AT385759B - Verfahren zur herstellung von neuen cephemverbindungen und deren salzen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen cephemverbindungen und deren salzen

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AT385759B
AT385759B AT30987A AT30987A AT385759B AT 385759 B AT385759 B AT 385759B AT 30987 A AT30987 A AT 30987A AT 30987 A AT30987 A AT 30987A AT 385759 B AT385759 B AT 385759B
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cephem
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Takao Takaya
Zenzaburo Tozuka
Nobuyoshi Yasuda
Kohji Kawabata
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Fujisawa Pharmaceutical Co
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Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Cephemverbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 
 EMI1.2 
 oder Cyano darstellt und    R3   Carboxyl oder geschütztes Carboxyl ist, und deren Salzen, welche antimikrobielle Wirksamkeiten besitzen und somit zur therapeutischen Anwendung für die Behandlung von Infektionskrankheiten bei Mensch und Tier geeignet sind. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI1.3 
 
 EMI1.4 
 worin R2 die obige Bedeutung hat, oder einem Salz hievon umsetzt, und anschliessend, wenn gewünscht, a) eine erhaltene Verbindung, worin R eine Gruppe der Formel 
 EMI1.5 
 
 EMI1.6 
 und/oder   b)   von einer erhaltenen Verbindung, worin    R1   Acylamino mit geschützter Aminogruppe ist, die Aminoschutzgruppe entfernt und/oder c) von einer erhaltenen Verbindung, worin R3 geschütztes Carboxy ist, die Carboxyschutz- gruppe entfernt und/oder d) eine erhaltene Verbindung, worin    R   Acylamino ist, deacyliert und/oder e) in eine erhaltene Verbindung, worin R3 Carboxy ist, eine Carboxyschutzgruppe einführt. 



   Die erfindungsgemäss zur Anwendung gelangenden Ausgangsverbindungen sind zum Teil neu. So sind gewisse Verbindungen der Formel (II) und Verbindungen der Formel (III) neue Verbindungen und lassen sich gemäss den folgenden Verfahren, welche schematisch erläutert werden, herstellen. 

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 EMI2.2 
 
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 EMI3.2 
 

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 EMI4.1 
 
 EMI4.2 
 

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 EMI5.1 
 
 EMI5.2 
 
 EMI5.3 
 geeigneten Substituenten aufweisende heterocyclische Gruppe, die Cyanogruppe oder die Carbamoyl-   gruppe und R8 eine Mercaptoschutzgruppe bedeuten.   



   Geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen 
 EMI5.4 
 wie   z. B.   ein Lithiumsalz, Natriumsalz, Kaliumsalz usw. ; ein Erdalkalimetallsalz, wie   z. B.   ein Kalziumsalz, Magnesiumsalz usw. ; ein Ammoniumsalz ; ein Salz mit einer organischen Base, 
 EMI5.5 
 anorganisches Säureadditionssalz, z. B. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate usw. ; ein organisches   Carbonsäure- oder   Sulfonsäureadditionssalz,   z. B.   ein Formiat, Acetat, Trifluoracetat, Maleat, Tartrat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat usw. ; ein Salz mit einer basischen oder sauren Aminosäure, z. B. Arginin, Asparaginsäure, Glutaminsäure usw. ; ein inter- 
 EMI5.6 
 kulare quaternäre Salze die   1-nied. Alkylpyridinium-nied. alkylsulfate, z.

   B. 1-Methylpyridinium-   methylsulfat, 1-Äthylpyridiniumäthylsulfat usw. ;   1-nied. Alkylpyridiniumhalogenide, z. B. l-Methyl-   pyridiniumjodid usw. ;   Di-nied. alkylpyridiniumhalogenide, z. B. 1, 2-Dimethylpyridiniumjodid,   
 EMI5.7 
 nat usw., umfassen. Die in Frage kommenden intramolekularen quaternären Salze können gebildet werden, wenn die heterocyclische Gruppe in    R2   in der Verbindung der Formel (I) mindestens 
 EMI5.8 
 



   Die   Bezeichnung "höher" soll   Reste mit 7 bis 20 C-Atomen angeben, sofern nichts anderes erwähnt ist. 



     Geeignete"Acyl"-Reste   sind z. B. Carbamoyl, aliphatisches Acyl und Acylgruppen mit einem aromatischen Ring, welche als aromatisches Acyl bezeichnet werden, oder ein heterocyclischer Ring, welcher als heterocyclischer Acylrest bezeichnet wird. Geeignete Beispiele solcher Acylreste sind beispielsweise die folgenden :
Aliphatisches Acyl, z. B.   nied. - oder   höheres Alkanoyl,   z. B.   Formyl, Acetyl, Succinyl, Hexanoyl, Heptanoyl, Valeryl, Stearoyl usw. ; nied.-oder höheres Alkoxycarbonyl, z. B. Methoxy- 

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 carbonyl, Äthoxycarbonyl,   tert. Butoxycarbonyl, tert. Pentyloxycarbonyl, Heptyloxycarbonyl.   usw. ;   nied.- oder   höheres Alkansulfonyl, z. B. Methansulfonyl, Äthansulfonyl, usw. ;   nied.- oder   höheres
Alkoxysulfonyl, z. B.

   Methoxysulfonyl, Äthoxysulfonyl, usw.   ; od. dgl.   



   Aromatisches Acyl, wie   z. B. Aroyl, z., B.   Benzoyl, Toluoyl, Naphthoyl,   usw. ; Aryl-nied. alka-   noyl,   z. B. Phenyl-nied. alkanoyl, z. B. Phenylacetyl,   Phenylpropionyl, usw. ; Aryloxycarbonyl, z. B. Phenoxycarbonyl, Naphthyloxycarbonyl, usw. ;   Aryloxy-nied. alkanoyl, z. B.   Phenoxyacetyl,
Phenoxypropionyl, usw. ; Arylglyoxyloyl, z. B. Phenylglyoxyloyl, Naphthylglyoxyloyl, usw. ; Aren- sulfonyl, z. B. Benzolsulfonyl,   p-Toluolsulfonyl, usw. ; od. dgl.   



   Heterocyclisches Acyl, wie z. B. heterocyclisches Carbonyl, z. B. Thenoyl, Furoyl, Nicotinoyl,   usw. ; heterocyclisches nied. Alkanoyl, z. B.   Thienylacetyl, Thiazolylacetyl, Thiadiazolylacetyl, Tetrazolylacetyl, usw. ; heterocyclisches Glyoxyloyl, z. B. Thiazolylglyoxyloyl, Thienylglyoxyloyl, usw. ; od. dgl., wobei geeignete heterocyclische Gruppen oder Reste in den oben erwähnten Ausdrükken,   wie"heterocyclisches Carbonyl","heterocyclisches nied. Alkanoyl" und"heterocyclisches   Glyoxyloyl", an und für sich gesättigte oder ungesättigte, monocyclische oder polycyclische, heterocyclische Gruppen, die mindestens ein Heteroatom, wie   z. B.   ein Sauerstoff-, Schwefel-, Stickstoffatom od. dgl. enthalten, sind. Besonders bevorzugte heterocyclische Gruppen sind heterocyclische Gruppen, wie   z.

   B.   ungesättigte 3- bis 8gliedrige und noch lieber 5- oder 6gliedrige monocyclische heterocyclische Gruppen mit 1 bis 4 Stickstoffatomen, wie z. B. Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl und dessen N-Oxyde, Dihydropyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazolyl,   z. B. 4H-1, 2, 4-Triazolyl, 1H-1, 2, 3-Triazolyl, 2H-l, 2, 3-Triazolyl, usw. ;   Tetrazolyl,   z. B.     lH-Tetrazoly1,   2H-Tetrazolyl, usw., usw. ; gesättigte 3- bis 8gliedrige und vorzugsweise 5bis 6gliedrige monocyclische heterocyclische Gruppen mit 1 bis 4 Stickstoffatomen, wie z. B. Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Piperidino, Piperazinyl, usw. ; ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppen mit 1 bis 4 Stickstoffatomen, wie z. B.

   Indolyl, Isoindolyl, Indolizinyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Indazolyl, Benzotriazolyl, usw. ; ungesättigte 3- bis 8gliedrige und vorzugsweise 5-bzw. 6gliedrige monocyclische heterocyclische Gruppen mit 1 oder 2 Sauerstoffatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen, wie z. B. Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, z. B. 1, 2, 4-Oxadiazolyl,   1, 3, 4-Oxadiazolyl, 1, 2, 5-Oxadiazolyl,   usw. ; usw. ; gesättigte 3- bis 8gliedrige und vorzugsweise 5-bzw. 6gliedrige monocyclische heterocyclische Gruppen mit 1 oder 2 Sauerstoff atomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen, wie z. B. Morpholinyl, Sydnonyl, usw. ; ungesättigte kondensierte, heterocyclische Gruppen mit 1 oder 2 Sauerstoff atomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen, wie z. B. Benzoxazo- 
 EMI6.1 
 bis 8gliedrigemonocyclische heterocyclische Gruppen mit 1 oder 2 Schwefelatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen, wie z. B.

   Thiazolyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl, z.   B. 1, 2, 3-Thiadiazolyl, 1, 2, 4-Thiadiazolyl,     1, 3, 4-Thiadiazolyl, 1, 2, 5-Thiadiazolyl, usw. ;   Dihydrothiazinyl, usw. ; gesättigte 3- bis 8gliedrige und vorzugsweise 5- oder 6gliedrige monocyclische heterocyclische Gruppen mit 1 oder 2 Schwefelatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen, wie z. B. Thiazolidinyl, usw. ; ungesättigte 3- bis 8gliedrige und vorzugsweise 5- oder 6gliedrige monocyclische heterocyclische Gruppen mit 1 oder 2 Schwefelatomen, wie z. B. Thienyl, Dihydrodithiinyl, Dihydrodithionyl, usw. ; ungesättigte kondensierte, heterocyclische Gruppen mit 1 oder 2 Schwefelatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen, wie   z. B.   



  Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl, usw. ; ungesättigte 3- bis 8gliedrige und vorzugsweise 5bis 6gliedrige monocyclische heterocyclische Gruppen mit einem Sauerstoffatom, wie z. B. Furyl usw. ; ungesättigte 3- bis 8gliedrige und vorzugsweise 5- oder 6gliedrige monocyclische heterocyclische Gruppen mit 1 Sauerstoffatom und 1 oder 2 Schwefelatome, wie z. B. Dihydrooxathiinyl usw. ; ungesättigte kondensierte, heterocyclische Gruppen mit 1 bis 2 Schwefelatomen, wie   z. B.   



  Benzothienyl, Benzodithiinyl usw. ; ungesättigte kondensierte, heterocyclische Gruppen mit 1 Sauerstoffatom und 1 bis 2 Schwefelatome, wie   z. B.   Benzoxathiinyl usw., od. dgl. 



   Bezüglich der oben erwähnten heterocyclischen Gruppen sei auf folgendes hingewiesen. 



  Ist die heterocyclische Gruppe spezifisch eine Thiazolyl- oder Thiadiazolylgruppe mit einer Aminogruppe oder einer geschützten Aminogruppe als Substituent im Molekül, so umfasst eine solche Thiazolylgruppe oder Thiadiazolylgruppe tautomere Isomeren, welche zufolge des spezifischen Verhaltens des Thiazol- oder Thiadiazolringes verursacht werden.

   Somit lassen sich solche Aminooder geschützte Aminothiazolyl- oder Thiadiazolylgruppen durch die folgende Formel wiedergeben : 

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 EMI7.1 
 worin R5 die obige Bedeutung hat und Z den Rest   CH   oder das Stickstoffatom bedeutet, wobei in jenen Fällen, in denen die Gruppe der Formel (A) der folgenden Formel entspricht : 
 EMI7.2 
 worin    R5   und Z die obigen Bedeutungen haben, diese Gruppe der Formel   (A')   auch durch ihre tautomere Formel wiedergegeben werden kann, wie dies folgendermassen ausgedrückt wird : 
 EMI7.3 
   worin Z die obige Bedeutung hat und R5 die Iminogruppe oder eine geschützte Iminogruppe   darstellt. 



   Dies bedeutet, dass beide Gruppen der Formel (A') und   (A")   sich im Zustand tautomeren Gleichgewichts befinden, was durch das folgende Schema wiedergegeben werden kann : 
 EMI7.4 
 
 EMI7.5 
 



   Diese Arten von Tautomerie zwischen 2-Aminothiazolverbindungen oder 5-Aminothiadiazolverbindungen und 2-Iminothiazolin-oder 5-Iminothiadiazolinverbindungen der oben erwähnten Art sind bestens bekannt. Der Fachmann weiss, dass beide tautomeren Isomeren äquilibrieren und in einem ineinander überführbaren Zustand liegen. Demgemäss ist es klar, dass solche Isomeren innerhalb der gleichen Kategorie der Verbindungen an sich liegen. Es ergibt sich daraus, dass beide tautomeren Formen unter den Umfang dieser Erfindung fallen.

   In der vorliegenden Beschreibung umfassen die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen und die Ausgangsverbindungen die Gruppe solcher tautomerer Isomeren, wobei eine der hiefür verwendbaren Definitionen Geltung haben soll, d. h. 2-Aminothiazolyl bzw. 5-Aminothiadiazolyl mit jeweils geschützter oder ungeschützter Aminogruppe der folgenden Formel : 
 EMI7.6 
 
Diese Formulierung wird lediglich aus Gründen der Vereinfachung verwendet. 



   Die Acylgruppe der oben erwähnten Art kann 1 bis 10 gleiche oder verschiedene, geeignete Substituenten aufweisen. Beispiele hiefür sind : nied. Alkyl, z. B. Methyl, Äthyl usw. ;   nied. Alkoxy,   

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 EMI8.1 
   B.=N-OR   worin R6 die obige Bedeutung hat, od. dgl. 



   Wenn die Acylgruppe als Substituenten eine Gruppe der Formel    =N-OR6   aufweist, worin
R6 die obige Bedeutung hat, gibt es auf Grund des Vorhandenseins der Doppelbindung geometrische Isomeren, nämlich syn-und anti-Isomeren. Als Beispiel sei erwähnt, dass das syn-Isomere ein geometrisches Isomeres mit der Gruppe der folgenden Formel darstellt : 
 EMI8.2 
 während das entsprechende anti-Isomere das andere geometrische Isomere mit der Gruppe der folgenden Formel darstellt : 
 EMI8.3 
 
Unter der Bezeichnung "gegebenenfalls substituiertes Aryl" seien als geeignete Arylreste genannt : Phenyl, Tolyl, Xylyl, Cumenyl, Naphthyl usw. Geeignete Substituenten hiefür sind Hydroxylgruppen und Halogenatome, wie z. B. Fluor, Chlor, Brom oder Jod, u. dgl.

   Geeignete "heterocyclische Gruppen" im Begriff "gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe" sind die oben erwähnten Reste. Als Substituenten kommen insbesondere in Frage : nied. Alkyl, wie z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl,   tert. Butyl,   Pentyl, Hexyl usw. ; Azido-   - nied. alkyl, z. B.   Azidomethyl, 2-Azidoäthyl, usw., u. dgl. 



     Geeignete "geschützte Carboxylgruppen" umfassen   veresterte Carboxylreste, wobei unter "verestertes Carboxyl" die oben erwähnten Reste zu verstehen sind. 



   Als geeignete Beispiele von Esterresten oder-gruppen einer veresterten Carboxylgruppe seien genannt z. B. nied. Alkylester, wie z. B. Methylester, Äthylester, Propylester, Isopropylester, Butylester, Isobutylester, tert. Butylester, Pentylester, Hexylester,   1-Cycloproplyläthylester   
 EMI8.4 
 
B.noyloxyäthylester, Isobutyryloxymethylester, 2-Äthylbutyryloxymethylester,   3, 3-Dimethylbutyryloxy-   methylester,   l-oder   2-Pentanoyloxyäthylester usw. ;   nied. Alkansulfonyl-nied. alkylester, z. B.   



  2-Mesyläthylester usw. ; Mono-,   Di-oder Trihalogen-nied. alkylester, z. B.   2-Jodäthylester,   2, 2, 2-Trichloräthylester usw. ; nied.-Alkoxycarbonyloxy-nied. alkylester, z. B. Methoxycarbonyloxyme-    thylester, Äthoxycarbonyloxymethylester,   2-Methoxycarbonyloxy äthylester, 1-Äthoxycarbonyloxyäthyl-   ester,   l-Isopropoxyearbonyloxyäthylester   usw. ;   Phthalidyliden-nied. alkylester   oder   (5-nied. Alkyl-   
 EMI8.5 
 

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    3-dioxol-4-yl)-nied.nied. Alkenylester, z. B.   Äthinylester, Allylester usw. ;   nied. Alkinylester, z.

   B.   Äthinylester, Propinylester usw. ;   Aryl-nied. alkylester,   welche mindestens einen geeigneten Substituenten aufweisen 
 EMI9.1 
 
B.Phenyläthylester, Tritylester, Benzhydrylester,   Bis- (methoxyphenyl)-methylester, 3, 4-Dimethoxyben-   zylester,   4-Hydroxy-3, 5-di-tert. butylbenzylester   usw. ; Arylester mit eventuell mindestens einem geeigneten Substituenten, wie z. B. Phenylester, 4-Chlorphenylester, Tolylester, tert. Butylphenylester, Xylylester, Mesitylester, Cumenylester usw. ; Phthalidylester   ; u. dgl.   



   Geeignete"nied. Alkylreste" sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert. Butyl, Pentyl, Hexyl u. dgl. 



   Unter   geeignetes "geschütztes Amino" sind   Acylaminoreste zu verstehen, in welchen der 
 EMI9.2 
   B.u. dgl.    



     Geeignete "Säurereste" sind   Acyloxyreste, Halogenatome, wie z. B. Fluor, Chlor, Brom oder Jod, u. dgl., wobei der Acylteil bereits in der Definition "Acyloxy" weiter oben mehr erläutert worden ist. 



   Geeignete "nied. Alkanoylreste" umfassen die Formyl-, Acetyl-, Propionylreste u. dgl. 



   Geeignete "gegebenenfalls geeignete Substituenten tragende organische Gruppen" umfassen Reste, wie z. B. nied. Alkyl, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl usw. ; nied. Alkenyl, wie z. B. Vinyl, Allyl, 2-Butenyl usw. ; nied. Alkinyl, wie   z. B.   Äthinyl, 2-Propinyl   usw. ; Cyclo-nied. alkyl,   wie   z.   B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl usw. ; Cyclo-nied. alkenyl, wie   z. B.   Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl usw. ;   Aryl-nied. alkyl,   wie   z. B. Phenyl-nied. alkyl,   wie   z. B.   
 EMI9.3 
   alkyl,u. dgl.    



     Geeignete"Mercaptoschutzgruppen"umfassen   die üblichen Schutzgruppen, wie z. B. nied. Alkyl der oben erwähnten Art,   Mono-,     Di-oder Triphenyl-nied. alkyl,   wie z. B. Benzyl, Phenyläthyl, Phenylpropyl, Trityl usw. ; Acylreste, wie   z. B. nied. Alkanoyl,   beispielsweise Formyl, Acetyl usw.,   u. dgl.   



   Bevorzugte Ausführungsbeispiel der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel   (I)   sind die folgenden :
Für den Rest    R1   gelten als bevorzugte Reste die folgenden :
Amino,   nied. Alkanoylamino,   
Aminothiadiazolyl-nied. alkanoylamino mit nied. Alkoxyimino,   Aminothiadiazolyl-nied. alkanoylamino   mit   nied. Alkenyloxyimino,     Aminothiadiazolyl-nied. alkanoylamino   mit nied.

   Alkinyloxyimino,   Aminothiadiazolyl-nied. alkanoylamino   mit Carboxy-nied. alkoxyimino,
Aminothiadiazolyl-nied. alkanoylamino mit Cyclo-nied. alkenyloxyimino,   Aminothiadiazolyl-nied. alkanoylamino   mit Cyclo-nied. alkoxyimino,
Aminothiadiazolyl-nied. alkanoylamino mit Hydroxyimino, geschütztes Aminothiazolyl-nied. alkanoylamino mit nied. Alkoxyimino (insbesondere Acylaminothiazolyl-nied. alkanoylamino mit nied. Alkoxyimino und vor allem nied. Alkanoylaminothiazolyl-nied.alkanoylamino mit nied. Alkoxyimino oder   Trihalogen-nied. alkanoylaminothiazolyl-nied. alkanoylamino   mit   nied. Alkoxyimino, Aminothiazolyl-nied. alkanoylamino   mit   nied. Alkoxyimino),   geschütztes Aminothiazolyl-nied. alkanoylamino mit nied.

   Alkenyloxyimino (vorzugsweise   Acylaminothiazolyl-nied. alkanoylamino   mit nied. Alkenyloxyimino, insbesondere nied. Alkanoylaminothiazolyl-nied. alkanoylamino mit   nied. Alkenyloxyimino),   

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   Aminothiazolyl-nied. alkanoylamino   mit   nied. Alkenyloxyimino,   geschütztes Aminothiazolyl-nied. alkanoylamino mit nied. Alkinyloxyimino (vorzugsweise Acylaminothiazolyl-nied. alkanoylamino mit   nied. Alkinyloxyimino,   insbesondere nied. Alkanoylaminothiazolyl-nied. alkanoylamino mit nied. Alkinyloxyimino),
Aminothiazolyl-nied. alkanoylamino mit nied.

   Alkinyloxyimino, geschütztes Aminothiazolyl-nied. alkanoylamino mit geschütztem Carboxy-nied. alkoxyimino (insbesondere Acylaminothiazolyl-nied. alkanoylamino mit verestertem Carboxy-nied. alkoxyimino, insbesondere   nied. Alkanoylaminothiazolyl-nied. alkanoylamino   mit Mono-, Di-oder Triphenyl-nied.- 
 EMI10.1 
 alkoxyiminoAminothiazolyl-nied. alkanoylamino mit geschütztem Carboxy-nied. alkoxyimino (vorzugsweise Aminothiazolyl-nied. alkanoylamino mit verestertem   Carboxy-nied. alkoxyimino,   insbesondere Aminothiazolyl-nied. alkanoylamino mit Mono-,   Di-oder Triphenyl-nied. alkoxycarbonyl-nied. alkoxyimino),  
Aminothiazolyl-nied. alkanoylamino mit Carboxy-nied. alkoxyimino, geschütztes Aminothiazolyl-nied. alkanoylamino mit   Carboxy-nied.

   alkoxyimino   (vorzugsweise   Acylaminothiazolyl-nied. alkanoylamino   mit   Carboxy-nied.   alkoxyimino, insbesondere Trihalogen- - nied. alkanoylaminothiazolyl-nied. alkanoylamino mit Carboxy-nied. alkoxyimino), geschütztes Aminothiazolyl-nied. alkanoylamino mit   Cyc1o-nied. alkenyloxyimino   (vorzugsweise   Acylaminothiazolyl-nied. alkanoylamino   mit   Cyclo-nied. alkenyloxyimino,   insbesondere   nied.

   Alkanoyl-   aminothiazolyl-nied. alkanoylamino mit   Cyclo-nied. alkenyloxyimino),  
Aminothiazolyl-nied. alkanoylamino mit   Cyclo-nied. alkenyloxyimino,   geschütztes Aminothiazolyl-nied. alkanoylamino mit   Hydroxy-nied. alkyl   (vorzugsweise Aryl- - nied. alkylaminothiazolyl-nied. alkanoylamino mit Hydroxy-nied. alkyl),
Aminothiazolyl-nied. alkanoylamino mit Hydroxy-nied. alkyl,
Hydroxyphenyl-nied. alkanoylamino mit geschütztem Amino (vorzugsweise   Hydroxyphenyl-nied.-   -alkanoylamino mit Acylamino, insbesondere Hydroxyphenyl-nied. alkanoylamino mit Piperazinylcarbonylamino, welches mit Dioxo und nied. Alkyl substituiert ist),
Phenyl-nied. Alkanoylamino oder Cyano-nied. alkenylthio-nied. alkanoylamino ;
R2 bedeutet Pyridyl, nied.

   Alkylpyridyl, Phenyl, Cyano oder Wasserstoff ; und R3 bedeutet Carboxy oder geschütztes Carboxy (insbesondere verestertes Carboxy, vorzugsweise Mono-, Dioder   Triphenyl-nied. alkoxycarbonyl, Nitrophenyl-nied. alkoxycarbonyl   oder nied. Alkanoyloxy-nied.alkoxycarbonyl). 



   Geeignete intramolekulare und intermolekulare quaternäre Salze von Verbindungen der Formel   (I) sind :   
 EMI10.2 
 geschützter Carboxygruppe in 2-Stellung,
Mono-, Di-oder Triphenyl-nied. alkyl-7-   [2- (5-amino-1, 2, 4-thiadiazol-3-yl) -2-nied.   alkoxyimi- 
 EMI10.3 
 

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 EMI11.1 
 

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   Wird eine Verbindung der Formel (III) in freier Form bei der erfindungsgemässen Umsetzung zur Anwendung gebracht, so erfolgt die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie   z. B.   einer organischen oder anorganischen Base, wie   z. B.   einem Alkalimetallhydroxyd, Alkalimetall- carbonat, Alkalimetallbicarbonat, Alkalimetallalkoxyd, wie   z. B.   Natriummethoxyd, Natriumäthoxyd,
Trialkylamin, Pyridin od. dgl. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise unter neutralen Bedingungen. 



   Die Reaktionstemperatur ist nicht von Bedeutung. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise unter Kühlen, bei Zimmertemperatur oder unter Erwärmen. 



   Bei der gegebenenfalls möglichen Nachreaktion (a) erfolgt die Umsetzung im allgemeinen in einem Lösungsmittel, wie z. B. Wasser, Aceton, Tetrahydrofuran, Äthanol, Äther,   N, N-Dimethyl-   formamid oder in einem andern beliebigen Lösungsmittel, das die Umsetzung nicht nachteilig beeinflusst. 



   Die Reaktionstemperatur ist nicht von Bedeutung, doch erfolgt die Reaktion vorzugsweise unter Kühlen oder unter Wärmen oder Erhitzen. 



   Die Erfindung umfasst auch jene Fälle, in denen die Verbindungen der Formel   (1),   worin
R3 die Carboxylgruppe bedeutet, in an sich bekannter Weise in das entsprechende intramolekulare quaternäre Salz übergeführt werden, beispielsweise durch Behandeln einer Verbindung der Formel   (I)   mit einer Base. 



   Die erfindungsgemässe Entfernung der Aminoschutzgruppe gemäss Nachschritt (b) erfolgt in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Hydrolyse, Reduktion, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel   (I),   worin die Schutzgruppe eine Acylgruppe ist, mit einem iminohalogenierenden Mittel und anschliessend mit einem iminoveräthernden Mittel, wobei man nötigenfalls die erhaltene Verbindung hydrolysiert. Ähnliche Verfahren sind ebenfalls anwendbar. Die Hydrolyse kann unter Verwendung einer Säure oder einer Base oder von Hydrazin od. dgl. geschehen. 



  Diese Methoden hängen je nach der Art der zu eliminierenden Schutzgruppen ab. 



   Von diesen Methoden wird man im allgemeinen die Hydrolyse unter Verwendung einer Säure anwenden, um auf diese Weise die Schutzgruppe,   z. B.   substituiertes oder unsubstituiertes Alkoxycarbonyl, wie   z. B. tert. Pentyloxycarbonyl, tert. Butoxycarbonyl usw. ; Alkanoyl,   wie   z. B.   Formyl   usw. ; Cycloalkoxycarbonyl ;   substituiertes oder unsubstituiertes Aralkoxycarbonyl, wie   z. B.   



  Benzyloxycarbonyl, substituiertes Benzyloxycarbonyl   usw. ; Aryl-nied. alkyl,   wie z. B. Benzyl, Trityl usw., od. dgl. zu entfernen. 
 EMI12.1 
 beispielsweise Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Salzsäure usw. Die für die Umsetzung geeignete Säure wird je nach der Art der zu entfernenden Schutzgruppen ausgewählt. Sofern die Beseitigung der Schutzgruppen mit einer Säure durchgeführt wird, kann dies in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels geschehen. Geeignete Lösungsmittel sind die üblichen organischen Lösungsmittel, wie z. B. Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran usw. ; Wasser, oder Mischungen hievon. Verwendet man Trifluoressigsäure, so erfolgt die Beseitigung der Schutzgruppen vorzugsweise in Gegenwart von Anisol.

   Die unter Verwendung von Hydrazin durdchgeführte Hydrolyse erfolgt üblicherweise für die Beseitigung von Schutzgruppen, wie z. B. Succinyl- oder Phthaloylreste. 



   Die Hydrolyse mit einer Base erfolgt vorzugsweise zum Entfernen von Acylgruppen, wie   z. B. Halogenalkanoylresten,   wie z. B. Dichloracetyl-oder Trifluoracetylresten usw. Geeignete 
 EMI12.2 
 
B.carbonat usw. ; Erdalkalimetallcarbonate, wie z. B. Magnesiumcarbonat, Kalziumcarbonat usw. ; Alkalimetallbicarbonate, wie z. B. Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat usw. ; Alkalimetallacetate, wie z. B. Natriumacetat, Kaliumacetat usw. ; Erdalkalimetallphosphate, wie z. B. Magnesiumphosphat, Kalziumphosphat usw. ; Alkalimetallhydrogenphosphate, wie z. B. Dinatriumhydrogenphosphate, Dikaliumhydrogenphosphat usw. ; od. dgl. Als organische Basen kommen beispielsweise Trialkylamine, 
 EMI12.3 
 

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B. Trimethylamin,Wasser, einem üblichen organischen Lösungsmittel oder einer Mischung hievon. 



   Ist die Schutzgruppe eine Acylgruppe, so wird dieselbe im allgemeinen durch Hydrolyse auf die oben erwähnte Weise beseitigt. Man kann aber auch andere übliche Hydrolyse-Vorgänge durchführen. 



   Ist die Acylgruppe eine halogensubstituierte Alkoxycarbonyl- oder 8-Chinolyloxycarbonylgruppe, so werden diese Gruppen durch Behandeln mit einem Schwermetall, wie z. B. Kupfer, Zink   od. dgl. entfernt.    



   Die reduktive Eliminierung erfolgt im allgemeinen zur Entfernung von Schutzgruppen, wie 
 EMI13.1 
 
B. Halogenalkoxycarbonylresten,kann durch Reduktion mit einem Alkalimetallborhydrid, wie z. B. Natriumborhydrid usw., geschehen. 



   Die Reaktionstemperatur ist nicht von Bedeutung und kann je nach der Art der Aminoschutz- gruppe und der Art der Eliminierungsmethode erfolgen. Eine solche Umsetzung erfolgt vorzugsweise unter milden Bedingungen,   z. B.   unter Kühlen, bei Zimmertemperatur oder bei leicht erhöhter Temperatur. 



   Die erfindungsgemässe Entfernung der Carboxyschutzgruppe gemäss Nachschritt (c) erfolgt gemäss an sich bekannter Methoden, wie   z. B.   Hydrolyse, Reduktion   od. dgl.   



   In jenen Fällen, in denen die Schutzgruppe eine Estergruppe ist, lässt sich diese durch Hydrolyse entfernen. Die Hydrolyse erfolgt vorzugsweise in Gegenwart einer Base oder einer Säure, einschliesslich Lewis-Säure. Geeignete Basen sind anorganische Basen oder organische Basen, wie   z. B.   ein Alkalimetall, wie z. B. Natrium, Kalium usw. ; ein Erdalkalimetall,   z. B.   



  Magnesium, Kalzium usw. ; ein Hydroxyd oder Carbonat oder Bicarbonat hievon, ein Trialkylamin, wie z. B. Trimethylamin, Triäthylamin usw. ; Picolin,   1, 5-Diazabicyclo [4, 3, 0]   non-5-en, 1, 4-Diazabicyclo [2,   2, 2] octan, 1, 8-Diazabicyclo [5, 4, 0] undecen-7,   usw. Geeignete Säuren sind organische Säuren, wie z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure usw. ; sowie anorganische Säuren, wie z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure usw. 



  Die Entfernung unter Verwendung einer Lewis-Säure, wie z. B. Trihalogenessigsäure, beispielsweise Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure usw., od. dgl. erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines Kationen auffangenden Mittels, wie   z. B.   Anisol, Phenol usw. 



   Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie z. B. Wasser, einem Alkohol, wie   z. B.   Methanol, Äthanol usw., Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, einer Mischung hievon oder in einem andern beliebigen Lösungsmittel, das die Umsetzung nicht nachteilig beeinflusst. 



  Als Lösungsmittel kann man auch eine flüssige Base oder Säure einsetzen. Die Reaktionstemperatur ist nicht von Bedeutung. Die Reaktion erfolgt vorzugweise unter Kühlen oder sogar unter Erwärmen. 



   Die Reduktion kann vorzugsweise für die Beseitigung von Schutzgruppen, wie   z. B.   4-Nitrobenzyl, 2-Jodäthyl, 2, 2, 2-Trichloräthyl usw., benutzt werden. 



   Die für die Eliminierungsreaktion anwendbare Reduktionsmethode umfasst beispielsweise die Reduktion unter Verwendung einer Kombination eines Metalls, wie z. B. Zink, Zinkamalgam usw., oder einem Salz einer Chromverbindung, wie   z. B.   Chrom (II) chlorid, Chrom (II) acetat   usw.,   
 EMI13.2 
 umfasst auch jene Fälle, in denen die geschützte   Carboxy-nied. alkoxyiminogruppe   oder Cyclo-nied.alkenyloxyiminogruppe im Rest    R   in die   Carboxy-nied.   alkoxyiminogruppe oder Hydroxyiminogruppe während dieser Umsetzung oder der Nachbehandlungsstufe dieser Umsetzung übergeführt wird. 



   Die Verbindungen der Formel (I) oder Salze hievon können gemäss Nachschritt (d) durch Desacetylierung einer erhaltenen Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes hievon erhalten werden. 



   Diese Umsetzung erfolgt vorzugsweise auf ähnliche Weise, wie dies oben im Zusammenhang mit der Entfernung der Aminoschutzgruppe erläutert wurde. 



   Wenn in eine erhaltene Verbindung (I) gemäss Nachschritt (e) eine Carboxyschutzgruppe eingeführt werden soll, sind Carboxyschutzgruppen einführende Mittel für diese Umsetzung die 

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 üblichen Veresterungsmittel, wie z. B. Alkohole oder deren reaktionsfähige Äquivalente, wie   z. B.   



   Halogenide, Sulfonate, Sulfate, Diazoverbindungen usw. 



   Diese Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart einer Base in einem üblichen Lösungsmit- tel, das die Umsetzung nicht nachteilig beeinflusst, wie   z. B. Äthylacetat, Dimethylsulfoxyd,  
N, N-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder eine Mischung hievon. 



   Die Reaktionstemperatur ist nicht von Bedeutung. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise unter
Kühlen, bei Zimmertemperatur oder unter Erwärmen. 



   Im folgenden wird die Herstellung von erfindungsgemäss verwendbaren Ausgangsmaterialien beschrieben. 



   Verfahren A
Die Verbindungen der Formel (IIa) oder deren Salze lassen sich durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV) oder deren reaktionsfähiger Derivate an der Aminogruppe oder von Salzen hievon mit einer Verbindung der Formel (V) oder einem reaktionsfähigen Derivat an der Carboxylgruppe oder einem Salz hievon herstellen. 



   Geeignete Salze von Verbindungen der Formeln (IV), (V) und (IIa) entsprechen jenen, wie sie beispielsweise im Zusammenhang mit den Verbindungen der Formel (II) wiedergegeben wurden. 



   Geeignete reaktionsfähige Derivate an der Aminogruppe der Verbindungen der Formel (IV) und reaktionsfähige Derivate an der Carboxylgruppe der Verbindungen der Formel (III) entsprechen jenen, wie sie im Zusammenhang mit den Verbindungen der Formel (I) und (II) angegeben wurden. 



   Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem üblichen Lösungsmittel, wie   z. B.   Wasser, Alkohol, wie z. B. Methanol, Äthanol usw., Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, N, N-Dimethylformamid, Pyridin oder in einem andern beliebigen organischen Lösungsmittel, das die Umsetzung nicht nachteilig beeinflusst. 



  Diese üblichen Lösungsmittel lassen sich auch in Form einer Mischung mit Wasser anwenden. 



   Die Umsetzung kann auch in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base, wie   z. B.   ein Alkalimetallbicarbonat,   Tri-nied. alkylamin,   Pyridin,   N-nied. Alkylmorpholin, N, N-Di-nied.-   alkylbenzylamin od. dgl., durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur ist nicht von Bedeutung. 



  Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise unter Kühlen oder aber bei Zimmertemperatur. 



   Verfahren B
Die Verbindungen der Formel (IIc) oder Salze hievon lassen sich dadurch herstellen, dass man eine Verbindung der Formel (IIb) oder ein Salz hievon so behandelt, dass man die Carboxylschutzgruppe beseitigt. 



   Diese Umsetzung kann in ähnlicher Weise, wie bei der erfindungsgemässen Entfernung der Carboxyschutzgruppe beschrieben, durchgeführt werden. 



   Verfahren C
Die Verbindungen der Formel (VIb) oder Salze hievon können dadurch erhalten werden, dass man in eine Verbindung der Formel (VIa) oder ein Salz hievon eine Carboxyschutzgruppe einführt. 



   Diese Umsetzung kann in ähnlicher Weise durchgeführt werden, wie dies bei der erfindungsgemässen Einführung einer Carboxyschutzgruppe dargelegt wurde. 



   Verfahren   D- (T)  
Die Verbindungen der Formel (VIII) oder Salze hievon können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VI) oder eines reaktionsfähigen Derivats an der Aminogruppe oder eines Salzes hievon mit einer Verbindung der Formel (VI) oder einem reaktionsfähigen Derivat oder einem Salz hievon erhalten werden. 



   Diese Umsetzung kann in ähnlicher Weise durchgeführt werden, wie oben in Verfahren A beschrieben wurde. 



   Verfahren   D - (Z)  
Die Verbindungen der Formel (IX) oder Salze hievon können dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der Formel (VIII) oder ein Salz hievon dehydriert. 



   Die Dehydrierungsmethode kann durch Verwendung einer Kombination eines Säureanhydrids,   s. B.   Essigsäureanhydrid, Trifluoressigsäureanhydrid usw., und Dimethylsulfoxyd u. dgl. geschehen. 

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Alkalimetallhydroxyd, z. B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd usw., od. dgl. durchgeführt wer- den. 



   Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie z. B. Wasser, Tetrahydrofuran oder einem andern beliebigen Lösungsmittel, das die Umsetzung nicht nachteilig beeinflusst. 



  Die Reaktionstemperatur ist nicht von Bedeutung. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise unter
Kühlen, bei Zimmertemperatur oder unter Erwärmen. 



   Verfahren H
Verbindungen der Formel (XVa) lassen sich dadurch herstellen, dass man Verbindungen der Formel (XIVa) dehydratisiert. 



   Als für diese Dehydratisierungsreaktion in Frage kommende Dehydratisierungsmittel kommen
Phosphorylchlorid, Thionylchlorid, Phosphorpentoxyd, Phosphorpentachlorid, Phosphorpentrabromid u. dgl. in Frage. 



   Diese Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran,
N, N-Dimethylformamid oder in einem beliebigen andern Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst. 



   Die Reaktionstemperatur ist nicht von Bedeutung. Die Umsetzung erfolgt üblicherweise unter
Kühlen, bei Zimmertemperatur oder unter Erwärmen. 



   Verfahren 1
Die Verbindungen der Formel (III) oder die Salze hievon können dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der Formel (XV) oder ein Salz hievon so behandelt, dass die Mercapto- schutzgruppe entfernt wird. 



   Diese Entfernungsreaktion kann in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Hydrolyse unter Verwendung einer organischen oder anorganischen Säure, z. B. Essigsäure, Bromwasserstoff- säure usw., durch Hydrolyse unter Verwendung einer anorganischen oder organischen Base, wie z. B. Natriummethoxyd, Natriumäthoxyd usw. ; durch Alkoholyse unter Verwendung von Nitrat,   z. B.   Silbernitrat usw., erfolgen. 



   Die für dieses Verfahren zur Anwendung gelangende Reaktion erfolgt üblicherweise in einem Lösungsmittel, wie z. B. Wasser, einem Alkohol, wie z. B. Methanol, Äthanol usw. ; Tetrahydro- furan oder einem Gemisch hievon, oder in einem andern beliebigen Lösungsmittel, welches die
Umsetzung nicht nachteilig beeinflusst. 



   Die Reaktionstemperatur ist nicht von Bedeutung. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise unter
Kühlen, bei Zimmertemperatur oder unter Erhitzen. 



   Die gewünschten Verbindungen der Formel   (I)   und die pharmazeutisch annehmbaren Salze hievon sind neue Verbindungen, welche eine starke antimikrobielle Aktivität ausüben und das
Wachstum einer grossen Zahl von pathogenen Mikroorganismen, einschliesslich gram-positiver und gram-negativer Bakterien, hemmen, so dass sie wertvolle antimikrobielle Mittel darstellen. 



   Für die therapeutische Anwendung können die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen in
Form von üblichen pharmazeutischen Präparaten, welche solche Verbindungen als Wirksubstanz enthalten, zusammen mit einem pharmazeutisch zulässigen Trägermittel,   z. B.   einem organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Exzipiens, das sich für die orale, parenterale oder äussere Administration eignet, zur Anwendung gelangen. Pharmazeutische Präparate können in 
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 Gewünschtenfalls kann man solchen Präparaten Hilfssubstanzen, Stabilisiermittel, Netzmittel oder Emulgiermittel, Puffermittel oder andere üblicherweise verwendete Zusatzmittel, wie   z. B.   



  Lactose, Fumarsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Stearinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Magnesiumstearat, Terra alba, Saccharose, Maisstärke, Talk, Gelatine, Agar, Pektin, Erdnussöl, Olivenöl, Kakaobutter, Äthylenglykol   u. dgl.   zusetzen. 



   Die Dosierung der Verbindungen wird je nach Alter und Bedingung des Patienten schwanken. 



  Eine durchschnittliche Einzeltagesdosis von zirka 10,50, 100,250, 500 bzw. 1000 mg einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung kann für die Behandlung von Infektionskrankheiten, die durch pathogene Bakterien verursacht worden sind, wirksam sein. Im allgemeinen werden Anteile zwischen 1 mg/Körpermasse und ungefähr 6000 mg/Körpermasse oder mehr täglich verabreicht. 

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   Zur Illustration der Nützlichkeit der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen werden die antimikrobiellen Wirkungen von repräsentativen erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen nachstehend wiedergegebeen. 



   Minimale Hemmkonzentration (A) Testmethode :
Die in vitro antibakterielle Aktivität wurde bestimmt nach der Methode der zweifachen Verdünnungsreihe auf Agar-Platten gemäss nachstehenden Angaben. 



   Eine Öse voll einer über Nacht erfolgten Kultur eines jeden Teststammes in Trypticase-SojaBrühe (108 lebensfähige Zellen per ml) wurde auf ein Herzinfusionsagar (HI-Agar), enthaltend graduierte Konzentrationen der in Frage stehenden Testverbindungen, aufgestrichen und die minimale 
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Testverbindungen :(C) Testresultate
MIC   () ig/ml)   
 EMI17.2 
 
<tb> 
<tb> Testverbindungen
<tb> Teststamm <SEP> (1) <SEP> (2) <SEP> (3) <SEP> (4) <SEP> 
<tb> Escherichia <SEP> coli <SEP> 31 <SEP> < <SEP> 0, <SEP> 025 <SEP> < <SEP> 0, <SEP> 025 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> < <SEP> 0, <SEP> 025 <SEP> 
<tb> 
 
Die folgenden Herstellungsweisen und Beispiele erläutern die Erfindung in weiteren Einzelheiten. 



   Herstellungsweise 1 :
Einer eisgekühlten Lösung von 1 g Propiolamid in 10 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Wasser gibt man eine Mischung von 4, 2 g Triphenylmethanthiol, 10 ml Tetrahydrofuran und 1 ml einer wässerigen In Natriumhydroxydlösung bei 0 bis   50C   zu. Dann wird dieses Gemisch während 30 min bei 0 bis   10 C   gerührt. Dieses Reaktionsgemisch wird dann mit 40 ml Wasser versetzt und das Gemisch gekühlt. Der entstandene Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, wobei man 4, 2 g (Z)-3-Tritylthioacrylamid erhält. 



   IR   (Nujol) :   3380,3180, 1640,1570   cm.   



   Herstellungsweise 2 :
Einer eisgekühlten Suspension von 3, 9 g (Z)-3-Tritylthioacrylamid in 40 ml   N, N-Dimethylform-   amid gibt man 3, 65 g Phosphorpentachlorid hinzu und rührt dann das Gemisch während 30 min bei   20 C.   Das Reaktionsgemisch wird hierauf in Eiswasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. 



  Die ausgeschiedene, organische Schicht wird mit   Kochsalzlösung   gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man 2, 85 g (Z)-3-Tritylthioacrylnitril erhält. 



   IR (Nujol) : 2200 cm. 



   NMR   (DMSO-d6'ô) : 5, 65 (lH,   d, J = 10 Hz, 6, 88 (lH, d, J = 10 Hz),   7 - 7, 67 (15H,   m),
Herstellungsweise 3 :
Zu einer Lösung von 1, 41 g Triphenylmethanthiol und 0, 5 g 3-Äthinylpyridin in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden 571 mg   Kalium-tert. butoxyd   bei Zimmertemperatur zugegeben. Dieses Gemisch wird hierauf 2 h unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlenlassen des 

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Reaktionsgemisches auf Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen.
Dann wird das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter wässeriger
Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man Kristalle erhält.

   Diese Kristalle werden mit Methanol gewaschen und getrocknet, wobei man 1, 11 g 3-[(Z)-2-(Tritylthio)-vinyl]-pyridin erhält. Fp. 140 bis   141 C.   



   IR   (Nujol) :   1590,1560, 1470,1450, 1410 cm. 



   NMR   (CDCI3'Åa) : 6, 03 (1H,   d, J = 11 Hz), 6, 27 (JH, d, J = 11 Hz),   7, 27   (15H, s),   7,     13-7, 23 (1H,   m), 7, 90 (lH, d, t,   J'" 2,   8 Hz), 8, 40 (1H, dd, J = 2,5 Hz),   8, 63 (1H,   d, J = 2 Hz). 



   Herstellungweise 4 :
Die folgenden Verbindungen lassen sich in ähnlicher Weise, wie in Herstellungsweise 3 beschrieben, herstellen. 



   (1) 2-   [ (Z) -2- (Tritylthio) -vinyl] -pyridin  
IR   (Nujol) :   1595,1580, 1545, 1490,1440, 1430   cm.   



   NMR   (CDC13 6, 30   (2H, s),   6,     87-7, 73   (18H, m), 8, 63 (lH, dd, J = = 2 Hz, 5 Hz). 



   (2) 2-   [ (Z)-2- (Tritylthio)-vinyl]-thiophen  
IR   (Nujol) :   1690,1490, 1440,1360   cm.   



   NMR   (DMSO-dg, s) : 5, 80 (1H,   d, J = 11 Hz), 6, 52 (lH, d, J = 11   Hz),   6, 80 bis 7, 60 (18H, m). 



   Herstellungsweise 5 :
Zu einer Lösung von 690 mg 3- [   (Z)-2- (Tritylthio)-vinyl]-pyridin in   einer Mischung von 3 ml Tetrahydrofuran, 5 ml Methanol und 0,147 ml Pyridin gibt man tropfenweise eine Lösung von 371 mg Silbernitrat in 20 ml Methanol bei Zimmertemperatur hinzu. Dann wird das Reaktionsgemisch im Dunkeln bei   40 C   gerührt. Der ausgefällte Niederschlag wird gesammelt, mit Methanol gewaschen und über Phosphorpentoxyd getrocknet, wobei man 487 mg [   (Z)-2- (3-Pyridyl)-vinylthio]-   - silber erhält. 



   Herstellungsweise 6 :
Die folgende Verbindung lässt sich auf ähnliche Weise in Herstellungweise 5 herstellen : [ (Z)-2-Cyanovinylthio]-silber. 



   IR   (Nujol) :   2200,1530 cm
Herstellungsweise 7 :
Zu einer Suspension von 14, 5 g 2-[(Z)-2-(Tritylthio)-vinyl]-pyridin in einer Mischung von 80 ml Tetrahydrofuran und 90 ml Methanol gibt man eine Lösung von 7, 79 g Silbernitrat in einem Gemisch von 20 ml Wasser und Methanol bei Zimmertemperatur hinzu. Dann wird das Gemisch 6 h bei   60 C   gerührt. Der ausgefällte Niederschlag wird gesammelt, zuerst mit Methanol und dann mit Tetrahydrofuran gewaschen und getrocknet, wobei man 10, 54 g [ (Z und E)-2- (2-Pyri-   dyl)-vinylthio] -silber erhält.    



   IR   (Nujol) :   1590 cm
Herstellungsweise 8 :
Zu einer Lösung von 6, 91 g   Benzhydryl-7-amino-3-mesyloxy-3-cephem-4-carboxylat   und 18, 4   g Bis- (trimethylsilyl)-harnstoff   in 69 ml Methylenchlorid gibt man 4, 08 g 2-Allylloxyimino-2- -(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetylchlorid-hydrochlorid (Synisomeres) bei einer Temperatur   von-10 C   unter Rühren zu, worauf man das Gemisch bei der gleichen Temperatur 30 min weiterrührt.

   Nach erfolgter Umsetzung wird das Gemisch in eine Mischung von Wasser und Methylenchlorid eingerührt, die Lösung durch Zugabe gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung auf einen PH-Wert von 7, 0 eingestellt und die abgetrennte organische Schicht mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man 8, 9 g Benz- 
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 NMR   (DMSO-d6 S) : 3, 17   (3H, s),   3,     5-4, 23   (2H, m),   4, 65   (2H, d, J = 5 Hz),   5,   06-6, 15 (5H, m),   6, 90 (1H,   s),   7,     05-7, 60 (1OH,   m),   8, 12   (2H, breites s), 9, 67 (lH, d, J = 8 Hz). 

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   Herstellungsweise 9 :
Die folgenden Verbindungen lassen sich auf ähnliche Weise wie in Herstellungsweise 8 herstellen. 
 EMI19.1 
   Benzhydryl-7- [2- (5-amino-l, 2, 4-thiadiazol-3-yl)-2-äthoxyiminoacetamido]-3-mesyloxy-- 3-cephem-4-carboxylat (Synisomeres).    



  IR   (Nujol) :   3300,3150, 1770,1725, 1660,1600   cm.   



  NMR   (DMSO-d6'ô) : 1, 17   (3H, t, J = 7 Hz),   3, 4   und 3, 9 (2H, ABq, J = 16 Hz),   4, 1   (2H, q, J = 7 Hz),   5, 23 (1H,   d, J = 5 Hz), 5, 87 (lH, dd, J = 8 Hz, 5 Hz), 6, 82 (lH, s),   7,27 (1OH, s), 9,53   (1H, d, J = 8 Hz). 
 EMI19.2 
   [2- (5-amino-l, 2, 4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-mesyloxy-- 3-cephem-4-carboxylat (Synisomeres).    



   IR (Nujol) : 1780,1730, 1670,1610, 1590,1520   cm.   



   NMR   (DMSO-d6'ô) : 3, 16   (3H, s),   3,     44-4, 12   (2H, m),   3, 92   (3H, s), 5, 30 (lH, d, J = 5 Hz), 5, 92 (lH, dd, J = 5,8 Hz), 6, 90 (lH, s),   7,     04-7, 60 (1OH,   m),   7,   96-8, 32 (2H, m),   9, 64 (1H,   d,
J = 8 Hz). 



   Herstellungsweise 10 :
Eine Lösung von 1, 7 Mol Diphenyldiazomethan in   2, 13 I   Äthylacetat wird einem Gemisch von 186 g   7-Amino-3-hydroxycepham-4-carbonsäure   in   1, 5 l   Dimethylsulfoxyd zugegeben. Dann wird das Gemisch 32 h bei Zimmertemperatur gerührt und hierauf abfiltriert. Das Filtrat wird mit Wasser versetzt und das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird dreimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Diisopropyläther verrührt, wobei man 223 g Benzhydryl-7-amino-3-hydroxycepham-4-carboxylat als Pulver erhält. 



   IR   (Nujol) :   3350,1750, 1720 cm. 



   NMR   (DMSO-dg, s) : 2, 6-3, 2   (2H, m),   3,     8-4, 3 (1H,   m), 4, 44 (lH, d,
J = 5 Hz),   4, 65 (1H,   d, J   = 6   Hz), 5, 0 (lH, d, J = 5 Hz),
6, 0 (lH, d, J = 4 Hz), 6, 83 (lH, s), 7, 37 (1OH, s). 



   Herstellungsweise 11 :   0, 4   ml Ameisensäure und 1 ml Essigsäureanhydrid werden 30 min bei   400C   gerührt. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wird in einem Eiswasserbad gekühlt und tropfenweise mit einem Gemisch von 1, 0 g Benzhydryl-7-amino-3-hydroxycepham-4-carboxylat in 30 ml Methylenchlorid bei   30C   versetzt. Das so erhaltene Gemisch wird 10 min bei   3 C   gerührt und dann durch Zugabe von 5%iger wässeriger Natriumbicarbonatlösung auf einen PH-Wert von 7, 0 eingestellt, worauf man mit Wasser wäscht, über Magnesiumsulfat trocknet und im Vakuum zur Trockne eindampft. Der Rückstand wird mit Diisopropyläther verrührt, wobei man 1, 05 g Benzhydryl-7-formamido-3-hydroxycepham-4-carboxylat als Pulver erhält. 
 EMI19.3 
 s), 8, 08 (lH, s),   8, 93 (1H,   d, J = 9 Hz). 



   Herstellungsweise 12 :
Eine Lösung von 2, 12 ml Trifluoressigsäureanhydrid in 5 ml Methylenchlorid wird tropfenweise zu einer Lösung von 1, 56 g Dimethylsulfoxyd in 10 ml Methylenchlorid   bei-50 C   zugegeben. 



  Dann wird das Gemisch 10 min   bei -500C   gerührt. Hierauf wird das Gemisch mit einer Lösung von 4, 12 g Benzhydryl-7-formamido-3-hydroxycepham-4-carboxylat in 10 ml Methylenchlorid und 1 ml Dimethylsulfoxyd versetzt. Das so erhaltene Gemisch wird 30 min   bei-50 C   gerührt und dann tropfenweise bei der gleichen Temperatur mit 4 ml Triäthylamin versetzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch stehengelassen, bis Zimmertemperatur erreicht ist, worauf es in Eiswasser eingegossen und mit Methylenchlorid extrahiert wird. Der Extrakt wird dreimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und das Filtrat im Vakuum zur Trockne 

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 eingedampft.

   Der Rückstand wird mit Diisopropyläther verrieben, wobei man 3, 42 g Benzhydryl-7-   - formamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat   als Pulver erhält. 



   IR (Nujol) : 3300,1760,   1660 cm.   



   NMR   (DMSO-d6'ô) : 2, 9 - 4, 9   (2H, m), 5, 23 (lH, d, J = 5 Hz),   5, 61 (lH, dd,  
J = 9 Hz, 5 Hz), 6, 9 (lH, s),   7,37 (1OH,   s), 8, 22 (lH, s),   9, 18 (1H,   d, J = 9 Hz). 



   Herstellungsweise 13 :   0, 66   ml Mesylchlorid und 1, 38 g Kaliumcarbonat werden einer Lösung von 2, 05 g Benzhydryl-7- -formamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat in 6 ml   N, N-Dimethylformamid bei -300C   zugesetzt. 



   Dann wird das Gemisch 30 min bei der gleichen Temperatur gerührt, worauf man 0, 4 ml   Mesylchlo-   rid zugibt. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wird während weiterer 20 min   bei-30 C   gerührt, dann in Eiswasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewa- schen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, worauf das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft wird. Der Rückstand wird in wenig Äthylacetat gelöst, und das Gemisch über Kiesel- gel Säulenchromatographie unterworfen und mit einer Mischung von Benzol und Äthylacetat im
Mischungsverhältnis von   1 : 1   eluiert. Das Eluierungsmittel wird im Vakuum verdampft. Der
Rückstand wird mit Diisopropyläther verrieben, wobei man 0, 85 g Benzhydryl-7-formamido-3-mesyl- oxy-3-cephem-4-carboxylaterhält. 



   IR (Nujol) : 3290,1790, 1720,1665 cm
NMR   (DMSO-d6'ô) : 3, 2   (3H, s), 3, 72 (lH, d, J = 18 Hz),   4, 1 (1H,   d,   J =   = 18 Hz), 5, 31 (lH, d, J = 5 Hz), 5, 9 (lH, dd, J = 9 Hz,
5 Hz),   6, 92 (1H,   s),   7,38 (1OH,   s), 8, 17 (lH, s), 9, 14 (1H, d, J = 9 Hz). 



   Herstellungsweise 14 :
Ein Gemisch von 1   l   Ameisensäure und   2, 5 l   Essigsäureanhydrid wird 1 h bei   500C   gerührt und auf   40 C   abgekühlt. Dieses Gemisch wird dann mit 1, 070 g 7-Amino-3-methylencepham-4-carbonsäure und 500 ml N, N-Dimethylformamid versetzt. Hierauf wird das Gemisch 1 h bei   55 C   gerührt und in einem Eiswasserbad gekühlt. Der entstandene Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt und mit einem kleinen Anteil einer Mischung von Äthylacetat und Diisopropyläther im Mischungsverhältnis von 1 : 1 gewaschen, wobei man 1, 02 g   7-Formamido-3-methylcepham-4-car-   bonsäure erhält. 



   IR   (Nujol) :   3360,2500, 1770,1730, 1610 cm. 



   NMR   (DMSO-d, S) : 3, 38 (1H,   d, J = 13, 4 Hz),   3, 60 (1H,   d, J = 13, 4 Hz),   5, 07   (1H, s),   5, 27 (1H,   d, J = 4, 6 Hz),   5, 27   (2H, s), 5, 51 (1H dd, J = 8, 4 Hz,   4, 6   Hz), 8, 1 (lH, s), 8, 96 (lH, d,   J =   = 8, 4 Hz). 



   Herstellungsweise 15 :   1, 570   g 7-Formamido-3-methylencepham-4-carbonsäure werden einer Lösung von   8, 36 I   (0, 93 Mol) Diphenyldiazomethan in Äthylacetat portionsweise zugesetzt. Dann wird das Gemisch 1 h bei   45 C   gerührt und hierauf im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Diisopropyläther verrieben, wobei man 2, 337 g Benzhydryl-7-formamido-3-methylencepham- - 4-carboxylat erhält. 



   IR (Nujol) : 3360,1765, 1725,1660 cm. 



   NMR   (DMSO-d6'ô) : 3, 46   (2H, s), 5, 32 (lH, dd, J = 9 Hz, 4 Hz),   5, 47   (2H, s), 5, 65 (lH, J = 4 Hz), 6, 85 (lH, s), 7,32 (10H, s), 8, 11   (M,   s), 9, 0 (lH, d, J = 9 Hz). 



   Herstellungsweise 16 :
Eine Lösung von 40, 8 g Benzhydryl-7-formamido-3-methylencepham-4-carboxylat in 300 ml Methylenchlorid und   1, 2 l   Methanol wird in einem trockenen Eis-Aceton-Bad   bei-74 C   gekühlt. 



  Dann wird bei der gleichen Temperatur 10 min unter Rühren ein theoretischer Anteil Ozon durch 
 EMI20.1 
 

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 Rückstand wird Säulenchromatographie über Kieselgel unter Eluierung mit Äthylacetat unterworfen. Das Eluiermittel wird im Vakuum verdampft, wobei man 34, 4 g Benzhydryl-7-formamido-3-hydroxy- - 3-cephem-4-carboxylat erhält. 



   IR   (Nujol) :   3300,1760, 1660   cm.   



   NMR   (DMSO-d6'ö) : 2, 9 - 4, 9   (2H, m), 5, 23 (lH, d, J = 5 Hz),   5, 61 (1H,   dd,
J = 9 Hz,   5Hz), 6, 9 (lH,   s), 7, 37 (1OH, s),   8, 22 (1H,   s), 9, 18 (lH, d, J = 9 Hz). 



   Herstellungsweise 17 :
Zu einer Lösung von 57 g Phosphorpentachlorid in 1   l   Methylenchlorid gibt man   bei-20 C   
 EMI21.1 
 bei einer Temperatur   von-30 C   zugegeben, worauf man das Gemisch 1 h   bei-15 C   rührt. Alsdann wird die Lösung mit 1   l   Wasser versetzt und 30 min gerührt. Der entstandene Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt und mit Diisopropyläther gewaschen und luftgetrocknet, wobei man 40 g   p-Nitrobenzyl-7- [2- (5-amino-l, 2, 4-thiadiazol-3-yl)-2-äthoxyiminoacetamido]-3-mesyloxy-3-   - cephem-4-carboxylat erhält. 



   NMR   (DMSO-d6'ö) : 1, 25   (3H, t, J = 7 Hz),   3, 47   (3H, s),   3,   50-4, 33 (2H, 
 EMI21.2 
 m), 9, 65 (lH, d, J = 8 Hz). 



   Herstellungsweise 18 :
40 g p-Nitrobenzyl-7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-äthoxyiminoacetamido]-3-mesyloxy- - 3-cephem-4-carboxylat (Synisomeres) werden in einer Lösung von 4, 8 ml Essigsäure, 200 ml Methanol und 1200 ml Tetraydrofuran gelöst. Nach Zugabe von 30 g 10%igem Palladium-auf-Kohle zur Lösung wird das Gemisch bei Zimmertemperatur unter Atmosphärendruck katalytischer Reduktion unterworfen. 



   Der Katalysator wird dann abfiltriert und mit einer Mischung von Tetrahydrofuran und Methanol gewaschen. Das Filtrat und die Waschwasser werden vereinigt, und diese Mischung im Vakuum eingeengt. Die eingeengte Lösung wird durch Zugabe wässeriger Natriumbicarbonatlösung auf einen pH-Wert von 7, 0 eingestellt und hierauf im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird anschliessend mit Äthylacetat versetzt. Unlösliches Material wird dann abfiltriert. Das Filtrat wird mit Äthylacetat gewaschen. Die ausgeschiedene wässerige Schicht wird im Vakum eingeengt und mit Salzsäure auf einen PH-Wert von 2, 5 eingestellt.

   Der entstandene Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxyd getrocknet, wobei man   17,   5 g 7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-äthoxyiminoacetamido]- 
 EMI21.3 
 
3-mesyloxy-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres) erhält.9, 60 (lH, d, J = 8 Hz). 



   Herstellungsweise 19 :
Die folgende Verbindung lässt sich auf ähnliche Weise herstellen, wie in Herstellungsweise 3 beschrieben. 



    2-Methyl-5- [ (Z)-2- (tritylthio)-vinyl] -pyridin.    



   IR (Nujol) : 1590,1490, 1445 cm
NMR   (DMSO-d6'ö) : 2, 43 - 2, 60   (3H, verdeckt),   5, 93, 6, 40   (2H, ABq,
J = 10 Hz),   6,   93-7, 50 (16H, m), 7, 80 (lH, dd, J = 3 Hz,
7 Hz), 8, 50 (lH, d, J = 3 Hz). 

 <Desc/Clms Page number 22> 

 



   Herstellungsweise 20 :
Die folgende Verbindung lässt sich auf ähnliche Weise herstellen, wie in Herstellungsweise 5 beschrieben. 
 EMI22.1 
 
IR   (Nujol) :   1570,1540   cm.   



   Herstellungsweise 21 :
Zu einer Lösung von 3, 39 ml N, N-Diisopropylamin in 80 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man 1, 55 Mol n-Butyllithium in n-Hexan bei   60 C   zu. Dann wird das Gemisch 30 min bei 
 EMI22.2 
 
30 min bei einer Temperatur von-65 C rührt. Hierauf wird das Gemisch in eine Lösung von
8, 46 g Silbernitrat in eine Mischung von 20 ml Wasser und 80 ml Methanol unter Eiskühlung gegossen, 30 min gerührt und mit verdünnter Salzsäure auf einen PH-Wert von 6, 5 eingestellt. 



   Der gebildete Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser, dann mit Methanol und schliesslich mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet, wobei man 7, 41 g Vinylthiosilber erhält. 



   Herstellungsweise 22 :
0, 83 ml 2-Chloräthanol werden in einer wässerigen Lösung von 30 ml (1, 25 n) Natriumhydro- xydlösung mit Natriumazid 3 1/2 h bei   50 C   zur Umsetzung gebracht und dann mit Natriumsulfat versetzt. Das Gemisch wird schliesslich mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 580 mg 2-Azidoäthanol erhält. 



   IR (Film) : 2100 cm
NMR   (CDCLj, 6) : 2, 7 (1H,   s), 3, 4 (2H, m), 3, 75 (2H, m). 



   Herstellungsweise 23 :
Eine Lösung von 0, 9 g 2-Azidoäthanol in 25 ml Methylenchlorid wird mit 2, 8 ml 2, 6-Lutidin versetzt. Nach dem Kühlen dieser Lösung auf die Temperatur   von-78 C   versetzt man tropfenweise mit 2 ml Trifluormethansulfonsäureanhydrid. Dann wird die Lösung 3 h bei einer Temperatur   zwischen-40 und-30 C   gerührt und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man 2, 4 g 2-Azidoäthyltrifluormethansulfonat erhält. 



   IR (Film) : 2100,1410 cm-
NMR   (CDClg, S) : 3, 63   (2H, t, J   = 5   Hz),   4, 57   (2H, t, J = 5 Hz). 



   Beispiel 1 :
Zu einer Suspension von 5, 86 g   [ (Z) -2- (3-Pyridyl) -vinylthio] -silber in   176 ml Acetonitril gibt man bei Zimmertemperatur 21, 58 g Natriumjodid zu. Dieses Gemisch wird 30 min gerührt. Dann wird das Gemisch einer Lösung von 9, 21 g Benzhydryl-7-amino-3-mesyloxy-3-cephem-4-carboxylat und 12, 26 g   Bis- (trimethylsilyl)-harnstoff   in 276 ml Acetonitril unter Eiskühlung zugegeben. Hierauf wird das Gemisch 10 min bei der gleichen Temperatur gerührt. Dann wird   dasunlösli-   che Material abfiltriert. Hierauf wird das Filtrat im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Äthylacetat gelöst.

   Die Äthylacetatlösung wird mit Wassser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man 6, 17 g 7-Amino- -3- [(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthio]-3-cephem-4-carboxylaterhält. 



   IR   (Nujol) :   1765,1720, 1650 cm
NMR   (DMSO-d, 6) : 3, 70   und 4, 13 (2H, ABq, J = 18 Hz),   4, 90 (1H,   d, J = 5 Hz),   5, 11 (1H,   d, J = 5 Hz),   6, 67 (1H,   d, J = 11 Hz), 6, 83 (1H, d, J = 11 Hz),   6, 93 (1H,   s),   7,     17-7, 62 (llH,   m),   7,   62-8, 65 (3H, m). 



   Beispiel 2 :
Zu einer Lösung von 2, 86 g   [ (Z) -2- (3-Pyridyl) -vinylthio] -silber in   90 ml Acetonitril gibt man 8, 77 g Natriumjodid bei Zimmertemperatur zu. Dann wird das Gemisch 30 min gerührt. Das so erhaltene Gemisch wird einer Lösung von 6, 54 g   Benzhydryl-7- [2-allyloxyimino-2- (5-amino-   -1,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-mesyloxy-3-cephem-4-carboxylat (Synisomeres) in 196 ml Acetonitril unter Eiskühlung zugegeben. 

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 EMI23.1 
 

 <Desc/Clms Page number 24> 

 
NMR   (DMSO-d6'ó) :

   3, 80, 4, 17   (2H, ABq, J = 18 Hz),   5, 23 (1H,   d, J   = 5 Hz),     5, 87 (1H,   dd,   J =   5 Hz, 9 Hz), 6, 67 (lH, d, J   = 11   Hz),
6, 87 (lH, d,   J =   11 Hz), 6, 90 (lH, s),   7,   03-7, 60 (12H, m),   7,     63-8, 03 (1H,   m), 8, 17 (lH, s),   8,     50-8, 70 (1H,   m),   9, 10 (1H,   d, J = 9 Hz). 



   Die Fraktionen, welche jenes Material enthalten, welches bei Dünnschichtchromatographie einen kleineren Rf-Wert aufweist, werden vereinigt und im Vakuum eingeengt, wobei man 500 mg Benzhydryl-7-formamido-3-   [ (E)-2- (2-pyridyl)-vinylhtio]-3-cephem-4-carboxylat   als festes Material erhält. 



   IR   (Nujol) :   1780, 1690, 1660,1600, 1580   cm.   



   NMR   (DMSO-dg, S) : 3, 77, 4, 13   (2H, ABq, J = 18 Hz), 5, 27 (lH, d, J   = 5   Hz),
5, 90 (lH, dd, J = 5 Hz, 8 Hz),   6, 77 (1H,   d, J   = 15   Hz),
6, 90 (lH, s), 7,   13-8, 97   (14H, m), 8, 20 (lH, s),   8,     43-8, 67 (1H,   m), 9, 13 (lH, d, J = 8 Hz). 



   Beispiel 5 :
Die folgenden Verbindungen lassen sich auf gleiche Weise, wie in den Beispielen 1 bis 4 beschrieben, herstellen. 



   (1) Benzhydryl-7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(3-py-   ridyl) -vinylthio] -3-cephem-4-carboxylat (Synisomeres).    



   IR   (Nujol) :   3250,1770, 1705,1680, 1650   cm-1.   



   (2) Benzhydryl-7- [2-   (2-formamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3- [ (Z)-2- (1-me-   
 EMI24.1 
 -vinylthio ]-3-cephem-4-carboxylat-jodid (Synisomeres).thio]-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres). 



  IR (Nujol) : 3300,1770, 1660,1610, 1530 cm. 
 EMI24.2 
 (8) Benzhydryl-7- [ 2-allyloxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido ] -3- - [ (Z)-2-(1-methyl-3-pyridin)-vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat-jodid (Synisomeres). 



   IR (Nujol) : 1775,1720, 1650,1600 cm. 
 EMI24.3 
 (10) Benzhydryl-7- [2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-äthoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-   - (3-pyridyl)-vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat   (Synisomeres). 



   IR   (Nujol) :   3350,3150, 1780,1730, 1675,1615 cm-
NMR   (DMSO-d6'/j) : 1, 18   (3H, t, J = 7 Hz),   3, 77   und 4, 11 (2H, ABq, J = 18 Hz),   4, 19   (2H, q, J = 7 Hz),   5, 29 (lH,   d, J   = 5   Hz), 5, 94 (lH, dd, J   = 9   Hz, 5 Hz), 6, 74 (lH, d, J   = 12   Hz),   6, 86 (1H,   d, J   = 12   Hz), 6, 96 (lH, s,   7,     2-7, 6 (12H,   m), 7, 79 (lH, da, J = 10 Hz),   8, 12   (2H, breites s),   8, 49 (1H,   d,   J =     =   4 Hz), 8, 61 (lH, breites s), 9, 65 (lH, d, J = 9 Hz).

   

 <Desc/Clms Page number 25> 

 
 EMI25.1 
 (12) Benzhydryl-7- [2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2- - (3-pyridyl)-vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat (Synisomeres). 



   IR (Nujol) : 1770,1670, 1610,1520 cm. 



   NMR (DMSO-d, 6) : 3, 27 (3H, s),   3,     77-4, 10   (2H, m), 5, 27 (lH, d, J = 5 Hz), 
 EMI25.2 
 
J = 9 Hz). 



  (13)   7-   [2- (5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-   - vinylthio] -3-cephem-4-carbonsäure   (Synisomeres), Fp.   164 C   (Zers.). 



   IR (Nujol) : 1770,1670, 1530 cm 
 EMI25.3 
 
IR (Nujol) : 1780,1680, 1540 cm. 



  (21) Benzhydryl-7- [2-allyloxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-[(E)- -2- (2-pyridyl)-vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat(Synisomeres). 



   IR (Nujol) : 1775,1675, 1610,1520 cm (22) Benzhydryl-7- [2-allyloxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-[(Z)- -2- (2-pyridyl)-vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat(Synisomeres). 



   IR (Nujol) : 1780,1680, 1620,1600, 1530 cm. 



  (23) Benzhydryl-7- [2-allyloxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-[(Z)-   - 2-cyanovinylthio]-3-cephem-4-carboxylat (Synisomeres).    



   IR (Nujol) : 3300,2210, 1780,1675, 1610 cm 
 EMI25.4 
   (2-formamidothiazol-4-yl)-acet-(Synisomeres).   



   IR (Nujol) : 3350,1760, 1735,1660   cm.   



  (25) Benzhydryl-7- [2-äthoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido]-3-[(Z)-2-(1-me- thyl-3-pyridin)-vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat-jodid (Synisomeres). 



   IR (Nujol) : 1780, 1720,1650 cm (26) Benzhydryl-7- [2-   (2-aminothiazol-4-yl)-2- (2-propinyloxyimino)-acetamido]-3- [ (Z)-2-   - (3-pyridyl)-vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat (Synisomeres). 



   IR (Nujol) : 1770,1670, 1530,1270, 1215 cm 

 <Desc/Clms Page number 26> 

 
 EMI26.1 
 

 <Desc/Clms Page number 27> 

 



  (42) Benzhydryl-7-formamido-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat. 



   IR (Nujol) : 1785,1705, 1690,1560, 1220 cm. 



   NMR   (DMSO-d6'ô) : 3, 76   und 4, 14 (2H, ABq, J = 18 Hz), 5, 23 (lH, d, J = 5 Hz),
5, 85 (lH, dd, J = 5 Hz und 8 Hz),   6, 77   (2H, s), 6, 93 (lH, s),   7,     1-7, 6 (llH,   m),   7, 77 (1H,   dt, J = 2 Hz und 8 Hz),   8, 17 (1H,   s), 8, 47 (lH, dd, J = 2 Hz und 5 Hz), 8, 58 (lH, d, J = 2 Hz),   9, 12 (1H,   d, J = 8 Hz). 



  (43) 7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-   - vinylthioJ -3-cephem-4-carbonsäure   (Synisomeres), Fp. 178 bis   182 C   (Zers. ). 



   IR (Nujol) : 3300,3150, 1770,1670, 1610,1530 cm (44) Benzhydryl-7-amino-3-[(E)-2-(2-pyridyl)-vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat. 



   IR (Nujol) : 1775,1740 cm. 



  (45) Benzhydryl-7-amino-3- [(Z)-2-(2-pyridyl)-vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat. 



   IR (Nujol) : 1765,1715, 1590,1580 cm (46)   7-   [2- (2-Cyclopenten-1-yl)-oxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido]-3-[(Z)-2- 
 EMI27.1 
 (47) Benzhydryl-7- [2- (2-formamidothiazol-4-yl)-2-propoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(3-py-   ridyl)-vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat (Synisomeres).    



   NMR   (DMSO-d6'ô) : 0, 95   (3H, t, J = 7 Hz),   1,   35-2, 0 (2H, m),   3,   73-4, 37 (4H, m), 5, 28 (lH, d, J = 4 Hz), 5, 90 (lH, dd, J = 4 Hz,
8 Hz), 6, 67 - 6,87 (2H, m), 6, 92 (lH, s),   7,     0-7, 63   (12H, m),   7,   63-8, 83 (3H, m),   8, 5 (1H,   s),   9, 68 (1H,   d,   J =   = 8 Hz). 
 EMI27.2 
 NMR   (DMSO-d6, #):

   1,27 - 2,07   (8H, m),   3,   73 - 4,17 (2H, m),   4,   53-4, 90 (1H, m),   5, 23 (1H,   d, J = 5 Hz),   5, 9 (1H,   dd, J = 5 Hz,
9 Hz), 6, 50-7, 05 (2H, m),   6, 90 (1H,   s),   7,     05 - 7, 90   (13H, m),   7,   90 - 8,80 (3H, m), 8, 08 (lH, s), 9, 57 (lH, d, J = 9 Hz). 
 EMI27.3 
 NMR   (DMSO-d6, #):

   3,50 - 4,05   (2H, m), 3, 31 (lH, s), 5, 31 (lH, d,   J =   = 4 Hz), 5, 97 (lH, dd, J = 5Hz, 8 Hz),   6, 79   (2H, dd,
J = 4 Hz, 10 Hz), 6, 96 (lH, s),   7,     03-7, 64 (1H,   m), 
 EMI27.4 
 (50) Benzhydryl-7- [2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-   -   (1-methyl-3-pyridin)-vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat-jodid (Synisomeres). 



   NMR   (DMSO-dij'ô) : 3, 90   (3H, s),   4, 03   (3H, s),   3,   57 - 4,27 (2H, m), 5, 25 (lH, d, J   = 5   Hz),   5, 92 (1H,   dd, J   = 5   Hz, 9 Hz), 6, 75 (lH, d, J   = 11   Hz), 6, 87 (lH, s),   7,     07-7, 62 (11H,   m),   7, 93   bis 9, 06 (6H, m), 9, 58 (lH, d, J = 9 Hz). 
 EMI27.5 
 NMR   (DMSO-d6, #):

   1,86 - 2,57   (4H, m),   3, 66   und 4, 15 (2H, ABq, J = 18 Hz),   5,   13-5, 40 (2H, m),   5,   60 - 6,23 (3H, m), 6, 50 (lH, s),   6, 66 (1H,   d, J = 11 Hz), 6, 87 (lH, d, J = 11 Hz),   7,   33 - 8,83 (4H, m), 9, 53 (lH, d, J = 8 Hz). 
 EMI27.6 
 

 <Desc/Clms Page number 28> 

 
 EMI28.1 
 

 <Desc/Clms Page number 29> 

 
 EMI29.1 
 (2-aminothiazol-4-yl)-2-propoxyiminoacetamido]-3- [ (Z)-2- (3-pyri-oxylat. 



   IR (Nujol) : 3150,1780, 1710,1690, 1230,1220 cm. 



   NMR   (CDC13 2, 56   (3H, s),   3, 63   (2H, breites s), 5, 03 (lH, d, J = = 5 Hz), 5, 87 (lH, dd, J = 5 Hz, 8 Hz),   6, 23 (1H,   d,
J = 11 Hz), 6, 63 (lH, d, J = 11 Hz),   6, 98 (1H,   s),   7, 1   bis 7, 6 (l1H, m),   7, 6   bis 7, 9 (lH, m), 8, 2 bis 8, 3 (lH, s),   8,     3-8, 4 (1H,   m). 



  (12)   7-   [2- (5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-äthoxyiminoacetamido]-3-vinylthio-3-cephem-   - 4-carbonsäure   (Synisomeres), Fp.   145 C   (Zers.). 



   IR   (Nujol) :   1765,1670, 1525 cm. 
 EMI29.2 
 (2-phenylacetamido)-3-vinylthio-3-cephem-4-carboxylat.NMR   (DMSO-d6'ô) : 3, 52   (2H, s),   3, 63, 3, 93   (2H, ABq, J = 18 Hz), 5, 14 (lH, d, J = 5 Hz),   5, 36   (2H, s), 5, 43 (lH, d, J = 16 Hz), 5, 52 (1H, d, J = 10 Hz), 5, 67 (lH, dd, J = 5 Hz, J = 8 Hz),
6, 62 (lH, dd, J = 10 Hz, 16 Hz),   7, 20   (5H, s),   7, 60, 8, 14   
 EMI29.3 
 
IR (Nujol) : 1780,1720, 1660,1610, 1520,1345   cm''.   



  (15) p-Nitrobenzyl-7-(2-[(Z)-2-cyanovinylthio]-acetamido}-3-vinylthio-3-cephem-4-carb- oxylat. 



   IR (Nujol) : 3290,2210, 1760,1700, 1640,1515, 1350 cm. 
 EMI29.4 
 [2- (5-Amino-l, 2, 4-thiadiazol-3-yl)-2-äthoxyiminoacetamido]-3- [ (Z)-2- (1, 2-dimethyl-(Zers.). 



  IR (Nujol) : 3450 - 3150, 3300,1775, 1680,1615, 1530,1350 cm 
 EMI29.5 
 (5-Amino-l, 2, 4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3- [ (Z)-2- (2-methyl-(Zers.). 



   IR   (Nujol) :   3300,3200, 1775,1680, 1620,1530, 1350 cm. 



  (18) Benzhydryl-7- [2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-   -   (2-methyl-5-pyridyl)-vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat (Synisomeres). 



   IR   (Nujol) :   3300,3150, 1780,1670, 1610,1600, 1530,1280, 1220 cm. 



  (19) 7- [2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(1,2-dimethyl-5-pyri-   din) -vinylthio] -3-cephem-4-carboxylat   (Synisomeres), Fp. 190 bis   195 C   (Zers.). 



   IR (Nujol) : 3300,3200, 1770,1660, 1610,1530, 1340   cm.   



  (20) Benzhydryl-7- [2- (2-formamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(1,2- -dimethyl-5-pyridin)-vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat-jodid (Synisomeres). 



   IR (Nujol) : 3400,3150, 1780,1660, 1540,1280, 1220 cm. 



  (21) 7- [2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(2-methyl-5-pyridyl)-   - vinylthio] -3-cephem-4-carbonsäure   (Synisomeres), Fp. 177 bis   182 C   (Zers. ). 



   IR (Nujol) : 3300,3200, 1770,1670, 1620,1535, 1350 cm 
 EMI29.6 
 

 <Desc/Clms Page number 30> 

 
 EMI30.1 
 bis 1700C (Zers.). 



   IR (Nujol) : 3400-3100, 1760,1630, 1600,1510, 1240 cm. 



  (27) Benzhydryl-7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-carboxymethoxyiminoacetamido]-3- - [ (Z)-2-(1-methyl-3-pyridin)-vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat-jodid (Synisomeres). 



   IR   (Nujol) :   3250,3150, 1780,1730, 1655,1525, 1285,1225 cm-1. 
 EMI30.2 
 bis   1000C   (Zers.). 



   IR (Nujol) : 3400-3100, 1770,1660, 1525   cm.   



  (29)   7-[   [2-(2-Aminothiazol-4-yl-3-hydroxypropionamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthio]-   - 3-cephem-4-carbonsäure,   Fp. 100 bis 1100C (Zers.). 



   IR   (Nujol) :   3200,1770, 1670 - 1520, 1600,1340, 1250 cm. 



  (30) 7-(2-Phenylacetamido)-3-vinylthio-3-cephem-4-carbonsäure. 



   IR   (Nujol) :   3300,1780, 1690,1630, 1520,1360, 1230   cm.   



  (31) 7- [2- (2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-vinylthio-3-cephem-4-carbon- säure (Synisomeres), Fp. 195 bis 2050C (Zers.). 



   IR   (Nujol) :   3200,1770, 1660, 1530 cm. 



  (32) 7-{2-Methoxyimino-2-[2-(2,2,2-trifluoracetamido)-thiazol-4-yl]-acetamido}-3-vinyl- thio-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres). 



   IR   (Nujol) :   3200,1775, 1720,1655, 1520,1265, 1235,1210 cm. 
 EMI30.3 
 NMR   (DMSO-d6'ó) : 1, 3   (3H, t, J = 7 Hz),   4, 18   (3H, s), 5, 28 (lH, d, J = 5 Hz),
5, 90 (lH, dd, J = 5 Hz, 5 Hz),   6, 70, 7, 05   (2H, ABq, J= = 11 Hz),   6, 83 (1H,   s),   7,     05-7, 60 (11H,   m),   7, 90 (1H,   d, J = 8 Hz), 8, 21 (lH, d, J   = 8   Hz),   8, 40 (1H,   s),   8, 85   (1H, s),   9, 60 (1H,   d, J = 8 Hz). 

 <Desc/Clms Page number 31> 

 
 EMI31.1 
 
 EMI31.2 
 

 <Desc/Clms Page number 32> 

 
 EMI32.1 
 
 EMI32.2 
 formamid gibt man 2 ml Methyljodid bei Zimmertemperatur zu, worauf man das Gemisch bei der gleichen Temperatur 2 h rührt.

   Dann wird das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man 2, 4 g Benzhydryl-7-   [2- (2-formamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-   -   [   (Z)-2-(1-methyl-3-pyridin)-vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat-jodid (Synisomeres) erhält. 



   IR   (Nujol) :   1775,1720, 1640,1540   cm.   



   NMR   (DMSO-d6'ó) : 3, 55 - 4, 16   (2H, m),   3, 92   (3H, s),   4, 35   (3H, s), 5, 33 (lH, d, J = 5 Hz),   5, 97 (1H,   dd, J = 8 Hz, 5 Hz), 6, 78 (lH, d, J = 11 Hz), 6, 92 (lH, s), 7, 2 (lH, d, J = 11 Hz),   7, 17   bis 7, 67 (l1H, m),   7,   97-9, 03 (4H, m), 8, 53 (lH, s),
9, 75 (lH, d, J = 8 Hz). 



   Beispiel 8 :
Zu einer Lösung von 2, 3 g Benzhydryl-7- [2-allyloxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-   - acetamido]-3- [ (Z)-2- (3-pyridyl)-vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat   (Synisomeres) in 12 ml N, N-Dimethylformamid gibt man 2, 3 ml Methyljodid bei Zimmertemperatur hinzu, worauf man das Gemisch 3 h bei der gleichen Temperatur rührt. Dann wird das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei 2, 71 g Benzhydryl-7-   [2-allyloxyimino-2- (5-amino-1, 2, 4-thiadiazol-   -3-yl)-acetamido]-3- [(Z)-2-(1-methyl-3-pyridin)-vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat-jodid(Synisomeres) erhalten werden. 



   IR   (Nujol) :   1775,1720, 1650,1600 cm
NMR   (DMSO-d6'ó) : 3, 67 - 4, 20   (2H, m),   4, 35   (3H, s),   4, 70   (2H, d, J = 5 Hz),   4,     7-6, 2   (5H, m), 6, 8 (lH, d, J = 11 Hz), 6, 9 (lH, s),
7, 2 (lH, d, J = 11 Hz),   7,     12-7, 6 (1OH,   m),   7,     9-9, 05   (4H, m),   9, 67 (1H,   d, J = 8 Hz). 



   Beispiel 9 :
Die folgenden Verbindungen lassen sich in ähnlicher Weise wie jene der Beispiele 7 und 8 herstellen. 



   (1) Benzhydryl-7- [2- (2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(1-methyl- 
 EMI32.3 
 
3-pyridin)-vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat-jodidisomeres). 



  IR   (Nujol) :   3350,1760, 1735,1660 cm- 

 <Desc/Clms Page number 33> 

 NMR   (DMSO-d6'ô) : 3, 59   und 4, 2 (2H, d, J = 18 Hz),   4, 33   (3H, s),   4, 92 (1H,   breites s), 5, 33 (lH, d, J = 5 Hz), 5, 97 (lH, dd, J = 8 Hz,
5 Hz),   6, 68 (li,   d, J = 10 Hz),   6, 9   (2H, s), 7 (1H, d,
J   = 10   Hz),   7,     12-9   (25H, m), 8, 5 (lH, s), 9, 8 (lH, d,   J =   8 Hz). 
 EMI33.1 
 IR   (Nujol) :   1780,1720, 1650 cm. 



  NMR   (DMSO-d6'ô) : 1, 3   (3H, t, J = 7 Hz),   3,     6-4, 3   (2H, m),   4, 2   (2H, q,
J = 7 Hz),   4, 37   (3H, s), 5, 37 (lH, d, J = 5 Hz),   6, 0 (1H,   dd, J = 8 Hz, 5 Hz), 6, 82 (lH, d, J = 10 Hz), 6, 93 (lH, s), 7, 05 (lH, d, J = 10 Hz),   7,     1-9, 05   (15H, m),   8, 55     (IH.   s), 9, 75 (lH, d, J = 8 Hz). 
 EMI33.2 
   [2- (2-aminothiazol-4-yl)-2-benzhydryloxycarbonylmethoxyiminoacet-(Synisomeres).   



  *NMR   (DMSO-d6'ô) : 3, 6 - 4, 2   (2H, m),   4, 3   (3H, s),   4, 9   (2H, s), 5, 28 (lH, d, J = 5 Hz),   5, 9 OH,   dd, J = 8 Hz, 5 Hz), 6, 75 (lH, d, J = 10 Hz), 6, 87 (3H, s), 7, 03 (lH, d, J = 10 Hz),
7-9, 05 (24H, m),   9, 83 (1H,   d, J = 8 Hz). 
 EMI33.3 
 NMR   (DMSO-d6'ô) :

   3, 90   (3H, s),   4, 03   (3H, s), 3, 57- 4, 27 (2H, m), 5, 25 (lH, d, J   = 5   Hz),   5, 92 (1H,   dd, J   = 5   Hz, 9 Hz), 6, 75 (lH, d, J = 11 Hz), 6, 87 (lH, s),   7,     07-7, 62 (llH,   m),   7, 93   bis 9, 06 (6H, m), 9, 58 (lH, d, J = 9 Hz). 
 EMI33.4 
 
IR   (Nujol) :   3300,1770, 1670,1610 cm
Beispiel 10 :
Zu einer Suspension von 2, 35 g Benzhydryl-7- [2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(1-methyl-3-pyridin)-vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat-jodid (Synisomeres) in 12 ml Methanol gibt man 0, 61 ml konz. Salzsäure bei Zimmertemperatur hinzu, worauf man das Gemisch 4 h bei der gleichen Temperatur rührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Wasser, Tetrahydrofuran und Äthylacetat versetzt.

   Dann wird das Gemisch mit Hilfe gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung auf einen PH-Wert von 7 eingestellt. Die abgetrennte organische Schicht wird mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die organische Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man 2, 2 g Benzhydryl-7- [2- (2-aminothiazol-4-yl)- -2-methoxyiminoacetamido]-3- [(Z)-2-(1-methyl-3-pyridin)-vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat-jodid (Synisomeres) erhält. 



   IR   (Nujol) :   1770,1710, 1660,1620 cm 

 <Desc/Clms Page number 34> 

 
NMR   (DMSO-dg, s) : 3, 5-4, 2 (2H.   m),   3, 93   (3H,   s), 4, 33 (3H,   s), 5, 32 (lH, d, J = 5 Hz),   5, 9 (li,   dd, J   = 8   Hz, 5H),   6, 83 (lH,   d,
J = 11 Hz),   6, 92 (1H,   s), 6, 95 (lH, s), 7, 23 (lH, d,   J=   = 11 Hz),   7,     02-7, 67 (IOH,   m),   7,   97-9, 1 (4H, m),   9, 87     (1H,   d, J = 8 Hz). 



   Beispiel 11 :
Zu einer Lösung von 1 g Benzhydryl-7- [2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-   - 3- [ (Z)-2- (3-pyridyl)-vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat   (Synisomeres) in einer Mischung von 10 ml Methanol und 5 ml Tetrahydrofuran gibt man 0, 31 ml konz. Salzsäure bei Zimmertemperatur hinzu, worauf man das Gemisch 4 h bei der gleichen Temperatur rührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Wasser und Äthylacetat versetzt und das Gemisch durch Zugabe gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung auf einen PH-Wert von 7 eingestellt.

   Die abgetrennte organische Schicht wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man 0, 86 g   Benzhydryl-7-     [2- (2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-   -   [ (Z)-2- (3-pyridyl)-vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat   (Synisomeres) erhält. 
 EMI34.1 
 :(1H, d, J   = 12   Hz), 6, 8 (lH, s),   6, 85 (lH, d,   J = 12 Hz),
6, 95 (lH, s),   7,     05-7, 6 (11H,   m),   7,     7-8, 4   (3H, m),
9, 65 (lH, d, J = 8 Hz). 



   Beispiel 12 :
Die folgenden Verbindungen lassen sich auf ähnliche Weise, wie in den Beispielen 10 und 11 beschrieben, herstellen. 
 EMI34.2 
 



   IR (Nujol) : 3300, 1765,1670, 1610 cm. 



  (7)   7-[   [2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-äthoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-   - vinylthio] -3-cephem-4-carbonsäure   (Synisomeres), Fp.   171 C   (Zers.). 



   IR (Nujol) : 3300,3250, 1770,1670, 1610 cm (8) Benzhydryl-7- [2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-äthoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2- - (3-pyridyl)-vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat (Synisomeres). 



   IR (Nujol) : 3350,3150, 1780, 1730, 1675,1615 cm 
 EMI34.3 
 

 <Desc/Clms Page number 35> 

 
 EMI35.1 
 
IR (Nujol) : 3300,3150, 1780,1675, 1610,1530, 1280,1220 cm. 



  (12) Benzhydryl-7- [2-   (5-amino-l, 2, 4-thiadiazol-3-yl) -2-carboxymethoxyiminoacetamido]-   
 EMI35.2 
 IR (Nujol) : 1770,1670, 1530,1270, 1215   cm.   



  NMR   (DMSO-d6, 3, 5 (lH,   m),   3, 77   und 4, 1 (2H, ABq, J = 18 Hz), 4, 7 (2H, m),   5, 31 (1H,   d, J = 5 Hz), 5, 90 (lH, dd, J = 5 Hz und
8 Hz),   6, 82   (2H, s),   6, 86 (1H,   s), 6, 97 (lH, s), 7, 1 bis 
 EMI35.3 
 IR (Nujol) : 3300,1780, 1670,1610, 1535,1280, 1220 cm NMR   (DMSO-d6'ô) : 3, 79   und 4, 11 (2H, ABq, J = 18 Hz),   4, 62   (2H, d, J = = 5 Hz),   5,     0-5, 5   (2H, m),   5, 31 (1H,   d, J = 5 Hz), 5, 7 
 EMI35.4 
 
2(1H, d, J = 8 Hz). 



  (18) Benzhydryl-7- [ 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-benzhydryloxycarbonylmethoxyiminoacetami- do]-3-[(Z)-2-(1-methyl-3-pyridin)-vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat-jodid (Syniso- meres). 



   NMR   (DMSO-d6'ô) : 3, 6 - 4, 2   (2H, m),   4, 3   (3H, s),   4, 9   (2H, s), 5, 28 (lH, d, J = 5 Hz), 5, 9 (lH, dd, J = 8 Hz, 5 Hz), 6, 75 (lH, d, J = 10 Hz),   6, 87   (3H, s), 7, 03 (lH, d, J = 10 Hz),
7-9, 05 (24H, m), 9, 83 (lH, d, J = 8 Hz). 



  (19) Benzhydryl-7- [2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-äthoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)- -vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat (Synisomeres). 



   IR (Nujol) : 1780,1720, 1675 cm. 



   NMR   (DMSO-d6'ô) : 1, 27   (3H, t, J = 7 Hz),   3,     63-4, 33   (2H, m),   4, 17   (2H, q, J = 7 Hz),   5, 31 (1H,   d, J   = 5   Hz), 5, 95 (lH, dd,
J = 8 Hz, 5 Hz), 6, 7 (lH, d, J   = 11   Hz),   6, 8 (1H,   s),
6, 9 (lH, d, J = 11 Hz), 6, 97 (lH, s),   7,     12 - 8, 67   (14H, m), 9, 68 (lH, d, J = 8 Hz). 
 EMI35.5 
 NMR   (DMSO-d6$ 6).

   1, 3   (3H, t, J = 7 Hz), 3,   7-4, 4   (2H, m),   4, 25   (2H, q,   J =   = 7 Hz),   4, 4   (3H, s), 5, 38 (lH, d, J = 5 Hz), 5, 95 (lH, dd, J = 8 Hz, 5 Hz), 6, 85 (lH, d, J = 10 Hz), 6, 97 (lH, s),
7 (1H, s), 7, 1 (lH, d, J = 10 Hz),   7,     1-9, 13   (14H, m),
9, 9 (lH, d, J = 8 Hz). 

 <Desc/Clms Page number 36> 

 
 EMI36.1 
 

 <Desc/Clms Page number 37> 

 NMR   (DMSO-d6'ô) : 3, 50 - 4, 05   (2H, m), 3, 31 (lH, s), 5, 31 (lH, d, J = 4 Hz),
5, 97 (lH, dd, J = 5 Hz, 8 Hz),   6, 79   (2H, dd, J = 4 Hz, 
 EMI37.1 
 
NMR   (DMSO-d6'ô) :

   3, 90   (3H, s),   4, 03   (3H, s),   3,     57-4, 27   (2H, m),   5, 25 (lH,   d, J = 5 Hz), 5, 92 (lH, dd, J   = 5   Hz, 9 Hz), 6, 75 (lH, d, J   = 11   Hz), 6, 87 (lH, s),   7,     07-7, 62 (11H,   m),   7, 93   bis 9, 06 (6H, m), 9, 58 (lH, d, J = 9 Hz). 



  (35) 7- [2-   (2-Aminothiazol-4-yl)-2- (2-cyclopenten-l-yl)-oxyiminoacetamido] -3- [ (Z)-2- (3-   -pyridyl)-vinylthio]-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres). 



   NMR   (DMSO-d6'ô) : 1, 86 - 2, 57   (4H, m),   3, 66   und 4, 15 (2H, ABq, J = 18 Hz),   5,   13-5, 40 (2H, m),   5,   60-6, 23 (3H, m), 6, 50 (lH, s),
6, 66 (lH, d, J = 11 Hz),   6, 87 (1H,   d, J = 11 Hz),   7, 33   bis 8, 83 (4H, m),   9, 53 (1H,   d, J = 8 Hz). 



  (36) Benzhydryl-7- [2- (2-aminothiazol-4-yl)-2-propoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyri- dyl)-vinylthio]-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres). 



   NMR   (DMSO-d6'ô) : 0, 95   (3H, t, J = 7 Hz),   1,   35-2, 0 (2H, m),   3,   73-4, 37 (4H, m), 5, 28 (lH, d, J = 4 Hz),   5, 9 (1H,   dd, J = 4 Hz,
8 Hz),   6,   67-6, 87 (2H, m), 6, 92 (lH, s),   7,     0-7, 63   (12H, m),   7,   63-8, 82 (3H, m), 9, 68 (lH, d, J = 8 Hz). 
 EMI37.2 
 
IR   (Nujol) :   3300,   1760-1780,   1670,1240, 1210,1070 cm. 



  Beispiel 13 : 
 EMI37.3 
 

 <Desc/Clms Page number 38> 

 
 EMI38.1 
 
Zu einer Suspension von 2, 15 g   Benzhydryl-7 - [ 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamido] -     - 3- [ (Z) -2- (1-methyl-3-pyridino) -vinylthio ] -3-cephem-4-carboxylat-jodid   (Synisomeres) und
2, 81 g Anisol in 5, 5 ml Methylenchlorid werden 5, 93 g Trifluoressigsäure unter Eiskühlung zugege- ben und das Gemisch dann 1 h bei der gleichen Temperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch tropfenweise mit 200 ml Isopropyläther versetzt und der ausgeschiedene Niederschlag durch
Filtrieren gesammelt. Der Niederschlag wird in Wasser suspendiert und die Suspension durch Zugabe wässeriger Natriumbicarbonatlösung auf einen pH-Wert von 5 eingestellt, worauf man das unlösliche Material abfiltriert.

   Das Filtrat wird über 40 ml eines makroporösen nichtionogenen Adsorptionsharzes ("Diaion HP-20" der Firma Mitsubishi Chemical Industries) Säulenchromatographie unterworfen. Nach dem Waschen der Säule mit Wasser erfolgt die Eluierung mit 10%iger wässeriger Isopropylalkohollösung. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Eluate werden gesammelt und unter vermindertem Druck eingedampft, um den Isopropylalkohol zu beseitigen, worauf der Rückstand gefriergetrocknet wird, wobei man 0, 84 g   7-[     [2- (2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacet-     amido ] -3- [ (Z) -2- (1-methyl-3-pyridin) -vinylthio ] -3-cephem-4-carboxylat (Synisomeres)   erhält, Fp. 174 bis   178 C.   



   IR   (Nujol) :   3300,1765, 1660,1605, 1530 cm. 



   NMR   (DMSO-d6'ö) : 3, 02 - 4, 05   (2H, m),   3, 83   (3H, s),   4, 38   (3H, s),   5, 05 (1H,   d, J   = 5   Hz), 5, 58 (lH, dd, J = 8 Hz, 5 Hz), 6, 67 (lH, d,   J =   11 Hz),   6, 72 (1H,   s), 7, 03 (lH, q, J = 11 Hz),   6, 72 (1H,   s), 7, 03 (lH, d, J = 11 Hz), 7-9, 23 (4H, m),   9, 47 (1H,   d, J = 8 Hz). 



   Beispiel 14 :
Einer Suspension von 2, 71 g   Benzhydryl-7-[2-allyloxyimino-2- (5-amino-1, 2, 4-thiadiaz01-3-yl) -   -acetamido]-3- [(Z)-2-(1-methyl-3-pyridin)-vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat-jodid(Synisomeres) und 3, 49 g Anisol in 7 ml Methylenchlorid gibt man unter Eiskühlung 7, 36 g Trifluoressigsäure hinzu, worauf man das Gemisch 1 h bei der gleichen Temperatur rührt. Dann wird das Reaktionsgemisch tropfenweise mit 200 ml Isopropyläther versetzt und der gebildete Niederschlag durch Filtrieren gesammelt. Der Niederschlag wird in Wasser suspendiert und die Suspension durch Zugabe wässeriger Natriumbicarbonatlösung auf einen pH-Wert von 5 eingestellt, worauf man unlösliches Material abfiltriert. Das Filtrat wird über 55 ml makroporösem, nichtionogenem Adsorptionsharz ("Diaion HP-20") Säulenchromatographie unterworfen. 



   Nach dem Waschen der Säule mit Wasser erfolgt die Eluierung mit 10%iger wässeriger Isopropylalkohollösung. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Eluate werden gesammelt und unter vermindertem Druck eingedampft, um den Isopropylalkohol zu entfernen, worauf der Rück- 
 EMI38.2 
   44meres).   



   IR   (Nujol) :   3300,1765, 1670,1610 cm. 



   NMR   (DMSO-d6'ö) : 3 - 3, 9   (2H, m),   4, 4   (3H, s),   4, 67   (2H, d, J = 5 Hz),
5-6, 05 (5H, m), 6, 67 (lH, d, J = 11 Hz), 7, 05 (lH, d,
J = 11 Hz),   7,     92-9, 25   (4H, m),   8, 20   (2H, breites s),   9, 45 (1H,   d, J = 8 Hz). 

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   Beispiel 15 :
Zu einer Lösung von 0, 8 g Benzhydryl-7- [2-   (2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetami-     do]-3- [ (Z)-2- (3-pyridyl)-vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat   (Synisomeres) und 1, 26 g Anisol in 2 ml Methylenchlorid gibt man 2, 66 g Trifluoressigsäure unter Eiskühlung hinzu und rührt das Gemisch bei der gleichen Temperatur 1 h. Dann wird das Reaktionsgemisch tropfenweise zu 200 ml Isopropyläther zugegeben, worauf der Niederschlag durch Filtrieren gesammelt wird. 



  Dieser Niederschlag wird einem Gemisch von Wasser und Äthylacetat zugegeben und das Gemisch mit Hilfe gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung auf einen PH-Wert von 7 eingestellt. 



  Die ausgeschiedene wässerige Schicht wird zu Äthylacetat zugegeben und das Gemisch mittels   10% niger   Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 angesäuert. Die organische Schicht wird alsdann getrennt und mit Kochsalzlösung gewaschen, hierauf über Magnesiumsulfat getrocknet und schliesslich im Vakuum verdampft, wobei man 0, 37 g   7- [2- (2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamidoj-     - 3- [ (Z)-2- (3-pyridyl)-vinylthio]-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres) erhält.    



   IR (Nujol) : 3300,1770, 1660,1610, 1530   cm.   



   NMR   (DMSO-d6'ô) : 3, 52 - 4, 26   (2H, m),   3, 83   (3H, s), 5, 20 (lH, d, J = 5 Hz), 5, 80 (lH, dd, J = 8 Hz, 5 Hz), 6, 67 (lH, d,
J = 11 Hz), 6, 77 (lH, s), 6, 87 (lH, d, J = 11 Hz), 7-8, 67 (4H, m), 9, 6 (lH, d, J = 8 Hz). 



   Beispiel 16 :
Zu einer Lösung von 1, 2 g   Benzhydryl-     [2-allyloxyimino-2- (5-amino-l, 2, 4-thiadiazol-3-yl)-     - acetamido]-3- [ (Z)-2- (3-pyridyl)-vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat   (Synisomeres) und 1, 82 g Anisol in 3 ml Methylenchlorid gibt man 3, 84 g Trifluoressigsäure unter Eiskühlung zu, worauf man das Gemisch 1 h bei der gleichen Temperatur rührt. Dann wird das Reaktionsgemisch tropfenweise zu 200 ml Isopropyläther zugegeben und der Niederschlag durch Filtrieren gesammelt. 



   Der Niederschlag wird zu einem Gemisch von Wasser und Äthylacetat zugegeben und das Gemisch mittels gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung auf einen pH-Wert von 7, 0 eingestellt. Die ausgeschiedene wässerige Schicht wird mit Hilfe von   10% niger   Salzsäure auf einen PH-Wert von 3, 0 angesäuert und der Niederschlag durch Filtrieren gesammelt, wobei man 0, 58 g 
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    2-Allyloxyimino-2- (5-amino-l, 2, 4-thiadiazol-3-y1) -acetamido ] -3- [ (Z) -2- (3-pyridy1) -vinylthio]-- 3-cephem-4-carbonsäure   (Synisomeres) erhält. 



   IR   Nujol) : 1770,   1670,1610, 1530 cm
NMR   (DMSO-d6'ô) : 3, 67   und 4, 13 (2H, ABq, J   = 18   Hz), 4, 67 (2H, d, J = 5 Hz),
5-6, 05 (5H, m),   6, 69 (1H,   d, J = 12 Hz),   6, 90 (1H,   d,
J = 12 Hz),   7,     33-8, 67   (4H, m),   8, 12   (2H, breites s),
9, 63 (lH, d, J = 8 Hz). 



   Beispiel 17 :
Zu einer Lösung von 1, 28 g Benzhydryl-7-   [2- (5-amino-1, 2, 4-thiadiazol-3-y1) -2-carboxymeth-     oximinoacetamido]-3- [ (Z)-2- (3-pyridyl)-vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat   (Synisomeres) in einem Gemisch von 3, 8 ml Methylenchlorid und 1, 28 ml Anisol gibt man unter Eiskühlung 2, 6 ml Trifluoressigsäure zu. Dann wird das Gemisch 45 min bei gleicher Temperatur gerührt. Hierauf wird es in 200 ml Diisopropyläther gegossen, wobei ein Niederschlag ausfällt. Dieser Niederschlag wird gesammelt, mit Diisopropyläther gewaschen und in einer Mischung von Äthylacetat und verdünnter wässeriger Natriumbicarbonatlösung bei einem PH-Wert von 5 gelöst. Das unlösliche Material wird abfiltriert. Die wässerige Schicht wird abgetrennt und im Vakuum eingeengt, um das Äthylacetat zu entfernen.

   Die wässerige Lösung wird mittels verdünnter Salzsäure auf einen PH-Wert von 4, 5 angesäuert, dann über 20 ml makroporösem, nichtionogenem Adsorptionsharz ("Diaion HP-20") der Säulenchromatographie unterworfen und mit Wasser eluiert. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen werden gesammelt und im Vakuum auf ein Volumen von ungefähr 20 ml eingeengt. Die eingeengte Lösung wird durch Zugabe von verdünnter Salzsäure unter Eiskühlung auf einen PH-Wert von 2 eingestellt, wobei ein Niederschlag ausfällt.

   Dieser Niederschlag wird gesammelt, mit kaltem Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxyd getrocknet, wobei man 220 mg 7-   [2- (5-Amino-1, 2, 4-thiadiazol-3-yl) -2-carboxymethoxyiminoacetamido ] -3- [ (Z) -2-     -   (3-pyridyl)-vinylthio]-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres) erhält, Fp. 1780C (Zers.). 

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 <Desc/Clms Page number 41> 

 
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 (2H, m), 6, 73 (lH, d, J = 15 Hz),   7,     23 - 7, 97   (3H, m),
7, 90 (lH, d, J = 15 Hz), 8,   00-8, 27   (2H, m),   8,     50 - 8, 67   (1H, m), 9, 63 (lH, d, J = 9 Hz). 



  (7) 7- [2- (2-Aminothiazol-4-yl)-2-äthoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(3-pydridyl)-vinyl- thio]-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres). 



   IR (Nujol) : 3250,1770, 1660 cm
NMR   (DSMO-dg, S) : l, 27   (3H, t, J = 7 Hz), 3,   6-4, 23   (2H, m),   4, 2   (2H, q,
J = 7 Hz), 5, 27 (lH, d, J   = 5   Hz), 5, 85 (lH, dd, J = = 8 Hz, 5 Hz), 6, 80 (lH, d, J   = 10   Hz),   6, 81 (1H,   s),
6, 95 (lH, d, J = 10 Hz),   7,   53 - 8,63 (5H, m), 9, 7 (lH, d, J = 8 Hz). 



  (8) 7- [2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-äthoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(1-methyl-3-pyridin)- -vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat (Synisomeres). 



   IR (Nujol) : 3300,1760, 1650,1600   cm.   



   NMR   (DMSO-d6'6) : 1, 2   (3H, t, J = 7 Hz), 3-3, 9 (2H, m),   4, 1   (2H, q,
J = 7 Hz),   4, 37   (3H, s), 5, 08 (lH, d, J = 5 Hz), 5, 6 (lH, dd, J = 8 Hz, 5 Hz), 6, 6 (lH, d, J = 10 Hz), 6, 7 (lH, s), 7, 02 (lH, d, J = 10 Hz),   7,     12-9, 27   (6H, m),   9, 43   (1H, d, J = 8 Hz). 



  (9) 7-[2-Allyloxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-[(Z)-2-cyanovinyl-   thio]-3-cephem-4-carbonsäure   (Synisomeres), Fp. 182 bis   190 C   (Zers.). 
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 NMR   (DMSO-dg, S) : 3, 67   und 4, 13 (2H, ABq, J   = 18   Hz),   4, 67   (2H, d, J = = 5 Hz),   5,   05 - 6,2 (5H, m),   5, 2 (1H,   d, J = 5 Hz),   5, 9   (1H, d, J = 10 Hz),   7, 77 (1H,   d, J = 10 Hz), 8, 1 (2H, breites   s),   9, 6 (1H, d, J = 8   Hz).   
 EMI41.3 
 
IR (Nujol) : 3200,1770, 1710,1675, 1605 cm
NMR   (DMSO-d6, #):

   1,07   (3H, t, J = 7 Hz),   3,     2-4, 2   (6H, m), 3, 42 (2H, q,
J = 7 Hz),   5, 1 (1H,   d, J = 5 Hz), 5, 5 (lH, d, J = 8 Hz),
5, 73 (lH, dd, J   = 8   Hz, 5 Hz), 6,67 (1H, d, J = 10 Hz),   6, 7   (2H, d, J   = 8   Hz), 6, 73 (lH, s), 6, 87 (lH, d, J = = 10 Hz),   7, 2   (2H, d, J = 8 Hz),   7,     3-8, 7   (4H, m), 9, 4 (1H, d, J = 8 Hz), 9, 67 (lH, d, J = 8 Hz). 



  (11)   7-   [2- (2-Aminothiazol-4-yl)-2-carboxymethoxyiminoactamido]-3-[(Z)-2-(1-methyl-3-py- ridin)-vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat (Synisomeres). 



   IR (Nujol) : 3300,1765, 1670,1600 cm (12) 7- [2- (5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-äthoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-phenylvinyl-   thio]-3-cephem-4-carbonsäure   (Synisomeres), Fp.   165 C   (Zers). 



   IR (Nujol) : 3275,3175, 1770,1680, 1670,1540, 1520,1400 cm. 



  (13)   7-   [2- (5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-   - vinylthio] -3-cephem-4-carbonsäure   (Synisomeres), Fp. 178 bis   182 C   (Zers.). 
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IR (Nujol) : 3250,1765, 1650,1610 cm (15) 7- [2- (2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-cyclopenten-1-yl)-oxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(3- -pyridyl)-vinylthio]-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres). 



   NMR   (DSMO-d6, #): 1,86 - 2,57   (4H, m),   3, 66   und 4, 15 (2H, ABq, J = 18 Hz),   5,   13-5, 40 (2H, m),   5,   60 - 6,23 (3H, m), 6, 50 (lH, s), 

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 d, J = 5 Hz), 5, 60 (lH, dd, J   = 5   Hz, 8 Hz), 6, 80 (lH, d, J = 11 Hz),   7, 03 (1H,   d, J   = 11   Hz),   7,     77-9, 09   (4H, m),   9, 2   (2H, s), 9, 43 (lH, d, J = 8 Hz). 



  (17) 7- [2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-äthoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(1-methyl-3- 
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 q, J = 7 Hz),   4, 36   (3H, s),   5, 05 (1H,   d, J   = 5   Hz), 5, 50 (1H, dd, J   = 5   Hz, 8 Hz), 6, 65 (lH, d, J   = 10   Hz), 7, 04 (1H, d, J   = 10   Hz),   7,   80-9, 30 (4H, m),   8, 17   (2H, s),
9, 40 (lH, d, J = 8 Hz). 



  (18) 7- [2- (2-Aminothiazol-4-yl)-2-propoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinyl- thio]-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres). 



   IR   (Nujol) :   3280,3180, 1775,1665 cm
NMR   (DMSO-d6'ô) : 0, 90   (3H, t, J = 7 Hz),   1,     66 - 2, 0   (2H, m),   3,     43-4, 43   (4H, m), 5, 19 (lH, d, J = 5 Hz), 5, 79 (lH, dd, J = 5 Hz,
9 Hz),   6,     48-6, 95   (3H, m),   7,     24 - 8, 85 (6H, m), 9, 60   (1H, d, J = 9 Hz). 
 EMI42.3 
 
NMR   (DMSO-d6'ô) : 1, 33 - 2, 33   (8H, m), 3,   50-4, 27   (2H, m), 5, 23 (lH, d,
J = 5 Hz), 5, 90 (lH, dd, J   = 5   Hz, 9 Hz),   6,     53-7, 00   (2H, m),   7,     27-8, 83 (4H, 8, 02 (lH,   s), 9, 57 (lH, d,   J =9 Hz).   



   (20) 7- [2- (5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(2-propinyloxyimino)-acetamido]-3-[(Z)-2-(3- -pyridyl)-vinylthio]-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres). 



   IR   (Nujol) :   3270,1770, 1670,1615 cm
NMR   (DMSO-d6'ô) : 3, 52 (lH,   m),   3,   66 - 4,08 (2H, m),   4, 82   (2H, d, J = 2 Hz),
5, 19 (lH, d, J   = 4   Hz), 5, 81 (lH, dd, J = 4 Hz, 10 Hz),
6, 92 (2H, dd, J   = 4   Hz, 10 Hz),   7,   17 - 8,92 (6H, m), 9, 15 (1H, d, J = 10 Hz). 



   Beispiel 19 :
Zu einer Suspension von 1, 7 g Benzhydryl-7- [2-   (2-aminothiazol-4-yl)-2-benzhydryloxycarbo-     nylmethoxyiminoacetamido]-3- [ (Z)-2- (l-methyl-3-pyridin)-vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat-jodid    (Synisomeres) und 1, 77 g Anisol in 43 ml Methylenchlorid gibt man 3, 74 g Trifluoressigsäure unter Eiskühlung zu, worauf man das Gemisch bei der gleichen Temperatur 2 h rührt. Das Reaktionsgemisch wird tropfenweise zu 200 ml Diisopropyläther zugegeben und der entstandene Niederschlag durch Filtrieren gesammelt. Der Niederschlag wird in Wasser suspendiert, mit Hilfe einer wässerigen Natriumbicarbonatlösung auf einen PH-Wert von 3 eingestellt und das unlösliche Material abfiltriert. Das Filtrat wird über 30 ml makroporösem, nichtionogenem Adsorptionsharz ("Diaion HP-20") Säulenchromatographie unterworfen.

   Nach dem Waschen der Säule mit Wasser erfolgt die Eluierung mit 10%igem wässerigem Isopropylalkohol. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Eluate werden gesammelt und unter vermindertem Druck eingedampft, um den Isopropylalkohol 
 EMI42.4 
 

 <Desc/Clms Page number 43> 

 



   IR   (Nujol) :   3300,1765, 1670,1660   cm.   



   NMR   (DMSO-d6'ô) : 3, 1   und 3, 7 (2H, ABq, J = 18 Hz),   4, 3   (3H, s),   4, 5   (2H, breites s), 5, 02 (lH, d, J = 5 Hz),   5, 67 (1H,   dd, J = 8   Hz,  
5 Hz), 6, 67 (lH, d, J = 10 Hz), 6, 73 (lH, s),   6, 92 (1H,   d, J = 10 Hz), 7-9, 2 (6H, m), 10 (1H, d, J = 8 Hz). 



   Beispiel 20 :
Die folgende Verbindung lässt sich auf ähnliche Weise herstellen, wie im Beispiel 19 beschrieben. 



   7- [2-   (5-Amino-l, 2, 4-thiadiazol-3-yl)-2-carboxymethoxyiminoacetamido] -3- [ (Z)-2- (3-pyridyl)-   
 EMI43.1 
 



   Beispiel 21 :
Zu einer Suspension von 1, 06 g   Benzhdryl-7-[2- (5-amino-l, 2, 4-thiadiazol-2- (2-cyclopenten-1-     -yl)-oxyiminoacetamido 1-3- [ (Z)-2- (3-pyridyl)-vinylthio 1-3-cephem-4-carboxylat   (Synisomeres) in 2 ml Anisol gibt man 4 ml Trifluoressigsäure unter Eiskühlung zu, worauf man das Gemisch 35 min bei der gleichen Temperatur rührt. Das Gemisch wird hierauf in 250 ml Diisopropyläther gegossen. 



  Der gebildete Niederschlag wird gesammelt, mit Diisopropyläther gewaschen und über Phosphorpentoxyd getrocknet. Der Niederschlag wird in einem Gemisch von 50 ml Tetrahydrofuran, 242 mg Natriumbicarbonat, 40 ml Wasser und 50 ml Äthylacetat gelöst. Die wässerige Schicht wird abgetrennt und durch Zugabe von In Salzsäure auf einen PH-Wert von 2 eingestellt. Der so entstandene Niederschlag wird gesammelt, mit kaltem Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxyd getrocknet, wobei man 390 mg   7- [2- (5-Amino-l, 2, 4-thiadiazol-3-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3- [ (Z)-2- (3-pyri-     dyl) -vinylthio] -3-cephem-4-carbonsäure   (Synisomeres), Fp. 178 bis   182 C   (Zers.), erhält. 



   IR   (Nujol) :   3300,3150, 1770,1670, 1610,1530   cm.   



   NMR   (DSMO-d6'ô) : 3, 65   und 4, 12 (2H, ABq, J = 18 Hz), 5, 22 (lH, d, J = 5 Hz), 
 EMI43.2 
 bis   8, 8 (1H,   m), 9, 47 (lH, d, J = 8 Hz), 11, 9 (lH, brei- tes   s).   



   Beispiel 22 :
Zu einer Suspension von 69, 8 g   Benzhydryl-7-formamido-3- [ (Z)-2- (pyridyl)-vinylthio]-3-eeph-   em-4-carboxylat in 350 ml Methanol gibt man 40, 7 ml konz. Salzsäure zu. Dieses Gemisch wird dann 2 h auf 30 bis   350C   erhitzt. Hierauf wird es in eine Mischung von 2   l   Methylacetat und 1   l   Wasser gegossen und deren pH-Wert durch Zugabe gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung auf 6, 5 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, zuerst mit Wasser und dann mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt, wobei man ein kristallines Material erhält.

   Dieses kristallne Material wird mit Diäthyläther gewaschen, wobei man 52, 3 g Benzhydryl-7-amino-3- [ (Z)-2- (3-   - pyridyl)-vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat   erhält. 



   IR (Nujol) : 1765,1720, 1650 cm
NMR   (DMSO-d6'ô) : 3, 70   und 4, 13 (2H, ABq, J = 18 Hz), 4, 90 (lH, d,   J =   = 5 Hz),   5, 11 (1H,   d, J = 5 Hz),   6, 67 (1H,   d, J = 11 Hz),
6, 83 (lH, d, J = 11 Hz), 6, 93 (lH, s),   7,     17-7, 62 (llH,   m),   7,   62-8, 65 (3H, m). 



   Beispiel 23 :
Die folgenden Verbindungen lassen sich auf ähnliche Weise herstellen, wie im Beispiel 22 beschrieben. 



   (1)   Benzhydryl-7-amino-3- [ (E)-2- (2-pyridyl)-vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat.   



   IR   (Nujol) :   1775,1740 cm 
 EMI43.3 
 IR (Nujol) : 1765,1715, 1590,1580 cm NMR   (DMSO-d6'ô) : 3, 67, 4, 10   (2H, ABq, J   = 18   Hz),   4, 83 (1H,   d, J = 4 Hz),
5, 07 (lH, d, J = 4 Hz), 6, 63 (lH, d, J = 10 Hz),   6, 83   

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 EMI44.1 
    87 (lH,8,     67- 8, 50 (lH,   m). 



   Beispiel 24 :
Zu einer Lösung von 1, 0 g   7- [2- (2-Aminothiazol-4-yl)-2-allyloxyiminoacetamido]-3- [ (Z)-2- (3-     -pyridyl)-vinylthio     pyridyD-vinylthio]-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres)   in 20 ml N, N-Dimethylformamid gibt man 0, 31 g Cäsiumcarbonat zu. Dann wird das Gemisch 20 min bei Zimmertemperatur gerührt und hierauf tropfenweise bei einer Temperatur von 0 bis   3 C   mit 0, 96 g   1-Bromäthylacetat   versetzt. Nach 40 min Rühren dieses Gemisches versetzt man mit 0, 3 g   1-Bromäthylacetat.   Nach 1 h Rühren wird das Reaktionsgemisch in 120 ml Äthylacetat gegossen, worauf man das lösliche Material abfiltriert.

   Das Filtrat wird zweimal mit jeweils 120 ml Wasser, dann einmal mit 50 ml wässeriger Natriumbicarbonatlösung und schliesslich mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Äthylacetat wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Diisopropyläther in ein pulverförmiges Material übergeführt, wobei man 0, 27 g   1-Acetoxyäthyl-7-     [2- (2-aminothiazol-4-yl)-2-allyloxyiminoacetami-     do]-3- [ (Z)-2- (3-pyridyl)-vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat   (Synisomeres) erhält. 



   IR   (Nujol) :   3300,   1760-1780,   1670,1240, 1210,1070   cm.   
 EMI44.2 
 dd, J = 5 Hz, 9 Hz), 7, 93 (lH, dd, J = 2 Hz, 8 Hz),   8, 50   (1H, dd, J = 2 Hz, 8 Hz), 8,   60-8, 77 (1H,   m), 9, 57 (lH, d, J = 8 Hz). 



   Beispiel 25 :
Die folgenden Verbindungen lassen sich in gleicher Weise herstellen, wie dies im obigen Beispiel 24 beschrieben ist. 



   (1)   Benzhydryl-7-amino-3- [ (Z)-2- (3-pyridyl)-vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat.   



   IR (Nujol) : 1765,1720, 1650   cm.   
 EMI44.3 
 
IR (Nujol) : 3250,1770, 1705,1680, 1650 cm. 



  (4) Benzhydryl-7-   1-7     (2-formamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido] -3- [ (Z)-2- (l-me-   thyl-3-pyridin)-vinylthio -3-cephem-4-carboxylat-jodid (Synisomeres). 



   IR   (Nujol) :   1775, 1720, 1640,1540 cm 
 EMI44.4 
 
2- (2-aminothiazol-4-y1) -2-methoxyiminoacetamido ] -3- [ (Z) -2- (3-pyri-IR   (Nujol) :   1775,1720, 1670,1605, 1530 cm (6)   Benzhydryl-7   [2- (2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(1-methyl- -3-pyridin)-vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat-jodid (Synisomeres). 



   IR (Nujol) : 1770,1710, 1660,1620 cm 
 EMI44.5 
 
IR (Nujol) : 1775,1720, 1650,1600 cm (8) Benzhydryl-7- [2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-äthoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-   -   (3-pyridyl)-vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat (Synisomeres). 



   IR   (Nujol) : 3350,   3150,1780, 1730,1675, 1615 cm 
 EMI44.6 
 

 <Desc/Clms Page number 45> 

 
 EMI45.1 
 

 <Desc/Clms Page number 46> 

 
 EMI46.1 
 

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 wobei ein Niederschlag gebildet wird, den man durch Filtrieren sammelt und trocknet, wobei man ein Pulver erhält. Dieses Pulver wird in einer Mischung von 50 ml Tetrahydrofuran und 30 ml Wasser gelöst. Das Gemisch wird dann durch Zugabe wässeriger Natriumcarbonatlösung auf einen PH-Wert von 6, 5 bis 7, 0 eingestellt. Nachdem man das Gemisch mit 100 ml Äthylacetat gewaschen hat, wird die wässerige Lösung über 40 ml makroporösem, nichtionogenem Adsorptionsharz ("Diaion HP-20") Säulenchromatographie unterworfen. Dann wird die Säule mit Wasser gewaschen, worauf die Eluierung mit einer 10%igen wässerigen Isopropylalkohollösung geschieht. 



  Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Eluate werden gesammelt, zwecks Entfernung des Isopropylalkohols unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand gefriergetrocknet, wobei man 0, 59 g 7-   [2- (5-Amino-l, 2, 4-thiadiazol-3-y 1) -2-methoxyiminoacetamido ] -3- [ (Z) -2- (1, 2-di-     methyl-5-pyridin)-vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat   (Synisomeres) erhält, Fp. 190 bis   200 C   (Zers.). 
 EMI47.1 
 dd, J   = 5   Hz, 8 Hz),   6, 51 (1H,   d, J   = 11   Hz), 6, 79 (lH, dd, J   = 11   Hz),   7, 82 (1H,   J = 8 Hz), 8, 06 (2H, breites s),   8, 25 (1H,   dd, J   = 2   Hz, 8 Hz), 9, 10 (lH, d,   J =   = 2 Hz), 9, 30 (lH, d, J   = 8   Hz). 



  Beispiel 27 : 
 EMI47.2 
 formamid gibt man 2, 4 g 2-Azidoäthyl-trifluormethansulfonat bei Zimmertemperatur zu und rührt dann das Gemisch 3 h bei   40 C   und hierauf während einer ganzen Nacht bei Zimmertemperatur. Dann wird das Gemisch im Vakuum eingedampft, wobei man einen Rückstand erhält. Dieser letztere wird über Kieselgel Säulenchromatographie unterworfen und mit einer Mischung von Äthylacetat und Tetrahydrofuran im Mischungsverhältnis von   1 : 1   eluiert.

   Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum eingedampft, wobei man 1, 36 g Benzhydryl-7-   [2- (2-formamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-t (Z)-2- [ l- (2-azidoäthyl)-3-pyri-   
 EMI47.3 
 bis 6, 9 (2H, m),   7, 0   bis 7, 6 (12H, m),   8, 0   bis 8, 2 (2H, m),   8, 3   bis 8, 6 (2H, m),   8,     7-9, 1   (2H, m),   9, 67 (1H,   d, J = 9 Hz). 



   Beispiel 28 :
Die folgenden Verbindungen lassen sich auf ähnliche Weise herstellen, wie in den Beispielen 1, 2,26 und 27 beschrieben. 
 EMI47.4 
 

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 EMI48.1 
    - [ 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamido ] -3- { (Z) -2- [ 1- (2-azi-1950C   (Zers.). 



   IR (Nujol) : 3450-3150, 3300,1775, 1680,1615, 1530,1350 cm. 



   NMR   (DMSO-d6'ô) : 1, 20   (3H, t, J = 7 Hz),   2, 67   (3H, s),   3, 01   und 3, 58 (2H,
ABq, J = 18 Hz),   4, 09   (2H, q, J = 7 Hz),   4, 20   (3H, s),
4, 94 (lH, d, J   = 5   Hz),   5, 48 (1H,   dd, J   = 5   Hz, 8 Hz),
6, 50 (lH, d, J   = 11   Hz), 6, 81 (lH, d, J   = 11   Hz), 7, 79   (1H,   d, J = 8 Hz),   8, 06   (2H, breites s), 8, 22 (lH, dd,
J = 1, 5 Hz und 8 Hz), 9, 08 (lH, d, J = 1, 5 Hz), 9, 27 (lH, d, J = 8 Hz). 



  (6) 7- [2- (2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(1,2-dimethyl-5-pyri-   din)-vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat   (Synisomeres), Fp. 190 bis   195 C   (Zers. ). 



   IR   (Nujol) :   3300,3200, 1770,1660, 1610,1530, 1340 cm-1. 
 EMI48.2 
 NMR   (DMSO-d6'ô) : 2, 80   (3H, s),   3,     7-4, 2   (2H, m),   3, 92   (3H, s),   4, 24   (3H, s), 5, 33 (lH, d, J = 5 Hz), 5, 97 (lH, dd, J = 5 Hz, 8 Hz), 
 EMI48.3 
 
75 (1H, d,J = 8 Hz). 



  (8) 7- [2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-carboxymethoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(1-   - methyl-3-pydridin)-vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat (Synisomeres),   Fp. 165 bis 1700C (Zers.). 



   IR (Nujol) : 3400-3100, 1760,1630, 1600,1510, 1240 cm. 



  (9) Benzhydryl-7- [2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-carboxymethoxyiminoacetamido]-3- -   [   (Z)-2-(1-methyl-3-pyridin)-vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat-jodid (Synisome-   res).   



   IR   (Nujol) :   3250,3150, 1780,1730, 1655,1525, 1285,1225 cm-1. 



   NMR   (DMSO-d6'ô) : 3, 75   und 4, 21 (2H, ABq, J = 18 Hz),   4, 33   (3H, s),   4, 67   (2H, breites s), 5, 30 (lH, d, J   = 5   Hz), 5, 97 (lH, dd,
J = 5 Hz, 8 Hz), 6, 81 (lH, d,   J = 11   Hz), 7, 19 (lH, d, 
 EMI48.4 
 



   6 (lOH,IR   (Nujol) :   1780,1670, 1530 cm NMR   (DSMO-d6'ô) : 2, 8   (3H, s),   4, 2   (3H, s),   4, 65   (2H, d, J = 5 Hz), 5, 1 bis
5, 5 (3H, m),   5,     7-6, 3   (2H, m),   6, 75, 7, 07   (2H, ABq,
J = 11 Hz), 6, 83 (lH, s),   7,   1 7, 5 (llH, m), 7, 90 (lH, d, J = 8 Hz), 8, 20 (lH, d, J   = 8   Hz), 8, 95 (lH, s),   9, 75   (1H, d, J = 8 Hz). 
 EMI48.5 
 

 <Desc/Clms Page number 49> 

 NMR   (DMSO-d6'ô) :

   1, 3   (3H, t, J = 7 Hz),   4, 18 (3H,   s),   5, 28 (1H,   d, J = 5 Hz),   5, 90 (li,   dd, J = 5 Hz, 8 Hz), 6, 70, 7, 05 (2H, ABq,
J = 11 Hz),   6, 83 (1H,   s),   7,     05-7, 60 (11H,   m),   7, 90 (1H,   d, J = 8 Hz), 8, 21 (lH, d, J   = 8   Hz), 8, 40 (lH, s), 8, 85   (1H,   s), 9, 60 (lH, d, J = 8 Hz). 
 EMI49.1 
 
IR   (Nujol) :   1770,1660, 1600,1520 cm
Beispiel 29 :
Eine Suspension von 2, 9 g Benzhydryl-7- [2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(1,2-dimethyl-5-pyridin)-vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat-jodid (Synisomeres) in 15 ml Methanol wird mit 1, 04 ml konz.

   Salzsäure bei Zimmertemperatur versetzt und das Gemisch dann 2 h bei 33 bis   350C   gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch in 250 ml Äthylacetat gegossen, wobei man einen Niederschlag erhält, den man durch Filtrieren sammelt und hierauf trocknet, wobei man 2, 53 g Benzhydryl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(Z)- -2- (1,2-dimethyl-5-pyridin)-vinylthio]-3-cephem-4-carboxylt-jodid-hydrochlorid(Synisomeres) erhält. 
 EMI49.2 
 
8 Hz), 6, 82 (lH, d, J = 11 Hz), 6, 95 (lH, s), 6, 98 (lH, s),   7, 18 (1H,   d, J   = 11   Hz),   7,   1-7, 7 (1OH, m),   7, 8   bis
8, 2 (lH, m),   8,     2-8, 6 (1H,   m), 9, 1 (lH, m), 9, 90 (lH, d, J = 8 Hz). 



   Beispiel 30 :
Eine Lösung von 1 g 7-{2-Carboxymethoxyimino-2-[2-(2,2,2-trifluoracetamido)-thiazol-4-yl]- - acetamido}-3-vinylthio-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres) und 1, 41 g Natriumacetat in 21 ml Wasser wird bei Zimmertemperatur über Nacht   gerührt.   Dann wird das Gemisch durch Zugabe von ln Salzsäure auf einen PH-Wert von 2 eingestellt, wobei ein Niederschlag ausfällt. 
 EMI49.3 
 - vinylthio-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres) erhält, Fp.   192 C   (Zers. ). 



   IR   (Nujol) :   1760,1660, 1630 cm. 



   NMR   (DMSO-d6'ö) : 3, 48, 3, 83   (2H, ABq, J = 18 Hz),   4, 50   (2H, s), 5, 12 (lH, d, J = 5 Hz), 5, 34 (lH, d, J = 17 Hz), 5, 40 (lH, d,
J = 10 Hz), 5, 67 (lH, dd, J = 5 Hz, 8 Hz), 6, 53 (lH, dd,
J = 17 Hz, 10 Hz),   6, 68 (1H,   s) und   9, 35 (1H,   d,   J =     = 8   Hz). 



   Beispiel 31 :
Die folgenden Verbindungen lassen sich auf ähnliche Weise herstellen, wie in den Beispielen 10,11, 29 und 30 beschrieben. 
 EMI49.4 
 
2, 4-thiadiazol-3-yl)-acetamido] -3- [ (Z)-2- (1, 2-dime-isomeres). 



  IR   (Nujol) :   2130,2100, 1780,1670, 1630   cm.   

 <Desc/Clms Page number 50> 

 
 EMI50.1 
 
J = 12 Hz),   6, 93 (1H,   s), 7,   05-7, 6   (12H, m), 8, 1 (lH, m), 8, 4 (lH, m),   8,     8-9, 1   (2H, m),   9, 8 (1H,   d,   J =   = 8 Hz). 



  (3) 7- [2- (2-Aminothiazol-4-yl)-2-äthoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(1,2-dimethyl-5-pyri- din)-vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat (Antiisomeres). 



   IR   (Nujol) :   1760,1670, 1610,1520   cm.   
 EMI50.2 
 (6) 7- [2- (5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-äthoxyiminoacetamido]-3-vinylthio-3-cephem-   -4-carbonsäure   (Synisomeres), Fp. 145 C (Zers.). 



   IR   (Nujol) :   1765,1670, 1525 cm- 
 EMI50.3 
 (8) 7- [2- (5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(2-methyl-5-   -pyridyl)-vinylthio   pyridyl)-vinylthio]-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres), Fp. 179 bis   185 C   (Zers.). 



   IR   (Nujol) :   3300,3200, 1775,1680, 1620,1530, 1350 cm-1. 



  (9) Benzhydryl-7- [2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2- 
 EMI50.4 
 



   IR (Nujol) : 3300,3200, 1770,1660, 1610,1530, 1340 cm-1. 



  (11) 7- [2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(2-methyl-5-pyridyl)- -vinylthio]-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres), Fp. 177 bis   182 C   (Zers.). 



   IR (Nujol) : 3300,3200, 1770,1670, 1620,1535, 1350 cm- (12) Benzhydryl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(2-methyl- -5-pyridyl)-vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat (Synisomeres). 



   IR (Nujol) : 3300,3150, 1780,1670, 1610,1535, 1490,1280, 1220 cm-
NMR   (DMSO-d6'ô) : 2, 47   (3H, s),   3, 73   und 4, 12 (2H, ABq, J = 18 Hz),   3, 83   (3H, s), 5, 27 (lH, d, J = 5 Hz), 5, 87 (lH, dd, J = 5 Hz,
8 Hz), 6, 77 (2H, s),   6, 71 (1H,   s),   6, 88 (1H,   s), 7, 0 bis
7, 8 (12H, m),   8,     4-8, 6 (1H,   m), 9, 63 (lH, d, J = 8 Hz). 



  (13) 7- [2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-äthoxyminoacetamido]-3-[(Z)-2-(2-methyl-5- -pyridyl)-vinylthio]-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres), Fp. 175 bis 1800C (Zers.). 



   IR (Nujol) : 3300, 3150, 1770,1670, 1610,1530, 1290   cm - 1.   
 EMI50.5 
 
IR (Nujol) : 3300,3150, 1780,1670, 1610,1530, 1280,1220   cm-1.   



  (15) 7- [2- (5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-carboxymethoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(1- -methyl-3-pyridin)-vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat (Synisomeres), Fp. 165 bis   170 C   (Zers.). 



   IR (Nujol) : 3400-3100, 1760,1630, 1600,1510, 1240   cm.   

 <Desc/Clms Page number 51> 

 
 EMI51.1 
 

 <Desc/Clms Page number 52> 

 
 EMI52.1 
 

 <Desc/Clms Page number 53> 

 
 EMI53.1 
 -2- (1-methyl-3-pyridin) -vinylthio] -3-cephem-4-carboxylat-jodid (Synisomeres).9 ml Tetrahydrofuran,   1, 5   ml Methanol und 0, 033 ml Essigsäure bei Zimmertemperatur 3 h bei einem Druck von 1 bar mittels Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird hierauf abfiltriert, worauf man mit Methanol wäscht. Das Filtrat und die Waschwasser werden vereinigt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in einer Mischung von Äthylacetat und Wasser bei einem PH-Wert von 7 gelöst. Die wässerige Schicht wird abgetrennt, mit Hilfe von verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 7 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert.

   Die organische Schicht wird mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und mit Diisopropyläther verrieben, wobei man 97 mg   7- {2- [ (Z)-2-Cyanovinyl-     thio]-acetamido}-3-vinylthio-3-cephem-4-carbonsäure   erhält, Fp.   145 C   (Zers. ). 



   IR (Nujol) : 3270,2210, 1750,1710, 1660,1530   cm.   



   NMR   (DMSO-d6'ô) : 3, 50, 3, 87   (2H, ABq, J = 18 Hz),   3, 67   (2H, s),   5, 07 (1H,   d, J = 5 Hz),   5, 35 (li,   d, J = 17 Hz), 5, 43 (lH, d, J = = 10 Hz), 5, 62 (lH, dd, J = 8 Hz,   5Hz), 5, 63 (1H,   d,
J = 11 Hz), 6, 57 (lH, dd, J = 10 Hz, 17 Hz),   7, 53 (1H,   d, J = 11 Hz), 9, 09 (lH, d, J = 8 Hz). 



   Beispiel 35 :
Die folgenden Verbindungen lassen sich auf ähnliche Weise herstellen, wie in den Beispielen 13 bis 17,33 und 34 beschrieben. 
 EMI53.2 
    - [2-Methoxyimino-2- (5-amino-1, 2, 4-thiadiazol-3-yl) -acetamido ] -3- [ (Z) -2- (1, 2-dime-200 C   (Zers.). 



   IR (Nujol) : 3400-3150, 3300,1760, 1670,1600, 1520,1340   cm.   



  (2) 7- [2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-carboxymethoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres), Fp. 1920C (Zers.). 



   IR (Nujol) : 1760,1660, 1630 cm 
 EMI53.3 
 
IR   (Nujol) :   1750,1710, 1655,1530 cm (4) 7- [2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-äthoxyiminoacetamido]-3-vinylthio-3-cephem-   - 4-carbonsäure   (Synisomeres), Fp.   145 C   (Zers.). 



   IR   (Nujol) :   1765,1670, 1525 cm
NMR   (DMSO-d6'ô) : 1, 21   (3H, t, J = 7 Hz), 3, 48, 3, 84 (2H, ABq, J = 18 Hz),   4, 11   (2H, q, J = 7 Hz),   5, 12 (1H,   d, J = 5 Hz),   5, 33 (1H,   d, J = 16 Hz),   5, 40 (1H,   d, J = 10 Hz), 5, 72 (lH, dd,
J = 5 Hz, 8 Hz),   6, 54 (1H,   dd, J = 10 Hz, 16 Hz),   7, 98   (2H, s),   9, 42 (1H,   d, J = 8 Hz). 
 EMI53.4 
 

 <Desc/Clms Page number 54> 

 dd, J = 3 Hz, 8 Hz),   8, 02   (2H, breites s), 8, 44 (lH, d, J = 3 Hz), 9, 47 (lH, d, J = 8 Hz). 
 EMI54.1 
 



  IR   (Nujol) :   3300,3200, 1770,1660, 1610,1530, 1340 cm. 



  NMR   (DMSO-d6'ó) : 2, 68   (3H, s),   3, 02   und 3, 64 (2H, ABq, J = 18 Hz),   3, 78   (3H, s),   4, 23   (3H, s),   4, 98 (1H,   d, J = 5 Hz),   5, 45 (1H,   dd, J = 5 Hz und 8 Hz), 6, 55 (lH, d, J = 11 Hz), 6, 62 
 EMI54.2 
    82 (lH,9, 40 (1H,   d, J = 8 Hz). 



  (8)   7-   [2- (2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(2-methyl-5-pyridyl)-   - vinylthioJ -3-cephem-4-carbonsäure   (Synisomeres), Fp. 177 bis   182 C   (Zers.). 



   IR   (Nujol) :   3300,3200, 1770,1670, 1620, 1535, 1350 cm. 



   NMR   (DMSO-d6'ó) : 2, 48   (3H, s),   3, 73   und 4, 17 (2H, ABq, J = 18 Hz),   3, 92   (3H, s), 5, 27 (lH, d, J = 5 Hz), 5, 83 (lH, dd, J = 5 Hz,
8 Hz),   6, 75   (2H, s), 6, 79 (lH, s),   7,     0-7, 5   (3H, m), 
 EMI54.3 
 
0 (1H,(Zers.). 



  IR (Nujol) : 3300,3150, 1770,1670, 1610,1530, 1290 cm NMR   (DMSO-d6'ö) : 1, 27   (3H, t, J = 7 Hz),   2, 55   (2H, s),   3, 67   und 4, 12 (2H,
ABq, J = 18 Hz),   4, 19   (2H, q, J = 7 Hz),   5, 23 (1H,   d,
J = 5 Hz),   5, 86 (1H,   dd, J = 5 Hz und 8 Hz),   6, 80   (2H, breites s), 7, 47 (lH, d, J = 8 Hz),   8, 00 (1H,   dd, J = 2 Hz und 8 Hz),   8, 05   (2H, breites s),   8, 60 (1H, d,   J = 2 Hz),   9, 58 (1H,   J = 8 Hz). 
 EMI54.4 
 bis   170 C   (Zers.). 



  IR (Nujol) : 3400-3100, 1760,1630, 1600,1510, 1240   cm.   



  NMR   (DMSO-d6, #): 3,6 - 4,4   (2H, m), 4, 32 (3H, s),   4, 52   (2H, breites s),
5, 03 (lH, d, J = 5 Hz), 5, 71 (lH, d, J = 5 Hz), 6, 68 (lH, d, J = 12 Hz), 6, 95 (lH, d, J = 12 Hz),   7,     8-8, 3   (3H, m),   8,     3-9, 0   (2H, m),   9,   0 - 9,3 (1H, m), 10, 0 (lH, d,
J = 8 Hz). 
 EMI54.5 
 bis   100 C   (Zers.). 



   IR (Nujol) : 3400-3100, 1770,1660, 1525   cm.   



  (12) 7- [2- (2-Aminothiazol-4-yl)-3-hydroxypropionamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthio]- -3-cephem-4-carbonsäure, Fp. 100 bis   110 C   (Zers.). 



   IR   (Nujol) :   3200,1770, 1670 - 1520, 1600,1340, 1250   cm.   



  (13) 7-(2-Phenylacetamido)-3-vinylthio-3-cephem-4-carbonsäure. 



   IR   (Nujol) :   3300,1780, 1690,1630, 1520,1360, 1230   cm''.   



   NMR   (DMSO-d6, #): 3,49   und 3, 83 (2H, ABq, J = 18 Hz),   3, 47   (2H, s),   5, 02   (1H, d, J = 5 Hz), 5, 32 (lH, d, J = 17 Hz), 5, 46 (lH, d, J = 10 Hz), 5, 55 (lH, dd, J = 5 Hz und 8 Hz), 6, 52 (1H, dd, J = 10 Hz und 17 Hz),   7, 13   (5H, s),   8, 93 (1H,   d, J = 8 Hz). 

 <Desc/Clms Page number 55> 

 
 EMI55.1 
 (15) 7- {2-Methoxyimino-2-[2-(2,2,2-trifluoracetamido)-thiazol-4-yl]-acetamido}-3-vinyl- thio-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres). 



   IR   (Nujol) :   3200,1775, 1720,1655, 1520,1265, 1235,1210 cm. 



   NMR   (DMSO-d6'ô) : 3, 48   und 3, 84 (2H, ABq, J = 18 Hz),   3, 85   (3H, s),   5, 12   (1H, d, J = 5 Hz), 5, 33 (lH, d, J = 16 Hz), 5, 42 (lH, d, J = 9 Hz),   5, 68 (1H,   dd, J = 5 Hz und 8 Hz),   6, 52   (1H, dd, J = 9 Hz und 16Hz), 7, 40 (lH, s), 9, 57 (lH, d,
J = 8 Hz). 



  (16)   7-   [2-Allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-[(Z)-2-(1,2-dimethyl-5-pyri- din) -vinylthio] -3-cephem-4-carboxylat (Synisomeres), Fp.   150 C   (Zers.). 



   IR   (Nujol) :   1770,1670, 1610,1520 cm
NMR   (DMSO-d6'ô) : 2, 70   (3H, s),   4, 25   (3H, s),   4, 55   (2H, d, J = 8 Hz), 5, 0   (1H,   d, J = 5 Hz),   5,     0-5, 2   (2H, m), 5, 47 (lH, dd, J = = 5 Hz, 8 Hz),   5,     65-6, 1 (1H,   m),   6, 55, 6, 85   (2H, ABq,
J   = 11   Hz),   6, 60 (1H,   s),   7, 15   (2H, s), 7, 80 (lH, d,
J   = 8   Hz), 8, 25 (lH, d, J = 8 Hz),   9, 17 (1H,   s),   9, 37 (1H,   d, J = 8 Hz).

   
 EMI55.2 
 = 7 Hz, 13 Hz),   4, 23   (3H, s), 5, 0 (lH, d, J = 5 Hz),
5, 50 (lH, dd, J = 5 Hz, 8 Hz), 6, 55, 6, 85 (2H, ABq, J = = 11 Hz), 6, 60 (lH, s),   7, 10   (2H, breites s), 7, 80 (lH, d, J = 8 Hz), 8, 25 (lH, d, J = 8 Hz),   9, 10 (1H,   s),   9, 30     (1H,   d, J = 8 Hz). 



  (18) 7- [2-Allyloxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-[(Z)-2-(2-methyl- -5-pyridyl)-vinylthio]-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres). 



   IR   (Nujol) :   1770   cm1.   



   NMR   (DSMO-d6'ô) : 2, 75   (3H, s),   4, 65   (2H, d, J = 5 Hz),   5,     1-5, 5   (3H, m),   5,     7-6, 2   (2H, m),   6, 8, 7, 0   (2H, ABq, J = 11 Hz),
7, 8 (lH, d, J = 8 Hz), 8, 35 (lH, d, J   = 8   Hz), 8, 67 (1H, s),   9, 52 (1H,   d, J = 8 Hz). 



  (19) 7-[2-Allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-[(Z)-2-(2-methyl-5-pyridyl)- -vinylthio]-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres), Fp.   145 C   (Zers.). 



   IR   (Nujol) :   1770,1660, 1530 cm. 



   NMR   (DMSO-d6'ô) : 4, 57   (2H, d, J = 5 Hz),   5,     0-5, 4   (3H, m),   5,     6-6, 2   (2H, m),   6, 70   (2H, d, J = 2 Hz), 7, 35 (lH, d, J = 8 Hz), 7, 83 (1H, dd, J = 2 Hz, 8 Hz), 8, 47 (lH, d, J   = 2   Hz), 9, 53 (1H, d, J = 8 Hz). 



  (20)   7-   [2- (2-Aminothiazol-4-yl)-2-äthoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(2-methyl-5-pyridyl)- -vinylthio]-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres), Fp. 1450C (Zers.). 



   IR (Nujol) : 1760,1660, 1600,1530 cm. 



   NMR   (DMSO-d6'ô) : 1, 28   (3H, t, J = 6 Hz),   4, 10   (2H, q, J   = 6   Hz, 12 Hz),
5, 10 (lH, d, J = 5 Hz), 5, 63 (lH, dd, J   = 5   Hz, 8 Hz),   6, 47, 6, 65   (2H, ABq, J = 12 Hz), 6, 68 (lH, s), 7, 10 (lH, s), 7, 20 (lH, d, J   = 8   Hz), 7, 70 (lH, dd, J = 2 Hz, 
 EMI55.3 
 

 <Desc/Clms Page number 56> 

 
 EMI56.1 
 5 h unter einem Druck von 1 bar mittels Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird hierauf abfiltriert, worauf man mit Äthylacetat und hierauf mit gesättigter, wässeriger Natriumbicarbonatlösung wäscht. Das Filtrat und die Waschwasser werden vereinigt und mit verdünnter Salzsäure 
 EMI56.2 
 Schicht wird mit verdünnter Salzsäure auf einen PH-Wert von 2 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert.

   Dann wird der Extrakt mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und mit Diisopropyläther verrieben, wobei man 1, 05 g   7- {2-Carboxymethoxyimino-2- [2- (2, 2, 2-trifluoracetamido)-thiazol-4-yl]-acetami-     do} -3-vinylthio-3-cephem-4-carbonsäure   (Synisomeres) erhält. 



   IR   (Nujol) :   1750,1710, 1655,1530 cm
NMR   (DMSO-d6'ô) : 3, 50, 3, 87   (2H, ABq, J   = 18   Hz),   4, 59   (2H, s), 5, 14 (lH, d, J = 5 Hz), 5, 36 (lH, d, J = 16 Hz),   5, 42 (IH,   d, J = = 9 Hz), 5, 72 (lH, dd, J = 5 Hz, 8 Hz), 6, 55 (lH, dd,
J = 9 Hz, 16 Hz),   7, 46 (1H,   s), 9, 56 (lH, d, J = 8 Hz). 



   Beispiel 37 :
Die folgenden Verbindungen lassen sich auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 19 und 36 herstellen. 
 EMI56.3 
    -3-vinylthio-3-cephem-4-- carbonsäure   (Synisomeres), Fp. 1920C (Zers.). 



   IR   (Nujol) :   1760,1660, 1630 cm (2) 7- [2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-carboxymethoxyiminoacetamido]-3-[(Z0-2-(1-   - methyl-3-pyridin)-vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat (Synisomeres),   Fp. 165 bis   170 C   (Zers.). 



   IR   (Nujol) : 3400 - 3100,   1760,1630, 1600, 1510,1240   cm.   



   Beispiel 38 :
Eine Lösung von 0, 65 ml N, N-Diisopropylamin in 7 ml Tetrahydrofuran wird mit 1, 55molarem n-Butyllithium in 2, 88 ml n-Hexan   bei-20 bis-15 C   versetzt. Dann wird das Gemisch 30 min 
 EMI56.4 
 in 30 ml Tetrahydrofuran bei-62 C versetzt. Hierauf wird das Gemisch 15 min bei der gleichen Temperatur gerührt, worauf man 5 ml   1n   Salzsäurelösung zugibt. Dann wird das Gemisch auf   0 C   erwärmen gelassen und anschliessend mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel Säulenchromatographie unterworfen und mit einer Mischung von Äthylacetat und Chloroform im Mischungsverhältnis von 1 : 2 eluiert.

   Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum eingeengt, wobei man 805 mg p-Nitrobenzyl-7- [2- (5- -amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-äthoxyiminoacetamido]-3-vinylthio-3-cephem-4-carboxylat (Synisomeres) erhält. 



   IR   (Nujol) :   1770,1680, 1615,1525, 1455 cm. 



   NMR   (DMSO-d 6'ô) : 1, 26   (3H, t, J = 7 Hz), 3, 60, 3, 93 (2H, ABq, J = 18 Hz),   4, 15   (2H, q, J = 7 Hz),   5, 18 (1H,   d, J = 5 Hz),   5, 36   (2H, s), 5, 42 (lH, d, J = 15 Hz),   5, 50 (1H,   d, J = 9 Hz),   5, 82   (1H, dd, J = 5 Hz,   8Hz), 6, 62 (1H,   dd, J = 9 Hz, 15 Hz),   7, 58   (2H, d, J = 8 Hz),   8, 00   (2H, s), 8, 14 (2H, d,   J =   = 8 Hz), 9, 44 (lH, d, J = 8 Hz). 



   Beispiel 39 :
Eine Suspension von 17, 5 g   Benzhydryl-7-formamido-3- [ (Z)-2- (2-methyl-5-pyridyl)-vinylthio]-   

 <Desc/Clms Page number 57> 

 
 EMI57.1 
 Äthylacetat gegossen. Das entstandene Gemisch wird einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung auf einen pH-Wert von 7 eingestellt. Die ausgeschiedene, organische Schicht wird mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man 14, 1 g   Benzhydryl-7-amino-3- f (Z) -2- (2-methyl-5-pyridyl) -   - vinylthio J-3-cephem-4-carboxylat erhält. 



   IR (Nujol) : 3400,1770, 1720,1590, 1360,1280, 1220 cm. 



   NMR   (DMSO-dg, S) : 2, 48   (3H, s),   3, 67   und 4, 10 (2H, ABq, J = 18 Hz),   4, 87     (1H,   d, J = 5 Hz), 5, 11 (IH, d, J = 5 Hz),   6, 69   (2H, s),
6, 92 (lH, s),   7,     1-7, 8   (2H, m),   8, 5 (1H,   m). 



   Beispiel 40 :
Eine Suspension von 366 mg Phosphorpentachlorid in 6 ml Methylenchlorid wird   bei-30 C   mit 0, 142 ml Pyridin versetzt. Nach 30 min Rühren dieses Gemisches bei der gleichen Temperatur versetzt man es   bei -300C   mit 300 mg   p-Nitrobenzyl-7- (2-phenylacetamido) -3-vinylthio-3-cephem-4-   - carboxylat. Dann wird das Gemisch unter Eiskühlung 1 h gerührt und hierauf   bei -300C   mit 0, 38 ml Methanol versetzt, worauf man es 2 h bei einer Temperatur   von-15 bis-20 C   rührt. 



  Alsdann werden unter Eiskühlung 0, 4 ml Wasser zugegeben. Das Gemisch wird dann mit 5 ml Diisopropyläther versetzt, wobei ein Niederschlag ausfällt. Dieser Niederschlag wird gesammelt, mit Wasser und hierauf mit Diisopropyläther gewaschen und über Phosphorpentoxyd getrocknet, wobei man 181 mg p-Nitrobenzyl-7-amino-3-vinylthio-3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid erhält. 



   IR   (Nujol) : 1775,   1700,1510, 1485 cm
NMR   (DSMO-dg, 6) : 3, 90   (2H, breites s),   5, 08 (1H,   d, J = 5 Hz), 5, 27 (lH, d, J = 5 Hz),   5, 38   (2H, s),   5, 58 (1H,   d, J = 17 Hz),   5, 64   (1H, d, J = 10 Hz),   6, 73 (1H,   dd, J = 10 Hz, J = 17 Hz),
7, 60, 8, 15 (4H, ABq, J = 8 Hz). 



   Beispiel 41 :
Die folgenden Verbindungen lassen sich auf ähnliche Weise, wie im Beispiel 24 beschrieben, herstellen. 
 EMI57.2 
   [2- (2-tritylaminothiazol-4-yl)-3-hydroxypropionamido]-3- [ (Z)-2- (3-py-nat (Synisomeres).    



   IR (Nujol) : 2125,2100, 1775,1680, 1640   cm"'.   



  (3) Benzhydryl-7- [2- (2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-{(Z)-2-[1-(2-azi- doäthyl) -3-pyridin]-vinylthio}-3-cephem-4-carboxylat-trifluormethansulfonat (Synisomeres). 



   IR (Nujol) : 2130,2100, 1780,1670, 1630 cm-1. 
 EMI57.3 
 
IR (Nujol) : 3350,3150, 1780,1670, 1630,1565, 1545,1275, 1220 cm. 



  (5)   p-Nitrobenzyl-7-   [2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-äthoxyiminoacetamido]-3-vinyl-   thio-3-cephem-4-carboxylat (Synisomeres).    



   IR (Nujol) : 1770,1680, 1615,1525, 1455 cm (6) Benzhydryl-7-formamido-3- [ (Z)-2-(2-methyl-5-pyridyl)-vinylthio]-3-cephem-4-carb- oxylat. 



   IR (Nujol) : 3150,1780, 1710,1690, 1230,1220 cm (7) p-Nitrobenzyl-7-(2-phenylacetamido)-3-vinylthio-3-cephem-4-carboxylat. 



   IR (Nujol) : 3280,1970, 1705,1665, 1540,1520 cm 

 <Desc/Clms Page number 58> 

 
 EMI58.1 
 

 <Desc/Clms Page number 59> 

 
 EMI59.1 
 
IR   (Nujol) :   1780,1680, 1540 cm. 



  (25) Benzhydryl-7- [2- (2-aminothiazol-4-yl)-2-äthoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(2-methyl-   -5-pyridyl)-vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat (Synisomeres).    



   IR   (Nujol) :   1780,1670, 1610,1520 cm. 
 EMI59.2 
 [ (Z)-2- (2-methyl-5-pyridyl)-vinylthio]-3-cephem-4-carboxy-lat. 



   IR (Nujol) : 3400,1770, 1720,1590, 1360,1280, 1220 cm. 



  (27) p-Nitrobenzyl-7-amino-3-vinylthio-3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid. 



   IR   (Nujol) :   1775,1700, 1510,1485 cm. 

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Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE : Verfahren zur Herstellung von neuen Cephemverbindungen der allgemeinen Formel EMI59.3 worin R Amino oder Acylamino bedeutet, R2 Wasserstoff, Phenyl, Pyridyl, nied. Alkylpyridyl oder Cyano darstellt und R3 3 Carboxyl oder geschütztes Carboxyl ist, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI59.4 worin R1 und R3 3 die obige Bedeutung haben und Y2 einen Säurerest darstellt, oder ein Salz hievon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R-CH=CH-SH, (III) worin R2 die obige Bedeutung hat, oder einem Salz hievon umsetzt, und anschliessend, wenn gewünscht, (a) eine erhaltene Verbindung, worin R2 eine Gruppe der Formel EMI59.5 EMI59.6 <Desc/Clms Page number 60> EMI60.1 und/oder (b)
    von einer erhaltenen Verbindung, worin R Acylamino mit geschützter Aminogruppe ist, die Aminoschutzgruppe entfernt, und/oder (c) von einer erhaltenen Verbindung, worin R3 geschütztes Carboxy ist, die Carboxyschutz- gruppe entfernt, und/oder (d) eine erhaltene Verbindung, worin R Acylamino ist, deacyliert, und/oder (e) in eine erhaltene Verbindung, worin R3 Carboxy ist, eine Carboxyschutzgruppe ein- führt.
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