AT385993B

AT385993B - Verfahren zur herstellung von neuen cephemverbindungen

Info

Publication number: AT385993B
Application number: AT0368685A
Authority: AT
Inventors: Takao Takaya; Takashi Masugi; Kohji Kawabata
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date: 1982-11-22
Filing date: 1985-12-19
Publication date: 1988-06-10
Also published as: ATA368685A

Description


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 und deren pharmazeutisch unbedenklichen Salzen, die, obwohl sie selbst antimikrobielle Aktivität aufweisen, insbesondere als Zwischenprodukte für die Herstellung anderer Cephemverbindungen zur therapeutischen Verwendung bei der Behandlung von Infektionskrankheiten bei Menschen und Tieren, die durch pathogene Bakterien verursacht werden, Einsatz finden. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Cephemverbindungen können durch die folgende allgemeine Formel 
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 worin   R2   2, 2-Dihalogenvinyl oder Äthinyl und R3 Carboxyl oder geschütztes Carboxyl bedeuten, wiedergegeben werden. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel 
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 worin R2    und R 3 die   obige Bedeutung haben und    R   1 Acylamino bedeutet, oder ein Salz hievon durch Umsetzen mit einem Iminohalogenierungsmittel und dann mit einem Iminoverätherungsmittel und, wenn notwendig, Hydrolysieren der erhaltenen Verbindung entacyliert und, wenn notwendig, aus einer erhaltenen Verbindung, worin R3 geschütztes Carboxyl ist, die Schutzgruppe durch Hydrolyse entfernt. 



   Die Ausgangsverbindungen der Erfindung sind neu und können durch Verfahren hergestellt werden, die in den folgenden Schemata erläutert sind. 



   Verfahren A 
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 worin R3 die obige Bedeutung hat und X für Halogen steht. 



   Geeignete pharmazeutisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen (I) sind herkömmliche nichttoxische Salze ; dazu gehören Metallsalze, wie ein Alkalimetallsalz   (z. B.   Natriumsalz, Kaliumsalz usw.) und ein Erdalkalimetallsalz   (z. B. Caleiumsalz,   Magnesiumsalz usw. ), ein Ammoniumsalz, ein Salz mit einer organischen Base   (z. B.   Trimethylaminsalz, Triäthylaminsalz, Pyridinsalz, Picolinsalz, Dicyclohexylaminsalz, N,   N'-Dibenzyläthylendiaminsalz (usw.),   ein Salz mit einer organischen Säure   (z. B.   Acetat, Maleat, Tartrat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, Formiat, Toluolsulfonat usw. ), ein Salz mit einer anorganischen Säure (z. B. Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat usw.), ein Salz mit einer Aminosäure   (z.

   B.   Arginin, Asparaginsäure, Glutaminsäure usw.) u. dgl. 



   Der   Ausdruck"nied."bedeutet l   bis 6 C-Atome, wenn nichts anderes angegeben ist. 



   Geeignete "Acylgruppen" in "Acylamino" sind Carbamoyl, aliphatische Acylgruppen und einen aromatischen Ring enthaltende Acylgruppen, die als aromatisches Acyl bezeichnet werden, oder einen heterocyclischen Ring enthaltende Acylgruppen, die als heterocyclisches Acyl bezeichnet werden. 



   Geeignete Beispiele für dieses Acyl sind die folgenden :
Aliphatisches Acyl, wie nied. oder höheres Alkanoyl   (z. B.   Formyl, Acetyl, Succinyl, Hexanoyl, Heptanoyl, Stearoyl usw.) ; nied. oder höheres Alkoxycarbonyl (z. B. Methoxycarbonyl,   Äthoxycarbonyl,   tert.   Butoxycarbonyl, tert. Pentyloxycarbonyl, Heptyloxycarbonyl usw.) ; nied.   oder höheres Alkansulfonyl   (z. B.   Methansulfonyl, Äthansulfonyl usw.) od. dgl. 



   Aromatisches Acyl, wie Aroyl   (z. B.   Benzoyl, Toluoyl, Naphthoyl   usw.) ; Ar-nied. alkanoyl,   wie   Phenyl-nied. alkanoyl (z. B. Phenylaeetyl,   Phenylpropionyl usw.)   ;   Aryloxycarbonyl   (z. B.   Phenoxycarbonyl, Naphthyloxycarbonyl   usw.) ; Aryloxy-nied. alkanoyl (z. B. Phenoxyacetyl,   Phenoxy- 
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 oder ungesättigte, monocyclische oder polycyclische heterocyclische Gruppen, die mindestens ein Heteroatom, wie ein Sauerstoff-, Schwefel-, Stickstoffatom   u. dgl.   enthalten. 



   Besonders bevorzugte heterocyclische Gruppen sind heterocyclische Gruppen wie ungesättigte 3- bis 8gliedrige, insbesondere 5- oder 6gliedrige, monocyclische heterocyclische Gruppen, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthalten,   z. B.   Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl und dessen N-Oxid, Dihydropyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazolyl   (z. B. 4H-1, 2, 4-     - Triazolyl, lH-l, 2, 3-Triazolyl, 2H-l, 2, 3-Triazolyl usw.),   Tetrazolyl (z. B. IH-Tetrazolyl, 2H-Tetrazolyl   usw.) usw. ;   gesättigte 3- bis 8gliedrige (insbesondere 5- oder 6gliedrige) monocyclische heterocyclische Gruppen mit 1 bis 4 Stickstoffatomen, z. B.

   Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Piperidino, Piperazinyl usw.   ;   ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppen, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthalten, z. B. Indolyl, Isoindolyl, Indolizinyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Indazolyl, Benzotriazolyl usw. ; ungesättigte 3- bis 8gliedrige (insbesondere 5- oder 6gliedrige) monocyclische heterocyclische Gruppen, die 1 oder 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten, z. B. Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl   (z.     B. 1, 2, 4-Oxadiazolyl, 1, 3, 4-Oxadiazolyl, 1, 2, 5-Oxadiazolyl   usw. ) usw.   ;   gesättigte 3-bis 8gliedrige (insbesondere 5- oder 6gliedrige) monocyclische   heteroeyelische   Gruppen, die 1 oder 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten, z. B.

   Morpholinyl, Sydnonyl usw. ; ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppen, die 1 oder 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten, z. B. Benzoxazolyl, Benzoxadiazolyl usw. ; 

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 ungesättigte 3- bis 8gliedrige (insbesondere 5- oder 6gliedrige) monocyclische heterocyclische Gruppen, die 1 oder 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten, z. B. Thiazolyl,
Isothiazolyl, Thiadiazolyl   (z.     B. 1, 2, 3-Thiadiazolyl, 1, 2, 4-Thiadiazolyl, 1, 3, 4-Thiadiazolyl,     1, 2, 5-Thiadiazolyl usw.),   Dihydrothiazinyl usw. ; gesättigte 3- bis 8gliedrige (insbesondere 5- oder 6gliedrige) monocyclische heterocyclische Gruppen, die 1 oder 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten, z. B.

   Thiazolidinyl usw. ; ungesättigte 3- bis 8gliedrige (insbesondere 5-oder 6gliedrige) monocyclische heterocyclische Gruppen, die 1 oder 2 Schwefelatome enthalten, z. B. Thienyl, Dihydrodithiinyl, Dihydrodithiolyl usw. ; ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppen, die 1 oder 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten, z. B. Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl usw. ; ungesättigte 3- bis 8gliedrige (insbesondere 5- oder 6gliedrige) monocyclische heterocyclische Gruppen, die ein Sauerstoffatom enthalten, z. B. Furyl usw. ; ungesättigte 3- bis 8gliedrige (insbesondere 5- oder 6gliedrige) monocyclische heterocyclische Gruppen, die ein Sauerstoffatom und 1 oder 2 Schwefelatome enthalten, z. B. Dihydrooxathiinyl usw. ; ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppen, die 1 oder 2 Schwefelatome enthalten,   z. B.

   Benzothienyl, Benzodithiinyl   usw. ; ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppen, die ein Sauerstoffatom und 1 oder 2 Schwefelatome enthalten, z. B. Benzoxathiinyl usw. ;   u. dgl.   



   Hinsichtlich der oben erwähnten heterocyclischen Gruppen muss folgendes beachtet werden. 



  Falls die heterocyclische Gruppe spezifisch eine Thiazolyl- oder Thiadiazolylgruppe mit einer Aminogruppe oder geschützten Aminogruppe als Substituenten im Molekül ist, umfasst diese Thiazolyl- oder Thiadiazolylgruppe tautomere Isomeren, die durch das spezifische Verhalten des Thiazoloder Thiadiazolringes verursacht werden. 



   Demgemäss fällt die Herstellung beider tautomerer Formen unter den Rahmen der Erfindung. 



  Die erfindungsgemäss eingesetzten Verbindungen, einschliesslich der Gruppe derartiger tautomerer 
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 h.wiedergegeben. 



   Die oben angegebenen Acylgruppen können einen bis zehn gleiche oder verschiedene geeignete Substituenten aufweisen, wie beispielsweise   nied. Alkyl ; nied. Alkoxy ; nied. Alkylthio ;   nied. 



    Alkylamino ; Cyclo-nied. alkyl ; Cyclo-nied. alkenyl ; Halogen ; Amino ;   geschütztes Amino ; Hydroxyl ; geschütztes   Hydroxyl ; Cyano ; Nitro ; Carboxyl ;   geschütztes   Carboxyl ; Sulfo ; Sulfamoyl ; Imino ;   
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 die obige Bedeutung hat, als Substituenten aufweist, gibt es infolge des Vorhandenseins von Doppelbindungen geometrische Isomeren   (Syn- und   Antiisomeren). Das Synisomere bedeutet   z. B.   das eine geometrische Isomere, das die Gruppe der Formel 
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 aufweist, und das entsprechende Antiisomere bedeutet das andere geometrische Isomere, das die Gruppe der Formel 

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 aufweist. 



     Geeignetes "geschütztes Amino" kann   Acylamino umfassen, wobei die Acylgruppe eine der oben erwähnten Bedeutungen haben kann. 



   Geeignetes geschütztes Hydroxyl kann Acyloxy umfassen, wobei die Acylgruppe den oben erwähnten Gruppen entnommen werden kann. 



   Geeignetes geschütztes Carboxyl und geeignete geschützte Carboxylgruppen in dem Ausdruck "geschütztes   Carboxy-nied. alkyl"   kann verestertes Carboxyl umfassen, wobei verestertes Carboxyl den unten angegebenen Gruppen entnommen werden kann. 



   Geeignete Beispiele von Estergruppen einer veresterten Carboxylgruppe sind beispielsweise nied. Alkylester (z. B. Methylester, Äthylester, Propylester, Isopropylester, Butylester, Isobutyl- 
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 methylester, Hexanoyloxymethylester,   l-oder   2-Acetoxyäthylester, 1- oder 2- oder 3-Acetoxypropylester, 1- oder 2- oder 3- oder 4-Acetoxybutylester,   l-oder   2-Propionyloxyäthylester, 1- oder 2- oder 3-Propionyloxypropylester,   l-oder   2-Butyryloxyäthylester,   1- oder 2-Isobutyryl-   
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    3-Dimethylbutyryloxymethylester, 1- oderthylester, 3, 4-Dimethoxybenzylester, 4-Hyroxy-3, 5-di-tert. butylbenzylester   usw. ), Arylester, die mindestens einen geeigneten Substituenten haben können   (z. B.   Phenylester, 4-Chlorphenylester, Tolylester, tert.

   Butylphenylester, Xylylester, Mesitylester, Cumenylester usw. ), Phthalidylester   u. dgl.    



   Bevorzugte Beispiele von veresterten Carboxylgruppen, wie sie oben erwähnt wurden, umfassen   nied. Alkoxycarbonyl, (z. B. Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl,   Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl,   tert. Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, tert. Pentyl-   oxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl,   l-Cyclopropyläthoxyearbonyl   usw. ),   Phenyl-nied. alkoxycarbonyl   (z. B. Benzyloxycarbonyl, Benzhydryloxycarbonyl usw. ), das eine Nitrogruppe haben kann, und   nied. Alkanoyloxy-nied. alkoxycarbonyl (z. B. Acetoxymethoxycarbonyl, Pivaloyloxymethoxycarbo-    nyl usw.). 



   Geeignetes Halogen sowie Halogen in dem   Ausdruck "Dihalogenvinyl" umfasst   Chlor, Brom, Fluor und Jod. 



   Vorzugsweise ist in den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen (I)   R   Carboxyl, Ar-nied. alkoxycarbonyl, insbesondere   Mono-oder Diphenyl-nied. alkoxyearbonyl,   oder nied. Alka-   noyloxy-nied. alkoxycarbonyl.    



   Zu den geeigneten Iminohalogenierungsmitteln gehören Phosphorhalogenide   (z. B.   Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortribromid, Phosphorpentabromid usw. ), Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Phosgen   u. dgl.   



   Die Reaktionsgemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen oder bei Umgebungstemperatur ausgeführt. 



   Falls die Verbindung der Formel (II) eine freie Carboxylgruppe in der 4-Stellung hat, wird diese Reaktion vorzugsweise ausgeführt, indem man die freie Carboxylgruppe vor dieser 

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 Reaktion mit einem Silylierungsmittel   (z. B.   Trimethylsilylchlorid, Trimethylsilylacetamid, Bis- (trimethylsilyl)-acetamid usw.) schützt. 



   Geeignete Iminoverätherungsmittel, die mit dem so erhaltenen Reaktionsprodukt umgesetzt werden können, sind Alkohole, Metallalkoholate u. dgl. Geeignete Alkohole sind Alkanole   (z. B.   
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 Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen oder bei Umgebungstemperatur ausgeführt. 



   Das so erhaltene Produkt wird erforderlichenfalls der Hydrolyse unterworfen. Die Hydrolyse kann leicht ausgeführt werden, indem man das oben erhaltene Reaktionsgemisch in Wasser giesst, aber man kann dem Wasser vorher ein hydrophiles Lösungsmittel (z. B. Methanol, Äthanol usw. ), eine Base   (z. B.   ein Alkalimetallbicarbonat, ein Trialkylamin usw. ) oder eine Säure   (z. B.   verdünnte Salzsäure, Essigsäure usw. ) zusetzen. 



   Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und kann in geeigneter Weise entsprechend der Art der Schutzgruppe der Aminogruppe und der Eliminierungsmethode, wie sie oben erwähnt wurden, gewählt werden ; die vorliegende Reaktion wird vorzugsweise unter milden Bedingungen, wie unter Kühlen, bei Umgebungstemperatur oder bei etwas erhöhter Temperatur, ausgeführt. 



   Die Erfindung umfasst auch den Fall, dass die geschützte Carboxylgruppe je nach den Reaktionsbedingungen und der Art der Schutzgruppen im Verlauf der Reaktion oder bei der Nachbehandlung in eine freie Carboxylgruppe übergeführt werden kann. Die Hydrolyse kann unter Verwendung einer Säure oder einer Base   u. dgl.   ausgeführt werden. Diese Verfahren können in Abhängigkeit von der Art der zu eliminierenden Acylgruppen gewählt werden. 
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 geeignete Säure kann entsprechend der Art der zu eliminierenden Acylgruppe gewählt werden. Wenn die Entacylierungsreaktion mit einer Säure ausgeführt wird, kann sie in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels erfolgen. Geeignete Lösungsmittel sind organische Lösungsmittel, Wasser oder Mischungen hievon.

   Wenn Trifluoressigsäure verwendet wird, kann die Entacylierung vorzugsweise in Gegenwart von Anisol ausgeführt werden. 



   Geeignete Basen sind   z. B.   anorganische Basen, wie Alkalimetallhydroxide   (z. B.   Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid usw. ), Erdalkalimetallhydroxide   (z. B.   Magnesiumhydroxid, Calciumhydroxid usw. ), Alkalimetallcarbonate   (z. B.   Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat usw.), Erdalkalimetallcarbonate   (z. B.   Magnesiumcarbonat, Calciumcarbonat usw. ), Alkalimetallbicarbonate   (z. B.   Natriumbiocarbonat, Kaliumbicarbonat usw. ), Alkalimetallacetate (z. B. Natriumacetat, Kaliumacetat usw. ), Erdalkalimetallphosphate   (z. B.   Magnesiumphosphat, Calciumphosphat usw. ), Alkalimetallhydrogenphosphate   (z.

   B.   Dinatriumhydrogenphosphate, Dikaliumhydrogenphosphat usw.)   od. dgl.   und organische Basen, wie Trialkylamine   (z. B.   Trimethylamin, Triäthylamin usw.), Picolin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin,   1, 5-Diazabicyclo [4, 3, 0] non-5-en, 1, 4-Diazabicyclo [2, 2, 2] oc-   tan,   1, 5-Diazabicyclo [5, 4, 0]   undecen-5 od. dgl. Die Hydrolyse unter Verwendung einer Base wird oft in Wasser oder einem hydrophilen organischen Lösungsmittel oder Mischungen hievon ausgeführt. 



   Die Hydrolyse wird gewöhnlich in einem organischen Lösungsmittel, Wasser oder einem Gemisch hievon ausgeführt. 



   Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und sie kann zweckmässig entsprechend der Art der Carboxylschutzgruppe und des Eliminierungsverfahrens gewählt werden. 



   Die Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindung für das erfindungsgemässe Verfahren werden im folgenden detailliert erläutert. 



   Verfahren A 
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Eine Verbindung der Formel (IV) oder ein Salz hievon kann hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel (III) oder ein Salz hievon einer Olefinierungsreaktion unterwirft. 



   Diese Reaktion kann in herkömmlicher Weise ausgeführt werden, beispielsweise unter Verwendung eines   Olefinierungsmittels.   



   Geeignete Olefinierungsmittel für die Verwendung in der vorliegenden Olefinierungsreaktion umfassen ein Gemisch von herkömmlichen Olefinierungsmitteln, wie Triphenylphosphin oder Hexamethylphosphorsäuretriamid und ein Olefinierungsmittel der Formel 
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 worin X die obige Bedeutung hat und   Xa ein   Halogen darstellt, dessen Elektronegativität schwächer ist als diejenige von X. 



   Die Reaktion kann gewöhnlich in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Äthylacetat oder einem beliebigen andern Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, ausgeführt werden. 



   Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie ein Alkalimetallhydroxid, Alkalimetallcarbonat, Alkalimetallbicarbonat, Trialkylamin, Pyridin od. dgl., ausgeführt ; vorzugsweise wendet man ungefähr alkalische oder neutrale Bedingungen an. 



   Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlung, bei Umgebungstemperatur oder unter Erwärmen ausgeführt. 



   Verfahren B 
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Eine Verbindung der Formel (V) oder ein Salz hievon kann hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel (IV) oder ein Salz hievon einer Dehydrohalogenierung unterwirft. 



   Diese Dehydrohalogenierung wird nach einer herkömmlichen Methode ausgeführt, beispielsweise durch Umsetzung der Verbindung der Formel (IV) mit einem Dehydrohalogenierungsmittel, worauf man die resultierende Verbindung erforderlichenfalls der Hydrolyse unterwirft. 



   Geeignete Dehydrohalogenierungsmittel sind Alkyllithiumverbindungen   (z. B. n-Butyllithium),   Lithiumdiisopropylamid u. dgl. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen ausgeführt. 



   Das so erhaltene Produkt wird erforderlichenfalls der Hydrolyse unterworfen. 



   Die folgenden Herstellungen und Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. 



   Herstellung 1 : 78, 4 g Zinkpulver wurden bei Umgebungstemperatur zu einer Lösung von 102, 4 g   Benzhydryl-7-phenylacetamido-3-formyl-2-cephem-4-carboxylat   und 367, 2 g Triphenyl- 
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 das Filtrat im Vakuum eingedampft wurde. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt und ergab 15, 26 g   Benzhydryl-7-phenylacetamido-3- (2, 2-dichlorvinyl) -     - 2-cephem-4-carboxylat.    



   IR   (Nujol) :   1765,1720, 1640 cm-l 
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 IR   (Nujol) :   3260,1775, 1725,1645 cm-1 NMR    (DMSO-d , 6) : 3, 56   (2H, s), 5, 05 (lH, d, J = 5 Hz),   5, 25 (1H,   dd, J = 12,4 Hz),   5, 36 (1H,   s), 5, 57 (lH, dd, J = 8,4 Hz), 6, 66 (lH, s), 6, 83 (1H, s), 7, 10-7, 50 (15H, m), 9, 12 (lH, d, J = 8 Hz). 
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 Eiskühlung zu einer Lösung von 15 g Benzhydryl-7-phenylacetamido-3-(2,2-dichlorvinyl)-2-cephem- - 4-carboxylat in 75 ml Äthylacetat gegeben, und das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur 1 h gerührt. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, wobei 6, 57 g Benzhydryl-7-phenyl-   acetamido-3- (2, 2-dichlorvinyl)-3-cephem-4-carboxylat-l-oxid   erhalten wurden. 



   IR   (Nujol) :   1780,1725, 1645 cm-1
NMR   (DMSO-d6'ô) : 3, 42-4, 27   (2H, m),   3, 62   (2H, s), 4, 98 (lH, d, J = 5 Hz),   5, 92 (lH,   dd, J = 8, 5 Hz), 6, 88 (lH, s), 6, 95 (lH, s), 7, 11-7, 73 (15H, m), 8, 42 (lH, d, J = 8 Hz). 
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IR   (Nujol) :   3280,1770, 1715, 1640 cm-1
NMR   (DMSO-d6'ô) : 3, 67   (2H, s),   3,     7-4, 17   (2H, m),   4, 97 (1H,   d, J = 4 Hz), 5, 80 (1H, dd, J = 12,4 Hz),   5, 07 (1H,   dd, J = 9,4 Hz), 6, 95 (lH, s),   7,     08-7, 75   (15H, m), 8, 42 (lH, d, J = 9 Hz). 



  Herstellung 5 : Zu einer Lösung von 1, 8 g Benzhydryl-7-formamido-3-(2,2-dibromvinyl)-3- 
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 Gemisch bei der gleichen Temperatur 30 min gerührt worden war, wurden 50 ml Äthylacetat zum Reaktionsgemisch zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde   auf-20 C   erwärmt und mit 10%iger Salzsäure hydrolysiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft, wobei 1, 30 g   Benzhydryl-7-formamido-3-äthinyl-3-cephem-4-carboxylat-l-oxid   (Synisomeres) erhalten wurden. 



   IR   (Nujol) :   1790,1720, 1660 cm-1
NMR   (DMSO-dg, 6) : 3, 67-4, 08   (2H, m), 4, 72 (lH, s), 5, 02 (lH, d, J = 5 Hz), 6, 03 (lH, dd, J = 8,5 Hz), 6, 97 (lH, s),   7,     12-7, 78 (1OH,   m), 8, 15 (lH, s), 8, 48 (lH, d, J = 8 Hz). 



   Herstellung 6 : Zu einer Suspension von 13, 74 g Phosphorpentachlorid in 150 ml Dichlormethan wurden bei-15 bis-10 C unter   Rühren 5, 34   ml Pyridin zugetropft, worauf bei der gleichen 
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 tionsgemisch   bei -5OC 1   1/2 h gerührt worden war, wurden 26, 62 ml Methanol unter Kühlen   auf-20 C   zum Reaktionsgemisch zugetropft, worauf das Gemisch 1 1/2 h   bei-20 bis-5 C   gerührt wurde. Dann wurden unter Eiskühlung 30 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Nachdem 

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 das Reaktionsgemisch 1 h bei der gleichen Temperatur gerührt worden war, wurden 100 ml Diisopropyläther bei   0 C   zum Reaktionsgemisch zugesetzt.

   Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und nacheinander mit Wasser und Diisopropyläther gewaschen, wobei 25, 23 g   Benzhydryl-7-amino-3- (2, 2-dibromvinyl)-2-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid   erhalten wurden. 



   IR   (Nujol) :   1775,1730, 1580 cm
NMR   (DMSO-d6'ô) : 5, 03 (lH,   d, J = 4 Hz), 5, 20 (lH, d, J = 4 Hz), 5, 70 (lH, s),   6, 83   (1H, s), 7, 08 (lH, s),   7,   13-7, 63 (1OH, m). 



   Herstellung 7 : Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise wie in Herstellung 6 erhalten :   Benzhydryl-7 -amino-3- (2, 2-difluorvinyl) -2-cephem-4-carboxylat   
IR   (Nujol) :   1780,1735, 1715 cm-1
NMR   (DMSO-d, 6) : 5, 03 (1H,   d, J = 4 Hz), 5, 20 (lH, d, J = 4 Hz), 5, 40 (lH, s), 5, 5-5, 83 (1H, m), 6, 68 (lH, s),   6, 87 (1H,   s),   7,17-7,67 (1OH,   m). 



   Herstellung 8 : Zu einem Gemisch aus 100 ml Wasser, 100 ml Äthylacetat und 100 ml Tetrahydrofuran wurden 5 g   Benzhydryl-7-amino-3- (2, 2-dibromvinyl)-2-cephem-4-carboxylat-hydro-   chlorid gegeben, und das Gemisch wurde mit gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung auf PH 7, 0 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 50 ml Dichlormethan gelöst. Anderseits wurden 3, 2 ml Essigsäureanhydrid und 1, 29 ml Amei- 
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 Temperatur 1 h gerührt. Nachdem Wasser und Äthylacetat zu dem Reaktiosngemisch zugesetzt worden waren, wurde die organische Schicht abgetrennt, mit gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.

   Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft, wobei 4, 20 g   Benzhydryl-7-formamido-3- (2, 2-dibromvinyl) -2-cephem-4-carb-   oxylat erhalten wurden. 



   IR   (Nujol) :   1780,1725, 1655 cm
NMR   (DMSO-d6'ô) : 5, 20 (lH,   d, J = 4 Hz), 5, 70 (lH, dd, J = 8,4 Hz), 7, 70 (lH, s), 
 EMI8.2 
 thylformamid gegeben, und das Gemisch wurde 1 bis 2 h bei-20 bis-10 C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren in ein kaltes Gemisch aus Wasser und Äthylacetat gegossen. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diisopropyläther verrieben, wobei 2, 03 g   Benzhydryl-7-phenylacetamido-3- (2, 2-di-   bromvinyl)-3-cephem-4-carboxylat erhalten wurden. 



   IR (Nujol) : 3300,1780, 1720,1650, 1520   cm-1   
 EMI8.3 
 J = 5,8 Hz), 7, 00 (lH, s),   7,     28-7, 8   (16H, m),   9, 23 (1H,   d, J = 8 Hz). 



   Herstellung 10 : Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie in Herstellungsweise 9 erhalten : 
 EMI8.4 
 = 8,5 Hz), 6, 80 (lH, s), 6, 83 (lH, s),   7,     08-7, 57 (15H, m), 9, 02 (1H,   d, J   = 8   Hz). 



  2. Benzhydryl-7-formamido-3-äthyinyl-3-cephem-4-carboxylat
IR   (Nujol) :   1780,1720, 1670 cm-1 
 EMI8.5 
 (DMSO-d(1H, dd, J = 8,5 Hz),   6, 97 (lH,   s),   7,     08-7, 75 (1OH,   m), 8, 17 (lH, s), 9, 13 (lH, d, J = 8 Hz). 



   Beispiel 1 : 0, 39 ml Pyridin wurden bei   5 C   zu einer Suspension von 1, 01 ml Phosphorpentachlorid in 25 ml trockenem Methylenchlorid zugesetzt und das Gemisch bei Umgebungstemperatur 30 min lang gerührt.   2, 5   g   Benzhydryl-7-phenylacetamido-3- (2, 2-dibromvinyl)-3-cephem-4-carboxy-   

 <Desc/Clms Page number 9> 

 
 EMI9.1

Claims

EMI9.2 worin R2 2, 2-Dihalogenvinyl oder Äthinyl bedeutet und R3 Carboxyl oder geschütztes Carboxyl ist, und deren pharmazeutisch unbedenklichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI9.3 worin R2 und R3 die obige Bedeutung haben und R 1 Acylamino bedeutet, oder ein Salz hievon durch Umsetzen mit einem Iminohalogenierungsmittel und dann mit einem Iminoverätherungsmittel und, wenn notwendig, Hydrolysieren der erhaltenen Verbindung entacyliert und, wenn notwendig, <Desc/Clms Page number 10> aus einer erhaltenen Verbindung, worin R3 geschütztes Carboxyl ist, die Schutzgruppe durch Hydrolyse entfernt.