CH658862A5 - Cephemverbindungen und verfahren zur herstellung derselben. - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Cephem-25 Verbindungen und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze, die antimikrobielle Aktivität haben, auf Verfahren zur Herstellung derselben und auf pharmazeutische Präparate, die dieselben enthalten und für die Behandlung von Infektionskrankheiten bei Menschen und Tieren verwendet werden 30 können.

Demgemäss ist es ein Ziel der vorliegenden Erfindung, neue Cephemverbindungen und pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon, die gegen eine Anzahl pathogener Mikroorganismen hoch aktiv sind, zur Verfügung zu stellen. 35 Ein anderes Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, Verfahren zur Herstellung der neuen Cephemverbindungen und ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze zur Verfügung zu stellen.

Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, phar-40 mazeutische Präparate zur Verfügung zu stellen, die als Wirkstoffkomponenten die genannten neuen Cephemverbindungen und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze enthalten.

Die vorliegenden Cephemverbindungen sind neuartig und können durch die folgende allgemeine Formel (I) wiedergege-45 ben werden:

eoo worin R2 und Y jeweils die obigen Bedeutungen haben und R k für Acylamino mit einer geschützten Aminogruppe steht, oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion der Aminoschutzgruppe unterwirft.

15. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon in Kombination mit einem pharmazeutisch unbedenklichen, im we-

50

55

worin R1 für Amino oder Acylamino steht, R2 für Niederalkyl steht und Y für CH oder N steht.

Erfindungsgemäss können die neuen Cephemverbindungen der Formel I mit Hilfe von verschiedenen Verfahren her-60 gestellt werden, die in den folgenden Schemata erläutert werden.

658 862

Verfahren 1

4

H

J— N^~CH=CH-

(Ia)

oder ein reaktionsfähiges Derivat davon an der Aminogruppe oder ein Salz davon

(Ib)

oder ein Salz davon

Verfahren 2

_1

JJ ^CH=ch-0@-

Eliminie-rung der -

OCarboxy- D_

©

V

\ 2 R

schutz-gruppe

(n)

oder ein Salz davon

^0Jtp-cH=cHO®

coo°

(I)

oder ein Salz davon

Verfahren 3 R1

COOH

(III)

oder ein Salz davon

R

Alkylierung

N

ch=ch-Oj®

cocß

(I)

oder ein Salz davon

Verfahren 4

r

eoo

CH«=CH ©

-Q®

R

(Ib)

oder ein Salz davon

Verfahren 5

R1 b

0

eoo

CH*=CH-©

~Op,

\ 7 R

(Ic)

oder ein Salz davon

Eliminierung der Amino-schutz-gruppe

H2N

0

.s

XH ^Lch^H-Oj©

' T © ^ 2

COO^ R

R.

eoo

(la)

oder ein Salz davon rn rN

'"O®

CH-CH-D- i©

_ V \ 2

eoo® R

(Id)

oder ein Salz davon

5

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worin

R1, R2 und Y jeweils die obigen Bedeutungen haben, R ' für Acylamino steht,

R I

R3 eine geschützte Carboxylgruppe bedeutet und Z einen Säurerest bedeutet.

Von den Ausgangsverbindungen für die Verfahren gemäss der Erfindung sind die Verbindungen der Formel II und III 5 neu und können nach Verfahren hergestellt werden, die in den

R

für Acylamino mit geschützter Aminogruppe steht, folgenden Schemata erläutert werden, für Acylamino mit Aminogruppe steht,

Verfahren A

i

(IV)

oder ein reaktionsfähiges Derivat davon an der Aminogruppe oder ein Salz davon

■* n^TT ^ © ©

(V)

oder ein reaktionsfähiges Derivat davon an der Aminogruppe oder ein Salz davon

Acylierung

Ìp^PPh:

(VI)

oder ein Salz davon

(Via)

oder ein Salz davon oder ein Salz davon

CH=CH-

(Ha)

oder ein Salz davon

©Q

Verfahren B-(l)

Acylierung

(IV)

oder ein reaktionsfähiges Derivat davon an der Aminogruppe oder ein Salz davon a

0^

«Î

(IVa)

oder ein Salz davon

658 862

(IVb)

oder ein Salz davon

RQ"jÌp-^H20»

(Va)

oder ein Salz davon

(VIII)

oder ein reaktionsfähiges Derivat davon an der Hydroxymethylgruppe oder ein Salz davon

CH°-Ç^

(IX)

oder ein Salz davon

CH-

VerfahrenB-(2)

Rrfsl a

(VIII)

oder ein reaktionsfähiges Derivat davon an der Hydroxymethylgruppe oder ein Salz davon

Oxidation

(lila)

oder ein Salz davon

13

^—N

(

CHO

a

(IX)

oder ein Salz davon

7

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© 0

Z . Ph,PCH

3 °"2

(XI)

RX—oder ein Salz davon

"tOl -

0^-N Y'^CHO

R3 a

(X)

oder ein Salz davon

R!

(XII) (XIII)

oder ein Salz davon oder ein Salz davon

Reduktion n CH" CH"

(lila)

oder ein Salz davon

Verfahren B-(3)

R3 * " «Î

a

(Illb) (IIIc)

oder ein Salz davon oder ein reaktionsfähiges

Derivat davon an der Aminogruppe oder ein Salz davon ajX^LCH»CH^| En,,cylierung ™-CH"fQ,

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Verfahren B-(4)

8

„1 Eliminierung der S

I I 1 nflrhnYVsr.hnt'zariirnv» K

/X Carboxyschutzgruppe K f ] /v

CH=CHtJ * J-n^ch-CH-O

0^ NT ^y«" " Y ^ #

r3 ç00h

(Illd) (III)

oder ein Salz davon oder ein Salz davon

Verfahren B-(5)

Eliminierung r! ^ Sv der Amino-

£y-"-p - .

"• «;

(IIIe) diif)

oder ein Salz davon oder ein Salz davon worin

R1, R \ , R \ , R2, R3, Y und Z jeweils die obigen Be-

d c deutungen haben,

3

R für Carboxyl oder geschütztes Carboxyl steht,

a

X für Halogen steht und

Ph für Phenyl steht.

Was die Verbindungen der Formel I und Ia bis Id und die Ausgangsverbindungen der Formel II, IIa, III, Illa, Illb, IIIc, Illd, IIIe, IHf, VI, Via, XII und XIII angeht, so versteht es sich, dass die erfindungsgemässen und Ausgangsverbindungen als cis-Isomere, trans-Isomere und als Gemische davon vorliegen können. Beispielsweise bedeutet der Ausdruck «cis-Isomer» in Bezug auf die erfindungsgemässe Verbindung der Formel I das eine geometrische Isomere, das die Partialstruk-tur der Formel:

worin R2 und Y jeweils die obigen Bedeutungen haben, aufweist, und der Ausdruck «trans-Isomer» bedeutet das andere geometrische Isomer, das die Partialstruktur der Formel:

H

worin R2 und Y jeweils die obigen Bedeutungen haben, aufweist.

35 Geeignete pharmazeutisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I sind herkömmliche nicht toxische Salze; dazu gehören die Salze mit organischen Säuren (z.B. Acetat, Maleat, Tartrat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, Formiat, Toluolsulfonat, Trifluoracetat 40 usw.) und die Salze mit anorganischen Säuren (z.B. Hydro-chlorid, Hydrojodid, Sulfat, Phosphat usw.), die Salze mit Aminosäuren (z.B. Arginin, Asparaginsäure, Glutaminsäure usw.) und dergleichen.

Geeignete Beispiele und Erläuterungen der verschiedenen 45 Definitionen, die in den obigen und nachfolgenden Ausführungen der vorliegenden Beschreibung verwendet werden und im Rahmen der vorliegenden Erfindung liegen, werden nun im einzelnen erläutert.

Der Ausdruck «nieder» soll 1 bis 6 Kohlenstoffatome be-50 deuten, wenn nichts anderes angegeben ist.

Geeignetes «Acyl» und geeignete Acylreste in dem Ausdruck «Acylamino», wie sie oben erwähnt wurden, kann Carbamoyl, aliphatische Acylgruppen und einen aromatischen Ring enthaltende Acylgruppen, die als aromatisches 55 Acyl bezeichnet werden, oder einen heterocylischen Ring enthaltende Acylgruppen, die als heterocyclisches Acyl bezeichnet werden, umfassen.

Geeignete Beispiele solcher Acylgruppen sind die folgenden:

60 Aliphatisches Acyl, wie niederes oder höheres Alkanoyl (z.B. Formyl, Acetyl, Succinyl, Hexanoyl, Heptanoyl, Va-leryl, Stearoyl usw.); niederes oder höheres Alkoxycarbonyl (z.B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, tert.-Butoxycar-bonyl, tert.-Pentyloxycarbonyl, Heptyloxycarbonyl usw.); 65 niederes oder höheres Alkansulfonyl (z.B. Methansulfonyl, Ethansulfonyl usw.); oder dergleichen.

Aromatisches Acyl, wie Aroyl (z.B. Benzoyl, Toluoyl, Naphthoyl usw.); Arniederalkanoyl, wie Phenylniederalka-

noyl (z.B. Phenylacetyl, Phenylpropionyl usw.); Aryloxycar-bonyl (z.B. Phenoxycarbonyl, Naphthyloxycarbonyl usw.); Aryloxyniederalkanoyl (z.B. Phenoxyacetyl, Phenoxypro-pionyl usw.); Arylglyoxyloyl (z.B. Phenylglyoxyloyl, Naph-thylglyoxyloyl usw.); Arylsulfonyl (z.B. Benzolsulfonyl, p-Toluolsulfonyl usw.); oder dergleichen.

Heterocycliches Acyl, wie Heterocycluscarbonyl (z.B. Thenoyl, Furoyl, Nicotinoyl usw.); Heterocyclusniederalka-noyl (z.B. Thienylacetyl, Thiazolylacetyl, Thiadiazolylacetyl, Tetrazolylacetyl usw.); Heterocyclusglyoxyloyl (z.B. Thiazo-lylglyoxyloyl, Thienylglyoxyloyl usw.) oder dergleichen; geeignete heterocyclische Gruppen in den Ausdrücken «Heterocycluscarbonyl», «Heterocyclusniederalkanoyl» und «Heterocyclusglyoxyloyl» sind im einzelnen gesättigte oder ungesättigte, monocyclische oder polycyclische heterocyclische Gruppen, die mindestens ein Heteroatom, wie ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom, enthalten, und dergleichen.

Besonders bevorzugte heterocyclische Gruppen sind heterocyclische Gruppen wie ungesättigte 3- bis 8-gliedrige, insbesondere 5- oder 6-gliedrige, monocyclische heterocyclische Gruppen, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthalten, z.B. Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imida-zolyl, Pyrazolyl, Pyridyl und sein N-Oxid, Dihydropyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazolyl (z.B. 4H-1,2,4-Triazolyl, 1H-1,2,3- Triazolyl, 2H-1,2,3- Triazolyl usw.), Te-trazolyl (z.B. lH-Tetrazolyl, 2H-Tetrazolyl usw.) usw;

gesättigte 3- bis 8-gliedrige, insbesondere 5- oder 6-gliedrige, monocyclische heterocyclische Gruppen, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthalten, z.B. Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Piperidino, Piperazinyl usw.;

ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppen, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthalten, z.B. Indolyl, Isoindolyl, In-dolizinyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Indazolyl, Benzotriazolyl usw.;

ungesättigte 3- bis 8-gliedrige, insbesondere 5- oder 6-gliedrige, monocyclische heterocyclische Gruppen, die 1 oder 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten, z.B. Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl (z.B. 1,2,4- Oxadia-zolyl, 1,3,4- Oxadiazolyl, 1,2,5- Oxadiazolyl usw.) usw.;

gesättigte 3- bis 8-gliedrige, insbesondere 5- oder 6-glied-rige, monocyclische heterocyclische Gruppen, die 1 oder 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten, z.B. Morpholinyl, Sydnonyl usw.;

ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppen, die 1 oder 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten, z.B. Benzoxazolyl, Benzoxadiazolyl usw.);

ungesättigte 3- bis 8-gliedrige, insbesondere 5- oder 6-gliedrige, monocyclische heterocyclische Gruppen, die 1 oder 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten, z.B. Thiazolyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl (z.B. 1,2,3- Thiadia-zolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadia-zolyl usw.), Dihydrothiazinyl usw;

gesättigte 3- bis 8-gliedrige, insbesondere 5- oder 6-gliedrige, monocyclische heterocyclische Gruppen, die 1 oder 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten, z.B. Thiazolidinyl usw.;

ungesättigte 3- bis 8-gliedrige, insbesondere 5- oder 6-gliedrige, monocyclische heterocyclische Gruppen, die 1 oder 2 Schwefelatome enthalten, z.B. Thienyl, Dihydrodithi-inyl, Dihydrodithiolyl usw.;

ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppen, die 1 oder 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten, z.B. Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl usw.;

ungesättigte 3- bis 8-gliedrige, insbesondere 5- oder 6-gliedrige, monocyclische heterocyclische Gruppen, die 1 Sauerstoffatom enthalten, z.B. Furyl usw.;

ungesättigte 3- bis 8-gliedrige, insbesondere 5- oder 6-gliedrige, monocyclische heterocyclische Gruppen, die 1

9 658 862

Sauerstoffatom und 1 oder 2 Schwefelatome enthalten, z.B. Dihydrooxaoxathiinyl usw.;

ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppen, die 1 oder 2 Schwefelatome enthalten, z.B. Benzothienyl, Benzodi-5 thiinyl usw.;

ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppen, die 1 Sauerstoffatom und 1 oder 2 Schwefelatome enthalten, z.B. Benzoxathiinyl usw.; und dergleichen.

Hinsichtlich der oben erwähnten heterocyclischen Grup-

10 pen sind die folgenden Punkte zu beachten: Falls die heterocyclische Gruppe spezifisch eine Thiazolyl- oder Thiadiazo-lylgruppe ist, die eine Aminogruppe oder geschützte Aminogruppe als Substituenten im Molekül enthält, umfasst die Thiazolyl- bzw. Thiadiazolylgruppe tautomere Isomere, die

15 durch das spezifische Verhalten des Thiazol- oder Thiadiazol-ringes verursacht werden. Z.B. wird die genannte durch eine Aminogruppe oder geschützte Aminogruppe substituierte Thiazolyl- oder Thiadiazolylgruppe durch die Formel:

N—n

4ïa

(A)

25 wiedergegeben, worin R8 für Amino oder geschütztes Amino steht und Ya für CH oder N steht; falls die Gruppe der Formel A die Formel:

30

iTa

R

(A')

hat, worin R8 und Ya jeweils die obigen Bedeutungen haben, 35 kann die Gruppe der Formel A' auch alternativ durch die tautomere Formel:

40

NH' - .1

J Ta

(A'

worin Ya die obige Bedeutung hat und R8 Imino oder ge-45 schütztes Imino bedeutet, wiedergegeben werden. Das bedeutet, dass die beiden Gruppen der Formeln A' und A" im Zustand eines tautomeren Gleichgewichts vorliegen, das durch das folgende Gleichgewicht wiedergegeben werden kann:

50

55

N—

*

•Ya

(A')

(A")

worin R8, Ya und R8'jeweils die obigen Bedeutungen haben.

Diese Typen von Tautomerie zwischen 2-Aminothiazol-oder -thiadiazolverbindungen und 2-Iminothiazolin- oder 60 -thiadiazolinverbindungen, wie sie oben erläutert wurden,

sind dem Fachmann wohlbekannt, und es ist für einen Fachmann offensichtlich, dass die beiden tautomeren Isomere im Gleichgewicht miteinander stehen und im gegenseitig ineinander überführbaren Zustand vorliegen, und demzufolge ist es 65 selbstverständlich, dass derartige Isomere in die gleiche Verbindungskategorie eingeschlossen sind. Demzufolge sind die beiden tautomeren Formen deutlich in den Rahmen der vorliegenden Erfindung eingeschlossen. In der vorliegenden Be-

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Schreibung werden die erfmdungsgemässen und Ausgangsverbindungen, die eine solche tautomere Isomere bildende Gruppe enthalten, der Einfachheit halber nur unter Verwendung eines der Ausdrücke dafür, das heisst in 2-Stellung durch eine Aminogruppe oder geschützte Aminogruppe substituiertes Thiazolyl oder Thiadiazolyl, und der Formel:

wiedergegeben.

Die oben angegebenen Acylgruppen können einen bis 10 gleiche oder verschiedene geeignete Substituenten aufweisen, wie Niederalkyl (z.B. Methyl, Ethyl usw.); Niederalkoxy (z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy usw.); Niederalkylthio (z.B. Methylthio, Ethylthio usw.); Niederalkylamino (z.B. Methyl-amino usw.); Cycloniederalkyl (z.B. Cyclopentyl, Cyclohexyl usw.); Cycloniederalkenyl (z.B. Cyclohexenyl, Cyclohexa-dienyl usw.); Halogen; Amino; geschütztes Amino; Hydro-xyl; geschütztes Hydroxyl; Cyano; Nitro; Carboxyl; geschütztes Carboxyl; Sulfo; Sulfamoyl; Imino; Oxo; Aminonieder-alkyl (z.B. Aminomethyl, Aminoethyl usw.); Carbamoyloxy; eine Gruppe der Formel =N-OR9, worin R9 für Wasserstoff, Niederalkyl (z.B. Methyl, Ethyl, Propyl usw.), Niederalkenyl (z.B. Vinyl, Allyl, 2-Butenyl usw.), Niederalkinyl (z.B. Ethi-nyl, 2-Propinyl usw.), Cycloniederalkyl (z.B. Cyclopropyl, Cyclohexyl usw.), Arniederalkyl, wie Phenylniederalkyl (z.B. Benzyl, Phenylethyl usw.), Carboxyniederalkyl (z.B. Carb-oxymethyl, 1-Carboxyethylusw.), geschütztes Carboxyniederalkyl oder dergleichen, steht.

In diesem Zusammenhang ist folgendes zu beachten: Wenn die Acylgruppe eine Gruppe der Formel =N-OR9, worin R9 die obige Bedeutung hat, als Substituenten aufweist, gibt es infolge des Vorhandenseins der Doppelbindung geometrische Isomere (syn- und anti-Isomere). Das syn-Isomere bedeutet z.B. das eine geometrische Isomere mit der Gruppe der Formel:

-C-CO-

II

N-O-

und das entsprechende anti-Isomere bedeutet das andere geometrische Isomere mit der Gruppe der Formel:

-C-CO-

II

-O-N

Geeignetes «geschütztes Amino» ist z.B. Acylamino, worin die Acylgruppe die oben erwähnten Bedeutungen haben kann, Phosphonoamino, geschütztes Phosphonoamino, Arniederalkylamino, wie Benzylamino, Phenylethylamino, Tritylamino, und dergleichen.

Geeignetes «geschütztes Phosphono» ist z.B. verestertes Phosphono, wobei der genannte Ester ein Ester wie ein Niederalkylester (z.B. Methylester, Ethylester, Propylester, Isopropylester, Butylester, Isobutylester, tert.-Butylester, Pentylester, tert.-Pentylester, Hexylester usw.) oder gleichen sein kann.

Geeignetes «geschütztes Hydroxyl» kann z.B. Acyloxy sein, worin der Acylrest die oben erwähnten Bedeutungen haben kann.

Geeignetes «geschütztes Carboxyl» und geeignete geschützte Carboxylgruppen in dem Ausdruck «geschütztes Carboxyniederalkyl» sind z.B. verestertes Carboxyl, wobei

10

der Ausdruck «verestertes Carboxyl» die weiter unten angegebenen Bedeutungen haben kann.

Geeignete Beispiele von Estergruppen einer veresterten Carboxylgruppe sind Estergruppen, wie Niederalkylester s (z.B. Methylester, Ethylester, Propylester, Isopropylester, Butylester, Isobutylester, tert.-Butylester, Pentylester, Hexylester, 1-Cyclopropylethylester usw.), die mindestens einen geeigneten Substituenten haben können, z.B. Niederalkanoyl-oxyniederalkylester (z.B. Acetoxymethylester, Propionyloxy-io methylester, Butyryloxymethylester, Valeryloxymethylester, Pivaloyloxymethylester, Hexanoyloxymethylester, 1- oder 2-Acetoxyethylester, 1- oder 2- oder 3-Acetoxypropylester, 1-oder 2- oder 3- oder 4-Acetoxybutylester, 1- oder 2-Pro-pionyloxyethylester, 1- oder 2- oder 3-Propionyloxypropyl-15 ester, 1- oder 2-Butyryloxyethylester, 1- oder 2-Iso-butyryloxyethylester, l-oder2-Pivaloyloxyethylester, 1-oder 2-Hexanoyloxyethylester, Isobutyryloxymethylester, 2-Ethyl-butyryloxymethylester, 3,3-Dimethylbutyryloxymethylester, 1- oder 2-Pentanoyloxyethylester usw.), Niederalkansul-20 fonylniederalkylester (z.B. 2-Mesylethylester usw.), Mono-oder Di- oder Tri-halogenniederalkylester (z.B. 2-Jodethyl-ester, 2,2,2-Trichlorethylester usw.), Niederalkoxycarbonyl-oxyniederalkylester (z.B. Methoxycarbonyloxymethylester, Ethoxycarbonyloxymethylester, 2-Methoxycarbonyloxy-25 ethylester, 1-Ethoxy- carbonyloxyethylester, 1-Isopropoxy-carbonyloxyethylester usw.), Phthalidylidenniederalkylester oder (5-Niederalkyl-2- oxo-1,3- dioxo-4-yl)- niederalkylester [z.B. (5-Methyl-2- oxo-1,3- dioxol-4-yl)- methylester, (5-Ethyl- 2-oxo-l,3- dioxol- 4- yl)-methylester, (5-Propyl-2-30 oxo-1,3- dioxol-4-yl)- ethylester usw.]; Niederalkenylester (z.B. Vinylester, Allylester usw.); Niederalkinylester (z.B. Ethinylester, Propinylester usw.); Arniederalkylester, die mindestens einen geeigneten Substituenten haben können [z.B. Benzylester, 4-Methoxybenzylester, 4-Nitrobenzylester, 35 Phenylethylester, Tritylester, Benzhydrylester, Bis-(me-thoxyphenyl)-methylester, 3,4-Dimethoxy- benzylester, 4-Hy-droxy-3,5- di-tert.- butylbenzylester usw.]; Arylester, die mindestens einen geeigneten Substituenten haben können (z.B. Phenylester, 4-Chlorphenylester, Tolylester, tert.-Butyl-40 phenylester, Xylylester, Mesitylester, Cumenylester usw.); Phthalidylester; und dergleichen.

Bevorzugte Beispiele der oben erwähnten veresterten Car-45 boxylgruppen sind z.B. Niederalkoxycarbonyl (z.B. Metho-xycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxy-carbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert.-Butoxy-carbonyl, Pentyloxycarbonyl, tert.-Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl, 1-Cyclopropylethoxycarbonyl usw.) und so Phenylniederalkoxycarbonyl) z.B. Benzyloxycarbonyl, Benzhydroxyloxycarbonyl usw.), die eine Nitrogruppe enthalten können.

Geeignetes «Niederalkyl» ist z.B. unverzweigtes oder verzweigtes Allcyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, 55 Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl oder dergleichen.

Geeignetes «Halogen» ist z.B. Chlor, Brom, Fluor und Jod.

Geeignete «Säurereste» sind z.B. Acyloxy, Azido, Halo-6o gen und dergleichen, wobei die Acylgruppe in dem Ausdruck «Acyloxy» und das Halogen die oben angegebenen Bedeutungen haben können.

Geeignete Acylamino- und geschützte Aminogruppen in den Ausdrücken «Acylamino mit einer geschützten Amino-65 grappe» und «Acylamino mit einer Aminogruppe» sind z.B. die oben angegebenen Gruppen.

Im folgenden werden die Verfahren zur Herstellung der erfmdungsgemässen Verbindung im einzelnen erläutert.

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Verfahren 1 nicht ungünstig beeinflussen, ausgeführt. Diese herkömm-

Die erfindungsgemässe Verbindung der Formel Ib oder liehen Lösungsmittel können auch im Gemisch mit Wasser ein Salz davon kann hergestellt werden, indem man eine Ver- verwendet werden.

bindung der Formel Ia oder ein reaktionsfähiges Derivat an Wenn die Verbindung der Formel XIV in Form der freien der Aminogruppe oder ein Salz davon mit einem Acylierungs- 5 Säure oder in Form ihres Salzes in der Reaktion verwendet mittel umsetzt. wird, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines her-

Geeignete reaktionsfähige Derivate an der Aminogruppe kömmlichen Kondensationsmittels wie N,N'-Dicyclohexyl-

der Verbindungen der Formel Ia umfassen Iminogruppen carbodiimid; N-Cyclohexyl- N'-morpholinoethylcarbodiimid;

vom Typ der Schiffschen Basen oder die tautomeren Isomere N-Cyclohexyl-N'- (4-diethylaminocyclohexyl)- carbodiimid;

vom Enamintyp davon, die durch Umsetzung der Verbindun- 10 N,N'-Diethylcarbodiimid; N,N'-Diisopropylcarbodiimid; N-

gen der Formel Ia mit einer Carbonylverbindung, wie einem Ethyl-N'- (3-dimethylaminopropyl)- carbodiimid; N,N-Car-

Aldehyd, Keton oder dergleichen, gebildet werden; Silylderi- bonyl-bis- (2-methylimidazol); Pentamethylenketen-N- cyclo-

vate, die durch Reaktion einer Verbindung der Formel Ia mit hexylimin; Diphenylketen-N- cyclohexylimin; Ethoxyacety-

einer Silylverbindung, wie Bis- (trimethylsilyl)- acetamid, len; 1 -Alkoxy-1 - chlorethylene; Trialkylphosphite; Ethylpoly-

Mono- (trimethylsilyl)- acetamid oder dergleichen, gebildet 15 phosphat; Isopropylpolyphosphat; Phosphoroxychlorid werden; Derivate, die durch Reaktion einer Verbindung der (Phosphorylchlorid); Phosphortrichlorid; Thionylchlorid;

Formel Ia mit Phosphortrichlorid oder Phosgen gebildet wer- Oxalylchlorid; Triphenyl- phosphin; 2-Ethyl-7- hydroxybenz-

den, und dergleichen. isoxazoliumsalze; ein intramolekulares Salz von 2- Ethyl- 5-

Geeignete Acylierungsmittel sind herkömmliche Acylie- (m-sulfophenyl)- isoxazoliumhydroxid; l-(p-Chlorbenzolsul-

rungsmittel, die durch die Formel: 20 fonyloxy)-6- chlor-1 H-benzotriazol; dem sogenannten Vils-

meier-Reagens, das durch Umsetzung von Dimethylform-

R4-OH (XIV) amid mit Thionylchlorid, Phosgen, Phosphoroxychlorid usw.

hergestellt ist; oder dergleichen, ausgeführt.

worin R4 für Acyl steht, wiedergegeben werden, oder reak- Die Reaktion kann auch in Gegenwart einer anorgani-

tionsfähige Derivate oder Salze davon. 25 sehen oder organischen Base, wie eines Alkalimetallbicarbo-

Geeignete Salze der Verbindungen der Formel Ia und XIV nates, eines Triniederalkylamins, von Pyridin, eines N-Nie-

sind z.B. Säureadditionssalze, wie Salze mit organischen Säu- deralkylmorpholins, eines N,N-Diniederalkylbenzylamins ren (z.B. Acetat, Maleat, Tartrat, Methansulfonat, Benzolsul- oder dergleichen, ausgeführt werden. Die Reaktionstempe-

fonat, Toluolsulfonat usw.) oder Salze mit einer anorgani- ratur ist nicht entscheidend, und die Reaktion wird gewöhn-

schen Säure (z.B. Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phos- 'o lieh unter Kühlung oder bei Umgebungstemperatur ausge-

phat usw.); Metallsalze (z.B. Natriumsalz, Kaliumsalz, Calci- führt.

umsalz, Magnesiumsalz usw.); Ammoniumsalze; Salze mit Bei der vorliegenden Reaktion kann ein syn-Isomer der organischen Aminen (z.B. Triethylaminsalz, Dicyclohexyl- erfmdungsgemässen Verbindung der Formel Ib erhalten wer-

aminsalz usw.) und dergleichen. den, und zwar vorzugsweise durch Ausführung der vorliegen-

Geeignete reaktionsfähige Derivate der Verbindungen der 35 den Reaktion der Verbindung der Formel Ia mit dem entspre-

Formel XIV sind z.B. Säurehalogenide, Säureanhydride, ak- chenden syn-Isomer der Ausgangsverbindung der Formel tivierte Amide, aktivierte Ester und dergleichen. Geeignete XIV.

Beispiele sind Säurechloride und Säureazide; gemischte Säureanhydride mit einer Säure, wie eine substituierte Phosphor- Verfahren 2

säure (z.B. Dialkylphosphorsäure, Phenylphosphorsäure, Di- 40 Die erfindungsgemässe Verbindung der Formel I oder ein phenylphosphorsäure, Dibenzylphosphorsäure, halogenierte Salz davon kann hergestellt werden, indem man die Verbin-

Phosphorsäure usw.), dialkylphosphorige Säure, schweflige dung der Formel II oder ein Salz davon einer Eliminierungs-

Säure, Thioschwefelsäure, Schwefelsäure, einer Alkylkohlen- reaktion der Carboxylschutzgruppe unterwirft.

säure, einer aliphatischen Carbonsäure (z.B. Pivalinsäure, Geeignete Salze der Verbindungen der Formel II sind die

Pentansäure, Isopentansäure, 2-Ethylbuttersäure oder Tri- 45 Säureadditionssalze, die im Zusammenhang mit der Verbin-

chloressigsäure usw.) oder einer aromatischen Carbonsäure dung der Formel Ia als Beispiele genannt wurden.

(z.B. Benzoesäure usw.); symmetrische Säureanhydride; akti- Bei der vorliegenden Eliminierungsreaktion können alle vierte Amide mit Imidazol, in 4-Stellung substituiertem Imi- herkömmlichen Methoden angewandt werden, die bei Elimi-

dazol, Dimethylpyrazol, Triazol oder Tetrazol; oder aktivier- nierungsreaktionen von Carboxylschutzgruppen angewandt te Ester (z.B. Cyanomethylester, Methoxymethylester, Dime- so werden, z.B. Hydrolyse, Reduktion, Eliminierung unter Ver-

thyliminomethylester [(CH3)2N+ = CH-Ester], Vinylester, Wendung einer Lewissäure usw. Wenn die Carboxylschutz-

Propargylester, p-Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester, gruppe ein Ester ist, kann sie durch Hydrolyse oder Eliminie-

Trichlorphenylester, Pentachlorphenylester, Mesylphenyl- rung unter Verwendung einer Lewissäure eliminiert werden,

ester, Phenylazophenylester, Phenylthioester, p-Nitrophenyl- Die Hydrolyse wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base thioester, p-Cresylthioester, Carboxymethylthioester, Pyra- 55 oder einer Säure ausgeführt. Geeignete Basen sind z.B. anor-

nylester, Pyridylester, Piperidylester, 8-Chinolylthioester ganische Basen und organische Basen, wie sie weiter oben er-

usw.) oder Ester mit einer N-Hydroxyverbindung [z.B. N,N- wähnt wurden.

Dimethylhydroxylamin, l-Hydroxy-2- (lH)-pyridon, N- Geeignete Säuren sind z.B. organische Säuren (z.B. Amei-

Hydroxysuccinimid, N-Hydroxynaphthalimid, l-Hydroxy-6- sensäure, Essigsäure, Propionsäure usw.) und anorganische chlor-lH- benzotriazol usw.] und dergleichen. Diese reak- 60 Säuren (z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure tionsfähigen Derivate können aus den oben aufgeführten usw.).

Derivaten gewünschtenfalls entsprechend der Art der zu ver- Die vorliegende Hydrolyse wird gewöhnlich in einem or-

wendenden Verbindung der Formel XIV gewählt werden. ganischen Lösungsmittel, Wasser oder einem Gemisch dieser

Die Reaktion wird gewöhnlich in einem herkömmlichen Lösungsmittel ausgeführt.

Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril, 65 Die Reaktionstemperatur ist nicht entscheidend, und sie

Chloroform, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Tetrahydro- kann in geeigneter Weise gemäss der Art der Carboxylschutz-

furan, Ethylacetat, N,N-Dimethylformamid, Pyridin oder gruppe und des Eliminierungsverfahrens gewählt werden,

beliebige andere organische Lösungsmittel, die die Reaktion Die Eliminierung unter Verwendung von Lewissäuren

658 862 12

wird bevorzugt, um substituierte oder unsubstituierte Arnie- ganischen Base, wie sie weiter oben erwähnt wurden, aus-deralkylester zu eliminieren, und kann ausgeführt werden geführt.

durch Umsetzung der Verbindung der Formel II oder eines Die Reaktionstemperatur ist nicht entscheidend, und die

Salzes davon mit einer Lewissäure, wie einem Bortrihaloge- Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlung oder Erhitzen auf nid (z.B. Bortrifluorid, Bortrichlorid usw.), einem Titantetra- 5 etwa den Siedepunkt des Lösungsmittels ausgeführt, halogenid (z.B. Titantetrachlorid, Titantetrabromid usw.), einem Zinntetrahalogenid (z.B. Zinntetrachlorid, Zinntetra- Verfahren 4

bromid usw.), einem Aluminiumhalogenid (z.B. Alumini- Die erfmdungsgemässen Verbindungen der Formel Ia umchlorid, Aluminiumbromid usw.), einer Trihalogenessig- oder ihre Salze können hergestellt werden, indem man eine säure (z.B. Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure usw.) oder io Verbindung der Formel Ib oder ein Salz davon einer Entacy-dergleichen. Diese Eliminierungsreaktion wird vorzugsweise lierungsreaktion unterwirft.

in Gegenwart von Kationenabfangmitteln (z.B. Anisol, Phe- Die vorliegende Entacylierungsreaktion kann nach her-

nol usw.) ausgeführt und wird gewöhnlich in Gegenwart eines kömmlichen Methoden, wie Hydrolyse; Reduktion; Entacy-Lösungsmittels, wie eines Nitroalkans (z.B. Nitromethan, Ni- lierung unter Verwendung einer Lewissäure; einer Entacylie-troethan usw.), eines Alkylenhalogenids (z.B. Methylenchlo- is rungsmethode durch Umsetzung der Verbindung der Formel rid, Ethylenchlorid usw.), von Diethylether, Schwefelkohlen- Ib mit einem Iminohalogenierungsmittel und dann mit einem stoff oder einem beliebigen anderen Lösungsmittel, das die Iminoveretherungsmittel und erforderlichenfalls Hydrolyse Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, ausgeführt. Diese Lö- der resultierenden Verbindung; oder dergleichen, ausgeführt sungsmittel können in Form von Gemischen verwendet werden.

werden. 20 Von diesen Methoden wird die Entacylierungsmethode

Die reduktive Eliminierung kann vorzugsweise für die Eli- durch Umsetzung der Verbindung der Formel Ib mit einem minierung einer Schutzgruppe, wie eines Halogenniederalkyl- Iminohalogenierungsmittel und dann mit einem Iminover-esters (z.B. des 2-Jodethylesters, 2,2,2-Trichlorethylesters etherungsmittel und erforderlichenfalls Hydrolyse der resul-usw.), eines Arniederalkylesters (z.B. des Benzylesters usw.) tierenden Verbindung bevorzugt.

oder dergleichen, angewandt werden. Zu den für die Eliminie-25 Geeignete Iminohalogenierungsmittel umfassen Phos-rungsreaktion anwendbaren Reduktionsmethoden gehören phorhalogenide (z.B. Phosphortrichlorid, Phosphorpenta-z.B. die Reduktion unter Verwendung einer Kombination ei- chlorid, Phosphortribromid, Phosphorpentachlorid, Phos-nes Metalls (z.B. Zink, Zinkamalgam usw.) oder eines Salzes phortribromid, Phosphorpentabromid usw.), Phosphoroxy-einer Chromverbindung (z.B. Chromochlorid, Chromoacetat chlorid, Thionylchlorid, Phosgen und dergleichen. Die Reak-usw.) und einer organischen oder anorganischen Säure (z.B. 30 tionstemperatur ist nicht entscheidend, und die Reaktion Essigsäure, Propionsäure, Salzsäure usw.); und die herkömm- wird gewöhnlich unter Kühlung oder bei Umgebungstempe-liche katalytische Reduktion in Gegenwart eines herkömm- ratur ausgeführt.

liehen Metallkatalysators (z.B. Palladium auf Kohle, Raney- Falls die Verbindung der Formel Ib eine freie Carboxyl-nickel usw.). gruppe in der 4-Stellung hat, wird diese Reaktion vorzugs-

35 weise nach dem Schützen der freien Carboxylgruppe vor die-Die Reaktionstemperatur ist nicht entscheidend, und die ser Reaktion mit einem Silylierungsmittel [z.B. Trimethylsi-Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlung, bei Umgebungs- lylchlorid, Trimethylsilylacetamid, Bis-(trimethylsilyl)-acet-temperatur oder unter Erwärmen ausgeführt. amid usw.] ausgeführt.

Die vorliegende Eliminierungsreaktion der Carboxyl- Geeignete Iminoveretherungsmittel, die mit dem so erhal-

schutzgruppe umfasst auch die Fälle, dass andere geschützte 40 tenen Reaktionsprodukt umgesetzt werden, umfassen Alko-Carboxyl- und/oder geschützte Aminogruppen während der hole, Metallalkoholate und dergleichen. Geeignete Alkohole Reaktion oder der Nachbehandlungsstufe des vorliegenden umfassen Alkanole (z.B. Methanol, Ethanol, Propanol, IsoVerfahrens in die entsprechenden freien Carboxyl- und/oder propanol, Butanol, tert.-Butanol, 1,3-Butandiol usw.), die Aminogruppen übergeführt werden. durch Alkoxy (z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy,

45 Butoxy usw.) substituiert sein können. Geeignete Metallalko-Verfahren 3 holate umfassen Alkalimetallalkoholate (z.B. Natriumalko-

Die erfmdungsgemässen Verbindungen der Formel I oder holate, Kaliumalkoholate usw.), Erdalkalimetallalkoholate ihrer Salze können hergestellt werden durch Umsetzung einer (Z.B. Calciumalkoholate, Bariumalkoholate usw.) und der-Verbindung der Formel III oder eines Salzes davon mit einem gleichen. Die Reaktionstemperatur ist nicht entscheidend, Niederalkylierungsmittel. 50 und die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlung oder bei

Geeignete Salze der Verbindungen der Formel I oder III Umgebungstemperatur ausgeführt.

sind solche, die im Zusammenhang mit der Verbindung der Das so erhaltene Produkt wird erforderlichenfalls der Hy-

Formel Ia als Beispiele genannt wurden. drolyse unterworfen. Die Hydrolyse kann leicht ausgeführt

Das Niederalkylierungsmittel, das in der vorliegenden werden, indem man das oben erhaltene Reaktionsgemisch in Alkylierungsreaktion verwendet werden soll, kann herkömm- 55 Wasser giesst, aber es kann vorher ein hydrophiles Lösungs-liche Niederalkylierungsmittel, wie Mono- oder Di-niederal- mittel (z.B. Methanol, Ethanol usw.), eine Base (z.B. ein Al-kylsulfate (z.B. Dimethylsulfat usw.), Niederalkylniederal- kalimetallbicarbonat, ein Trialkylamin usw.) oder eine Säure kansulfonate (z.B. Methylmethansulfonat usw.), Halogennie- (Z.B. Salzsäure, Essigsäure usw.) zu dem Wasser zugesetzt deralkane (z.B. Brommethan, Jodmethan, Jodethan usw.) werden.

oder dergleichen umfassen. 60 Die Reaktionstemperatur ist nicht entscheidend und kann

Wenn ein Niederalkylester einer Säure als Niederalkylie- in geeigneter Weise entsprechend der Art der Schutzgruppe rungsmittel verwendet wird, wird die Reaktion gewöhnlich in der Aminogruppe und der Eliminierungsmethode, wie sie einem Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Tetrahydrofuran, oben erwähnt wurden, gewählt werden, und die vorliegende Ethanol, Ether, Dimethylformamid oder einem beliebigen Reaktion wird vorzugsweise unter milden Bedingungen, wie anderen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig be- « unter Kühlung, bei Umgebungstemperatur oder bei etwas er-einflusst, ausgeführt. höhter Temperatur, ausgeführt.

Die vorliegende Reaktion wird vorzugsweise in Gegen- Die Erfindung umfasst auch den Fall, dass die geschützte wart einer Base, wie einer anorganischen Base oder einer or- Carboxylgruppe im Verlauf der Reaktion oder bei der Nach-

13

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behandlung entsprechend den Reaktionsbedingungen und der Art der Schutzgruppen in die freie Carboxylgruppe übergeführt wird. Die Hydrolyse kann eine Methode unter Verwendung einer Säure oder einer Base und dergleichen umfassen. Diese Methoden können entsprechend der Art der zu eliminierenden Acylgruppen gewählt werden.

Geeignete Säuren umfassen organische oder anorganische Säuren, z.B. Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Benzolsulfon-säure, p-Toluolsulfonsäure, Salzsäure und dergleichen. Die für die Reaktion geeignete Säure kann entsprechend der Art der zu eliminierenden Acylgruppe gewählt werden. Wenn die Entacylierungsreaktion mit einer Säure ausgeführt wird,

kann sie in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels ausgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel umfassen organische Lösungsmittel, Wasser oder Gemische davon. Wenn Trifluoressigsäure verwendet wird, wird die Entacylierungsreaktion vorzugsweise in Gegenwart von Anisol ausgeführt.

Geeignete Basen umfassen z.B. anorganische Basen, wie Alkalimetallhydroxide (z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid usw.), Erdalkalimetallhydroxide (z.B. Magnesiumhydroxid, Calciumhydroxid usw.), Alkalimetallcarbonate (z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat usw.), Erdalkalimetall-carbonate (z.B. Magnesiumcarbonat, Calciumcarbonat usw.), Alkalimetallbicarbonate (z.B. Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat usw.), Alkalimetallacetate (z.B. Natri-umacetat, Kaliumacetat usw.), Erdalkalimetallphosphate (z.B. Magnesiumphosphat, Calciumphosphat usw.), Alkali-metallhydrogenphosphate (z.B. Dinatriumhydrogenphos-phat, Dikaliumhydrogenphosphat usw.), oder dergleichen, und organische Basen, wie Trialkylamine (z.B. Trimethyl-amin, Triethylamin usw.), Picolin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin, 1,5-Diazabicyclo- [4,3,0]-non-5-en, 1,4-Diazabicyclo- 2,2,2]- octan, 1,5-Diazabicyclo- [5,4,0]- un-decen-5 oder dergleichen. Die Hydrolyse unter Verwendung einer Base wird oft in Wasser oder einem hydrophilen organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch davon ausgeführt.

Die Reduktion umfasst z.B. die Reduktion mit einem Alkalimetallborhydrid (z.B. Natriumborhydrid usw.), die ka-talytische Reduktion und dergleichen.

Die Reaktionstemperatur ist nicht entscheidend, und die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen oder Erwärmen ausgeführt.

Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Fälle, dass ein tautomeres Isomer des einen Typs während der Reaktion und/oder der Nachbehandlungsstufe jedes Verfahrens in ein Isomer des anderen Typs übergeführt wird.

Verfahren 5

Die erfmdungsgemässen Verbindungen der Formel Id oder die Salze davon können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel Ic oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion der Aminoschutzgruppe unterwirft.

Die vorliegende Eliminierungsreaktion kann in ähnlicher Weise wie diejenige von Verfahren 4 ausgeführt werden.

Die erfmdungsgemässen Verbindungen der Formel I können mittels einer herkömmlichen Methode in ihre oben erwähnten pharmazeutisch unbedenklichen Salze übergeführt werden.

Im folgenden werden die Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäss verwendeten Ausgangsverbindungen im einzelnen erläutert.

Verfahren A i) : (IV) -> (V)

Die Verbindungen der Formel V oder ihre reaktionsfähigen Derivate an der Aminogruppe oder ihre Salze können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel IV oder ein reaktionsfähiges Derivat an der Aminogruppe oder ein Salz davon mit Triphenylphosphin umsetzt.

Die vorliegende Reaktion kann in einem Lösungsmittel, s wie Wasser, Phosphatpuffer, Aceton, Chloroform, Acetoni-tril, Nitrobenzol, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Form-amid, Dimethylformamid, Methanol, Ethanol, Ether, Tetra-hydrofuran, Dimethylsulfoxid oder einem beliebigen anderen organischen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht in nach-lo teiliger Weise beeinflusst, vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel mit starker Polarität, ausgeführt werden. Von den Lösungsmitteln können die hydrophilen Lösungsmittel im Gemisch mit Wasser verwendet werden. Die vorliegende Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Alkalimetall-i5 halogenides (z.B. Natriumjodid, Kaliumjodid usw.), eines Alkalimetallthiocyanates (z.B. Natriumthiocyanat, Kalium -thiocyanat usw.) usw. ausgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht entscheidend, und die Reaktion wird gewöhnlich bei Umgebungsgemperatur, unter Erwärmen oder unter Erhitzen 20 ausgeführt.

ü) : (V) -» (VI)

Die Verbindungen der Formel VI oder die Salze davon können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der 25 Formel V oder ein reaktionsfähiges Derivat an der Aminogruppe oder ein Salz davon mit einem Acylierungsmittel umsetzt. Die Reaktion kann in ähnlicher Weise wie diejenige von Verfahren 1 ausgeführt werden.

so iii) : (Via) + (VII) -> (IIa)

Die Verbindungen der Formel IIa oder die Salze davon können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel Via oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel VII oder einem Salz davon umsetzt.

35

Die vorliegende Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel, wie Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Ethylacetat oder einem beliebigen anderen Lösungsmittel, 40 das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, ausgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht entscheidend, und die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlung, bei Umgebungstemperatur oder unter Erwärmen ausgeführt.

45 Verfahren B-( 1 )

i) : (IV) - (IVa)

Die Verbindungen der Formel IVa oder die Salze davon können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel IV oder ein reaktionsfähiges Derivat an der Aminoso gruppe oder ein Salz davon mit einem Acylierungsmittel umsetzt.

Die vorliegende Reaktion kann in ähnlicher Weise wie diejenige des oben erwähnten Verfahrens 1 ausgeführt werden.

55

ii) : (IVb) -»• (Va)

Die Verbindungen der Formel Va oder die Salze davon können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel IVb oder ein Salz davon mit Triphenylphosphin 6o umsetzt.

Die vorliegende Reaktion kann in ähnlicher Weise wie diejenige des oben erwähnten Verfahrens A-i) ausgeführt werden.

es iii) : (VIII) -► (Va)

Die Verbindungen der Formel Va oder die Salze davon können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel VIII oder ein reaktionsfähiges Derivat an der Hydro-

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14

xymethylgruppe oder ein Salz davon mit Triphenylphosphin umsetzt.

Die vorliegende Reaktion kann in ähnlicher Weise wie diejenige des oben erwähnten Verfahrens A-i) ausgeführt werden.

iv) : (Va) + (IX) (Illa)

Die Verbindungen der Formel lila oder die Salze davon können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel Va oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel IX oder einem Salz davon umsetzt.

Die vorliegende Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Ethylacetat oder einem beliebigen anderen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht in nachteiliger Weise beeinflusst, ausgeführt.

Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie eines Alkalimetallhydroxides, eines Alkalimetallcarbona-tes, eines Alkalimetallbicarbonates, eines Trialkylamins, von Pyridin oder dergleichen ausgeführt werden und wird vorzugsweise unter ungefähr alkalischen oder neutralen Bedingungen ausgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht entscheidend, und die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlung, bei Umgebungstemperatur oder unter Erwärmen ausgeführt.

Verfahren B- (2)

i) : (VIII) -+ (IX)

Die Verbindungen der Formel IX oder die Salze davon können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel VIII oder ein reaktionsfähiges Derivat an der Hydroxymethylgruppe oder ein Salz davon oxidiert.

Geeignete reaktionsfähige Derivate an der Hydroxymethylgruppe der Verbindungen der Formel VIII umfassen die Verbindungen, bei denen die Hydroxymethylgruppe der Verbindung der Formel VIII in eine Methylgruppe mit einem Säurerest, wie Halogen (z.B. Chlor, Brom usw.), Arylsulfo-nyloxy (z.B. p-Toluolsulfonyloxy, p-Nitrobenzolsulfonyloxy usw.), Halogenformyloxy (z.B. Chlorformyloxy usw.) oder dergleichen, übergeführt ist.

Geeignete Oxidationsmittel für die Verwendung bei dieser Oxidationsreaktion umfassen herkömmliche Oxidationsmittel, die Hydroxymethylgruppen oder ihre reaktionsfähigen Derivate an der Hydroxymethylgruppe zu Formyl zu oxidie-ren vermögen.

Zu diesen Oxidationsmitteln gehören (1) ein aktiviertes Dimethylsulfoxid, das durch Umsetzung von Dimethylsulf-oxid mit Dicyclohexylcarbodiimid, von Dimethylsulfoxid mit Essigsäureanhydrid, von Dimethylsulfoxid mit Phosphor-pentoxid, von Dimethylsulfoxid mit Schwefeltrioxid-Pyridin, von Dimethylsulfoxid mit Ketenimin, von Dimethylsulfoxid mit Chlor, von Dimethylsulfoxid mit Mercuriacetat, von Dimethylsulfoxid mit N-Chlorsuccinimid, von Dimethylsulfoxid oder Methylphenylsulfid mit Chlor usw. gebildet ist; (2) Chromverbindungen, wie Chromtrioxid-Pyridin, Chromtri-oxid-Schwefelsäure, Alkalimetallbichromate (z.B. Natrium-bichromat, Kaliumbichromat usw.), Niederalkylchromate, (z.B. tert.-Butylchromat usw.) und dergleichen.

Die Oxidation unter Verwendung von Dimethylsulfoxid und Dicyclohexylcarbodiimid wird vorzugsweise in Gegenwart eines Protonendonators, wie einer Säure (z.B. Phosphorsäure, Trifluoressigsäure, Dichloressigsäure, Dichloressig-säure usw.), eines Gemisches von Säure und Base (z.B. Triflu-oressigsäure-Pyridin, Phosphorsäure-Pyridin usw.) oder dergleichen, ausgeführt.

Die vorliegende Oxidationsreaktion wird ohne oder in Gegenwart einer Säure oder einer Base ausgeführt, und diese wird gegebenenfalls entsprechend der Art des zu verwendenden Oxidationsmittels ausgewählt.

Die vorliegende Oxidationsreaktion wird ohne oder mit Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Chloroform, Methylen-5 chlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Diethylether, Dimethylformamid und einem beliebigen anderen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht in nachteiliger Weise beeinflusst, das die Reaktion nicht in nachteiliger Weise beeinflusst, ausgeführt, und das Lösungsmittel wird gegebenenfalls entsprechend der Art io des zu verwendenden Oxidationsmittels ausgewählt.

Falls die Ausgangsverbindung der vorliegenden Oxidationsreaktion in Form eines reaktionsfähigen Derivates an der Hydroxymethylgruppe vorliegt, umfassen geeignete Oxidationsmittel Dimethylsulfoxid und dergleichen. Die vorlie-15 gende Oxidation wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base (z.B. Natriumbicarbonat, Triethylamin usw.) ausgeführt.

Die Reaktionstemperatur der Oxidationsreaktion dieses Verfahrens ist nicht entscheidend, und die Reaktion wird unter Kühlung, bei Umgebungstemperatur, unter Erwärmen 20 oder unter Erhitzen ausgeführt. Die Reaktionstemperatur wird in beliebiger Weise entsprechend der Art des zu verwendenden Oxidationsmittels ausgewählt.

ü) : (IX) -> (X)

25 Die Verbindungen der Formel X oder die Salze davon können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel IX oder ein Salz einer Isomerisierungsreaktion unterwirft.

Die vorliegende Reaktion wird gewöhnlich in Gegenwart 30 eines Lösungsmittels, wie Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Ethylacetat oder einem beliebigen anderen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, ausgeführt.

35 Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie eines Alkalimetallhydroxids, Alkalimetallcarbonats, Al-kalimetallbicarbonats, Trialkylamins, Pyridin oder dergleichen, ausgeführt.

Die Reaktionstemperatur ist nicht entscheidend, und die 40 Reaktion wird vorzugsweise unter Kühlen oder bei Umgebungstemperatur ausgeführt.

iii) : (X) + (XI) -> (XII)

Die Verbindungen der Formel XII oder die Salze davon 45 können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel X oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel XI oder einem Salz davon umsetzt. Die vorliegende Reaktion kann in ähnlicher Weise ausgeführt werden wie diejenige des oben erwähnten Verfahrens B - (1) - iv).

50

iv) : (XII) -> (XIII)

Die Verbindungen der Formel XIII oder die Salze davon können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel XII oder ein Salz davon oxidiert.

Die vorliegende Oxidationsreaktion kann mittels einer herkömmlichen Methode ausgeführt werden, die für die Überführung -S-in

0

1

-s-

angewandt wird, z.B. unter Verwendung eines Oxidationsmittels, wie m-Chlorperbenzoesäure, Perbenzoesäure, Peres-65 sigsäure, Ozon, Wasserstoffperoxid, Perjodsäure oder dergleichen.

Die vorliegende Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chlo55

60

15

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roform, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Ethylacetat oder einem beliebigen anderen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht in nachteiliger Weise beeinflusst, ausgeführt.

Die Reaktionstemperatur ist nicht entscheidend, und die Reaktion wird vorzugsweise unter Kühlung oder bei Umgebungstemperatur ausgeführt.

v) : (XIII) - (lila)

Die Verbindungen der Formel lila oder die Salze davon können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel XIII oder ein Salz davon reduziert.

Die vorliegende Reduktion kann mittels einer herkömmlichen Methode, die für die Überführung von

O

t

-s-

in -S- angewandt wird, beispielsweise unter Verwendung von Phosphortrichlorid, einer Kombination von Stannochlorid und Acetylchlorid, einer Kombination eines Alkalimetalljo-dids (z.B. Natriumjodid usw.) mit einem Trihalogenessigsäu-reanhydrid (z.B. Trifluoressigsäureanhydrid usw.) und dergleichen, ausgeführt werden.

Die vorliegende Reduktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel, wie Aceton, Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Benzol, Hexan, Chloroform, Methylenchlorid, Ethy-lenchlorid, Tetrahydrofuran, Ethylacetat oder einem beliebigen anderen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, ausgeführt.

Die Reaktionstemperatur ist nicht entscheidend, und die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen oder bei Umgebungstemperatur ausgeführt.

Verfahren B- (3)

i) : (Illb) -» (IIIe)

Die Verbindungen der Formel IIIe oder die reaktionsfähigen Derivate an der Aminogruppe oder die Salze davon können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel Illb oder ein Salz davon einer Entacylierungsreaktion unterwirft.

Die vorliegende Reaktion kann in ähnlicher Weise wie diejenige des oben erwähnten Verfahrens 4 ausgeführt werden.

ii) : (IIIe) -» (Illb)

Die Verbindungen der Formel Illb oder die Salze davon können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel IIIe oder ein reaktionsfähiges Derivat an der Aminogruppe oder ein Salz davon mit einem Acylierungsmittel umsetzt.

Die vorliegende Reaktion kann in ähnlicher Weise wie diejenige des oben erwähnten Verfahrens 1 ausgeführt werden.

Verfahren B-)4)

i) : (Illd) -» (III)

Die Verbindungen der Formel III oder die Salze davon können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel Illd oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion der Carboxylschutzgruppe unterwirft.

Die vorliegende Reaktion kann in ähnlicher Weise wie diejenige des oben erwähnten Verfahrens 2 ausgeführt werden.

Verfahren B- (5)

Die erfmdungsgemässen Verbindungen der Formel Ulf oder die Salze davon können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel IIIe oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion der Aminoschutzgruppe unterwirft.

Geeignete Salze von Verbindungen der Formel IIIe können den Beispielen von Salzen, die im Zusammenhang mit der 5 Verbindung der Formel I erwähnt wurden, entnommen werden.

Die Eliminierungsreaktion wird gemäss einer herkömmlichen Methode, wie Hydrolyse; Reduktion; einer Methode zur Behandlung von Verbindungen der Formel IIIe, worin io die geschützte Aminogruppe Acylamino darstellt, mit einem Iminohalogenierungsmittel, Iminoveretherungsmittel und dann erforderlichenfalls Hydrolyse der resultierenden Verbindung; oder dergleichen ausgeführt werden. Die Hydrolyse umfasst Methoden unter Verwendung einer Säure oder Base 15 oder von Hydrazin und dergleichen. Diese Methoden können entsprechend der Art der zu eliminierenden Schutzgruppen gewählt werden.

Von diesen Methoden ist die Hydrolyse unter Verwen-20 dung einer Säure eines der allgemeinsten und bevorzugten Verfahren für die Eliminierung von Schutzgruppen, wie substituiertem oder unsubstituiertem Alkoxycarbonyl (z.B. tert.-Pentyloxycarbonyl), Niederalkanoyl (z.B. Formyl, Acetyl usw.), Cycloalkoxycarbonyl, substituiertem oder unsubsti-25 tuiertem Aralkoxycarbonyl, Aralkyl (z.B. Trityl), substituiertem Phenylthio, substituiertem Aralkyliden, substituiertem Alkyliden, substituiertem Cycloalkyliden oder dergleichen. Geeignete Säuren umfassen organische oder anorganische Säuren, wie Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Benzolsulfon-30 säure, p-Toluolsulfonsäure, Salzsäure und dergleichen, und am geeignetsten sind Säuren, die aus dem Reaktionsgemisch leicht in herkömmlicher Weise, wie durch Destillation oder vermindertem Druck, entfernt werden können, z.B. Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Salzsäure usw. Die Säuren können 35 entsprechend der Art der zu eliminierenden Schutzgruppe gewählt werden. Wenn die Eliminierungsreaktion mit einer Säure ausgeführt wird, kann sie in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels ausgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel umfassen Wasser, herkömmliche organische Lö-40 sungsmittel oder ein Gemisch davon.

Die Eliminierungsreaktion unter Verwendung von Trifluoressigsäure kann in Gegenwart von Anisol ausgeführt werden. Die Hydrolyse unter Verwendung von Hydrazin wird gewöhnlich für die Eliminierung einer Aminschutzgruppe vom 45 Phthaloyl-, Succinyltyp angewandt.

Die Eliminierung unter Verwendung von Base wird für die Entfernung einer Acylgruppe, wie Trifluoracetyl, angewandt. Geeignete Basen umfassen anorganische Basen und organische Basen.

so Die reduktive Eliminierung wird im allgemeinen für die Eliminierung einer Schutzgruppe, z.B. Halogenalkoxycar-bonyl (z.B. Trichlorethoxycarbonyl usw.), substituiertes oder unsubstituiertes Aralkoxycarbonyl (z.B. Benzyloxycarbonyl usw.), 2-Pyridylmethoxycarbonyl usw., angewandt. Geeig-55 nete Reduktionsmethoden umfassen z.B. die Reduktion mit einem Alkalimetallborhydrid (z.B. Natriumborhydrid usw.), die Reduktion mit einer Kombination eines Metalles (z.B. Zinn, Zink, Eisen usw.) oder des genannten Metalles zusammen mit einer Metallsalzverbindung (z.B. Chromchlorid, 6o Chromoacetat usw.) und einer organischen oder anorganischen Säure (z.B. Essigsäure, Propionsäure, Salzsäure usw.); und die katalytische Reduktion. Geeignete Katalysatoren umfassen die herkömmlichen Katalysatoren, z.B. Raneynik-kel, Platinoxid, Palladium auf Kohle und dergleichen. 65 Von den Schutzgruppen kann die Acylgruppe im allgemeinen durch Hydrolyse eliminiert werden. Insbesondere werden halogensubstituierte Alkoxycarbonylgruppen und 8-Chinolyloxycarbonylgruppen gewöhnlich durch Behand-

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lung mit einem Schwermetall, wie Kupfer, Zink oder dergleichen, eliminiert.

Von den Schutzgruppen kann die Acylgruppe auch eliminiert werden durch Behandlung mit einem Iminohalogenierungsmittel (z.B. Phosphoroxychlorid usw.) und einem Imi-noveretherungsmittel, wie einem niederen Alkanol (z.B. Methanol, Ethanol usw.), erforderlichenfalls gefolgt von Hydrolyse.

Die Reaktionstemperatur ist nicht entscheidend und kann in geeigneter Weise entsprechend der Art der Aminoschutz-gruppe und der Eliminierungsmethode, wie sie oben erwähnt wurden, gewählt werden; die Reaktion wird vorzugsweise unter milden Bedingungen, wie unter Kühlen oder bei etwas erhöhter Temperatur, ausgeführt.

Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Fälle, dass andere geschützte Aminogruppen und/oder geschützte Car-boxylgruppen während der Reaktion oder der Nachbehandlungsstufe des vorliegenden Verfahrens in die entsprechenden freien Aminogruppen und/oder freien Carboxylgruppen übergeführt werden.

Die erfmdungsgemässen Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze sind neue Verbindungen, die eine hohe antibakterielle Aktivität aufweisen und das Wachstum einer grossen Vielfalt von pathogenen Mikroorganismen, einschliesslich grampositiver und gramnegativer Bakterien, hemmen und als antimikrobielle Mittel brauchbar sind. Für therapeutische Zwecke können die erfmdungsgemässen Verbindungen in Form von herkömmlichen pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, die die genannten Verbindungen als Wirkstoffkomponente im Gemisch mit ei-' nem pharmazeutisch unbedenklichen Träger, wie einem organischen oder anorganischen festen oder flüssigen Excipiens, das für die orale, parenterale oder äusserliche Verabreichung geeignet ist, enthalten.

Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, wie Kapseln, Tabletten, Dragees, Salben oder Suppositorien, oder in flüssiger Form, wie Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gewünschtenfalls können in die obigen Präparate Hilfssubstanzen, Stabilisatoren, Netzmittel oder Emulgatoren, Puffer und andere gewöhnlich verwendete Additive einverleibt werden.

Obgleich die Dosierung der Verbindungen in Abhängigkeit von dem Alter und dem Zustand des Patienten variiert, hat es sich gezeigt, dass eine durchschnittliche Einzeldosis von ca. 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg und 1000 mg für die Behandlung von durch pathogene Bakterien erzeugten Infektionskrankheiten wirksam ist. Im allgemeinen können Mengen zwischen 1 und ca. 6000 mg per Patienten oder sogar mehr pro Tag verabreicht werden.

Um die Brauchbarkeit der erfmdungsgemässen Verbindungen zu erläutern, wird die antimikrobielle Aktivität einer repräsentativen erfmdungsgemässen Verbindung unten angegeben.

Mindesthemmkonzentration (A) Testmethode

Die antibakterielle in vitro-Aktivität wurde in der unten beschriebenen Weise mittels des zweifachen Agarplattenver-dünnungsverfahrens bestimmt.

Eine Öse voll einer über Nacht durchgeführten Kultur jedes Teststammes in Trypticase-Sojabrühe (108 lebensfähige Zellen pro ml) wurde auf Herzinfusionsagar (HI-Agar), der abgestufte Konzentrationen der repräsentativen Testverbindung enthielt, ausgestrichen, und die Mindesthemmkonzentration (MIC) nach 20-stündiger Bebrütung bei 37 °C wurde in Hg/ml ausgedrückt.

16

(B) Testverbindungen

(1) 7-[2-(5-Amino-l,2,4- thiadiazol-3-yl)-2- ethoxyimino-acetamido]-3- [2-(l-methyl- 3-pyridinio)- vinyl]-3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (eis, trans-Gemisch). 5 (2) 7-[2-(5-Amino-1,2,4- thiadiazol-3-yl)- 2-ethoxyimino-acetamido]-3- [2-(l-methyl-3- pyridinio)- vinyl]- 3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

(C) Testresultate io Teststämme

Escherichia coli 35 Proteus vulgaris 2 Citrobacter freundii 75 15 Enterobacter cloacae 60

<

(1)

0,025 0,050 0,780 0,050

<

M.I.C. (ng/ml) (2) 0,025 0,050 1,56 0,050

Die folgenden Herstellungen und Beispiele dienen der detaillierten Erläuterung der vorliegenden Erfindung.

20 Herstellung der Ausgangsverbindungen fiir die vorliegende Erfindung Herstellung 1

1) 14,5 ml Jones-Reagens wurden bei 0 bis 3 °C unter Rühren zu einer Suspension von 19,5 g Benzhydryl- 7-[2-(2-

25 formamidothiazol-4- yl)-2- methoxyiminoacetamido]-3-hydroxymethyl-3- cephem-4- carboxylat (syn-Isomer) in 300 ml Aceton zugetropft, und das Gemisch wurde 20 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat mit Aceton gewaschen. 30 Zu dem Gemisch des Filtrâtes mit den Waschflüssigkeiten wurden 300 ml Ethylacetat zugesetzt, und es wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde eingedampft und der Rückstand in Di-ethylether pulverisiert, wobei 13,7 g Benzhydryl -7- [2- (2-35 formamidothiazol-4-yl)-2- methoxyiminoacetamido]-3- for-myl-3- cephem-4- carboxylat (syn-Isomer) erhalten wurden.

IR(Nujol): 3250,1780,1720,1670, Ì600,1540 cm"1

NMR, § (DMSO-dö): 3,67 (2H, s), 3,95 (3H, s), 5,45 (1H, d, J = 5Hz), 6,15 (1 H, dd, J=5,8Hz), 7,30 (1 H, s), 7,23-7,77 40 (11H, m), 8,57 (1H, s), 9,53 (1H, s), 9,83 (1H, d, J = 8Hz), 12,70 (1H, s).

2) Eine Lösung von 3 g Benzhydryl-7-[2-(2-formamido-thiazol- 4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]- 3-formyl-3-ce-phem- 4-carboxylat (syn-Isomer) und 0,45 g Triethylamin in

45 30 ml Tetrahydrofuran wurde 40 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 50 ml Ethylacetat zugesetzt, und es wurde mit 3%iger Salzsäure und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und einge-50 dampft. Der Rückstand wurde in Diisopropylether pulverisiert, wobei 2,48 g Benzhydryl-7- [2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2- methoxyiminoacetamido]-3- formyl-2- cephem-4- carboxylat (syn-Isomer( erhalten wurden.

IR(Nujol): 1780,1730,1665 cm"1 55 NMR, 5 (DMSO-d6): 3,93 (3H, s), 5,3 (1H, d, J=4Hz), 5,43 (1H, s), 5,73 (1H, dd, J=4,8Hz), 6,83 (1H, s), 7,13-7,72 (10H, m), 7,53 (1H, s), 8,3 (1H, s), 8,57 (1H, s), 9,40 (1H, s), 9,80 (1H, d, J = 8Hz), 12,63 (1H, breites s).

3) Zu einer Lösung von 1,0 g Benzhydryl-7-[2-methoxy-60 imino-2- (2-formamidothiazol-4-yl)- acetamido]-3- formyl-2-

cephem-4- carboxylat (syn-Isomer) und 1,15 g 3-Pyridazinyl-methyltriphenylphosphoniumchlorid in 40 ml Methylenchlorid und 40 ml Wasser wurden 25 mg Tetra-n-butylammoni-umhydrogensulfat zugesetzt. Die Lösung wurde mit 65 20%igem wässrigem Kaliumcarbonat auf pH = 8,5 eingestellt und 3 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die resultierende Lösung wurde mit 10%iger Salzsäure auf pH = 2,0 eingestellt. Die abgetrennte organische Schicht

17 658 862

wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung nyl]-3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer) ergewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter ver- halten wurden.

mindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säu- IR(Nujol): 3300,1770,1713,1662,1607 cm-1

lenchromatographie über Kieselgel unterworfen, wobei 0,2 g NMR, 5 (DMSO-d6): 3,87 (3H, s), 3,9 (2H, m), 6,33 ( 1H,

Benzhydryl-7-[2-methoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4- s d, J = 5Hz), 5,93 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,78 (1H, s), 7,03

yl)- acetamidoj-3- [2-(3-pyridazinyl)- vinyl]- 2-cephem-4- (1H, s), 7,12 (1H, d, J = 16Hz), 7,1-7,8 (14H, m), 7,84 (1H, d,

carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer) erhalten wurden. J = 16Hz), 9,10 (1H, m), 9,67 (1H, d, J = 8Hz)

IR (Nujol): 3170,1778,1740,1670,1620 cm-1 7) Zu einer Lösung von 0,65 g Benzhydryl-7-[2-methoxy-

NMR, 8 (DMSO-d6): 3,90 (3H, s), 5,30 (1H, d, J=4Hz), imino-2- (2-aminothiazol-4-yl)- acetamido]-3- [2-(3-pyridazi-

5,67 (1H, dd, J=4Hz, 8Hz), 5,80 (1H, s), 6,83 (1H, s), 6,9-7,7 10 nyl)- vinyl]-3- cephem-4- carboxylat (syn-Isomer) (trans-Iso-

(16H, m), 8,47 (1H, s), 9,0 (1H, m), 9,68 (lH,d, J=8Hz), 12,6 mer) in 6,5 ml Methylenchlorid und 1,5 ml Anisol wurden

(1H, breites s). unter Eiskühlung unter Rühren 3,0 ml Trifluoressigsäure zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstempe-

4) Zu einer Lösung von 2,1 g Benzhydryl-7- [2-methoxy- ratur 30 Minuten lang gerührt. Die resultierende Lösung imino-2- (2-formamidothiazol-4- yl)-acetamido]- 3-[2-(3- py- 15 wurde tropfenweise zu 100 ml Diisopropylether zugesetzt, ridazinyl)- vinyl]-2- cephem-4- carboxylat (syn-Isomer) und der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und (trans-Isomer) in 40 ml Methylenchlorid wurde unter Rühren in einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung gelöst. Die bei — 35 °C eine Lösung von 0,87 g 70%iger m-Chlorperben- wässrige Schicht (100 ml) wurde zweimal mit je 50 ml Ethyl-

zoesäure in 20 ml Methylenchlorid zugegeben. Das Reak- acetat gewaschen, unter vermindertem Druck auf 30 ml ein-

tionsgemisch wurde bei der gleichen Temperatur 20 Minuten 20 geengt und mit 10%iger Salzsäure auf pH = 3,0 eingestellt,

lang gerührt. Die resultierende Lösung wurde mit 5%igem Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen. Die abgetrennte Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck über Phos-

organische Schicht wurde unter vermindertem Druck einge- phorpentoxid getrocknet, wobei 0,37 g 7-[2-Methoxyimino-2-engt und der Rückstand in Diisopropylether verrieben, wobei (2-aminothiazol-4-yl)- acetamido]-3- [2-(3-pyridazinyl)- vi-

1,85 g Benzhydryl- 7-[2-methoxyimino-2- (2-formamidothia- 25 nyl]-3- cephem-4- carbonsäure (syn-Isomer) (trans-Isomer)

zol-4-yl)- adetamido]- 3-[2-(3-pyridazinyl)- vinyl]-3- cephem- erhalten wurden.

4-carboxylat-l- oxid (syn-Isomer) (trans-Isomer) erhalten IR (Nujol): 3250,1775,1660,1611 crrr1

wurden. NMR, § (DMSO-d6): 3,87 (3H, s), 3,9 (2H, m), 5,28 (1H,

IR (Nujol): 3200,1786,1710 (Sch), 1665 cm-1 d, J = 5Hz), 5,85 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,77 (1H, s), 7,12

NMR, 6 (DMSO-d6): 3,91 (2H, m), 3,97 (3H, s), 5,17 (IH, so (IH, d, J = 16Hz), 7,67 (2H, m), 8,00 (IH, d, J = 16Hz), 9,07

d, J = 5Hz), 6,13 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 7,12 (1H, s), 7,2-7,8 (1H, m), 9,63 (IH, d, J = 8Hz).

(14H, m), 8,10 (1H, d, J = 16Hz), 8,58 (1H, s), 9,17 (1H, m),

9,33 (IH, d, J = 8 Hz), 12,4 (1H, breites s). Herstellung 2

5) Zu einer Lösung von 1,8 g Benzhydryl-7- [-methoxy- 1 ) 5,1 g Benzhydryl-7-phenylacetamido-3-formyl-2- ce-imino- 2-(2- formamidothiazol-4-yl)- acetamido]-3- [2-(3-py- 35 phem-4-carboxylat wurden zu einem Gemisch aus 4,7 g 2-Py-ridazinyl)- vinyl]-3- cephem-4- carboxylat-1- oxid (syn-Iso- ridylmethylentriphenylphosphoniumchlorid, 25 ml Wasser mer) (trans-Isomer) in 18 ml N,N-Dimethylformamid wur- und 50 ml Dichlormethan gegeben, und die Lösung wurde 2 den bei - 30 °C unter Rühren 0,45 ml Phosphortrichlorid zu- Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt, wobei der gesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten lang bei pH-Wert mit 20%igem wässrigem Natriumcarbonat auf 8,8 —15 bis —10 °C gerührt und tropfenweise zu 100 ml Eiswas- -»o bis 9,0 gehalten wurde.

ser gegeben. Die Suspension wurde mit gesättigtem wässri- Die abgetrennte organsiche Schicht wurde mit Kochsalz-gem Natriumbicarbonat auf pH = 7,5 eingestellt. Der Nie- lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und ein-derschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser ge- gedampft, wobei ein rohes Produkt erhalten wurde. Das rohe waschen, unter vermindertem Druck getrocknet und der Säu- Produkt wurde zu 300 ml Ethylacetat zugesetzt. Der Niederlenchromatographie über Kieselgel unterworfen, wobei 0,9 g 45 schlag wurde abfiltriert, mit Ethylacetat und Diisopropyl-Benzhydryl-7- [2-methoxyimino-2- (2-formamidothiazol-4- ether gewaschen und getrocknet und ergab 2,8 g Benzhydryl-yl)- acetamido]-3-[2- (3-pyridazinyl)- vinyl]-3- cephem-4- 7-phenylacetamido- 3-[2-(2-pyridyl)-vinyl]- 2-cephem-4-carb-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer) erhalten wurden. oxylat (trans-Isomer).

IR (Nujol): 1780,1710,1671 cm"1 IR (Nujol): 3150,1770,1730,1670,1620, 1535 cm"1

NMR, 8 (DMSO-d6): 3,93 (3H, s), 4,0 (2H, m), 5,35 (1H, so NMR, 8 (DMSO-d6): 3,60 (2H, s), 5,28 (IH, d, J = 5Hz),

d, J = 5Hz), 6,02 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 7,06 (1H, s), 7,2 (1H, 5,50 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 5,72 (1H, s), 7,02 (1H, d,

d, J=16Hz), 7,2-7,8 (13H, m), 7,88 (1H, d, J= 16Hz), 8,55 J = 17Hz), 7,13-7,67 (16H, m), 7,90 (IH, d, J = 17Hz),

(1H, s), 9,13 (1H, m), 9,82 (1H, d, J = 8Hz), 12,6 (1H, brei- 7,7-8,50 (3H, m), 8,72 (IH, d, J = 4Hz), 9,30 (IH, d, J = 8Hz).

tes s). 2) Eine Lösung von 9,73 g m-Chlorperbenzoesäure in

6) Zu einer Lösung von 0,85 g Benzhydryl-7-[2- methoxy- ss 60 ml Dichlormethan wurde bei - 25- bis - 30 °C tropfen-imino-2- (2-formamidothiazol-4-yl)- acetamido]-3- [2-(3- py- weise zu einer Lösung von 27,6 g Benzhydryl-7- phenylacet-ridazinyl)- vinyl]-3- cephem-4- carboxylat (syn-Isomer) amido-3- [2-(2-pyridyl)- vinyl]-2- cephem-4- carbonsäure (trans-Isomer) in 45 ml Methanol und 9 ml Tetrahydrofuran (trans-Isomer) in 280 ml Dichlormethan zugesetzt, und die wurden 0,56 ml konzentrierte Salzsäure zugesetzt, und das Lösung wurde 10 Minuten lang bei der gleichen Temperatur Gemisch wurde 1,5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur 60 gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 100 ml Wasser gegerührt. Die resultierende Lösung wurde mit 5%igem wässri- gössen. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit gern Natriumbicarbonat auf pH = 7,0 eingestellt und unter 2%igem wässrigem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und einge-

150 ml Ethylacetat gelöst. Die organische Schicht wurde mit dampft, wobei 24,5 g Benzhydryl-7- phenylacetamido- 3-[2-einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, 65 (2-pyridyl)- vinyl]-3- cephem-4- carboxylat-1- oxid (trans-Iso-

über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum einge- mer) erhalten wurden.

dampft, wobei 0,68 g Benzhydryl-7-[2- methoxyimino-2-(2- IR (Nujol): 3270,1780,1700,1640,1580,1560,

aminothiazol- 4-yl)-acetamido]-3- [2-(3-pyridazinyl)- vi- 1530 cm~1

658 862

NMR, S (DMSO-d6): 3,67 (2H, s), 3,72 und 4,55 (2H, ABq, J= 18Hz), 5,05 (1H, d, J=5Hz), 5,93 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 7,02 (1H, s), 7,05 (1H, d, J=17Hz), 8,12 (1H, d, J = 17Hz), 7,05-8,67 (19H, m).

3) 15,2 g Phosphortrichlorid wurden bei —30 °C zu einer Lösung von 22,2 g Benzhydryl-7- phenylacetamido-3- [2-(2-pyridyl)- vinyl]-3-cephem-4- carboxylat-1- oxid (trans-Isomer) in 220 ml Dimethylformamid zugesetzt, und die Lösung wurde 10 Minuten lang bei — 30 bis — 25 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 1 Liter kaltes Wasser gegossen, und der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt. Das Filtrat wurde in 300 ml Ethylacetat gelöst und die Ethylacetatschicht mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 15,9 g Benzhydryl-7- phenylacetamido- 3-[2-(2- pyridyl)- vinyl]-3-cephem-4- carboxylat (trans-Isomer) erhalten wurden.

IR (Nujol): 3300,1770,1695,1645,1575,1555,

1520 cm-1

NMR, 8 (DMSO-d6): 3,60 (2H, s), 3,95 (2H, ABq, J=18Hz), 5,27 (IH, d, J=5Hz), 5,83 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 7,07 (1H, s), 7,15 (1H, d, J= 17Hz), 7,92 (1H, d, J= 17Hz), 7,17-8,0 (18H, m) 8,60 (1H, d, J=5Hz), 9,20 (1H, d, J=8Hz).

4) Zu einer Suspension eines Pyridin-Phosporpentachlo-rid-Komplexes, der aus 48 g Pyridin und 12,7 g Phosphor-pentachlorid hergestellt worden war, in 120 ml Methylenchlorid wurden unter Eiskühlung und Rühren 12 g Benzhyd-ryl-7-phenylacetamido-3- [2-(2-pyridyl)- vinyl]- 3-cephem-4-carboxylat (trans-Isomer) zugesetzt. Das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur 30 Minuten lang gerührt und bei —25 °C in 90 ml Methanol gegossen. Die gemischte Lösung wurde weitere 10 Minuten lang bei — 5 bis —15 °C gerührt und dann unter verindertem Druck eingedampft. Zu dem Rückstand wurde ein Gemisch von 200 ml Tetrahydrofuran, 200 ml Ethylacetat und 200 ml Wasser zugesetzt, und das Gemisch wurde mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonat-lösung auf pH = 6,5 eingestellt. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 6,6 g Benzhy-dryl-7- amino-3- [2-(2-pyridyl)- vinyl]-3- cephem- 4-carboxy-lat (trans-Isomer) erhalten wurden.

IR (Nujol): 3300,1770,1720,1615,1580 cmr1

NMR, 8 (DMSO-d6): 3,93 (2H, ABq, J=17Hz), 4,92 (1H, d, J=5Hz), 5,20 (1H, d, J=5Hz), 7,05 (1H, s), 7,15 (1H, d, J=17Hz), 7,92 (1H, d, J=17Hz), 7,17-8,10 (15Hz, m), 8,50-8,75 (lH,m).

5) Vilsmeier-Reagens wurde in üblicher Weise aus 1,29 g Phosphoroxychlorid und 0,62 g Dimethylformamid in 30 ml Ethylacetat hergestellt. 1,6 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomer) wurden unter Eiskühlung und Rühren zu der Suspension des Vilsmeier-Reagens in

2 ml Ethylacetat und 10 ml Tetrahydrofuran zugesetzt und bei der gleichen Temperatur 0,5 Stunden lang gerührt, um eine aktivierte Säurelösung herzustellen. 5,0 g N-(Trimethyl-silyl)-acetamid wurden unter Rühren zu einer Suspension von

3 g Benzhydryl-7-amino-3- [2-(2-pyridyl)-vinyl]- 3-cephem-4-carboxylat (trans-Isomer) in 30 ml Ethylacetat zugesetzt und das Gemisch 30 Minuten lang bei 40 bis 43 °C gerührt. Zu der klaren Lösung wurde die oben hergestellte aktivierte Säurelösung bei —20 °C zugesetzt und das Gemisch bei der gleichen Temperatur 30 Minuten lang gerührt. 30 ml Wasser wurden zu der resultierenden Lösung gegeben, und die abgetrennte organische Schicht wurde mit 5%igem wässrigem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 4,1 g Benzhydryl-7- [2-methoxyimino- 2-(2-formamidothiazol-4-yl)- acetamido]- 3-[2-(2-pyridyl)- vinyl]-3- cephem-4-carboxy-lat (syn-Isomer) (trans-Isomer) erhalten wurden.

18

IR (Nujol): 3150,1770,1710,1670,1610,1540 cm"1

NMR, 8 (DMSO-d6): 3,58 (2H, m), 3,92 (3H, s), 5,38 (1H, d, J=5Hz), 6,0 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 7,07 (1H, s), 7,13-8,28 (14H, m), 8,55 (1H, s), 8,50-8,77 (1H, m), 9,82 (1H, d, 5 J=8Hz).

6) Ein Gemisch von 25 g Benzhydryl-7- amino-3- [2-(2-py-ridyl)- vinyl]-3- cephem-4- carboxylat (trans-Isomer) und 4,2 g N-(Trimethylsilyl)- acetamid in 20 ml Ethylacetat und 10 ml Tetrahydrofuran wurde bei Umgebungstemperatur 20 io Minuten lang gerührt, wobei eine klare Lösung erhalten wurde. Zu der Lösung wurden bei — 15 bis — 20 °C 1,4 g 2-Ethoxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol- 3yl)-acetylchlo-rid (syn-Isomer) zugegeben und das Gemisch 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. 20 ml Wasser wur-15 den zu der resultierenden Lösung zugesetzt, und die abgetrennte organische Schicht wurde mit 5%igem wässrigem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 3,6 g Benzhydryl-7-[2- ethoxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-2o 3-yl)- acetamido]- 3-[2-(2-pyridyl)- vinyl]-3-cephem- 4-carbo-xylat (syn-Isomer) (trans-Isomer) erhalten wurden.

IR (Nujol): 3250,1775,1710,1670,1610, 1520 cm"1

NMR, 8 (DMSO-d6): 1,23 (3H, t, J = 7Hz), 3,83 (2H, m), 4,15 (2H, 9, J—7Hz), 5,28 (1H, d, J=5Hz), 5,92 (1H, dd, 25 J=5Hz, 8Hz), 6,98 (1H, s), 7,08 (1H, d, J= 17Hz), 7,60 (1H, d, J=17Hz) 7,10-8,33 (13H, m), 8,55 (1H, d, J = 5Hz), 9,58 (1H, d, J=8Hz).

Herstellung 3

30 1) Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie derjenigen von Herstellung 2-1) erhalten.

(1) Benzhydryl-7- phenylacetamido-3- [2-(4-pyridyl)- vi-nyl]-2- cephem-4- carboxylat (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3770,1767,1725,1645 cm"1 35 NMR, 8 (DMSO-d6): 3,57 (2H, s), 5,23 (1H, d, J-4Hz), 5,50 (1H, dd, J=4Hz, 8Hz), 5,83 (1H, s), 6,85 (1H, s), 7,53 (1H, s), 6,6-7,8 (19H, m), 8,52 (2H, d, J=6Hz), 9,16 (1H, d, J=8Hz).

(2) Benzhydryl-7- phenylacetamido-3- [2-(3-pyridyl)- vi-40 nyl]- 2-cephem-4- carboxylat (cis-Isomer).

IR (Nujol): 3250,1760,1720 (s), 1650,1520 cm"1

NMR, 8 (DMSO-d6): 3,60 (2H, s), 5,20 (1H, J=5Hz), 5,43 (1H, m), 5,80 (1H, s), 6,53 (2H, s), 6,80-8,50 (19H, m), 8,68 (2H, m), 9,27 (1H, d, J=8Hz).

2) Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie derjenigen von Herstellung 2-2) erhalten.

(1) Benzhydryl-7- phenylacetamido-3-[2-(4-pyridyl)- vi-nyl]-3- cephem-4- carboxylat-1- oxid (trans-Isomer).

IR (Nujol): 1770,1718,1698,1647 cmr1 NMR, 8 (DMSO-d6): 3,66 (2H, s), 3,8 (2H, m), 5,07 (1H, d, J=4Hz), 5,97 (1H, dd, J=4Hz, 8Hz), 6,9-8,2 (20H, m), 8,53 (2H, breites s), 8,60 (IH, d, J=8Hz).

(2) Benzhydryl-7- phenylacetamido-3- [2-(3-pyridyl)- vi-nyl]-3- cephem-4- carboxylat-1- oxid (cis-Isomer).

IR (Nujol): 3200,1780,1720,1670 cm-'

NMR, 8 (DMSO-d6): 3,50 (2H, m), 3,67 (2H, s), 5,03 (1H, d, J = 5Hz), 5,92 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,52 (2H, s), 6,85 (1H, s), 7,0-8,0 (17H, m), 8,47 (3H, m).

3) Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher 60 Weise wie diejenigen von Herstellung 2-3) erhalten.

(1) Benzhydryl-7- phenylacetamido-3- [2-(4- pyridyl)- vi-nyl]-3- cephem-4- carboxylat (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3270-3170,1772,1710,1670 cror1 NMR, 8 (DMSO-dg): 3,60 (2H, s), 3,70,4,13 (2H, ABq, J= 17Hz), 5,23 (IH, d, J=5Hz), 5,82 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,9-7,7 (20H, m), 8,50 (2H, breites s), 9,23 (1H, d, J=8Hz).

(2) Benzhydryl-7- phenylacetamido-3- [2-(3-pyridyl)- vi-nyl]-3- cephem-4- carboxylat (cis-Isomer).

45

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55

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19

658 862

IR (Nujol): 3150,1770,1710,1660,1530 cm-' NMR, 5 (DMSO-d6): 3,47 (2H, ABq, J= 18Hz), 3,57 (2H, s), 5,27 (1H, d, J = 5Hz), 5,83 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,52 (2H, s), 6,85 (1H, s), 7,17-8,0 (17H, m), 8,57 (1H, d, J = 8Hz).

4) Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie derjenigen von Herstellung 2-4) erhalten.

(1) Benzhydryl-7- amino-3-[2-(4-pyridyl)- vinyl)-3- cephem-4- carboxylat (trans-Isomer).

IR (Nujol): 1770,1719,1583 cm"1 NMR, 8 (DMSO-d6): 3,83 (2H, m), 4,87,5,13 (2H, ABq, J=5Hz), 6,9-7,6 (17H, m), 8,45 (2H, d, J=5Hz).

(2) Benzhydryl-7- amino-3- [2-(3-pyridyl)- vinyl]-3- cephem-4- carboxylat (cis-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1760,1720 cm"1 NMR, Ô (DMSO-d6): 3,42 (2H, ABq, J= 18Hz), 4,87 (1H, d, J = 5Hz), 5,12 (1H, d, J = 5Hz), 6,45 (2H, s), 6,77 (1H, s), 7,05-7,67 (12H, m), 8,38 (2H, m).

(3) Benzhydryl-7- amino-3-[2-(3- pyridyl)- vinyl]- 3-ce-phem-4- carboxylat (eis, trans-Gemisch).

IR (Nujol): 3300,1760,1710 cm-'

NMR, 8 (DMSO-d6): 3,87 (2H, m), 4,90 (IH, d, J = 5Hz), 5,15 (1H, d, J = 5Hz), 7,0-7,80 (15H, m), 8,43 (2H, m).

5) Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise wie derjenigen von Herstellung 2-5) erhalten:

Benzhydryl-7- [2-(tert.- butoxycarbonylmethoxyimino)-2-(2-formamidothiazol-4- yl)-acetamido]-3- [2-(2-py rid y 1) - vi-nyl]-3- cephem-4- carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer). IR (Nujol): 3250,1780,1720,1680,1540 cm-' NMR, 8 (DMSO-d6): 1,43 (9H, s), 3,95 (2H, ABq, J= 18Hz), 4,67 (2H, s), 5,38 (1H, d, J = 5Hz), 6,0 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 7,05 (1H, s), 7,18 (1H, d, J= 17Hz), 7,68 (1H, d, J = 17Hz), 7,19-8,15 (13H, m), 8,57 (1H, s), 8,50-8,75 (1H, m), 9,75 (1H, d, J = 8Hz).

6) Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie derjenigen von Herstellung 1-6) erhalten:

(1) Benzhydryl-7- [2-methoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl)- acetamido]-3- [2-(2-pyridyl)- vinyl]-3- cephem-4- carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3250,1780,1720,1680,1610,1580,

1530 cm-1

NMR, 8 (DMSO-d6): 3,63 (2H, m), 3,88 (3H, s), 5,30 (1H, d, J=5Hz), 5,92 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,97 (1H, d, J= 17Hz), 7,03 (1H, s), 7,97 (1H, d, J = 17Hz), 7,08-7,70 (14H, m), 8,45-8,67 (1H, m), 9,67 (IH, d, J = 8Hz).

(2) Benzhydryl-7- [2-(tert.- butoxycarbonylmethoxyimi-no)- 2-(2-aminothiazol-4- yl)-acetamido]- 3-[2-(2-pyridyl)- vi-nyI]-3- cephem-4- carboxylat- dihydrochlorat (syn-Isomer) (trans-Isomer.)

IR (Nujol): 3200,1780,1720,1680,1610,1570 cm-' NMR, 8 (DMSO-d6): 1,47 (9H, s), 3,93 (2H, breites s), 4,72 (2H, s), 5,42 (1H, d, J=5Hz), 6,05 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 7,05 (1H, s), 7,18 (1H, d, J= 17Hz), 7,80 (1H, d, J=17Hz), 7,17-8,50 (13H, m), 8,72 (1H, d, J = 5Hz), 9,92 (1H, d, J = 8Hz).

7) Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie derjenigen von Herstellung 2-6) erhalten:

(1) Benzhydryl-7- [2-ethoxyimino-2- (5-amino-1,2,4- thia-diazol- 3-yl)-acetamido]- 3-[2-(4-pyridyl)- vinyl]-3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3260,1777,1710,1672,1610 cm"1 NMR, 8 (DMSO-d6): 1,20 (3H, t, J=7Hz), 3,85 (2H, m), 4,15 (2H, q, J=7Hz), 5,25 (1H, d, J=5Hz), 5,92 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,99 (1H, s), 6,9-7,8 (16H, m), 8,70 (2H, d, J=5Hz), 9,60 (IH, d, J = 8Hz).

(2) Benzhydryl-7- [2-ethoxyimino-2- (5-amino-1,2,4- thia-diazol-3-yl)- acetamido]-3- [2-(3-pyridyl)- vinyl]-3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (cis-Isomer).

IR (Nujol): 3250,1770, 1720,1670,1610, 1520 cm"1

NMR, 8 (DMSO-d6): 1,10 (3H, t, J = 7Hz), 3,47 (2H, ABq, J = 18Hz), 4,22 (2H, q, J = 7Hz), 5,33 ( 1 H, d, J = 5Hz), 5,97 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,50 (2H, s), 6,83 (1H, s), s 7,10-7,88 (12H, m), 8,40 (1H, m), 9,67 (IH, d, J = 8Hz).

8) Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie derjenigen von Herstellung 1-7) erhalten:

(1) 7-[2-Methoxyimino-2- (2-aminothiazol-4- yl)-acetami-do]-3- [2-(2-pyridyl)- vinyl]-3- cephem-4- carbonsäure (syn-

io Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1770, 1670,1625,1570,1520 cm"1

NMR, 8 (DMSO-d6): 3,62 (2H, m), 3,88 (3H, s), 5,28 (1H, d, J = 5Hz), 4,83 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,78 ( 1 H, s, 7,05 ( 1H, d, J=17Hz), 7,95 (1H, d, J= 17Hz), 7,0-8,18 (5H, m), 8,57 15 (IH, d, J = 5Hz), 9,65 (IH, d, J = 8Hz).

(2) 7-[2-Ethoxyimino-2- (5-amino-1,2,4- thiadiazol-3-yl)-acetamido]-3- [2-(2-pyridyl)- vinyl]-3- cephem-4- carbonsäure (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3250, 1770,1670,1620,1575,1520 cm"1 20 NMR, 8 (DMSO-d6): 1,12 (3H, t, J = 7Hz), 3,90 (2H, ABq, J = 18Hz), 4,22 (2H, q, J = 7Hz), 5,27 ( 1 H, d, J = 5Hz), 5,87 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 7,03 (IH, d, J = 17Hz), 7,93 (1H, d, J = 17Hz) 7,17-8,38 (3H, m), 8,58 (IH, d, J = 5Hz), 9,62 (1H, d, J = 8Hz).

25 (3) 7-[2-Ethoxyimino-2- (5-amino-1,2,4- thiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-[2-(4- pyridyl)-vinyl]-3- cephem-4- carbonsäure (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3200, 1770, 1665, 1630, 1608 cm"1

NMR, 8 (DMSO-d6): 1,28 (3H, t, J = 7Hz), 3,93 (2H, m), so 4,22 (2H, q, J = 7Hz), 5,28 (IH, d, J = 5Hz), 5,87(1 H, dd, J = 5Hz, 8 Hz), 7,07 ( 1 H, d, J == 16Hz), 7,62 (2H, d, J = 5Hz), 7,73 (1H, d, J = 16Hz), 8,17 (2H, breites s), 8,65 (2H, d, J = 5Hz), 9,60(1H, d, J = 8Hz).

(4) 7-[2-Ethoxyimino-2- (5-amino-1,2,4- thiadiazol-3-yl)-35 acetamido]-3- [2-(3-pyridyl)- vinyl]-3- cephem-4- carbonsäure

(syn-Isomer) (cis-Isomer).

IR (Nujol): 3250, 1770,1680,1610,1520 cm"1

NMR, S (DMSO-d6)ß 1,18 (3H, t, J = 7Hz), 3,67 (2H, m), 4,17 (2H, q, J = 7Hz), 5,22 (1 H, d, J = 5Hz), 5,82 ( 1H, dd, 40 J = 5Hz, 8Hz), 6,57 (2H, s), 7,10-7,88 (2H, m), 8,47 (2H, m), 9,58 (1H, d, J = 8Hz).

(5) 7-[2-Carboxymethoxyimino- 2-(2-aminothiazol- 4-yl)-acetamido]- 3-[2-(2-pyridyl)- vinyl]-3- cephem-4- carbonsäure (syn-Isomer) (trans-Isomer).

45 IR (Nujol): 3250,1770,1670,1620,1565,1530 cm"1

NMR, 5 (DMSO-d6): 3,93 (2H, ABq, J= 18Hz), 4,67 (2H, s), 5,33 (IH, d, J = 5Hz), 5,90 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,87 (1H, s), 7,05 (1H, d, J= 17Hz), 8,0 (1H, d, J= 17Hz), 7,0-8,08 (3H, m), 8,62 (1 H, d, J = 5Hz), 9,62 (1 H, d, J = 8Hz).

50

Herstellung 4

1) 1,8 g Natriumjodid wurden unter Eiskühlung zu einer Eiskühlung zu einer Lösung von 5,0 g Benzhydryl-7- ami-55 no-3- chlormethyl- 3-cephem-4- carboxylat und 3,2 g Triphenylphosphin in 15 ml Dimethylformamid zugesetzt und das Gemisch 3 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die resultierende Lösung wurde unter kräftigem Rühren tropfenweise zu 250 ml Ethylacetat zugegeben. Der durch Fil-60 tration gesammelte Niederschlag wurde mit Ethylacetat gewaschen, wobei 9,6 g [4-Benzhydryloxycarbonyl-7- amino-3-cephem-3- ylmethyl-]- triphenylphosphoniumjodid- hydro-chlorid erhalten wurden.

IR (Nujol): 3330,1780,1700,1645 cm-' 65 2) 5 g (4-Benzhydryloxycarbonyl- 7-amino-3- cephem-3-ylmethyl)- triphenylphosphoniumjodid- hydrochlorid wurden in 1,6 g einer gemischten Lösung von 35 ml Tetrahydrofuran und 35 ml wässrigem Natriumbicarbonat gelöst. Zu der

658 862

Lösung wurde bei — 3 bis + 3 °C eine Lösung von 2,6 g 2-(5-Amino- 1,2,4-thiadiazol- 3-yl)-2- ethoxyiminoacetylchlorid-hydrochlorid (syn-Isomer) in Tetrahydrofuran gegeben, und die Lösung wurde 30 Minuten lang gerührt, wobei der pH-Wert mit 20%-igem wässrigem Kaliumcarbonat auf 6,5 bis 7,5 gehalten wurde. Ethylacetat wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Gemisch mit 20%-igem wässrigem Kaliumcarbonat auf pH = 10,0 eingestellt. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 4,5 g Benzhydryl-7- [2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)- 2-ethoxyiminoacetamido]-3- (triphenylphos-phorandiylmethyl)-3- cephem-4- carboxylat (syn-Isomer) erhalten wurden.

IR (Nujol): 1740,1640 (br) cm"1 NMR, 5 (DMSO-d6): 1,25 (3H, t, J=7,0Hz), 3,11-3,77 (2H, m, Überlappung mit H2O), 4,10 (2H, q, J=7,0Hz), 5,19 (1H, d, J=4,0Hz), 5,63 (1H, m), 6,70-8,27 (26H, m), 9,20 (lH,d, J=8,0Hz)

3. Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise wie deijenigen von Herstellung 8-2) erhalten:

Benzhydryl-7-[2- (5-amino-1,2,4- thiadiazol-3- yl)-2-etho-xyiminoacetamido]-3- [2-(l- methyl-3- pyridinio)- vinyl]-3-cephem-4- carboxylat-jodid (syn-Isomer), (eis, transGemisch).

IR (Nujol): 1780,1720,1660,1610 cm"1 NMR, 5 (DMSO-d6): 1,27 (3H, t, J=7,0Hz), 3,53 (2H, m), 4,20 (2H, q, J=7,0Hz), 4,31 (2H, s), 5,37 (1H, d, J=4,0Hz), 5,90 (1H, m), 6,58-8,30 (15H, m), 8,73 (1H, m), 9,54 (1H, d, J=8,0Hz)

Herstellung 5

14,4 g 2-(5- Amino-1,2,4- thiadiazol-3- yl)-2-ethoxyimino-essigsäure (syn-Isomer) wurden bei — 5 °C unter Rühren zu einer Suspension von 13,8 g Phosphorpentachlorid in 150 ml Dichlormethan gegeben und das Gemisch 20 Minuten lang bei —10 bis 0 °C gerührt. Isopropylether wurde bei der gleichen Temperatur zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Gemisch 10 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Isopropylether gewaschen. 43,6 gN-(Trimethylsilyl)- acetamid wurden unter Rühren zu einer Suspension von 25 g Benzhydryl-7-amino-3- chlormethyl-3- cephem-4- carboxylathydrochlorid in 250 ml Ethylacetat gegeben. Der obige Niederschlag wurde bei —10 °C zu der frisch erhaltenen Lösung zugesetzt und das Gemisch 30 Minuten lang bei —10 bis — 5 °C gerührt. Wasser wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 36,8 g Benzhydryl-7- [2-(5-amino-l,2,4- thia-diazol- 3-yl)-2- ethoxyiminoacetamido]-3- chlormethyl-3- ce-phem-4- carboxylat (syn-Isomer) erhalten wurden.

IR (Nujol): 3270,3140,1775,1720,1670,1620 cm"1 NMR, 8 (DMSO-d6): 1,25 (3H, t, J=7,0Hz), 3,61 (2H, m), 4,19 (2H, q, J=7,0Hz), 4,43 (2H, s), 5,24 (1H, d, J=5,0Hz), 5,95 (1H, dd, J=5,0Hz, 8,0Hz), 6,95 (1H, s), 7,36 (10H,m), 8,12 (2H, breites s), 9,59 (1H, d, J=8,0Hz)

2) Ein Gemisch von 36,7 g Benzhydryl-7-[2-(5- amino-1,2,4- thiadiazol-3-yl)- 2-ethoxyiminoacetamido]-3- chlor-methyl-3- cephem-4- carboxylat (syn-Isomer) in 600 ml Ethylacetat, 18,8 g Triphenylphosphin und 1 g Natriumjodid wurden 100 Minuten lang unter Rückfluss gekocht. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit Ethylacetat gewaschen, wobei 31,1 g |4-Benzhydryl- oxyearbo-nyl-7- [2-(5- amino-1,2,4- thiadiazol- 3-yl)-2- ethoxyimino-acetamido]-3- cephem-3- ylmethyl)- triphenylphosphonium-chlorid (syn-Isomer) erhalten wurden.

20

IR (Nujol): 1770,1670,1600 cm-'

NMR, 8 (DMSO-d6): 1,23 (3H, t, J=7,0Hz). 3,62 (2H, m), 4,19 (2H, q, J=7,0Hz), 5,03-5,56 (2H, m), 5,38 (1H, d, J = 5,0Hz), 5,95 (1H, dd, J=5,0Hz, 8,0Hz), 6,30 (1H, s), s 7,10-8,07 (25H, m), 8,36 (2H, breites s), 9,64 (IH, d,

J = 8,0Hz)

3) 1,1 g Nicotinaldehyd wurden zu einer Lösung von 3,0 g |4-Benzhydryloxycarbonyl- 7-[2-(5- amino-1,2,4- thiadia-

iozol-3- yl)-2- ethoxyiminoacetamido]-3- cephem-3- ylmethyl j-triphenylphosphoniumchlorid (syn-Isomer) in 30 ml Tetrahydrofuran und 15 ml Wasser gegeben, und die Lösung wurde mit 20%-igem wässrigem Natriumcarbonat auf pH=9,0 eingestellt. Die Lösung wurde 2 Stunden lang bei ls Umgebungstemperatur gerührt, wobei der pH-Wert mit 20%-igem wässrigem Kaliumcarbonat auf 8,8 bis 9,2 gehalten wurde. Ethylacetat und Wasser wurden zu der resultierenden Lösung gegeben. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen 20 und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das durch Einengen erhaltene rohe Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Gemisches von Aceton und Dichlormethan (Verhältnis 1:1) als Eluierungsmittel gereinigt. Die eluierten Fraktionen wurden eingedampft, wobei 251,1 g Benzhydryl-7- [2-(5- amino-1,2,4- thiadiazol- 3-yl)-2-ethoxyiminoacetamido]- 3-[2-(3- pyridyl)-vinyl]-3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (eis,trans-Gemisch) erhalten wurden.

IR (Nujol): 1770,1710,1670,1610 cm"1

NMR, 8 (DMSO-d6): 1,26 und 1,30 (insgesamt 3H, je-30 weils t, J=7,0Hz), 3,48 (2H, q, J = 18,0Hz), 4,21 (2H, q, J=7,0Hz), 5,33 (IH, d, J = 5,0Hz), 5,97 (1H, dd, J=5,0Hz, 8,0Hz), 6,51 (1H, s), 6,83 (1H, s), 7,07-7,76 (13H, m), 8,17 (2H, s), 8,35-8,60 (2H, m), 9,74 (1H, d, J=8,0Hz)

4) 1,2 ml Trifluoressigsäure wurden bei Umgebungstem-35 peratur zu einer Suspension von 1,0 g Benzhydryl-7- [2-(5-

amino-4,2,4- thiadiazol-3-yl)- 2-ethoxyiminoacetamido]-3-[2-(3- pyridyl)- vinyl]-3- cephem-4- carboxylat (syn-Isomer) (eis, trans-Gemisch) in 10 ml Dichlormethan und 0,65 ml Anisol gegeben und das Gemisch 2 Stunden lang bei der glei-40 chen Temperatur gerührt. Zu der resultierenden Lösung wurden 50 ml Isopropylether zugegeben und das Gemisch gerührt. Der durch Filtration gesammelte Niederschlag wurde mit Diisopropylether gewaschen. Der Niederschlag wurde zu einem Gemisch aus Ethylacetat und Wasser gegeben und das 45 Gemisch mit 20%-igem wässrigem Kaliumcarbonat auf pH=7,5 eingestellt. Die abgetrennte wässrige Schicht wurde mit 10%-iger Salzsäure unter Eiskühlung auf pH=3,5 eingestellt. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert, mit Eiswasser gewaschen und im Vakuum über Phosphorpento-50 xid getrocknet, wobei 0,4 g 7-[2-(5-Amino-l,2,4- thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamido]-3- [2- (3-pyridyl)- vinyl]-3- ce-phem-4- carbonsäure (syn-Isomer) (eis,trans-Gemisch) erhalten wurden.

IR (Nujol): 3240,3140,1765,1665,1610 cm"1 55 NMR, 8 (DMSO-d6): 1,25 und 1,29 (ingesamt 3H, jeweils t, J=7,0Hz), 3,40 (2H, q, J=18,0Hz), 4,18 und 4,22 (insgesamt 2H, jeweils q, J = 7,0Hz), 5,26 (IH, d, J=5,0Hz), 5,85 (1H, dd, J = 5,0Hz, 8,0Hz), 6,58 (1H, s), 7,04 (0,5H, d, J = 17,0Hz), 7,23-8,24 (3,5H, m), 8,28 (2H, breites s), 60 8,39-8,72 (2H, m), 9,58 (IH, d, J = 8,0Hz)

Herstellung 6

1) Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise wie derjenigen von Herstellung 5-3) erhalten: 65 Benzhydryl-7-[2-(2- formaminothiazol-3-yl )-2-methoxy-iminoacetamido]-3- [2-(3-pyridyl- vinyl]- 3-cephem-4- carboxylat (syn-Isomer) (eis,trans-Gemisch).

IR (Nujol): 1765,1670,1640 cm-'

21

658 862

NMR, 8 (DMSO-d6): 3,48 (2H, m), 3,91 (3H, s), 5,35 (IH, d, J = 5,0Hz), 5,98 (IH, dd, J = 5,0Hz, 8,0Hz), 6,52 (1H, s), 6,83 (1H, s), 6,85-7,71 (14H, m), 8,37-8,66 (3H, m), 9,80 (1H, d, J = 8,0Hz)

2) Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise wie derjenigen von Herstellung 5-4) erhalten:

7-[2-(2-Formamidothiazol- 4-yl)-2- methoxyiminoacet-amido- 3-[2-(3- pyridyl)- vinyl]-3- cephem-4- carbonsäure (syn-Isomer) (eis,trans-Gemisch).

IR (Nujol): 1760,1665 cm-1

NMR, 6 (DMSO-d6): 3,43 (2H, q, J = 18,0Hz), 3,92 (3H, s), 5,29 (IH, d, J = 5,0Hz), 5,87 (1H, dd, J = 5,0Hz, 8,0Hz), 6,61 (1H, s), 6,85-8,31 (3H, m), 7,43 und 7,46 (insgesamt 1H, jeweils s), 8,38-8,77 (3H, m), 9,74 (IH, d, J = 8,0Hz)

3) Ein Gemisch von 0,8 g 7-[2-(2- Formamidothiazol-4-yl)-2- methoxyiminoacetamido]- 3-[2-(3- pyridyl)- vinyl]-3-cephem-4- carbonsäure (syn-Isomer) (eis,trans-Gemisch) in 6 ml Methanol, 3 ml Tetrahydrofuran und 0,5 g konzentrierter Salzsäure wurde 3 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die resultierende Lösung wurde zu einem Gemisch aus Ethylacetat und Wasser gegeben und das Gemisch mit 20%-igem wässrigem Kaliumcarbonat auf pH = 7,5 eingestellt. Die abgetrennte wässrige Schicht wurde mit 10%-iger Salzsäure unter Eiskühlung auf pH = 3,5 eingestellt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Eiswasser gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet, wobei 0,3 g 7-[2-(2- Aminothiazol-4- yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[2-(3- pyridyl)- vinyl]-3- cephem- 4-carbonsäure (syn-Isomer) (eis,trans-Gemisch) erhalten wurden.

IR (Nujol): 3280,1770,1660,1620 cm-1

NMR, 5 (DMSO-d6): 3,39 (2H, q, J = 18,0Hz), 3,85 (3H, s), 5,23 (IH, d, J = 5,0Hz), 5,80 (1H, dd, J = 5,0Hz, 8,0Hz), 6,56 (1H, s), 6,77 (1H, s), 6,80-8,00 (3H, m), 8,35-8,68 (2H, m), 9,65 (IH, d, J=8,0Hz)

Herstellung 7

1) Eine Lösung von 5,0 g Phosphortribromid in 10 ml Tetrahydrofuran wurde bei —10 bis — 5 °C tropfenweise zu einem Gemisch von 25,7 g Benzhydryl- 7-phenyl- acetamido-3-hydroxymethyl- 3-cephem-4- carboxylat in 200 ml Tetrahydrofuran gegeben, und das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur 15 Minuten lang gerührt. Das resultierende Gemisch wurde in ein Gemisch aus 250 ml Wasser und 300 ml Ethylacetat gegossen. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft, wobei ein öliges Produkt erhalten wurde. Das rohe ölige Produkt wurde in 250 ml Ethylacetat gelöst, und 21 g Triphenylphosphin wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit Ethylacetat gewaschen, wobei 22,8 g (4-Benzhydryl- oxycarbonyl- 7-phenylacetami-do-3- cephem- 3-ylmethyl)- triphenylphosphoniumbromid erhalten wurden.

IR (Nujol): 1780,1710,1665 cm-1

2) 32,1 g Nicotinaldehyd wurden zu einer Lösung von 84,0 g [4-Benzhydryloxycarbonyl-7- (2-phenyIacetamido)-3-cephem-3- ylmethyl- triphenylphosphoniumbromid in einem Gemisch aus 800 ml Tetrahydrofuran und 400 ml Wasser gegeben, und die Lösung wurde mit 20%-igem wässrigem Na-triumearbonat auf pH=9,0 eingestellt. Die Lösung wurde 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt, wobei der pH-Wert mit 20%-igem wässrigem Kaliumcarbonat auf 8,8 bis 9,2 gehalten wurde. 800 ml Ethylacetat und 800 ml Wasser wurden zu der resultierenden Lösung zugegeben. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das durch Einengen erhaltene rohe Produkt wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Verwendung eines Gemisches von Aceton und Dichlormethan (Volumenverhältnis 1:1) als Eluierungsmittel gereinigt. Die eluierte Fraktion wurde eingedampft, wobei 28,5 g Benzhydryl-7-s (2-phenylacetamido)- 3-[2-(3- pyridyl)- vinyl]-3- cephem-4-carboxylat (eis,trans-Gemisch) erhalten wurden.

IR (Nujol): 3250,1770,1710,1660,1530 cm"1 NMR, 8 (DMSO-d6): 3,50 (2H, ABq, J = 18Hz), 3,58 (2H, s), 5,27 (1H, d, J = 5Hz), 5,80 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,55 io (1,5H, s), 6,82 (1H, s), 7,17-7,93 (17,5H, m), 8,50 (2H, m), 9,22 (1H, d,J = 8Hz)

3) Ein Gemisch von 5,9 g Benzhydryl- 7-phenylacetami-do-3- [2-(3-pyridyl)- vinyl]-3- cephem-4- carboxylat (cis.trans-Gemisch), 6 ml Anisol und 20 ml Trifluoressigsäure wurde 30 i5 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu 300 ml Diisopropylether zugesetzt. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit Diisopropylether gewaschen, wobei 2,5 g 7-Phenylacetami-do-3-[2- (3-pyridyl)- vinyl]-3- cephem-4- carbonsäure- triflu-2o oracetat (eis,trans-Gemisch) erhalten wurden.

IR (Nujol): 3200,1760,1660,1520 cm-' NMR, 8 (DMSO-d6): 3,58 (2H, s), 3,45 (2H, ABq, J= 18Hz), 5,20 (1H, d, J = 5Hz), 5,70 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,65 (1H, s), 7,17-8,33 (8H, m), 8,65 (2H, m), 9,15 (1H. d, 25 J = 8Hz)

Herstellung 8

1) Eine Lösung von 8,4 g (4-Benzhydryloxycarbonyl-7-phenylacetamido- 3-cephem-3- ylmethyl)- triphenylphos-30 phoniumbromid in 50 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Wasser wurde mit wässriger Natriumhydroxidlösung auf pH = 11,0 eingestellt, und die resultierende Lösung wurde mit Ethylacetat und Tetrahydrofuran extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesium-35 sulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand mit Ether gewaschen, wobei 4,5 g Benzhydryl-7-phenylacetamido- 3-(triphenylphosphorandiylmethyl)-3-cephem-4- carboxylat erhalten wurden.

IR (Nujol): 3370,1760,1680,1650 cm'1 4° 2) Eine Lösung von 3,8 g Benzhydryl- 7-phenylacetami-do- 3-(triphenylphosphorandiylmethyl)- 3-cephem-4- carboxylat und 3,74 g l-Methyl-3- formylpyridiniumjodid in 50 ml Dimethylformamid wurde 5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in ein Gemisch von « Diethylether und Ethylacetat (2:1) gegossen und dekantiert. Wasser wurde zu dem Rückstand gegeben, und das Gemisch wurde mit 20%-igem wässrigem Kaliumcarbonat auf pH = 8,0 eingestellt. Die Lösung wurde mit einem Gemisch von Ethylacetat und Tetrahydrofuran extrahiert und die Lö-50 sung über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und der Rückstand in Diethylether pulverisiert, wobei 2,1 g Benzhydryl- 7-phenylacetami-do- 3-[2-(l-methyl- 3-pyridinio)- vinyl]- 3-cephem- 4-carboxy-latjodid (eis,trans-Gemisch) erhalten wurden.

ss IR (Nujol): 1770,1720,1660 cm"1

NMR, 8 (DMSO-d6): 3,6 (2H, s), 3,6 (2H, m), 4,33 (3H, s), 5,28 (1H, m), 5,78 (1H, m), 6,57-8,23 (19H, m), 8,6-9,4 (3H, m)

60 Herstellung 9

8 g eines Gemisches der trans- und cis-Isomeren von Benzhydryl- 7-[2-(5-amino-l,2,4- thiadiazol- 3-yl)-2- ethoxyimino-acetamido]- 3-[2-(3- pyridyl)- vinyl]-3- cephem-4- carboxylat (syn-Isomer) wurden der Mitteldrucksäulenchromatographie 65 über Kieselgel [Merck, Kieselgel 60 (0,037 bis 0,062 mm, 160 g)] unter Verwendung von Chloroform und Essigsäure (Verhältnis 20:1 bis 10:1) als Eluierungsmittel unterworfen. Die Fraktion, die das cis-förmige Isomer enthielt, wurde mit

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22

gesättigter Natriumcarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde eingedampft und der Rückstand mit Diethylether pulverisiert, wobei 4,1 g des cis-förmigen Isomeren von Benzhydryl- 7-[2-(5- amino-1,2,4- thiadiazol- 3-yl)-2- ethoxyimino- 5 acetamido]- 3-[2-(3- pydridyl)- vinyl]-3- cephem-4- carboxylat (syn-Isomer) erhalten wurden. Dann wurde die zweite Fraktion, die das trans-förmige Isomer enthielt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde 10 eingedampft und der Rückstand mit Diethylether pulverisiert, wobei 1,72 g des trans-förmigen Isomeren von Benzhydryl- 7-[2-(5-amino- 1,2,4-thiadiazol- 3-yl)-2- ethoxyimino-acetamido]- 3-[2-(3- pyridyl)- vinyl]- 3-cephem- 4-carboxylat (syn-Isomer) erhalten wurden. 15

trans-Isomer

IR (Nujol) 1765,1670 cmr1

NMR, 5 (DMSO- d6): 1,29 (3H, t, J=7,0Hz), 3,93 (2H, q, J=18,0Hz), 4,20 (2H, q, J=7,0Hz), 5,29 (IH, d, J = 5,0Hz), 20 5,92 (1H, dd, J = 5,0Hz, 8,0Hz), 6,98 (IH, d, J=17,0Hz), 7,00-7,58 (13H, m), 7,03 (1H, s), 8,33-8,51 (2H, m), 9,51 (1H, d, J = 8Hz)

cis-Isomer 25

IR (Nujol): 1765,1670 cm"1

NMR, S (DMSO-d6): 1,24 (3H, t, J=7,0Hz), 3,45 (2H, q, J=18,0Hz), 4,19 (2H, q, J=7,0Hz), 5,32 (1H, d, 5,0Hz), 5,97 (1H, dd, J=5,0Hz, 8,0Hz), 6,50 (2H, s), 6,81 (1H, s), 7,14-7,70 (12H, m), 8,34-8,53 (2H, m), 9,66 (1H, d, J=8,0Hz) 30

Herstellung 10

Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise wie derjenigen von Herstellung 1-7) erhalten:

7-[2-(5- Amino-1,2,4- thiadiazol-3- yl)-2- ethoxyimino- 35 acetamido]-3- [2-(3- pyridyl)- vinyl]-3- cephem-4- carbonsäure (syn-Isomer) (trans-Isomer).

IR (Nujol): 3400,3250,1760,1670,1655,1620 cm"1 NMR, 5 (DMSO-d6): 1,28 (3H, t, J=7,0Hz), 3,88 (2H, q, J=18,0Hz),4,20(2H,q, J=7,0Hz), 5,25(lH,d, J=4,0Hz), "o 5,85 (1H, dd, J=4,0 Hz, 8,0Hz), 7,01 (1H, d, J= 17,0Hz), 7,21-8,24 (3H, m), 8,32-8,75 (2H, m), 9,57 (1H, d, J=8,0Hz)

Herstellung 11 45

1,28 g Nicotinaldehyd wurden zu einer Lösung von 4,8 g j4-Benzhydryloxycarbonyl- 7-[(5-benzhydryloxy- carbonyl-5-benzamido)- valeramido]- 3-cephem- 3-ylmethyl j- triphenylphosphoniumjodid in einem Gemisch von 48 ml N,N-Di-methylformamid und 4,8 ml Ethanol zugegeben. Das Ge- 50 misch wurde 3,5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 300 ml Wasser und 300 ml Ethylacetat gegeben. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das durch Einengen erhaltene rohe55 Produkt wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Verwendung eines Gemisches von Aceton und Dichlormethan (Volumenverhältnis 1:1) als Eluierungsmittel gereinigt. Die die gewünschte Verbindung enthaltende Fraktion wurde eingedampft, wobei 1,25 g Benzhydryl- 7-(5-benzhydryloxy- 60 carbonyl- 5-benzamidovaleramido)- 3-[2-(3-pyridyl)- vi-nyl]-3- cephem-4- carboxylat (eis,trans-Gemisch) erhalten wurden.

NMR, § (DMSO-d6): 1,83 (4H, m), 2,33 (2H, m), 4,63 (1H, m), 5,25 (1H, d, J=5Hz), 5,83 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,33-8,17 (36H, m), 8,45 (2H, m), 8,82 (1H, d, J=8Hz), 8,95 (1H, d,J=8Hz)

2) Zu einer Suspension eines Pyridin-Phosphorpentachlo

65

rid-Komplexes, der aus 4,7 g Pyridin und 12,5 g Phosphorpentachlorid hergestellt war, in 90 ml Dichlormethan wurden unter Eiskühlung und Rühren 17,7 g Benzhydryl- 7-(5-benz-hydryloxycarbonyl- 5-benzamidovaleramido)- 3-[2-(3- pyridyl)- vinyl]-3- cephem-4- carboxylat (eis,trans-Gemisch) zugegeben. Das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur 30 Minuten lang gerührt. 5,7 ml Methanol wurden bei —15 bis —10 °C zu der resultierenden Lösung zugesetzt, und das Gemisch wurde in 300 ml Wasser gegossen. Die abgetrennte wässrige Schicht wurde nacheinander mit Methylenchlorid und Diisopropylether gewaschen, und die wässrige Schicht wurde mit 20%-igem wässrigem Natriumhydroxid auf pH = 5,5 eingestellt. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet, wobei 6,9 g Benz-hydryl- 7-amino- 3-[2-(3- pyridyl)- vinyl]-3- cephem-4- carboxylat (eis,trans-Gemisch) erhalten wurden.

IR (Nujol): 3300,1760,1710 cm"1 NMR, S (DMSO-d6): 3,87 (2H, m), 4,90 (1H, d, J=5Hz), 5,15 (1H, d, J=5Hz), 7,0-7,80 (15H, m), 8,43 (2H, m)

Herstellung 12

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie derjenigen von Herstellung 1-7) erhalten:

(1) 7-[2-Methoxyimino-2- (5-amino-1,2,4- thiadiazol-3-yl)-acetamido]-3- [2-(3-pyridyl)- vinyl]-3- cephem-4- carbonsäure (syn-Isomer) (eis,trans-Gemisch):

IR (Nujol): 3Ì270,3150,1765,1670,1610,1530 cm"1 NMR, 5 (DMSO-d6): 3,37 (2H, ABq, J= 18Hz), 3,90 (3H, s), 5,22 (IH, d, J=5Hz), 5,83 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,35-7,85 (4H, m), 8,47 (2H, m), 9,57 (IH, d, J = 8Hz)

(2) 7-[2-Ethoxyimino- 2-(2-aminothiazol- 4-yl)- acetamido]- 3-[2-(3- pyridyl)- vinyl]-3- cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer) (eis,trans-Gemisch):

IR (Nujol): 3300, 1770,1670,1610, 1530 cm"1 NMR, 8 (DMSO-d6): 1,20 (3H, t, J = 7Hz), 3,37 (2H, ABq, J= 18Hz), 4,10 (2H, q, J=7Hz), 5,23 (1H, d, J=8Hz), 5,80 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,37-7,87 (4H, m), 6,70 (1H, s), 8,43 (2H, m), 9,60 (IH, d, J=8Hz)

(3) 7-[2-Propargyloxyimino- 2-(2-aminothiazol- 4-yl)-acetamido]- 3-[2-(3- pyridyl)- vinyl]-3- cephem-4- carbonsäure (syn-Isomer) (eis,trans-Gemisch):

IR (Nujol) 3250,1765,1670,1610,1330 cm"1 NMR, S (DMSO-d6): 3,35 (2H, ABq, J= 18Hz), 3,35 (1H, m), 4,70 (2H, m), 5,23 (1H, d, J=5Hz), 5,80 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,50-7,80 (5H, m), 8,47 (2H, m), 9,67 (1H, d, J = 8Hz)

(4) 7-Formamido- 3-[2-(3- pyridyl)- vinyl]-3-cephem-4-carbonsäure (eis,trans-Gemisch):

IR (Nujol): 1760,1665,1600 cm"1 NMR, 5 (DMSO-d6): 3,41,3,93 (2H, jeweils q, J=18,0-Hz), 5,22 (IH, d, J=5,0Hz), 5,82 (1H, dd, J=5,0Hz, 8,0Hz), 6,61 (0,5H, s), 7,02 (0,75H, d, J=17,0Hz), 7,27-7,60 (1H, m), 7,60 (0,75H, d, J=17,0Hz), 7,68-8,07 (1H, m), 8,37-8,80 (2H, m), 9,11 (1H, d, J=8,0Hz)

(5) 7-(2-m- Hydroxyphenyl-2- methoxyiminoacetami-do)-3- [2-(3- pyridyl)- vinyl]-3- cephem-4- carbonsäure (eis, trans-Gemisch):

IR (Nujol): 3150,1770,1678 cm-1 NMR, 5 (DMSO-d6): 3,8 (2H, m), 4,0 (3H, s), 5,26 (1H, d, J=4Hz), 5,90 (1H, dd, J=4Hz, 8Hz), 6,7-8,0 (8H,m), 8,50 (2H,m),9,77-(lH,d,J = 8Hz)

(6) 7-[2-(5-Amino-1,2,4- thiadiazol-3 yl)-2-carboxyme-thoxyiminoacetamido]- 3-[2-(3- pyridyl)- vinyl]-3- cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer) (eis,trans-Gemisch):

IR (Nujol): 3300,1770,1674,1620 cm-' NMR, 5 (D20-NaHC03): 3,70 (2H, m), 4,75 (2H, s), 5,30 (IH, d, J = 5Hz), 5,90 (1H, d, J=5Hz), 6,5-7,8 (4H, m), 8,40 (2H,m)

23

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Herstellung 13

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie derjenigen von Herstellung 1-6) erhalten:

(1) Benzhydryl- 7-[2-propargyloxyimino- 2-(2-amino-thiazol- 4-yl)- acetamido]-3- [2-(3-pyridyl)- vinyl]-3- ce-phem-4- carboxylat (syn-Isomer) (eis,trans-Gemisch):

IR (Nujol): 3250,1780,1710,1670,1610,1540 cm-' NMR, 8 (DMSO-d6): 3,50 (2H, ABq, J= 18Hz), 3,50 (1H, m), 4,73 (2H, m), 5,35 (1H, d, J = 5Hz), 5,87 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,40-7,73 (15H, m), 8,43 (2H, m), 9,77 (1H, d, J = 8Hz)

(2) Benzhydryl- 7-[2-ethoxyimino- 2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]- 3-[2-(3-pyridyl)- vinyl]-3- cephem-4- carboxylat (syn-Isomer) (eis,trans-Gemisch):

IR (Nujol): 3200,1770,1720,1670,1610,1520 cm-' NMR, 8 (DMSO-d6): 1,23 (3H, s), 3,43 (2H, ABq, J = 18Hz), 4,13 (2H, q, J = 7Hz) 5,33 (IH, d, J = 5Hz), 5,88 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,37-7,87 (5H, m), 8,38 (1H, m), 9,62 (1H, d, J = 8Hz)

Herstellung 14

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie derjenigen von Herstellung 2-5) erhalten:

(1) Benzhydryl- 7-[2-allyloxyimino- 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol- 3-yl)- acetamido]- 3-[2-(3-pyridyl)- vinyl]- 3-ce-phem-4- carboxylat (syn-Isomer) (eis,trans-Gemisch):

IR (Nujol): 1770,1720, 1670 cm"1

(2) Benzhydryl- 7-[2-propargyloxyimino- 2-(2- formami-dothiazol- 4-yl)- acetamido]- 3-[2-(3- pyridyl)- vinyl]- 3-ce-phem- 4-carboxylat (syn-Isomer) (eis,trans-Gemisch):

IR (Nujol): 3200,1770,1710,1670,1535 cm-1 NMR, 8 (DMSO-d6): 3,17-4,17 (3H, m), 5,08 (2H, m), 5,13 und 5,32 (IH, d, J = 5Hz), 5,80 und 6,0 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,4-7,77 (15H, m), 8,37 (1H, s), 8,47 (2H, m), 9,80 (1H, d, J = 8Hz)

(3) Benzhydryl- 7-[2-methoxyimino-2 -(5-amino-1,2,4-thiadiazol- 3-yl)-acetamido]- 3-[2-(3- pyridyl)- vinyl]- 3-ce-phem- 4-carboxylat (syn-Isomer) (eis,trans-Gemisch):

IR (Nujol): 3150,1760,1720,1660,1520 cm"1 NMR, 8 (DMSO-d6): 3,90 (2H, ABq, J= 18Hz), 5,28 (1H, d, J = 5Hz), 5,92 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,37-7,90 (15H, m), 8,37 (2H, m), 9,62 (IH, d, J = 8Hz)

(4) Benzhydryl- 7-[2-ethoxyimino- 2-(2-formamidothia-zol- 4-yl)- acetamido]-3- [2-(3-pyridyl)- vinyl[-3 -cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (eis,trans-Gemisch):

IR (Nujol): 3150,1780,1720,1660,1550 cm"1 NMR, 8 (DMSO-d6): 1,2 (3H, t, J = 7Hz), 3,40 (2H, ABq, J = 18Hz), 4,12 (2H, q, J = 7Hz), 5,30 (IH, d, J = 5Hz), 5,92 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,37-7,87 (17H, m), 8,40 (2H, m), 9,70 (1H, d, J=8Hz)

(5) Benzhydryl- 7-[2-(m- hydroxyphenyl)-2- methoxyimi-no- acetamido]- 3-[2-(3-pyridyl)- vinyl]-3- cephem-4- carboxylat (syn-Isomer) (eis,trans-Gemisch):

IR (Nujol): 1780,1720,1670 cm"1 NMR, 8 (DMSO-dg): 3,7 (2H, m), 3,95 (3H, s), 5,03 (1H, d, J = 5Hz), 6,0 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,6-7,6 (19H, m), 8,45 (2H, m), 9,80 (IH, d, J=8Hz)

(6) Benzhydryl- 7-[2-(5-amino- 1,2,4-thiadiazol- 3-yl)-2-tert.- butoxycarbonylmethoxyiminoacetamido]- 3-[2-(3- pyridyl)- vinyl]-3- cephem-4- carboxylat (syn-Isomer) (eis,transGemisch):

IR (Nujol): 3350,1780, 1720, 1683 cm"1 NMR, 8 (DMSO-dg): 1,43 (9H, s), 3,67 (2H, m), 4,70 (2H, s), 5,37 (IH, d, J=5Hz), 6,00 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,6-7,6 (7H, m), 8,45 (2H, m), 9,70 (1H, d, J=8Hz)

Herstellung 15

2,6 ml Trifluoressigsäure wurden bei Umgebungstemperatur zu einer Suspension von 2,3 g Benzhydryl- 7-[2-allyloxy-

imino- 2-(5-amino- 1,2,4-thiadiazol- 3-yl)-acetamido]-3-[2-(3- pyridyl)- vinylj-3- cephem-4- carboxylat (syn-Isomer) (eis,trans-Gemisch) und 1,5 ml Anisol in 11 ml Dichlormethan zugesetzt und das Gemisch 1,5 Stunden lang bei der glei-5 chen Temperatur gerührt. Zu der resultierenden Lösung wurden 50 ml Diisopropylether zugesetzt und das Gemisch gerührt. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Diisopropylether gewaschen und dann zu einem Gemisch aus Ethylacetat und Wasser gegeben. Das Gemisch wurde mit io 20%-igem Kaliumcarbonat auf pH = 8 eingestellt. Die abgetrennte wässrige Schicht wurde mit 10%-iger Salzsäure unter Eiskühlung auf pH = 3,5 eingestellt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Zu dem Niederschlag wurde Wasser zugesetzt, und das Gemisch wurde mit gesättig-i5 tem wässrigem Natriumbicarbonat auf pH = 5,0 eingestellt. Die unlösliche Substanz wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde der Säulenchromatographie über dem makroporösen nichtio-nogenen Adsorpitonsharz «Diaion HP-20» (Markenprodukt: hergestellt von Mitsubishi Chemical Industries) unterworfen 20 und mit einer 15%-igen wässrigen Isopropylalkohollösung eluiert. Die Fraktion, die die gewünschte Verbindung enthielt, wurde eingeengt und gefriergetrocknet, wobei 0,5 g Natrium- 7-[2-allyl- oxyimino-2-(5- amino-1,2,4- thiadiazol-3-yl)- acetamido]-3-[2-(3- pyridyl)- vinyl]-3- cephem-4- carbo-25 xylat (syn-Isomer) (trans-Isomer) erhalten wurden.

IR (Nujol): 3250, 1760, 1660, 1610 cm'1

NMR, 8 (DMSO-d6): 3,73 (2H, breites s), 4,66 (4H, m), 5,06-5,56 (3H, m), 5,63-6,60 (2H, m), 7,06 (IH, d, J = 17,0 Hz), 7,29-8,06 (3H, m), 8,40-8,79 (2H, m), 9,61 (1H, d, so J = 8,0Hz)

Herstellung 16

15.2 ml Trifluoressigsäure wurden bei Umgebungstemperatur zu einer Suspension von 8,0 g Benzhydryl- 7-amino-3-

35 [2-(3- pyridyl)- vinyl]-3- cephem-4- carboxylat (cis,trans-Ge-misch) und 7,4 ml Anisol in 40 ml Dichlormethan zugesetzt, und das Gemisch wurde 1,5 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der resultierenden Lösung wurden 200 ml Diisopropylether zugesetzt und das Gemisch gerührt. 40 Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit Diisopropylether gewaschen. Der Niederschlag wurde zu einem Gemisch aus Wasser und Ethylacetat zugesetzt, und das Gemisch wurde mit 20%-igem Kaliumcarbonat auf pH = 7 eingestellt. Die abgetrennte wässrige Schicht wurde mit 45 10%-iger Salzsäure unter Eiskühlung auf pH=4,5 eingestellt. Der Niederschlag, dessen Hauptkomponente aus dem gewünschten trans-Isomer bestand, wurde abfiltriert und zu Wasser zugesetzt. Das Gemisch wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat auf pH = 7,0 eingestellt. Nach Ent-50 fernen einer unlöslichen Substanz wurde das wässrige Filtrat mit 10%-iger Salzsäure unter Eiskühlung auf pH = 4,5 eingestellt. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert, mit eisgekühltem Wasser gewaschen und im Vakuum über Phos-phorpentoxid getrocknet, wobei 1,9 g 7-Amino-3- [2-(3-pyri-55 dyl)- vinyl]-3- cephem-4- carbonsäure (trans-Isomer) erhalten wurden.

IR (Nujol): 3150, 1790, 1670, 1610 cm"1

NMR, 8 (D20 + DC1): 4,03 (2H, s), 5,28 (1H, d,

J = 5,0Hz), 5,45 (1H, d, J = 5,0Hz), 7,17 (1H, d, J= 17,0Hz), so 7,85 (1H, d, J=17,0Hz), 7,94-8,25 (1H, m), 8,65-9,00 (3H,

m)

Herstellung 17

18.3 ml Trifluoressigsäure wurden bei Umgebungstempe-65 ratur zu einer Suspension von 16,4 g Benzhydryl- 7-[2-(5-ami-

no-1,2,4- thiadiazol- 3-yl)-2- ethoxyiminoacetamido]- 3-[2-(3-pyridyl)- vinyl]-3- cephem-4- carboxylat (syn-Isomer) (eis, trans-Gemisch) und 10,7 ml Anisol in 65 ml Dichlormethan

658 862

24

zugesetzt und das Gemisch 1,5 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden unter Rühren 300 ml Diisopropylether zugegeben. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit Diisopropylether gewaschen. Der Niederschlag wurde zu einem Gemisch aus 100 ml Ethylacetat und 300 ml Wasser gegeben, und das Gemisch wurde mit 20%-igem Kaliumcarbonat auf pH=8 eingestellt. Die abgetrennte wässrige Schicht wurde mit 10%-iger Salzsäure unter Eiskühlung auf pH=3,5 eingestellt. Der Niederschlag, dessen Hauptkomponente aus dem gewünschten trans-Isomer bestand, wurde abfiltriert und zu 300 ml Wasser gegeben. Die Lösung wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat auf pH=7,5 eingestellt. Nach Entfernung der unlöslichen Substanz durch Filtration wurde das Filtrat mit 2-normaler Salzsäure unter Eiskühlung auf pH=3,5 eingestellt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit eisgekühltem Wasser gewaschen und im Vakuum über Phos-phorpentoxid getrocknet, wobei 5,2 g 7-[2-(5- Amino-1,2,4-thiadiazol-3- yl)-2- ethoxyiminoacetamido]-3-[2-(3- pyridyl)-vinyl]-3- cephem-4- carbonsäure (syn-Isomer) (trans-Isomer) erhalten wurden. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden vereinigt, und die resultierende Lösung wurde der Säulenchromatographie über dem makroporösen nichtionogenen Adsorptionsharz «Diaion HP-20» unterworfen und mit einer 30%-igen wässrigen Isopropylalkohollösung eluiert. Die Fraktion, die die gewünschte Verbindung enthielt, wurde eingeengt und gefriergetrocknet, wobei 3,7 g 7-[2-(5- Amino-1,2,4-thiadiazol- 3-yl)-2- ethoxyiminoacetamido]-3- [2-(3- py-ridyl)- vinyl]-3- cephem-4- carbonsäure (syn-Isomer) (cis-Iso-mer) erhalten wurde.

trans-Isomer

IR (Nujol): 3400,3250,1760,1670,1655,1620 cm-'

NMR, 5 (DMSO-d6): 1,28 (3H, t, J=7,0Hz), 3,88 (2H, q, J= 18,0Hz), 4,20 (2H, q, J=7,0Hz), 5,25 (1H, d, J=4,0Hz), 5,85 (1H, dd, J=4,0Hz, 8,0Hz), 7,01 (IH, d, J = 17,0Hz), 7,21-8,24 (3H, m), 8,32-8,75 (2H, m), 9,57 (1H, d, J=8,0Hz)

cis-Isomer

IR (Nujol): 3250,1770,1680,1610,1520 cm"1

NMR, 8 (DMSO-d6): 1,18 (3H, t, J=7,0Hz), 3,67 (2H, m), 4,17 (2H, q, J=7,0Hz), 5,22 (IH, d, J=5,0Hz), 5,82 (1H, dd, J=5,0Hz, 8,0Hz), 6,57 (2H, s), 7,10-7,88 (2H, m), 8,47 (2H,m), 9,58 (lH,d,J = 8Hz)

Herstellung 18

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie derjenigen von Herstellung 5-2) erhalten:

(1) (4-Benzhydryloxycarbonyl- 7-formamido- 3-cephem-3- ylmethyl)- triphenylphosphoniumjodid.

IR (Nujol): 1785,1680 (br) cm-1

(2) (4-Benzhydryloxycarbonyl- 7-(p-nitrobenzamido)-3-cephem- 4-ylmethyl-]- triphenylphosphoniumjodid.

IR (Nujol): 1780,1715,1670,1605 cm-'

NMR, 8 (DMSO-d6): 1,43 (9H, s), 3,22-4,30 (2H, m), 5,23 (IH, d, J = 5,0Hz), 5,44-5,78 (1H, m), 6,54 (1H, s), 6,71 (0,5H, d, J=0,5Hz), 7,04-7,81 (13.5H, m), 8,53 (2H, m)

(3) Benzhydryl- 7-acetamido-3- [2-(3-pyridyl)- vinyl]-3-cephem- 4-carboxylat (eis,trans-Gemisch).

IR (Nujol): 1775,1720,1670 cm-1

NMR, 8 (DMSO-d6): 1,95 (3H, s), 3,47,3,93 (insgesamt 2H, m, q, J = 17,0Hz), 5,26 (1H, d, J=4,0Hz), 5,81 (1H, dd, J=4,0Hz, 8,0Hz), 6,51 (0,5H, s), 6,77 (0,75H, d, J= 17,0Hz), 6,87 (1H, s), 7,07-7,90 (12.75H, m), 8,36-8,56 (2H, m), 8,94 (1H, d, J=8,0Hz)

(4) Benzhydryl- 7-(p-nitrobenzamido)- 3-[2-(3- pyridyl)-vinyl]- 3-cephem-4 -carboxylat (eis,trans-Gemisch).

IR (Nujol): 1780,1720,1665,1600 cm-'

NMR, 8 (DMSO-d6)! 3,33-4,20 (2H, m), 5,40 (1H, d, J=4,0Hz), 6,02 (1H, dd, J=4,0Hz, 8,0Hz), 6,56 (0,5H, s), 6,76 (0,75H. d, J=0,75Hz), 7,09-7,77 (13.75H, m), 8,14 (2H, d, J=8,0Hz), 8,37 (2H, d, J = 8,0Hz), 8,46 (2H, m), 9,89 (1H, 5 d, J = 8,0Hz)

(5) (4-Benzhydryloxycarbonyl- 7-acetamido- 3-cephem-3-ylmethyl)- triphenylphosphoniumjodid.

IR (Nujol): 1770,1710,1670 cm"1 NMR, 8 (DMSO-d6): 1,94 (3H, s), 3,58 (2H, m), 4,82-5,43 io (3H, m), 5,73 (1H, dd, J = 5,0Hz, 8,0Hz), 6,31 (1H, s), 7,31 (10H, s), 7,52-8,03 (15H, m), 8,86 (1H, d, J=8,0Hz)

Herstellung 19

15 Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie derjenigen von Herstellung 5-3) erhalten:

(1) Benzhydryl- 7-formamido-3- [2-(3-pyridyl)~ vinyl]-3-cephem- 4-carboxylat (eis,trans-Gemisch).

IR (Nujol): 1770,1670 cm-1

m)

q, J = 18,0Hz),

5,30 (IH, d, J=5,0Hz), 5,90 (1H, dd, J = 5,0Hz, 8,0Hz), 6,53 (0,7H, s), 6,83-7,94 (14,3H, m), 8,23 (1H, s), 8,47 (2H, m), 9,16 (IH, d, J = 8,0Hz)

25 (2) Benzhydryl- 7-formamido- 3-[2-(3- pyridyl)- vinyl]-3-cephem- 4-carboxylat (eis,trans-Gemisch).

IR (Nujol): 1770,1670 cm-'

20 NMR, 8 (DMSO-d6): 3,12- 3,86 \

3,96 ) ztl'

30

NMR, 8 (DMSO-d6): 3,12- 3,86 \

3,96 f

2H,

m)

q, J = 18,0Hz),

5,30 (IH, d, J = 5,0Hz), 5,90 (1H, dd, J = 5,0Hz, 8,0Hz), 6,53 (0,7H, s), 6,83-7,94 (14,3H, m), 8,23 (1H, s), 8,47 (2H, m), 9,19 (IH, d, J=8,0Hz)

(3) Benzhydryl- 7-tert.- butoxyearbonylamino- 3-[2-(3-35 (pyridyl)- vinyl]-3- cephem-4- carboxylat (eis,trans-Gemisch). IR (Nujol): 1780,1710 cm-1

Herstellung 20

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise 40 wie derjenigen von Herstellung 2-5) erhalten:

(1) Benzhydryl- 7-[D(—)-2- (4-ethyl-2,3- dioxo-1- piper-azincarboxamido)-2- phenyl)-acetamido]-3- [2-(3-pyridyl)- vi-nyl]-3- cephem-4- carboxylat (eis,trans-Gemisch).

IR (Nujol): 3270,1780,1710,1670,1500 cm-1 45 NMR, 8 (DMSO-d6): 1,07 (3H, t, J = 7Hz), 3,20-4,17 (8H, m), 5,17 (IH, d, J = 5Hz), 5,65 (IH, d, J = 7Hz), 5,82 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,50 (1H, m), 6,82 (1H, s), 7,0-7,83 (16H, m), 8,45 (2H, m), 9,53 (1H, d, J=7Hz), 9,83 (1H, d, J = 8Hz)

(2) Benzhydryl- 7-[D(—)-2-(4- ethyl-2,3- dioxo-1- piper-50 azincarboxamido)-2- (4-hydroxyphenyl)- acetamido]- 3-[2-(3-

pyridyl)- vinyl]-3- cephem-4- carboxylat (eis,trans-Gemisch). IR (Nujol): 3250,1780,1710,1680,1600,1500 cm-1 NMR, 8 (DMSO-d6): 1,08 (3H, t, J=7Hz), 3,17-4,10 (8H, m), 5,17 (1H, d, J = 5Hz), 5,52 (IH, d, J=7Hz), 5,83 (1H, dd, 55 J=5Hz, 8Hz), 6,57 (1H, d, J = 13Hz), 6,82 (1H, s), 7,0-7,67 (17H, m), 8,45 (2H, m), 9,42 (1H, d, J=7Hz), 9,73 (1H, d, H=8Hz)

Herstellung 21

6o Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie derjenigen von Herstellung 1-7) erhalten:

(1) 7-[D(—)-2-(4- Ethyl-2,3- dioxo-1- piperazincarbox-amido)- 2-(phenyl)- acetamido]-3- [2-(3-pyridyl)- vinyl]-3- cephem-4- carbonsäure (eis,trans-Gemisch).

es IR (Nujol): 3270,1770,1710,1670,1510 cm"1

NMR, 8 (DMSO-d6): 1,10 (3H, t, J = 7Hz),3,42 (2H, q, J = 7Hz), 3,32-4,10 (6H, m), 5,15 ( 1 H, d, J = 5Hz), 5,67 ( 1H, d, J = 7Hz), 5,68 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,58 (1H, s),

25

658 862

7,10-8,10 (8H, m), 8,58 (2H, m), 9,55 (IH, d, J = 7Hz), 9,90 (IH, d, J=8Hz)

(2) 7-[D(—)-2-(4- Ethyl-2,3- dioxo-1- piperazincarbox-amido)-2- (4-hydroxyphenyl)- acetamido]-3- [2-(3- pyridyl)-vinyl]-3- cephem-4- carbonsäure (eis,trans-Gemisch).

IR (Nujol): 3250,1770,1710,1670,1610,1510 cm"1

NMR, S (DMSO-d6): 1,10 (3H, t, J=7Hz), 3,40 (2H, q, J = 7Hz), 3,17-4,17 (6H, m), 5,13 (1H, d, J = 5Hz), 5,52 (1H, d, J = 7Hz), 5,77 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 7,0 (4H, ABq, J=7Hz), 6,5-8,1 (4H, m), 8,55 (2H, m), 9,40 (1H, d, J=7Hz), 9,75 (1H, d,J = 8Hz)

Herstellung der erfmdungsgemässen Verbindungen:

Beispiel 1

Ein Gemisch von 0,39 g 7-Amino- 3-[2-(l- methyl- 3-pyri-dinio)- vinyl]-3- cephem-4- carboxylat- dihydrochlorid (eis, trans-Gemisch) und 0,92 g N-(Trimethylsilyl)- acetamid in 10 ml Tetrahydrofuran wurde 20 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt, wobei eine klare Lösung erhalten wurde. Zu der Lösung wurden bei —15 bis —10 °C 0,41 g

2-Ethoxyimino- 2-(5-amino-l,2,4- thiadiazol-3- yl)-acetyl-chlorid (syn-Isomer) zugesetzt, und das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur 30 Minuten lang gerührt. 10 ml Wasser wurden zu der resultierenden Lösung zugesetzt, und die abgetrennte wässrige Schicht wurde mit 5%-iger wässriger Natriumbicarbonatlösung auf pH=3,5 eingestellt. Die Lösung wurde der Säulenchromatographie über dem makroporösen nichtionogenen Adsorptionsharz «Diaion HP-20» (Markenprodukt: hergestellt von Mitsubishi Chemical Industries) unterworfen und mit einer 10%-igen wässrigen Isopro-pylalkohollösung eluiert. Die Fraktion, die die gewünschte Verbindung enthielt, wurde eingeengt und gefriergetrocknet, wobei 0,15 g 7-[2-(5- Amino-1,2,4- thiadiazol-3-yl)- 2-ethoxy-iminoacetamido]- 3-[2-(l-methyl-3- pyridinio)- vinyl]-3- cephem-4- carboxylat (syn-Isomer) (eis,trans-Gemisch) erhalten wurden.

IR (Nujol): 1765,1660,1610 cm-1

NMR, 5 (D20): 1,33 (3H, t, J=7,0Hz), 3,42 und 3,77 (insgesamt 2H, jeweils q, J = 18,0Hz und breites s), 4,30 (2H, q, J = 7,0Hz), 4,31 (3H, s), 5,26 (1H, d, J=4,0Hz), 5,80 (1H, d, J = 4,0Hz), 6,55 (1H, s), 6,60 (0,5H, d, J = 17,0Hz), 7,43 (0,5H, d, J = 17Hz), 7,64-8,73 (4H, m)

Beispiel 2

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie derjenigen von Beispiel 1 erhalten:

(1) 7-Phenylacetamido- 3-[2-(l- methyl-3- pyridinio)- vi-nyl]-3- cephem-4- carboxylat- methansulfonat (eis,transGemisch):

IR (Nujol): 3200,1750,1650,1510 cm"1

(2) 7-Phenylacetamido- 3-[2-(l- methyl-3- pyridinio)- vi-nyl]-3- cephem-4- carboxylat (eis,trans-Gemisch):

IR (Nujol): 3200,1770,1660,1600,1540 cm-'

Beispiel 3

Ein Gemisch von 1,8 g Benzhydryl- 7-phenylacetamido-

3-[2-(l- methyl-3- pyridinio]- vinyl]-3- cephem-4- carboxylat-iodid (eis,trans-Gemisch) und 2,8 g Trifluoressigsäure sowie 1,06 g Anisol in 8 ml Dichlormethan wurde bei Umgebungstemperatur 1 Stunde lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde tropfenweise zu Diisopropylether zugesetzt, und der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert. Der Niederschlag wurde in Wasser suspendiert und mit 20%-igem wässrigem Kaliumcarbonat auf pH=7,0 eingestellt. Die unlösliche Substanz wurde abfiltriert und das Filtrat mit 10%-iger Salzsäure bis pH=2,0 angesäuert. Die Lösung wurde der Säulenchromatographie über dem makroporösen nichtionogenen Adsorptionsharz «Diaion HP-20» unterworfen und mit einer 20%-igen wässrigen Isopropylalkohollösung eluiert. Die Fraktion, die die gewünschte Verbindung enthielt, wurde eingeengt und gefriergetrocknet, wobei 0,3 g 7-Phenylacet-5 amido-3- [2-(l-methyl-3- pyridinio)- vinyl]-3- cephem-4- carboxylat (eis,trans-Gemisch) erhalten wurden.

IR (Nujol): 3200,1770,1660,1600,1540 cm"1 NMR, S (DMSO-d„): 3,47 (2H, q, J = 18Hz), 3,55 (2H, s), 4,35 (3H, s), 5,18 (IH, d, J = 5Hz), 5,60 (1H, dd, J = 5Hz, io 8Hz), 6,25 (0,5H, d, J = 7Hz), 6,30 (1 H, s), 7,0-7,6 (0,5H, m), 7,27 (5H, s), 7,77-8,67 (2H, m), 8,90 (2H, m), 9,13 (1H, d, J = 8Hz)

15

Beispiel 4

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie derjenigen von Beispiel 3 erhalten:

(1) 7-Phenylacetamido- 3-[2-(l- methyl-3- pyridinio)- vi-nyl]-3- cephem-4- carboxylat- methansulfonat (eis,transGemisch):

20 IR (Nujol): 3200,1750,1650,1510 cm"1

(2) 7-[2-(5- Amino-1,2,4- thiadiazol-3- yl)-2- ethoxyimino-acetamido]-3- [2-(l-methyl- 3-pyridinio)- vinyl]-3- cephem-4-carboxylat (eis,trans-Gemisch):

IR (Nujol): 1765,1660,1610 cm-'

25 (3) 7-Amino-3- [2-(l-methyl-3- pyridinio)- vinyl]-3- cephem-4- carboxylat-dihydrochlorid (eis,trans-Gemisch):

IR (Nujol): 1780,1700 cm" '

30

Beispiel 5

1) Ein Gemisch von 0,5 g 7-Phenylacetamido- 3-[2-(3-py-ridyl)- vinyl]-3- cephem-4-carbonsäure- trifluoracetat (eis, trans-Gemisch) und 0,13 g Methylmethansulfonat in 60 ml Tetrahydrofuran wurde 48 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde durch Filtration ge-

35 sammelt und mit Tetrahydrofuran gewaschen, wobei 0,2 g 7-Phenylacetamido-3- [2-(l-methyl-3- pyridinio)- vinyl]-3- cephem-4- carboxylat-methansulfonat (eis,trans-Gemisch) erhalten wurden.

IR (Nujol): 3200,1750,1650,1510 cm"'

40 NMR, 5 (DMSO-d6): 2,37 (3H, s), 3,53 (2H, s), 3,53 (2H, m), 4,33 (3H, s), 5,20 (1H, dd, J = 5Hz), 5,68 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 7,23 (5H, s), 6,72 (1H, s), 7,10 (0,5H, d, J= 17Hz), 7,50 (0,5H, d, J= 17Hz), 8,0-8,7 (2H, m), 8,83 (2H, m), 9,07 (1H, d, J = 8Hz)

45

2) 0,8 g 7-Phenylacetamido- 3-[2-(l- methyl-3- pyridinio)-vinyl]-3- cephem-4- carboxylat- methansulfonat (eis,transGemisch) wurden zu 14 ml Wasser gegeben. Die Lösung wurde mit 10%-iger Salzsäure bis pH = 2,0 angesäuert. Die so Lösung wurde der Säulenchromatographie über dem makroporösen nichtionogenen Adsorptionsharz «Diaion HP-20» unterworfen und mit einer 30%-igen wässrigen Isopropylalkohollösung eluiert. Die Fraktion, die die gewünschte Verbindung enthielt, wurde eingeengt und gefriergetrocknet, wo-55 bei 0,41 g7-Phenylacetamido-3-[2-(l-methyl-3-pyridinio)-vinyl]-3- cephem-4- carboxylat (eis,trans-Gemisch) erhalten wurden.

IR (Nujol): 3200,1770,1660,1600,1540 cm~'

NMR, 8 (DMSO-d„): 3,47 (2H, q, J= 18Hz), 3,55 (2H, s), 60 4,35 (3H, s), 5,18 (1 H, d, J = 5Hz), 5,60 ( 1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,25 (0,5H, d, J= 17Hz), 6,30 (1 H, s), 7,0-7,6 (0,5H, m), 7,27 (5H, s), 7,77-8,67 (2H, m), 8,90 (2H, m), 9,13 (1H, d, J = 8Hz)

65 Beispiel 6

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie derjenigen von Beispiel 5 erhalten:

(1) 7-[2-(5- Amino-1,2,4- thiadiazol- 3-yl)-2- ethoxyimino-

658 862

acetamido]-3- [2-(l-methyl- 3-pyridinio)- vinyl]-3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (eis,trans-Gemisch).

IR (Nujol): 1765,1660,1610 cmr1

(2) 7-Amino-3- [2-(l-methyl- 3-pyridinio)- vinyl]-3- ce-phem-4- carboxylat- dihydrochlorid (eis, trans-Gemisch).

IR (Nujol)! 1780,1700 cm"1

Beispiel 7

Zu einer Suspension von 0,8 g 7-Phenylacetamido-3-[2-(l- methyl-3- pyridinio)- vinyl]-3- cephem-4- carboxylat-methansulfonat (eis,trans-Gemisch) und 0,7 g Dimethylanilin in 10 ml Dichlormethan wurden bei 22 bis 25 °C 0,33 g Tri-methylsilylchlorid zugesetzt, und das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei 30 bis 35 °C gerührt. Zu dem Gemisch wurden bei —30 bis —28 °C 0,63 g Phosphorpentachlorid zugesetzt, und die Lösung wurde 1,5 Stunden lang bei —33 bis —25 °C gerührt. 1,6 ml 1,3-Butandiol wurden bei — 28 bis — 5 °C zu der obigen Lösung zugesetzt, und das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei 0 bis 5 °C gerührt. Das resultierende Gemisch wurde dekantiert, und der Rückstand wurde mit Dichlormethan gewaschen. Der in 5 ml Methanol gelöste Rückstand wurde tropfenweise zu 40 ml Dichlormethan zugesetzt. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit Dichlormethan gewaschen, wobei 0,32 g 7-Amino-3-[2-(l- methyl-3- pyridinio)- vinyl]-3- cephem-4- carboxylat-dihydrochlorid (eis,trans-Gemisch) erhalten werden.

IR (Nujol): 1780,1700 cm-'

NMR, 5 (D20): 3,56 (2H, m), 4,38 (3H, s), 5,27 (2H, m), 6,67-9,00 (6H,m)

Beispiel 8

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie derjenigen der Beispiele 1,3 und 5 erhalten:

(1) 7-[2-(5-Amino-l,2,4- thiadiazol-3- yl)-2- ethoxy- imi-noacetamido]-3- [2-(l-methyl-3- pyridinio)- vinyl]-3- ce-phem-4- carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer):

IR (Nujol): 3300,1765,1660,1610 cm-'

NMR, 8 (D20): 1,33 (3H, t, J=7,0Hz), 3,79 (2H, breites s), 4,33 (2H, q, J=7,0Hz), 4,37 (3H, s), 5,30 (IH, d, J=5,0 Hz), 5,85 (1H, d, J = 5,0Hz), 6,74 (1H, d, J= 17,0Hz), 7,53 (1H, d, J=17,0Hz), 7,75-8,10 (1H, m), 8,33-8,83 (3H, m)

(2) 7-[2-(5- Amino-1,2,4- thiadiazol- 3-yl)-2-ethoxy-imi-noacetamido]- 3-[2-(l- methyl-3- pyridinio)- vinyl]-3- cephem-4- carboxylat (syn-Isomer) (cis-Iomer):

IR (Nujol): 1765,1665,1600 cm-1

NMR, 8 (D20): 1,33 (3H, t, J=7,0Hz), 3,48 (2H, q, J=18,0Hz), 4,33 (2H, q, J=7,0Hz), 4,34 (3H, s), 5,30 (1H, d, J=5,0Hz), 5,81 (1H, d, J=5,0Hz), 6,60 (2H, s), 7,76-8,08 (lH,m), 8,26-8,79 (3H,m)

(3) 7-[2-(5- Amino-1,2,4- thiadiazol-3- yl)-2-ethoxyimino-acetamido]-3- [2-(l- methyl-2- pyridinio)- vinyl]-3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer):

IR (Nujol): 3300,1770,1670,1630,1510 cm-'

NMR, 8 (DMSO-d6): 1,28 (3H, t, J=7Hz), 3,32-4,17 (2H, m), 4,10 (2H, q, J=7Hz), 4,27 (3H, s), 5,22 (1H, d, J=5Hz), 5,80 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,85 (1H, d, J=17Hz), 7,93-8,67 (4H, m), 8,80 (1H, m), 9,58 (IH, d, J = 8Hz)

(4) 7-[2-(5- Amino-1,2,4- thiadiazol-3- yl)-2- ethoxyimino-acetamido]-3- [2-(l-ethyl-3- pyridinio)- vinyl]-3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer):

IR (Nujol): 3250,1765,1660,1610 cm-'

NMR, 8 (D20): 1,34 (3H, t, J=7,0Hz), 1,63 (3H, t, J=7,0Hz), 3,78 (2H, breites s), 4,35 (2H, q, J=7,0Hz), 4,30-5,00 (2H, Überlappung mit D20), 5,32 (IH, d, J=5,0 Hz), 5,87 (1H, d, J=5,0Hz), 6,73 (1H, d, J=16,0Hz), 7,53 (1H, d, J=16,0Hz), 7,77-8,10 (1H, m), 8,33-8,94 (3H, m)

(5) 7-[2-(5- Amino-1,2,4- thiadiazol-3 yl)-2-ethoxyimino-

26

acetamido]-3- [2-(l-ethyl-3- pyridinio)- vinyl-3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (cis-Isomer):

IR (Nujol): 3250,1760,1660,1600 cm"'

NMR, 8 (D20): 1,34 (3H, t, J=7,0Hz), 1,64 (3H, t, 5 J = 7,0Hz), 3,51 (2H, q, J= 18,0Hz), 4,38 (2H, q,J = 7,0Hz), 4,68 (2H, q, J=7,0Hz), 5,33 (1H, d, J=5,0Hz), 5,85 (1H, d, J=5,0Hz), 6,67 (2H, s), 7,83-8,14 (1H, m), 9,30-8,93 (3H, m)

(6) 7-[2-Methoxyimino- 2-(2-aminothiazol- 4-yl)- acet-amido]- 3-[2-(l- methyl-3- pyridinio)- vinyl]-3- cephem-4- cario boxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer):

IR (Nujol): 3280,1760,1655,1600 an"' NMR, 8 (D20-DC1): 3,97 (2H, s), 4,11 (3H, s), 4,43 (3H, s), 5,36 (IH, d, J=5,0Hz), 5,86 (1H, d, J=5,0Hz), 7,07 (1H, d, J= 17,0Hz), 7,19 (1H, s), 7,77 (1H, d, J = 17,0Hz), 15 7,99-8,20 (1H, m), 8,48-9,01 (3H, m)

(7) 7-[2-Propargyloxyimino- 2-(2- aminothiazol- 4-yl)-acetamido]-3- [2-(l- methyl-3- pyridinio)- vinyl]-3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (eis,trans-Gemisch):

IR (Nujol): 3250,2100,1765,1660,1605 cm-' 20 NMR, 8 (D20-DC1): 3,12 (1H, m),

3'^g } (insgesamt 2H, ^J = 18<0Hz) 4,44 (3H, s), 4,96

(2H,m), 5,36 und 5,41 (insgesamt 1H, jeweils d,J = 5,0Hz), 5,81 und 5,87 (insgesamt 1H, jeweils d, J = 5,0Hz), 6,86 (1H, 25 s), 7,09 (0,5H, d, J = 17,0Hz) 7,27(1H, s), 7,80 (0,5H, d, J = 17,0Hz) 8,00-8,23 (1H, m), 8,34-9,02 (3H, m)

(8) 7-[2-Allyloxyimino- 2-(5-amino-1,2,4- thiadiazol-3-yl)- acetamido]-3- [2-(l- methyl-3-pyridinio)- vinyl]-3- ce-phem-4- carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer):

so IR (Nujol): 3280,1765, 1660,1610 cm-'

NMR, 8 (D20-DC1): 3,92 (2H, m), 4,32 (3H, s), 4,93 (2H, d, J=5,0Hz), 5,17-5,63 (3H, m), 5,75-6,14 (2H, m), 7,06 (1H, d, J= 17,0Hz), 7,71 (1H, d, J=17,0Hz), 7,95-8,17 (1H, m), 8,44-8,94 (3H,m)

35 (9) 7-[2-Methoxyimino- 2-(m-hydroxyphenyl)- acetamido]- 3-[2-(l-methyl- 3-pyridinio)- vinyl]-3- cephem-4- carboxylat (syn-Isomer) (eis,trans-Gemisch):

IR (Nujol): 3200,1770,1660,1605 cm-' NMR, 8 (DMSO-dg-DCl): 3,8-4,1 (2H, m), 3,93 (3H, s), 40 4,40 (3H, s), 5,36 (1H, d, J=5Hz), 5,90 (1H, d, J=5Hz), 6,7-7,6 (6H, m), 7,9-9,2 (4H, m)

(10) 7-[2-Carboxymethoxyimino-2- (5-amino-1,2,4- thia-diazol-3-yl)- acetamido]-3- [2-(l-methyl-3- pyridinio)- vinyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (eis,trans-Gemisch):

45 IR (Nujol): 3300,1768,1672,1616 cm-'

NMR, 8 (D20/NaHC03): 3,76 (2H, breites s), 4,35 (3H, s), 4,7 (2H, breites s), 5,33 (1H, d, J=5Hz), 5,86 (1H, d, J=5Hz), 6,65-7,8 (2H, m), 7,8-8,83 (4H, m)

(11) 7-Formamido-3- [2-(l-methyl-3- pyridinio)- vinyl]-50 3-cephem-4- carboxylat- hydrojodid (eis,trans-Gemisch):

IR (Nujol): 1770,1670 (br) cm-'

NMR, 8 (DMSO-d6): 3,50 } (insgesamt 2H, m), 4,35

(3H, s), 5,25 (1H, d, J=4,0Hz), 5,63-5,98 (1H, m), 6,61 ss (0,75H, d, J = 16,0Hz), 6,70 (0,5H, s), 7,35 (0,75H, d, J=16,0Hz), 7,87-8,08 (1H, m), 8,12 (1H, s), 8,22-9,20 (3H,

m)

Beispiel 9

6o Ein Gemisch aus 0,3 g 7-Formamido- 3-[2-(l- methyl-3-pyridinio)- vinyl]-3- cephem-4- carboxylat- hydrojodid (eis, trans-Gemisch) in 5 ml Methanol und 0,2 g konzentrierter Salzsäure wurde 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das unlösliche Material wurde durch Filtration ge-65 sammelt und mit Methanol gewaschen, wobei 0,17 g 7-Ami-no-3- [2-(l-methyl- 3-pyridinio)- vinyl]-3- cephem-4- carboxylat- hydrojodid- hydrochlorid (trans-Isomer) erhalten wurden. Das obige Filtrat wurde zu Isopropylether gegeben und

gerührt. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, wobei 90 mg 7-Amino-3- [2-(l -methyl-3- pyridinio)- vinyl]-3-cephem-4- carboxylat- hydrojodid- hydrochlorid (cis-Isomer, das kleine Mengen trans-Isomer enthält) erhalten wurden.

trans-Isomer

IR (Nujol): 1780,1705 cm-'

NMR, 5 (D20): 3,99 (2H, s), 4,41 (3H, s), 5,25 (1H, d, J = 5,0Hz), 5,43 (1H, d, J = 5,0Hz), 7,05 (1H, d, J = 17,0Hz), 7,75 (1H, d, J = 17,0Hz), 7,96-8,32 (1H, m), 8,49-8,80 (2H, m), 8,90 (1H, s)

cis-Isomer

IR (Nujol): 1775,1705 cm-'

NMR, 5 (D20): 3,93 (2H, m), 4,41 (3H, s), 5,20 (1H, d, J = 5,0Hz), 5,46 (1H, d, J=5,0Hz), 6,86 (2H, s), 7,91-8,18 (1H, m), 8,25-8,98 (3H,m)

Beispiel 10

Vilsmeier-Reagens wurde in üblicher Weise aus 0,3 ml Phosphoroxychlorid und 0,3 g Dimethylformamid in 1,2 ml Ethylacetat hergestellt. 1,0 g 2-Methoxyimino-2-(2-trifluor-acetamidothiazol-4- yl)-essigsäure (syn-Isomer) wurde unter Eiskühlung und Rühren zu der Suspension des Vilsmeier-Reagens in 15 ml Tetrahydrofuran zugesetzt und das Gemisch 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt, um eine aktivierte Säurelösung herzustellen.

1,2 g 7-Amino- 3-[2-(l- methyl-3- pyridinio)- vinyl]-3- ce-

27 658 862

phem-4- carboxylat- hydroiodid (trans-Isomer) wurden in einer Lösung von 0,7 g Natriumbicarbonat in 10 ml Wasser und 20 ml Aceton gelöst. Zu der Lösung wurde die obige aktivierte Säurelösung bei — 3 bis + 3 C zugesetzt, und die Lö-5 sung wurde 30 Minuten lang gerührt, wobei der pH-Wert mit 20%-igem wässrigem Kaliumcarbonat auf 6,5 bis 7,5 gehalten wurde. Wasser und Ethylacetat wurden zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt, das 7-[2-(2- Trifluoracetamidothia-zol-4- yl)-2- methoxyiminoaceîamido]- 3-[2-(l- methyl-3- py-lo ridinio)- vinyl]-3- cephem-4- carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer) enthielt, und die abgetrennte wässrige Schicht wurde mit 10%-iger Salzsäure auf pH = 5,0 eingestellt. 2,2 g Natri-umacetat wurden zu der wässrigen Schicht gegeben, und die Lösung wurde bei Umgebungstemperatur 18 Stunden lang 15 gerührt. Die resultierende Lösung wurde mit 10%-iger Salzsäure auf pH = 4,0 eingestellt, und die Lösung wurde der Säulenchromatographie auf dem makroporösen nichtionogenen Adsorptionsharz «Diaion HP-20» unterworfen und mit 10%-igem wässrigem Isopropylakohol eluiert. Die Fraktio-20 nen der gewünschten Verbindung wurden eingeengt und gefriergetrocknet, wobei 0,81 g 7-[2-(2- Aminothiazol-4- yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3- [2-(l -methyl-3- pyridinio)- vi-nyl]-3- cephem-4- carboxylat (syn-Isomer) (trans-Isomer) erhalten wurden.

25 IR (Nujol): 3280,1760,1655, 1610 cm"1

NMR, 5 (DiO-DCl): 3,97 (2H, s), 4,11 (3H, s), 4,43 (3H, s), 5,36 (1H, d, J = 5,0Hz), 5,86 (IH, d, J = 5,0Hz), 7,07 (1H, d, J = 17,0Hz), 7,19 (1H, s), 7,77 (1H, d, J= 17,0Hz),

7,99-8,20 (1H, m), 8,48-9,01 (3H, m)

C

Claims (16)

1. 658 862

   PATENTANSPRÜCHE 1. Cephemverbindungen der Formel:

   CH=CH-^Ì,®

   Y* V

   eoo coo°

   I

   ©

   V

   Ib

   1

   worin R für Acylamino steht, R2 für Niederalkyl steht

   SL

   und Y für CH oder N steht, oder pharmazeutisch unbedenklichen Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

   worin R1 für Amino oder Acylamino steht, R2 für Niederalkyl steht und Y für CH oder N steht, und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.
2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R1 für Amino, Niederalkylamino, Arniederalkanoylamino, hydroxylsubsti-tuiertes Arniederalkanoylamino mit einer Niederalkoxyimi-nogruppe, Amino- oder Acylamino-thiazolylniederalkano-ylamino mit einer Niederalkoxyiminogruppe, Amino- oder Acylamino- thiazolylniederalkanoylamino mit einer Nieder-alkinyloxyiminogruppe, Aminothiadiazolylniederalkanoyl-amino mit einer Niederalkoxyiminogruppe, Aminothiadiazo-lylniederalkanoylamino mit einer Niederalkenyloxyimino-gruppe oder Aminothiadiazolylniederalkanoylamino mit einer Carboxyniederalkoxyiminogruppe steht.
3. 3. syn-Isomere von Verbindungen nach Anspruch 2,

   worin R1 für 2-Methoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl)- acet-amido, 2-Propargyloxyimino-2- (2-aminothiazol-4- yl)-acet-amido, 2-Ethoxyimino-2- (5-amino-l,2,4- thiadiazol-3-yl)-acetamido, 2-Allyloxyimino-2- (5-amino-l,2,4- thiadiazol-3-yl)-acetamido, 2-Carboxymethoxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)- acetamido oder 2-Methoxy- imino-2- (m-hydroxyphenyl)- acetamido steht und R2 für Methyl oder Ethyl steht.
4. 4. Als Verbindungen nach Anspruch 2:7-Amino- 3-[2-(l-methyl-3- pyridinio)- vinyl]-3- cephem-4- carboxylat als cis-Isomer, trans- Isomer oder cis,trans-Gemisch oder das Di-hydrochlorid oder das Hydroiodid-hydrochlorid davon.
5. 5. Als Verbindung nach Anspruch 3:7-[2-Methoxy- imi-no-2-(2- aminothiazol-4-yl)- acetamido]-3- [2-(l-methyl-3-pyridinio)- vinyl]-3- cephem-4- carboxylat als syn- Isomer und trans- Isomer.
6. 6. Als Verbindung nach Anspruch 3:7-[2-Propargyloxy-imino-2- (2-aminothiazol-4-yl)- acetamido]-3-[2- (l-methyl-3-pyridinio)- vinyl]-3- cephem-4- carboxylat als syn- Isomer und cis,trans-Gemisch.
7. 7. Als Verbindungennach Anspruch 3:7-[2-Ethoxyimi-no-2- (5-amino-1,2,4- thiadiazol-3-yl)- acetamido]-3-[2-(l-methyl-3- pyridinio)- vinyl]-3- cephem-4- carboxylat als syn- Isomer und eis- Isomer, trans- Isomer oder eis,transGemisch,

   7-[2-Ethoxyimino-2- (5-amino-l,2,4- thiadiazol-3- yl)-acetamido]-3- [2-(l-methyl-2- pyridinio)- vinyl]-3- cephem-4-carboxylat als syn- Isomer und trans- Isomer und

   7-[2-Ethoxyimino-2- (5-amino-1,2,4- thiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-[2-(l- ethyl-3- pyridinio)- vinyl]-3- cephem-4-carboxylat als syn- Isomer und eis- Isomer oder trans-Isomer.
8. 8. Als Verbindung nach Anspruch 3:7-[2-Allyl- oxyimi-no-2-(5- amino-1,2,4- thiadiazol-3-yl)- acetamido]-3-[2-(l-methyl-3- pyridinio)- vinyl]-3- cephem-4- carboxylat als syn-Isomer und trans-Isomer.
9. 9. Als Verbindung nach Anspruch 3:7-[2-Carboxymetho-xyimino-2- (5-amino-1,2,4- thiadiazol-3-yl)- acetamido]-3-[2-(l- methyl-3- pyridinio)- vinyl]-3- cephem-4- carboxylat als syn-Isomer und cis,trans-Gemisch.
10. 10. Verfahren zur Herstellung von Cephemverbindungen der Formel:

    H

    15

    la

    R2

    worin R2 und Y jeweils die obigen Bedeutungen haben, oder 20 ein reaktionsfähiges Derivat an der Aminogruppe oder ein Salz davon mit einem Acylierungsmittel umsetzt.
11. 11. Verfahren zur Herstellung von Cephemverbindungen der Formel:

    25 RJ

    tO

    30

    eoo

    VsvCH=CH—fj—1 ©

    XR2

    worin R1 für Amino oder Acylamino steht, R2 für Niederalkyl steht und Y für CH oder N steht, oder pharmazeutisch 35 unbedenklichen Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

    ©

    CH=CH 4M© * 2

    2 II

    45 worin R1, R2 und Y jeweils die obigen Bedeutungen haben, R3 für eine geschützte Carboxylgruppe steht und Z für einen Säurerest steht, oder ein Salz davon einer Eliminierungsreak-tion der Carboxylschutzgruppe unterwirft.
12. 12. Verfahren zur Herstellung von Cephemverbindungen 50 der Formel:

    R1-,—j^S ^

    J—N ^— CH=CH—

    coou

    © I

    ^ 2

    Rz worin R1 für Amino oder Acylamino steht, R2 für Niederalkyl steht und Y für CH oder N steht, oder pharmazeutisch 6o unbedenklichen Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

    65

    ojüp- ^=cH"0

    m

    COOH

    3

    658 862

    worin R1 und Y jeweils die obigen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon mit einem Niederalkylierungsmittel umsetzt.
13. 13. Verfahren zur Herstellung von Cephemverbindungen der Formel:

    2 (^J^Lch-CH-4-^1©

    Le sentlichen nicht toxischen Träger oder Excipiens enthält.
14. 16. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparates, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 oder ein pharmazeu-

    5 tisch unbedenkliches Salz davon als Wirkstoff mit einem inerten Träger mischt.
15. 17. Cephemverbindungen der Formel:

    Ia eoo

    V

    /S

    worin R2 für Niederalkyl steht und Y für CH oder N steht, oder pharmazeutisch unbedenklichen Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

    O'

    J-U vJ-CH=CH

    R3

    II

    CH=C

    coo-

    worin R1 für Amino oder Acylamino steht, Rj für Niederalkyl steht, R3 für geschütztes Carboxyl steht, Y für CH oder N steht und Z für einen Säurerest steht, und ihre Salze als 20 Mittel zur Durchführung des Verfahrens nach Anspruch 11.

    Ib worin R ^ für Acylamino steht und R2 und Y jeweils die obigen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon einer Ent-acylierungsreaktion unterwirft.
16. 14. Verfahren zur Herstellung von Cephemverbindungen der Formel:

    R

    pCH=CH-0

    cooy

    © nk*

    Id

    1

    worin R für Acylamino mit einer Aminogruppe steht, R2

    für Niederalkyl steht und Y für CH oder N steht, oder pharmazeutisch unbedenklichen Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

    Ic