergestellt wie bei Ausgangsverbindung b) von Beispiel 6 beschrieben mit 1, 5 cm3 einer molaren Lösung von wasserfreiem Natriumacetat in trockenem Methanol. Man setzt 0, 5 cm3 Äthanol zu, saugt Unlösliches ab, fügt 2 cm3 Äthanol zu, worauf das Natriumsalz auskristallisiert. Man saugt ab, wäscht mit Methanol und trocknet im Wärmeschrank im Vakuum bei 45OC.
So erhält man 0, 25 g nichthygroskopisches Salz.
Analyse : Na : Berechnet : 4, 66% Gefunden : 4, 6%
Beispiel 8 : 7-{[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-mehoxyiminoacetyl]-amino}3-[(1-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl] -ceph-3-em-4-carbonsäure,syn-Isomeres.
EMI12.2
{[2- (2-amino-4-thiazolyl-2-methoxyiminoace-tyl] -amino} -ceph-3-em-4-carbonsäure,. syn-Isomeres, in 100 ml Wasser. Man setzt 3, 5 g Dikaliumphosphat und 3 g 1-Methyl-5-mercaptotetrazol zu.
Man erwärmt 2 h und 30 min lang auf 60 C, wobei man nach 1 h 2 g Dikaliumphosphat zusetzt.
Man säuert mit etwa 20 ml 2 n Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 bis 4 an, saugt ab, wäscht, trocknet und erhält 8 g Rohprodukt. Man extrahiert dreimal mit 100 ml Aceton (enthaltend 5% Wasser), wobei man das Unlösliche absaugt. Man destilliert zur Trockne, nimmt mit 20 ml Äthanol auf und erhält 5, 8 g teilweise gereinigte Verbindung, welche man an Silikagel mit Aceton (enthaltend 10% Wasser) chromatographiert.
Man erhält eine reine Verbindung, welche mit der Verbindung aus Beispiel 2 identisch ist.
EMI12.3
Man rührt 9 g der bei Beispiel 8 erhaltenen halbgereinigten Verbindung 15 min lang in 17 ml Methanol und setzt 28 ml einer 1 m Lösung von Natriumacetat in Methanol zu.
Man fügt 9 ml Äthanol zu und saugt das durch die Verunreinigungen entstandene Unlösliche ab. Man entfernt das Methanol bis auf ein kleines Volumen. Man setzt schliesslich 20 ml Äthanol zu, saugt ab, spült mit Äther und erhält 6 g Rohprodukt.
Dieses Rohprodukt wird chromatographiert und man erhält etwa 3, 5 g der reinen Verbindung, welche mit jener aus Beispiel 5 identisch ist.
Beispiel 10 : 7-{[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetyl]-amino}-3-[(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl) -thiomethyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure,syn-Isomeres.
Man löst 10 g Natriumsalz der 3-Acetoxymethyl-7- {[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoace- tyl ] -amino} -ceph-3-em-4-carbonsäure, syn-Isomeres, in 120 ml Wasser und setzt 3, 2 g 1-Methyl- 5-mercapto-1, 3, 4-thiadiazol und 3, 5 g Dikaliumphosphat zu. Man rührt 2 h lang bei 600C und setzt nach der ersten Stunde 1 g Dikaliumphosphat zu. Man säuert mit etwa 20 ml 2 n Salzsäure auf
PH = 2 bis 3 an, nachdem man auf 35 C gekühlt hat. Man saugt das entstandene Produkt ab, wäscht mit Wasser, trocknet und erhält 9, 2 g Rohprodukt.
Dieses wird dreimal mit je 100 ml Aceton (enthaltend 5% Wasser) extrahiert, wobei man jedesmal die unlöslichen Verunreinigungen absaugt. Man konzentriert zur Trockne und nimmt mit 20 ml Äthanol auf. Man erhält 7 g der halbgereinigten Verbindung. Diese Verbindung wird mit Aceton (enthaltend 10% Wasser) an Silicagel chromatographiert. RMN (CD.). SO TpM : 3, 85 (=N-OCH.) ; 6, 76 : (Proton des Thiazolrings).
Beispiel 11 : Natriumsalz der 7-{[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetyl]-amino}-3-[ (2-
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methyl-1, 3, 4-thiadiazolyl-5-yl)-thiomethyl] -ceph-3-em-4-carbonsäure, syn-Isomeres.
Man rührt 7 g der bei Beispiel 10 erhaltenen, halbgereinigten Verbindung 15 min lang mit 14 ml Methanol, setzt 19 ml Natriumacetat in 1 m Lösung in Methanol zu. Dann fügt man 6 ml Äthanol zu. Man saugt das durch die Verunreinigungen entstandene Unlösliche ab. Man konzentriert und nimmt mit Äthanol auf und man erhält 4, 2 g des Natriumsalzes.
Die Verbindung wird chromatographiert und man erhält 2,5 g der Verbindung, welche mit jener aus Beispiel 4 identisch ist.
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