CH664571A5 - Cephemverbindungen und verfahren zur herstellung derselben. - Google Patents

Description

BESCHREIBUNG

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Cephemverbindungen und pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon. Insbesondere bezieht sie sich auf neue Cephemverbindungen und pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon, die antimikrobielle Wirkungen haben, auf Verfahren zur Herstellung derselben, und auf ein pharmazeutisches Präparat, das diese Verbindungen enthält.

Demgemäss ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Cephemverbindungen und pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon, die gegen eine Anzahl pathogener Mikroorganismen hochwirksam sind, zur Verfügung zu stellen.

Eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Verfahren zur Herstellung von neuen Cephemverbindungen und deren pharmazeutisch unbedenklichen Salzen zur Verfügung zu stellen.

Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein pharmazeutisches Präparat zur Verfügung zu stellen, das als Wirkstoffkomponenten die neuen Cephemverbindungen und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze enthält.

Die erfindungsgemässen neuen Cephemverbindungen und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze sind neuartig und können durch die folgende allgemeine Formel wiedergegeben werden:

CH2S-A-R

(I)

(V)

55

worin R3 und Yi jeweils die im Anspruch 9 angegebenen Bedeutungen haben, oder ihr reaktionsfähiges Derivat an der 60 Aminogruppe oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel:

worin

R1 für Amino oder geschütztes Amino steht;

R2 für Aryl, das einen oder mehrere geeignet Substituenten haben kann, eine heterocyclische Gruppe, die einen oder mehrere geeignete Substituenten haben kann, Cyano, Wasserstoff oder Triniederalkylsilyl steht;

R3 für Carboxyl oder geschütztes Carboxyl steht; und A für-CH = CH-oder-C = C-steht;

und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze.

Erfmdungsgemäss können die neuen Cephemverbindungen der Formel I durch verschiedene Verfahren hergestellt werden, die in den folgenden Schemata erläutert sind.

R13-COOH

(XI Va)

65

worin R13 die im Anspruch 9 angegebene Bedeutung hat, oder ihrem reaktionsfähigen Derivat an der Carboxylgruppe oder einem Salz davon umsetzt.

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Verfahren 1

H N-, (^Svì Acylie- RL

-Kv^CH,S-A-R2 ^ a J CH2S-A-R^

L „S

JlÇL,

R3 R3

(la) (Ib)

oder sein reaktionsfähiges oder ein Salz davon

Derivat an der Aminogruppe oder ein Salz davon

Verfahren 2 Eliminie rung der

R-

1 s Carboxyl- R1

U-

2 schutzgruppe ^j^Y^-CH^-A-R2 3 COOH

(Ic) (Id)

oder ein Salz davon oder ein Salz davon

Verfahren 3 1 JS

+ r2"A"SH

3

R

(II) (III)

oder ein Salz davon oder ein Salz davon

J_N CH2S-A-F

I3

(I)

oder ein Salz davon

Verfahren

•i

T

N^-CH2S-A-R

Eliminierung der Aminoschutzgruppe

(Ie)

oder ein Salz davon

S-A-R

(If)

oder ein Salz davon

5

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Verfahren ÜT

r1—i c ^1 r4-ï, (xv)

R

(ig)

oder ein Salz davon

2

^ ^N.

(Ih)

oder ein Salz davon r2

Verfahren 6

1 s^' Vereste- n

R ~~] f ^ 2 runS R ~*1—T"

J~ nvj^-ch2s-a-r » • oj-nvj-ch2s-a-:

cooh coor

(Xd) * (Ii)

oder ein Salz davon oder ein Salz davon

Verfahren 7

Eliminierung der i c Aminoschutz-

Rd~i—r 2gruppe —rs-si

J~ HvJ" CH2S-A-R > 0J—n^J— CH2S-A-:

R3 r3

(ïj) (la)

oder -ein Salz davon oder ein Salz davon

R2

worin

R1, R2, R3 und A jeweils die obigen Bedeutungen haben; für Acylaminos steht;

für geschütztes Carboxyl steht für einen Säurerest steht;

für Acylamino mit einer geschützten Aminogruppe steht; für Acylamino mit einer Aminogruppe steht; für Niederalkyl steht;

für einen Säurerest steht;

45

Ri

R3a

Yi Ri Ri

R4 Y2

R für den Esterrest einer veresterten Carboxylgruppe der

Formel -COOR steht; und Rd für geschütztes Amino steht.

Von den Ausgangsverbindungen für die erfindungsgemäs-sen Verfahren sind einige Verbindungen der Formel II und einige Verbindungen der Formel III neu und können mittels der Verfahren hergestellt werden, die in den folgenden Schemata erläutert sind;

Verfahren A

h_n

CVY1

•■o-

-c-cooh n

&-r6

(V)

(VI)

oder sein reaktionsfähiges Derivat an der Aminogruppe oder ein Salz davon oder sein reaktionsfähiges Derivat an der Carboxylgruppe oder ein Salz davon

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6

N-

5 n -vt c-conh s'

ó-r°

+ Rt5

-jlX

CH2"Y1

(lia)

oder ein Salz davon

Verfahren B

r — c=ch (VII)

oder ein Salz davon hs-r

8

(VIII)

oder ein Salz davon

. r7-ch=ch-s-r8

(IX)

oder ein Salz davon

Verfahren C

H2

n-?-a-s-r8 f. nc-a-s-r8

(IXa) (Xa)

Verfahren D

Eliminierung der o o Mercaptoschatz- 2

r -a-s-r gruppe r^-a-sh

(X) (III)

oder ein Salz davon oder ein Salz davon

Verfahren E

r -c=ch

(xi)

oder ein Salz davon

-j- r2-c=c-sh

(lila)

oder ein Salz davon

Verfahren F

2

(XIII) (Illb)

oder ein Salz davon oder ein Salz davon

Verfahren G

7

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"7^

ch2-ï3

r12-cooh

(XIV)

R

(V) oder sein reaktionsfähiges

, , . . Derivat an der Carboxyl-

oder sein reaktionsfähiges gruppe oder ein Salz davon Derivat an der Aminogruppe oder ein Salz davon

,12

Rx"-CONH—| Sv]

J~ CH2-Y1

R3 (IIb)

oder ein Salz davon worin

R2, R3, R4, A, Yi und Y2 jeweils die obigen Bedeutungen haben;

R5 für Amino oder geschütztes Amino steht ;

R6 für Niederalkenyl, Niederalkinyl oer Isopropyl steht;

Z für N oder CH steht;

R7 für Aryl, das einen oder mehrere geeignete Substituenten haben kann, eine heterocyclische Gruppe, die einen oder mehrere geeignete Substituenten haben kann, Cyano oder Carbamoyl steht;

R8 für eine Mercaptoschutzgruppe steht;

R" für Wasserstoff oder eine Mercaptoschutzgruppe steht; und

R12 für Cyanoniederalkenylthioniederalkyl steht.

Geeignete pharmazeutisch unbedenkliche Salze der erfin-dungsgemässen Verbindungen der Formel I sind herkömmliche nicht toxische Salze; dazu gehören Salze mit einer Base oder Säureadditionssalze, wie ein Salz mit einer anorganischen Base, z.B. ein Alkalimetallsalz (z.B. ein Lithiumsalz, ein Natriumsalz, ein Kaliumsalz usw.), ein Erdalkalimetallsalz (z.B. ein Calciumsalz, ein Magnesiumsalz usw.), oder ein Ammoniumsalze; ein Salz mit einer organischen Base, beispielsweise ein organisches Aminsalz (z.B. ein Triethylamin-saiz, ein Pyridinsalz, ein Picolinsalz, ein Ethanolaminsalz, ein Triethanolaminsalz, ein Dicyclohexylaminsalz, ein N,N'-Dibenzylethylendiaminsalz usw.) usw.; ein anorganisches Säureadditionssalz (z.B. ein Hydrochlorid, ein Hydrobromid, ein Sulfat, ein Phosphat usw.); ein organisches Carbonsäureoder Sulfonsäure-Additionssalz (z.B. ein Formiat, ein Acetat, ein Trifluoracetat, ein Maleat, ein Tartrat, ein Methansulfo-nat, ein Benzolsulfonat, ein p-Toluolsulfonat usw.); ein Salz mit einer basischen oder sauren Aminosäure (z.B. Arginin, Asparaginsäure, Glutaminsäure usw.); ein intermolekulares oder intramolekulares quaternäres Salz; und dergleichen.

Die genannten intermolekularen quaternären Salze können gebildet werden, falls die heterocyclische Gruppe in R2 in der Verbindung der Formel I ein oder mehrere Stickstoffatome enthält (z.B. Pyridyl usw.), und zu den geeigneten intermolekularen quaternären Salzen gehören 1-Niederalkylpyridiniumniederalkylsulfate (z.B. 1-Methylpyridiniummthylsulfat, 1 -Ethylpyridiniumethylsulfat usw.), 1-Niederalkylpyridiniumhalogenide (z.B. 1-Methylpyridiniumiodid usw.), 1-

Niederalkylpyridiniumnitrate (z.B. 1-Methylpyridiniumnitrat usw.) und dergleichen. Die genannten intramolekularen quaternären Salze können gebildet werden, falls die heterocycli-che Gruppe in R2 in der Verbindung der Formel I ein oder mehrere Stickstoffatome enthält (z.B. Pyridyl usw.) und R3 für Carboxyl steht, und zu den geeigneten intramolekularen quaternären Salzen gehören 1-Niederalkylpyridiniumcarboxylate 25 (z.B. 1-Methylpyridiniumcarboxylate, 1-

Ethylpyridiniumcarboxylate, 1-Propylpyridiniumcarboxylate, 1 -Isopropylpyridiniumcarboxylate, 1 -Butylpyridiniumcarboxylate usw.); und dergleichen.

Geeignete Beispiele und Erläuterungen der verschiedenen 30 Definitionen, die die vorliegende Erfindung umfasst, in den obigen und nachfolgenden Ausführungen der vorliegenden Beschreibung werden im folgenden detailliert erklärt.

Der Ausdruck «nieder» soll 1 bis 6 Kohlenstoffatome bedeuten, wenn nichts anderes angegeben ist. 35 Der Audruck «höher» soll 7 bis 20 Kohlenstoffatome bedeuten, wenn nichts anderes angegeben ist.

Geeignetes «geschütztes Amino» umfasst z.B. Acylamino; Phosphonoamino ; geschütztes Phosphonoamino ; Arniederal-kylamino, wie Benzylamino, Phenylethylamino und Trityla-40 mino ; Arniederalkylidenamino, das Hydroxyl aufweisen kann, wie Benzylidenamino, Hydroxybenzylidenamino oder Phenylethylidenamino ; und dergleichen.

Geeignete «Acyl»-Gruppen in den Ausdrücken «Acylamino», «Acylamino mit einer geschützten Aminogruppe» 45 und «Acylamino mit einer Aminogruppe» sind z.B. Carbamoyl, aliphatische Acylgruppen und Acylgruppen, die einen aromatischen Ring enthalten und als aromatisches Acyl bezeichnet werden oder die einen heterocyclischen Ring enthalten und als heterocyclisches Acyl bezeichnet werden. 50 Geeignete Beispiele solcher Acylgruppen sind im folgenden erläutert:

Aliphatisches Acyl, wie Nieder- oder Höheralkanoyl (z.B. Formyl, Acetyl, Succinyl, Hexanoyl, Heptanoyl, Valeryl, Stea-royl usw.); Nieder- oder Höheralkoxycarbonyl (z.B. 55 Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, tert.-Pentyloxycarbonyl, Heptyloxycarbonyl usw.) ; Niederoder Höheralkansulfonyl (z.B. Methansulfonyl, Ethansulfo-nyl usw.); Nieder- oder Höheralkoxysulfonyl (z.B. Methox-ysulfonyl, Ethoxysulfonyl usw.); oder dergleichen; 60 aromatisches Acyl, wie beispielsweise Aroyl (z.B. Benzoyl, Toluoyl, Naphthoyl usw.) ; Arniederalkanoyl, wie beispielsweise Phenylniederalkanoyl (z.B. Phenylacetyl, Phenylpro-pionyl usw.); Aryloxycarbonyl (z.B. Phenoxycarbonyl, Naphthyloxycarbony] usw.); Aryloxyniederalkanoyl (z.B. 65 Phenoxyacetyl, Phenoxypropionyl usw.) ; Arylglyoxyloyl (z.B. Phenylglyoxyloyl, Naphthylglyoxyloyl usw.); Arensulfonyl (z.B. Benzolsulfonyl, p-Toluolsulfonyl usw.); oder dergleichen;

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8

heterocyclisches Acyl, wie beispielseise Heterocycluscar-bonyl (z.B. Thenoyl, Fuoyl, Nicotinoyl usw.); Heterocyclus-niederalkanoyl (z.B. Thienylacetyl, Thiazolylacetyl, Thiadia-zolylacetyl, Tetrazolylacetyl usw.); Heterocyclusglyoxyloyl (z.B. Thiazolylglyoxyloyl, Thienylglyoxyloyl usw.); oder dergleichen; wobei geeignete heterocyclische Gruppen in den oben angeführten Ausdrücken «Heterocycluscarbonyl», «Heterocyclusniederalkanoyl» und «Heterocyclusglyoxyloyl» im einzelnen gesättigte oder ungesättigte, monocycli-sche oder polycyclische heterocyclische Gruppen bedeuten, die mindestens ein Heteroatom, wie ein Sauerstoff-,

Schwefel- oder Stickstoffatom und dergleichen, enthalten.

Besonders bevorzugte heterocyclische Gruppen sind heterocyclische Gruppen wie ungesättigte 3- bis 8gliedrige, insbesondere 5- oder 6gliedrige, heterocyclische monocyclische Gruppen, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthalten, z.B. Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl und sein N-Oxid, Dihydropyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazolyl (z.B. 4H-1,2,4-Triazolyl, lH-l,2,3-Triazolyl, 2H-1,2,3-Triazolyl usw.). Tetrazolyl (z.B. lH-Tetrazolyl, 2H-Tetrazolyl usw.) usw.;

gesättigte 3- bis 8gliederige (insbesondere 5- oder óglied-rige) heterocyclische monocyclische Gruppen, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthalten, z.B. Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Piperidino, Piperazinyl usw.; ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppen, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthalten, z.B. Indolyl, Isoindolyl, Indolizinyl, Benzimidazolyl, Chino-lyl, Isochinolyl, Indazolyl, Benzotriazolyl usw.; ungesättigte 3- bis 8gliedrige (insbesondere 5- oder 6gliedrige) heterocyclische monocyclische Gruppen, die 1 oder 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten, z.B. Oxazolyl, Isoxazo-lyl, Oxadiazolyl (z.B. 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2.5-Oxadiazolyl usw.) usw.; gesättigte 3- bis 8gliedrige (insbesondere 5- oder ógliedrige) heterocyclische monocyclische Gruppen, die 1 oder 2 Sauertoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten, z.B. Morpholinyl, Sydnonyl usw.; ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppen, die 1 oder 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten, z.B. Ben-zoxazolyl, Benzoxadiazolyl usw.; ungesättigte 3- bis 8glied-rige (insbesondere 5- oder ógliedrige) heterocyclische monocyclische Gruppen, die 1 oder 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten, z.B. Thiazolyl, Isothiazolyl, Thia-diazolyl (z.B. 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl usw.), Dihydrothiazinyl usw.; gesättigte 3- bis 8gliedrige (insbesondere 5- oder ógliedrige) heterocyclische monocyclische Gruppen, die 1 oder 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten, z.B. Thiazoli-dinvl usw.; ungesättigte 3- bis 8gliedrige (insbesondere 5-oder ógliedrige) heterocyclische monocyclische Gruppen, die 1 oder 2 Schwefelatome enthalten, z.B. Thienyl, Dihydrodit-hiinyl, Dihydrodithiolyl usw.; ungesättigte kondensierte hete-roc\ clische Gruppen, die 1 oder 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten, z.B. Benzothiazolyl, Benzothiadia-zolyl usw. ; ungesättigte 3- bis 8gliedrige (insbesondere 5- oder ógliedrige) heterocyclische monocyclische Gruppen, die 1 Sauerstoffatom enthalten, z.B. Furyl usw.; ungesättigte 3- bis Bgliedrige (insbesondere 5- oder ógliedrige) heterocyclische monocyclische Gruppe, die 1 Sauerstoffatom und 1 oder 2 Schwefelatome enthalten, z.B. Dihydrooxathiinyl usw.; ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppen, die 1 oder 2 Schwefelatome enthalten, z.B. Benzothienyl, Benzodithiinyl usw.: ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppen, die 1 Sauerstoffatom und 1 oder 2 Schwefelatome enthalten, z.B. Benzoxathiinyl usw.; und dergleichen.

Im Zusammenhang mit der oben erwähnten heterocycli-schen Gruppe sind die folgenden Punkte zu beachten. Falls die heterocyclische Gruppe spezifisch eine Thiazolyl- oder Thiadiazolylgruppe mit Amino oder geschütztem Amino als

Substituenten in ihrem Molekül ist, umfasst die Thiazolyl-bzw. Thiadiazolylgruppe tautomere Isomere, die durch das spezifische Verhalten des Thiazol- bzw. Thiadiazolringes verursacht werden. Wenn beispielsweise die Amino- oder geschützte Amino-thiazolyl- oder -thiadiazolylgruppe durch die Formel:

*S~tX~ (A)

S

wiedergegeben wird, worin R5 und Z jeweils die obigen Bedeutungen haben, und falls die Gruppe der Formel A der Formel:

AJ -

entspricht, worin R5 und Z jeweils die obigen Bedeutungen haben, kann die Gruppe der Formel A' alternativ auch durch ihre tautomere Formel:

(a-)

wiedergegeben werden, worin Z die obige Bedeutung hat und R5' für Imino oder geschütztes Imino steht. Das bedeutet,

dass die beiden Gruppen der Formeln A' und A" im Zustand eines tautomeren Gleichgewichts vorliegen, das durch das folgende Gleichgewicht:

N— >. HN ^ ...

r5_Çt <

(a1) (a")

wiedergegeben werden kann, worin Rs, Z und R1' jeweils die obigen Bedeutungen haben.

Diese Typen von Tautomerie zwischen 2-Aminothiazol-oder 5-Aminothiadiazolverbindungen und 2-Iminothiazolin-oder 5-Iminothiadiazolinverbindungen, wie sie oben angegeben sind, waren dem Fachmann wohlbekannt, und es ist für einen Fachmann offensichtlich, dass die beiden tautomeren Isomeren sich ins Gleichgewicht setzen und in gegenseitig ineinander überführbarem Zustand vorliegen, und daher versteht es sich, dass derartige Isomere in die gleiche Kategorie der Verbindungen an sich eingeschlossen sind. Somit liegen beide tautomere Formen eindeutig im Rahmen der vorliegenden Erfindung. In der vorliegenden Beschreibung werden die erfindungsgemässen und Ausgangsverbindungen, die zu der Gruppe derartiger tautomerer Isomeren gehören, der Einfachheit halber durch Verwendung eines der Ausdrücke dafür, das heisst 2-Amino- oder 2-geschütztes Amino-thiazolyl bzw. 5-Amino- oder 5geschütztes Amino-thiadiazolyl, und die Formel:

N—T\ "

wiedergegeben.

Die oben angegebenen Acylgruppen können einen bis zehn gleiche oder verschiedene geeignete Substituenten haben, wie beispielsweise Niederalkyl (z.B. Methyl, Ethyl usw.); Niederalkoxy (z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy usw.);

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

b5

Niederalkylthio (z.B. Methylthio, Ethylthio usw.); Niederal-kylamino (z.B. Methylamino usw.); Cycloniederalkyl (z.B. Cyclopentyl, Cyclohexyl usw.); Cycloniederalkenyr(z.B. Cyclohexenyl, Cyclohexadienyl usw.); Halogen; Amino; geschütztes Amino; Hydroxyl; geschütztes Hydroxyl; Cyano; Nitro; Carboxyl; geschütztes Carbonyl; Sulfo; Sulfamoyl; Imino; Oxo; Aminoniederalkyl (z.B. Aminomethyl, Amino-ethyl usw.); Carbamoyloxy; Cyanoniederalkenylthio (z.B. Cyanovinylthio usw.); eine Grappe der Formel = N-OR9, worin R9 für Wasserstoff oder eine organische Gruppe, die einen oder mehrere geeignete Substituenten haben kann,

steht; oder dergleichen.

In diesem Zusammenhang ist zu beachten, dass, wenn die Acylgruppe eine oder mehrere Gruppen der Formel = N-OR9, worin R9 die obige Bedeutung hat, als Substituenten aufweist, infolge des Vorhandenseins der Doppelbindung geometrische Isomere (syn- und anti-Isomere) existieren. Z.B. bedeutet das syn-Isomere ein geometrisches Isomeres, das die Gruppe der Formel:

-c-co-

II

N-0-

aufweist, und das entsprechende anti-Isomere bedeutet das andere geometrische Isomere, das die Gruppe der Formel:

-c-co-II

-0-N

aufweist.

Geeignetes «Aryl» in dem Ausdruck «Aryl, das einen oder mehrere geeignete Sustituenten haben kann» umfast z.B. Phenyl, Tolyl, Xylyl, Cumenyl, Naphthyl und dergleichen.

Geeignete «Substituenten» in dem Ausdruck «Aryl, das einen oder mehrere geeignete Substituenten haben kann»

sind z.B. Hydroxyl, Halogen (z.B. Fluor, Chlor, Brom oder Iod) und dergleichen.

Geeignete «heterocyclische Gruppen» in dem Ausdruck «eine heterocyclische Gruppe, die einen oder mehrere geeignete Substituenten haben kann» können aus den oben erwähnten entnommen werden.

Geeignete «Substituenten» in dem Ausdruck «eine heterocyclische Gruppe, die einen oder mehrere geeignete Substituenten haben kann» sind z.B. Neideralkyl (z.B. Methyl,

Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl usw.) und dergleichen.

Geeignetes «Triniederalkylsilyl» ist z.B. Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Tributylsilyl und dergleichen.

Geeignetes «geschütztes Carboxyl» umfast z.B. verester-tes Carboxyl, wobei das «veresterte Carboxyl» den unten angegebenen Bedeutungen entnommen werden kann.

Geeignete Beispiele für den Esterrest einer veresterten Carboxylgruppe sind z.B. Niederalkylester (z.B. Methylester, Ethylester, Propylester, Isopropylester, Butylester, Isobutyle-ster, tert.-Butylester, Pentylester, Hexylester, 1-Cyclopropylethylester usw.), die mindestens einen geeigneten Substituenten haben können, z.B. Niederalkanoyloxynieder-alkylester (z.B. Acetoxymethylester, Propionyloxymethylester, Butyryloxymethylester, Valeryloxymethylester, Pivaloylox-ymethylester, Hexanoyloxymethylester, 1- oder 2-Acetoxyethylester, 1- oder 2- oder 3-Acetoxypropylester, 1-oder 2- oder 3- oder 4-Acetoxybutylester, 1- oder 2-Propionyl-oxyethylester, 1- oder 2- oder 3-Propionyloxypropylester, 1-oder 2-Butyryloxyethylester, 1- oder 2-Isobutyryloxyethylester, 1- oder 2-Pivaloyloxyethylester, 1-oder 2-Hexanoyloxyethylester, Isobutyryloxymethylester, 2-Ethylbutyryloxymethylester, 3,3-

Dimethylbutyryloxymthylester, 1- doer 2-Pentanoyloxyethyl-

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ester usw.), Niederalkansulfonylniederalkylester (z.B. 2-Mesylethylester usw.), Mono- oder Di- oder Tri-halogenniederalkylester (z.B. 2-Iodethylester, 2,2,2-Trichlorethylester usw.), Niederalkoxycarboxyloxyniederal-kylester (z.B. Methoxycarbonyloxymethylester, Ethoxycarbo-nyloxymethylester, 2-Methoxycarbonyloxyethylester, 1-Ethoxycarbonyloxyethylester, 1 -Isopropoxycarbonyloxy-ethylester usw.), Phthalidylidenniederalkylester oder (5-Niederalkyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-niederalkylester [z.B. (5-Methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-methylester, (5-Ethyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)-methylester, (5-Propyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)-ethylester usw.]; Niederalkenylester (z.B. Vinylester, Allyle-ster usw.) ; Niederalkinylester (z.B. Ethinylester, Propinylester usw.); Arniederalkylester, die mindestens einen geeigneten Sustituenten haben können, wie Mono- oder Di- oder Tri-phenylniederalkylester, die mindestens einen geeigneten Substituenten haben können (z.B. Benzylester, 4-Methoxybenzylester, 4-Nitrobenzylester, Phenylethylester, Tritylester, Benzhydrylester, Bis-(methoxyphenyl)-methylester, 3,4-Dimethoxybenzylester, 4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylester usw.) ; Arylester, die mindestens einen geeigneten Substituenten haben können (z.B. Phenylester, 4-Chlorphenylester, Tolylester, tert.-Butylphenylester, Xylyle-ster, Mesitylester, Cumenylester usw.); Phthalidylester; und dergleichen.

Geeignete Beispiele von Esterresten von veresterten Car-boxylgruppen der Formel -COOR können aus den obigen Beispielen entnommen werden.

Geeignete «Säurereste» sind z.B. Acyloxy, -O-NO2, Halogen (z.B. Fluor, Chlor, Brom oder Iod) und dergleichen, wobei der Acylrest in dem Ausdruck «Acyloxy» aus den obigen Beispielen entnommen werden kann.

Geeignete «geschützte Aminogruppen» in dem Ausdruck «Acylamino mit einer geschützten Aminogruppe» können aus den oben erwähnten entnommen werden.

Geeignetes «Niederalkyl» ist z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl und dergleichen.

Geeignetes «Niederalkenyl» ist z.B. Vinyl, Allyl, 1-Propenyl, 1- oder 2- oder 3-Butenyl, 1- oder 2- oder 3- oder 4-Pentenyl, 1- oder 2- oder 3- oder 4- oder 5-Hexenyl und dergleichen.

Geeignetes «Niederalkinyl» ist z.B. Bethinyl, 1- oder 2-Propinyl, 1- oder 2- oder 3-Butinyl, 1- oder 2- oder 3- oder 4-Pentinyl, 1- oder 2- oder 3- oder 4- oder 5-Hexinyl und dergleichen.

Geeignete «organische Gruppen, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen können» sind z.B. Niederalkyl (z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl usw.), Niederalkenyl, wie es oben erwähnt wurde, Niederalkinyl, wie es oben erwähnt wurde, Cycloniederalkyl (z.B. Cyclopropyl, Cyclohexyl usw.), Arnie-deralkyl, wie beispielsweise Phenylniederalkyl (z.B. Benzyl, Phenylethyl usw.), Carboxyniederalkyl (z.B. Carboxymethyl, 1-Carboxyethyl, Carboxypropyl usw.), geschütztes Carboxyniederalkyl (z.B. verestertes Carboxyniederalkyl usw.), Hydroxyniederalkyl (z.B. Hydroxymethyl, Hydroxyethyl usw.), Carboxyniederalkenyl (z.B. Carboxyvinyl, Carboxyal-lyl, Carboxy-2-butenyl usw.), geschütztes Carboxyniederalkenyl, Cycloniederalkenyl (z.B. Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl usw.), gesättigte 4- bis 8gliedrige heterocyclische monocyclische Gruppen, die ein Schwefelatom enthalten (z.B. Thietanyl, Thiolanyl, Thianyl, Thiepanyl, Thiocanyl usw.) und dergleichen.

Geeignetes «Cyanoniederalkenylthioniederalkyl» ist z.B. Cyanovinylthiomethyl, Cyanovinylthioethyl, Cyanovinylthio-propyl und dergleichen.

Geeignete «Mercaptoschutzgruppen» sind herkömmliche

9

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

bo b5

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Schutzgruppen, wie Neideralkyl, wie es oben genannt wurde; Mono- oder Di- oder Tri-phenylneideralkyl (z.B. Benzyl, Phe-nylethyl, Phenylpropyl, Trityl usw.); Acyl, z.B. Niederalka-noyl (z.B. Formyl, Acetyl usw.) und dergleichen.

Bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I werden im folgenden genannt.

Bevorzugte Bedeutungen von R1 sind Amino, Arylnieder-alkanoylamino (insbesondere Phenylniederalkanoylamino), geschütztes Aminothiazolylniederalkanoylamino mit einer Niederalkoxyiminogruppe (insbesondere Acylaminothiazo-lylniederalkanoylamino mit einer Niederalkoxyiminogruppe, ganz besonders bevorzugt Niederalkanoylaminothiazolylnie-deralkanoylamino mit einer Niederalkoxyiminogruppe oder Mono- oder Di- oder Tri-halogenniederalkanoylaminothia-zolylniederalkanoylamino mit einer Niederalkoxyiminogruppe), Aminothiazolylniederalkanoylamino mit einer Niederalkoxyiminogruppe, geschütztes Aminothiazolylniederal-kanoylamino mit einer Niederalkinyloxyiminogruppe (insbesondere Acylaminothiazolylniederalkanoylamino mit einer Niederalkinyloxyiminogruppe, ganz besonders bevorzugt Niederalkanoylaminothiazolylniederalkanoylamino mit einer Niederalkinyloxyiminogruppe), Aminothiazolylniederalka-noylamino mit einer Niederalkinyloxyiminogruppe, geschütztes Aminothiazolylniederalkanoylamino mit einer Niederal-kenyloxyiminogruppe (insbesondere Acylaminothiazolylnie-deralkanoylamino mit einer Niederalkenyloxyiminogruppe, ganz besonders bevorzugt Niederalkanoylaminothiazolylnie-deralkanoylamino mit einer Niederalkenyloxyiminogruppe), Aminothiazolylniederalkanoylamino mit einer Niederalkenyloxyiminogruppe, geschütztes Aminothiazolylniederalka-noylamino mit einer geschützten Carboxyniederalkoxyiminogruppe (insbesondere Acylaminothiazolylniederalkanoyla-mino mit einer veresterten Carboxyniederalkoxyiminogruppe, ganz besonders bevorzugt Mono- oder Di- oder Tri-halogen-niederalkanoylaminothiazolylniederalkanoylamino mit einer nitrosubstituierten Arniederalkoxycarbonylniederalkoxyimi-nogruppe), geschütztes Aminothiazolylniederalkanoylamino mit einer Carboxyniederalkoxyiminogruppe (insbesondere Acylaminothiazolylniederalkanoylamino mit einer Carboxyniederalkoxyiminogruppe, ganz besonders bevorzugt Mono-oder Di- oder Tri-halogenniederalkanoylaminothiazolyl-niederalkanoylamino mit einer Carboxyniederalkoxyiminogruppe), Aminothiazolylniederalkanoylamino mit einer Carboxyniederalkoxyiminogruppe, geschütztes Aminothiazolyl-niederalkanoylamino mit einer Cycloniederalkenyloxyimino-gruppe (insbesondere Acylaminothiazolylniederalkanoyla-mino mit einer Cycloniederalkenyloxyiminogruppe, ganz besonders bevorzugt Niederalkanoylaminothiazolylniederal-kanoylamino mit einer Cycloniederalkenyloxyiminogruppe), Aminothiazolylniederalkanoylamino mit einer Cycloniederal-kenyloxyiminogruppe, geschütztes Aminothiazolylniederalka-noylamino mit einer Thietanyloxyiminogruppe (insbesondere Acylaminothiazolylniederalkanoylamino mit einer Thietanyloxyiminogruppe, ganz besonders bevorzugt Niederalkanoy-laminothiazolylniederalkanoylamino mit einer Thietanyloxyiminogruppe), Aminothiazolylniederalkanoylamino mit einer Thietanyloxyiminogruppe, Aminothiadiazolylniederalkanoy-lamino mit einer Niederalkoxyiminogruppe, Aminothiadiazolylniederalkanoylamino mit einer Niederalkenyloxyiminogruppe, Cyanoniederalkenylthioniederalka-noylamino oder Benzylidenamino, das Hydroxyl aufweisen kann;

bevorzugte Bedeutungen von R2 sind Cyano, Aryl (insbesondere Phenyl), Pyridyl, Niederalkylpyridyl, Wasserstoff oder Triniederalkylsilyl ; A steht für -CH = CH- oder -C = C-; und R3 steht für Carboxyl oder geschütztes Carboxyl (insbesondere verestertes Carboxyl, ganz besonders bevorzugt Mono- oder Di- oder Tri-

phenylniederalkoxycarbonyl, Niederalkanoyloxyniederalkox-ycarbonyl oder 4-Nitrophenylniederalkoxycarbonyl).

Geeignete intramolekulare oder intermolekulare quater-näre Salze der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I sind z.B. Mono- oder Di- oder Tri-phenylniederalkyl-7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-niederalkoxyiminoacet-amido]-3-[2-( 1 -niederalkyl-3-pyridinio)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat-halogenide, Mono- oder Di- oder Tri-phenylniederalkyl-7-[2-(2-niederalkanoylaminothiazol-4-yl)-

2-niederalkoxyiminoacetamido]-3-[2-(l-niederalkyl-3-pyridinio)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat-nitrate, 7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(niederalkoxyimino)-acetamido]-3-[2-(l-niederalkyl-3-pyridinio)-vinylthiomethyl]-

3-cephem-4-carboxylate, 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-niederalkoxyiminoacetamido]-3-[2-(l-niederalkyl-3-pyridinio)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylate und dergleichen.

Die Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen werden im folgenden detailliert erläutert.

Verfahren 1

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel Ib oder deren Salze können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel Ia oder ihr reaktionsfähiges Derivat an der Aminogruppe oder ein Salz davon einer Acylierungs-reaktion unterwirft.

Geeignete reaktionsfähige Derivate an der Aminogruppe der Verbindungen der Formel Ia sind z.B. Iminoverbindun-gen vom Typ der Schiffschen Base oder ihre tautomeren Isomere vom Typ der Enamine, die durch Reaktion einer Verbindung der Formel Ia mit einer Carbonylverbindung, wie einem Aldehyd, Keton oder dergleichen, gebildet werden; Silylderivate, die durch Reaktion einer Verbindung der Formel Ia mit einer Silylverbindung, wie Bis-(trimethylsilyl)-acetamid, Mono-(trimethylsilyl)-acetamid, Bis-(trimethylsilyl)-harnstoff oder dergleichen, gebildet werden; Derivate, die durch Reaktion einer Verbindung der Formel Ia mit Phosphortrichlorid oder Phosgen gebildet werden; und dergleichen.

Geeignete Acylierungsmittel, die in der vorliegenden Acy-lierungsreaktion verwendet werden sollen, sind z.B. herkömmliche Acylierungsmittel, die durch die Formel:

R10-OH (XII)

worin R10 für Acyl steht, dargestellt werden können, oder ihre reaktionsfähigen Derivate oder ein Salz davon.

Geeignete Salze von Verbindungen der Formeln Ia und Ib können aus den als Beispiele im Zusammenhang mit der Verbindung der Formel I genannten Salzen entnommen werden.

Geeignete Salze von Verbindungen der Formel XII sind z.B. Salze mit einer Base oder Säureadditionssalze, wie ein Salz mit einer anorganischen Base, z.B. ein Alkalimetallsalz (z.B. ein Natriumsalz, ein Kaliumsalz usw.), ein Erdalkalimetallsalz (z.B. ein Calciumsalz, ein Magnesiumsalz usw.), oder ein Ammoniumsalz; ein Salz mit einer organischen Base, z.B. ein organisches Aminsalz (z.B. ein Triethylaminsalz, ein Pyridinsalz, ein Picolinsalz, ein Ethanolaminsalz, ein Trietha-nolaminsalz, ein Dicyclohexylaminsalz, ein N,N'-Dibenzyl-ethylendiaminsalz usw.) usw. ; ein anorganisches Säureadditionssalz (z.B. ein Hydrochlorid, ein Hydrobromid, ein Sulfat, ein Phosphat usw.) ; ein organisches Carbonsäure- oder Sulfonsäure-Additionssalz (z.B. ein Formiat, ein Acetat, ein Trifluoracetat, ein Maleat, ein Tartrat, ein Methansulfonat, ein Benzolsulfonat, ein p-Toluolsulfonat usw.); ein Salz mit einer basischen oder sauren Aminosäure (z.B. Arginin, Aspa-raginsäure, Glutaminsäure usw.); und dergleichen.

Geeignete reaktionsfähige Derivate der Verbindungen der

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Formel XII sind z.B. Säurehalogenide, Säureanhydride, aktivierte Amide, aktivierte Ester und dergleichen. Geeignete Beispiele sind ein Säurechlorid; ein Säureazid; ein gemischtes Säureanhydrid mit einer Säure, wie einer substituierten Phosphorsäure (z.B. einer Dialkylphosphorsäure, Phenyl-phosphorsäure, Diphenylphosphorsäure, Dibenzylphosphor-säure, einer halogenierten Phosphorsäure usw.), einer dialkyl-phosphorigen Säure, einer Niederalkansulfonsäure (z.B. Methansulfonsäure, Ethansuifonsäure usw.), schwefliger Säure, Thioschwefelsäure, Schwefelsäure, einer Alkylkohlen-säure, einer aliphatischen Carbonsäure (z.B. Pivalinsäure, Pentansäure, Isopentansäure, 2-Ethylbuttersäure oder Tri-chloressigsäure usw.) oder einer aromatischen Carbonsäure (z.B. Benzoesäure usw.); symmetrische Säureanhydride; aktivierte Amide mit Imidazol, in 4-Stellung substituiertem Imi-dazol, Dimethylpyrazol, Triazol oder Tetrazol; oder ein aktivierter Ester (z.B. ein Cyanomethylester, ein Methoxymethyl-ester, ein Dimethyliminomethylester, das heisst ein (CH3)2N+ =CH-Ester, ein Vinylester, ein Propargylester, ein p-Nitrophenylester, ein 2,4-Dinitrophenylester, ein Trichlor-phenylester, ein Pentachlorphenylester, ein Mesylphenylester, ein Phenylazophenylester, ein Phenylthioester, ein p-Nitrophenylthioester, ein p-Kresylthioester, ein Carboxymethylthioeser, ein Pyranylester, ein Pyridyletser, ein Piperidylester, ein 8-Chinolylthioester usw.) oder ein Ester mit einer

N-Hydroxylverbindung [z.B. N,N-Dimethylhydroxylamin, 1 -Hydroxy-2-( 1 H)-pyridon, N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid, 1 -Hydro xy-6-chlor-1 H-benzotriazol usw.] und dergleichen. Diese reaktionsfähigen Derivate können entsprechend der Art der zu verwendenden Verbindung der Formel XII nach Belieben aus den obigen Beispielen gewählt werden.

Die Reaktion wird gewöhnlich in einem herkömmlichen Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol, Ethanol, Aceton, Dio-xan, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Ethylenchlo-rid, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, N,N-Dimethylformamid, Pyridin oder einem beliebigen anderen organischen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, ausgeführt. Diese herkömmlichen Lösungsmittel können auch im Gemisch mit Wasser verwendet werden.

Wenn die Verbindung der Formel XII in Form der freien Säure oder in Form ihres Salzes für die Reaktion verwendet wird, führt man die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines herkömmlichen Kondensationsmittels, wie N,N'-Dicy-clohexylcarbodiimid ; N-Cyclohexyl-N'-morpholinoethylcar-bodiimid ; N-Cyclohexyl-N'-(4-diethylaminocyclohexyl)-carbodiimid; N,N'-Diethylcarbodiimid, N,N'-Diisopropylcarbodiimid ; N-EthyI-N'-(3-dimethyl-aminopropyl)-carbodiimid ; N,N-Carbonylbis-(2-methyl-imidazol); Pentamethylenketen-N-cyclohexylimin; Diphenyl-keten-N-cyclohexylimin; Ethoxyacetylen; 1-Alkoxy-l-chlorethylene ; Trialkylphosphite; Ethylpolyphosphat; Iso-propylpolyphosphat; Phosphoroxychlorid (Phosphorylchlo-rid); Phosphortrichlorid; Thionylchlorid ; Oxalylchlorid ; Tri-phenylphosphin ; 2-Ethyl-7-hydroxybenzisoxazoliumsalze ; das intramolekulare Salz von 2-Ethyl-5-(m-sulfophenyl)-isoxazoliumhydroxid; l-(p-Chlorbenzolsulfonyloxy)-6-chlor-1 H-benzotriazol; das sogenannte Vilsmeier-Reagens, das durch Reaktion von N,N-Dimethylformamid mit Thionylchlorid, Phosgen, Phosphoroxychlorid usw. hergestellt wird; oder dergleichen, aus.

Die Reaktion kann auch in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base, wie ein Alkalimetallbicarbonat, ein Triniederalkylamin, Pyridin, ein N-Niederalkylmorpho-lin, ein N,N-Diniederalkylbenzylamin oder dergleichen, ausgeführt werden. Die Reaktionstemperatur ist nicht von entscheidender Bedeutung, und die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen oder bei Umgebungstemperatur ausgeführt. Verfahren 2

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel Id oder deren Salze können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel Ic oder ein Salz davon einer Elimi-nierungsreaktion der Carboxylschutzgruppe unterwirft.

Geeignete Salze von Verbindungen der Formel Ic und Id können aus den im Zusammenhang mit der Verbindung der Formel I genannten Beispielen von Salzen entnommen werden.

Die vorliegende Reaktion kann gemäss einer herkömmlichen Methode, wie Hydrolyse, Reduktion oder dergleichen, ausgeführt werden.

Falls die Schutzgruppe ein Ester ist, kann die Schutzgruppe durch Hydrolyse entfernt werden. Die Hydrolyse wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base oder einer Säure, einschliesslich einer Lewissäure, ausgeführt. Geeignete Basen sind z.B. anorganische Basen und organische Basen, wie ein Alkalimetall (z.B. Natrium, Kalium, Cäsium usw.), ein Erdalkalimetall (z.B. Magnesium, Calcium usw.), die Hydroxide oder Carbonate oder Bicarbonate dieser Metalle, ein Trialkyl-amin (z.B. Trimethylamin, Triethylamin usw.), Picolin, 1,5-Diazabicyclo-[4,3,0]-non-5-en, l,4-Diazabicyclo-[2,2,2]-octan, l,8-Diazabicyclo-[5,4,0]-undecen-7 oder dergleichen. Geeignete Säuren sind z.B. eine organische Säure (z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trichloressigsäure, Trifiuor-essigsäure usw.) und eine anorganische Säure (z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure usw.). Die Eliminierung unter Verwendung einer Lewissäure, wie einer Trihalo-genessigsäure (z.B. Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure usw.) oder dergleichen, wird vorzugsweise in Gegenwart von Kationenabfangmitteln (z.B. Anisol, Thioanisol, Phenol suw.) ausgeführt.

Die Reduktion kann vorzugsweise für die Eliminierung von Schutzgruppen, wie 4-Nitrobenzyl, 2-Iodethyl, 2,2,2-Trichlorethyl oder dergleichen, angewandt werden. Reduktionsmethoden, die für die Eliminierungsreaktion anwendbar sind, umfassen z.B. die Reduktion unter Verwendung einer Kombination eines Metalles (z.B. Zink, Zinkamalgam usw.) oder eines Chromsalzes (z.B. Chromochlorid, Chromoacetat usw.) und einer organischen oder anorganischen Säure (z.B. Essigsäure, Propionsäure, Salzsäure usw.); und die herkömmliche katalytische Reduktion in Gegenwart eines herkömmlichen metallischen Katalysators (z.B. Palladium auf Kohle usw.).

Die Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel, wie Wasser, ein Alkohol (z.B. Methanol, Ethanol usw.), Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, ein Gemisch davon oder ein beliebiges anderes Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, ausgeführt. Eine flüssige Base oder Säure kann ebenfalls als Lösungsmittel verwendet werden. Die Reaktionstemperatur ist nicht von entscheidender Bedeutung, und die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen bis Erwärmen ausgeführt.

Die vorliegende Erfindung umfasst in ihrem Rahmen auch den Fall, dass eine Verbindung der Formel Id in Form eines intermolekularen quaternären Salzes nach einem herkömmlichen Verfahren, z.B. durch Behandlung der Verbindung der Formel Id mit Base, in ein intramolekulares quater-näres Salz umgewandelt wird.

Die vorliegende Erfindung umfasst in ihrem Rahmen auch den Fall, dass, wenn die Verbindung der Formel Ic eine oder mehrere geschützte Carboxylgruppen in der Acylamino-gruppe in der 7-Stellung des Cephemringes aufweist, die genannten geschützten Carboxylgruppen während der Reaktion in die entsprechenden freien Carboxylgruppen übergeführt werden.

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Verfahren 3

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I oder ihre Salze können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Fomel II oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel III oder einem Salz davon umsetzt.

Geeignete Salze der Verbindung der Formel II können aus den als Beispiele im Zusammenhang mit der Verbindung der Formel XII genannten Salzen entnommen werden.

Geeignete Salze der Verbindung der Formel III umfassen die als Beispiele im Zusammenhang mit der Verbindung der Fomel I genannten Salze und Silbersalze.

Die Reaktion kann in Gegenwart von Natriumiodid, Natriumthiocyanat und dergleichen ausgeführt werden.

Die Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Chloroform, Nitrobenzol, n-Hexan, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Acetonitril, N,N-Dimethylformamid, Methanol, Ethanol, Ether, Tetrahydrofuran oder beliebigen anderen herkömmlichen Lösungsmitteln, die die Reaktion nicht nachteilig beeinflussen, ausgeführt.

Wenn eine Verbindung der Formel II, worin R' für Amino steht, in der vorliegenden Reaktion verwendet wird, behandelt man die Verbindung der Formel II vorher vorzugsweise mit einer Silylverbindung, wie Bis-(trimethylsilyl)-acetamid, Mono-(trimethylsilyl)-acetamid, Bis-(trimethylsilyl)-harnstoff oder dergleichen.

Wenn die Verbindung der Formel III in der Reaktion in freier Form verwendet wird, führt man die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z.B. einer organischen oder einer anorganischen Base, wie ein Alkalimetallhydroxid, ein Alkalimetallcarbonat, ein Alkalimetallbicarbonat, ein Alkali-metallalkoholat (z.B. Natriummethylat, Natriumethylat usw.), ein Trialkylamin, Pyridin oder dergleichen, und vorzugsweise unter ungefähr neutralen Bedingungen aus. Die Reaktionstemperatur ist nicht von entscheidender Bedeutung, und die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen, bei Umgebungstemperatur nder unter Erwärmen ausgeführt.

Verfahren 4

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel If oder deren Salze können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel Ie oder ein Salz davon einer Elimi-nierungsreaktion der Aminoschutzgruppe unterwirft.

Geeignete Salze von Verbindungen der Formel Ie und If können den Beispielen entnommen werden, die im Zusammenhang mit der Verbindung der Formel I genannt wurden.

Die vorliegende Eliminierungsreaktion kann nach herkömmlichen Methoden ausgeführt werden, wie Hydrolyse; Reduktion : eine Methode durch Umsetzung der Verbindung der Formel Ie, bei der die Schutzgruppe eine Acylgruppe ist, mit einem Iminohalogenierungsmittel und dann mit einem Imino\eretherungsmittel und erforderlichenfalls Hydrolyse der resultierenden Verbindung; oder dergleichen. Die Hydrolyse kann unter Verwendung einer Säure oder einer Base oder von Hydrazin und dergleichen ausgeführt werden. Diese Methoden können in Abhängigkeit von der Art der zu eliminierenden Schutzgruppen ausgewählt werden.

Von diesen Methoden ist die Hydrolyse unter Verwendung einer Säure eine der üblichen und bevorzugten Methoden für die Eliminicrung von Schutzgruppen, wie substituiertem oder unsubstituiertem Alkoxycarbonyl (z.B. tert.-Pentyloxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl usw.), Alkanoyl (z.B. Formyl usw.), Cycloalkoxycarbonyl, substituiertem oder unsubstituiertem Aralkoxycarbonyl (z.B. Benzyloxycarbonyl, substituiertem Benzyioxycarbonyl usw.), Arniederalkyl (z.B. Benzyl, Trityl usw.), substituiertem oder unsubstituiertem Arniederalkyliden (z.B. Benzyliden, Hydroxybenzyliden usw.) oder dergleichen.

Zu den geeigneten Säuren gehören organische oder anorganische Säuren, z.B. Ameisensäure, Trifluoressigsäue, Ben-zolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salzsäure und dergleichen, und eine bevorzugte Säure ist z.B. Ameisensäure, Tri-fluoressigsäure, Salzsäure usw. Die für die Reaktion geeigneten Säuren können entsprechend der Art der zu eliminierenden Schutzgruppe gewählt werden. Wenn die Eliminierungsreaktion mit einer Säure ausgeführt wird, kann sie in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels ausgeführt werden. Zu den geeigneten Lösungsmitteln gehören herkömmliche organische Lösungsmittel (z.B. Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran usw.), Wasser oder ein Gemisch davon. Wenn Trifluoressigsäue verwendet wird, kann die Eliminierungsreaktion vorzugsweise in Gegenwart von Anisol ausgeführt werden.

Die Hydrolyse unter Verwendung von Hydrazin wird gewöhnlich für die Eliminierung von Schutzgruppen, z.B. Succinyl oder Phthaloyl, angewandt.

Die Hydrolyse mit einer Base wird vorzugsweise für die Eliminierung von Acylgruppen, z.B. Halogenalkanoyl (z.B. Dichloracetyl, Trifluoracetyl usw.) usw. angewandt. Zu den geeigneten Basen gehören z.B. anorganische Basen, wie ein Alkalimetallhydroxid (z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid usw.), ein Erdalkalimetallhydroxid (z.B. Magnesiumhydroxid, Calciumhydroxid usw.), ein Alkalimetallcarbonat (z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat usw.), ein Erdalkali-metallcarbonat (z.B. Magnesiumcarbonat, Calciumcarbonat usw.), ein Alkalimetallbicarbonat (z.B. Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat usw.), ein Alkalimetallacetat (z.B. Natri-umacetat, Kaliumacetat usw.), ein Erdalkalimetallphosphat (z.B. Magnesiumphosphat, Calciumphosphat usw.), ein Alka-limetallhydrogenphosphat (z.B. Dinatriumhydrogenphos-phat, Dikaliumhydrogenphosphat usw.) oder dergleichen, und organische Basen, wie ein Trialkylamin (z.B. Trimethyla-min, Triethylamin usw.), Picolin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin, l,5-Diazabicyclo-[4,3,0]-non-5-en, 1,4-Diazabicyclo-[2,2,2]-octan, 1,8-Diazabicyclo-[5,4,0]-undecen-7 oder dergleichen. Die Hydrolyse unter Verwendung einer Base wird oft in Wasser, einem herkömmlichen organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch davon ausgeführt.

Von den Schutzgruppen können die Acylgruppen im allgemeinen durch Hydrolyse, wie oben erwähnt, oder durch andere herkömmliche Hydrolysenverfahren eliminiert werden. Falls die Acylgruppe halogensubstituiertes Alkoxycarbonyl oder 8-Chinolyloxycarbonyl ist, kann sie durch Behandlung mit einem Schwermetall, wie Kupfer, Zink oder dergleichen, entfernt werden.

Die reduktive Eliminierung wird im allgemeinen für die Eliminierung von Schutzgruppen, z.B. Halogenalkoxycarbo-nyl (z.B. Trichlorethoxycarbonyl usw.), substituiertem oder unsubstituiertem Aralkoxycarbonyl (z.B. Benzyloxycarbonyl, substituiertem Benzyloxycarbonyl usw.), 2-Pyridylmethoxy-carbonyl usw., angewandt. Zu den geeigneten Reduktionsverfahren gehören z.B. die Reduktion mit einem Alkalimetallborhydrid (z.B. Natriumborhydrid usw.), und dergleichen.

Die Reaktionstemperatur spielt keine entscheidende Rolle und kann entsprechend der Art der Schutzgruppe der Aminogruppe und dem Eliminierungsverfahren, wie es oben erwähnt wurde, in geeigneter Weise gewählt werden, und die vorliegende Reaktion wird vorzugsweise unter milden Bedingungen, wie unter Kühlen, bei Umgebungstemperatur oder bei geringfügig erhöhter Temperatur, ausgeführt.

Verfahren 5

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel Ih oder deren Salze können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel Ig oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel IV umsetzt.

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Geeignete Salze der Verbindungen der Formel Ig können aus den im Zusammenhang mit der Verbindung der Formel XII genannten Beispielen entnommen werden.

Geeignete Salze von Verbindungen der Formel Ih können aus den im Zusammenhang mit der Verbindung der Formel I genannten Beispielen entnommen werde.

Die Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Tetrahydrofuran, Ethanol, Ether, N,N-Dimethylformamid oder einem beliebigen anderen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, ausgeführt.

Die Reaktionstemperatur spielt keine entscheidende Rolle, und die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen bis Erhitzen ausgeführt.

Die vorliegende Erfindung umfasst in ihrem Rahmen den Fall, dass eine Verbindung der Formel Ih, worin R3 für Carboxyl steht, nach einer herkömmlichen Methode, z.B. durch Behandlung der Verbindung der Formel Ih mit Base, in ihr intramolekulares quaternäres Salz übergeführt wird.

Verfahren 6

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel Ii oder ihre Salze können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel Id oder ein Salz davon einer Veresterungsreaktion unterwirft.

Geeignete Salze von Verbindungen der Formel Ii können aus den im Zusammenhang mit der Verbindung der Formel I genannten Beispielen entnommen werden.

Die vorliegende Reaktion kann ausgeführt werden, indem man eine Verbindung der Formel Id oder ein Salz davon mit einem Veresterungsmittel umsetzt.

Geeignete Veresterungsmittel können Verbindungen der Formel X-R sein, worin R die obige Bedeutung hat und X für Hydroxyl oder sein reaktionsfähiges Derivat steht.

Geeignete, durch X dargestellte reaktionsfähige Derivate von Hydroxyl umfassen einen Säurerest, wie das oben genannte Halogen oder dergleichen.

Die vorliegende Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, Pyridin, Hexa-methylphosphorsäuretriamid, Dimethylsulfoxid oder einem beliebigen anderen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, ausgeführt.

Falls die Verbindung der Formel Id in Form der freien Säure verwendet wird, führt man die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer Base aus, wie in Verfahren 2 erwähnt.

Die Reaktionstemperatur spielt keine entscheidende Rolle, und die Reaktion wird vorzugsweise unter Kühlen, bei Umgebungstemperatur oder unter Erwärmen ausgeführt.

Verfahren 7

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel Ia oder deren Salze können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel Ij oder ein Salz davon einer Eliminie-rungsreaktion der Aminoschutzgruppe unterwirft.

Geeignete Salze von Verbindungen der Formel Ij können den im Zusammenhang mit der Verbindung der Formel I genannten Beispielen entnommen werden.

Diese Reaktion kann in ähnlicher Weise wie im obigen Verfahren 4 ausgeführt werden.

Verfahren für die Herstellung der Verbindungen der Formel III und einiger der Verbindungen der Formel II werden im folgenden erläutert.

Verfahren A

Die Verbindungen der Formel IIa oder deren Salze können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel V oder ihr reaktionsfähiges Derivat an der Aminogruppe oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel VI oder ihrem reaktionsfähigen Derivat an der Carboxylgruppe oder einem Salz davon umsetzt.

Geeignete Salze der Verbindungen der Formeln V, VI und IIa können aus den im Zusammenhang mit der Verbindung der Formel XII genannten Beispielen entnommen werden.

Geeignete reaktionsfähige Derivate an der Aminogruppe der Verbindungen der Formel V und geeignete reaktionsfähige Derivate an der Carboxylgruppe der Verbindungen der Formel VI können den im Zusammenhang mit den Verbindungen der Formel IA bzw. XII als Beispiele genannten entnommen werden.

Diese Reaktion kann in ähnlicher Weise wie das obige Verfahren 1 ausgeführt werden.

Verfahren B

Die Verbindungen der Formel IX oder deren Salze können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel VII oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel VIII oder einem Salz davon umsetzt.

Wenn die Verbindung der Formel VIII in freier Form für die Reaktion verwendet wird, führt man die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie ein Alkalimetallalko-holat (z.B. Natriummethylat, Kaliummethylat, Natriumethy-lat, Kaliumethylat, Kalium-tert.-butylat usw.), ein Alkalimetallhydroxid (z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid usw.) oder dergleichen, aus.

Die Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Tetrahydrofuran oder einem beliebigen anderen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, ausgeführt.

Die Reaktionstemperatur spielt keine entscheidende Rolle, und die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen bis Erwärmen ausgeführt.

Verfahren C

Die Verbindungen der Formel Xa können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel IXa der Wasserabspaltung unterwirft.

Zu den in dieser Wasserabspaltungsreaktion verwendbaren Wasserabspaltungsmitteln gehören Phosphorylchlorid, Thionylchlorid, Phosphorpentoxid, Phosphorpentachlorid, Phosphorpentabromid und dergleichen.

Die vorliegende Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid oder einem beliebigen anderen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, ausgeführt.

Die Reaktionstemperatur spielt keine entscheidende Rolle, und die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen, bei Umgebungstemperatur oder unter Erwärmen ausgeführt.

Verfahren D

Die Verbindungen der Formel III oder deren Salze können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel X oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion der Mercaptoschutzgruppe unterwirft.

Die vorliegende Eliminierungsreaktion kann gemäss herkömmlichen Methoden ausgeführt werden, wie beispielsweise Hydrolyse unter Verwendung einer organischen oder anorganischen Säure (z.B. Essigsäure, Bromwasserstoffsäure usw.), Hydrolyse unter Verwendung eienr organischen oder anorganischen Base, wie ein Alkalimetallalkoholat (z.B. Natriummethylat, Natriumethylat usw.), Alkoholyse unter Verwendung eines Nitrats (z.B. Silbernitrat usw.) oder dergleichen.

Die vorliegende Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel, wie Wasser, ein Alkohol (z.B. Methanol, Ethanol usw.), Tetrahydrofuran oder ein Gemisch davon, oder in beliebigen anderen Lösungsmitteln, die die Reaktion nicht nachteilig beeinflussen, ausgeführt.

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Die Reaktionstemperatur spielt keine entscheidende Rolle, und die Reaktion wird vorzugsweise unter Kühlen bis Erhitzen ausgeführt.

Verfahren E

Die Verbindungen der Formel lila oder deren Salze können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel XI oer ein Salz davon mit einem Metallierungsmittel und dann mit Schwefel umsetzt.

Geeignete Metallierungsmittel sind z.B. Alkylalkalime-talle, wie n-Butyllithium oder dergleichen.

Die vorliegende Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, n-Hexan, Hexamethyl-phosphorsäuretriamid oder einem beliebigen anderen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, ausgeführt.

Die Reaktionstemperatur ist nicht von entscheidender Bedeutung, und die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen oder bei Umgebungstemperatur ausgeführt.

Verfahren F

Die Verbindungen der Formel Illb oder deren Salze können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel XIII oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel IV umsetzt.

Diese Reaktion kann in ähnlicher Weise wie das oben erwähnte Verfahren V ausgeführt werden.

Verfahren G

Die Verbindungen der Formel IIb oder deren Salze können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel V oder ihr reaktionsfähiges Derivat an der Aminogruppe oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel XIV oder ihrem reaktionsfähigen Derivat an der Carboxylgruppe oder einem Salz davon umsetzt.

Geeignete reaktionsfähige Derivate an der Carboxylgruppe der Verbindungen der Formel XIV können den im Zusammenhang mit der Verbindung der Formel XII genannten Beispielen entnommen werden.

Diese Reaktion kann in ähnlicher Weise wie das oben genannte Verfahren 1 ausgeführt werden.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze sind neue Verbindungen, die eine hohe antibakterielle Wirkung aufweisen und das Wachstum einer grossen Vielfalt von pathogenen Mikroorganismen, einschliesslich grampositiver und gramnegativer Bakterien, hemmen und als antimikrobielle Mittel brauchbar sind. Für therapeutische Zwecke können die erfindungsgemässen Verbindungen in Form von herkömmlichen pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, die die genannten Verbindungen als Wirkstoffkomponenten im Gemisch mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger, wie einem organischen oder anorganischen festen oder flüssigen Exci-piens, das sich für die orale, parenterale oder äusserliche Verabreichung eignet, enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, wie Kapseln, Tabletten, Dragees, Salben oder Suppositorien, oder in flüssiger Form, wie Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gewünschtenfalls können in die obigen Präparate Hilfssubstanzen, Stabilisierungsmittel, Netzmittel oder Emulgatoren, Puffer und andere gewöhnlich verwendete Additive, wie Lactose, Fumarsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Stearinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Magnesiumstearat, Kaolin, Saccharose, Maisstärke, Talkum, Gelatine, Agar, Pektin, Erdnussöl, Olivenöl, Kakaobutter, Ethylenglycol und dergleichen, einverleibt werden.

Obgleich die Dosierung der Verbindungen in Abhängigkeit von dem Alter und dem Zustand des Patienten variiert,

kann eine durchschnittliche einfache Dosis von ca. 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg und 1000 mg der erfindungsgemässen Verbindungen für die Behandlung von Infektionskrankheiten, die durch pathogene Bakterien verursacht werden, wirksam sein. Im allgemeinen kann eine Menge zwischen 1 mg/Körper und ca. 6000 mg/Körper oder sogar mehr pro Tag verabreicht werden.

Um die Brauchbarkeit der erfindungsgemässen Verbindungen zu erläutern, werden die antimikrobiellen Wirkungen einer repräsentativen erfindungsgemässen Verbindung weiter unten angegeben.

Mindesthemmkonzentration (A) Testmethode

Die antibakterielle In-vitro-Wirkung wurde mittels der unten beschriebenen zweifachen Agarplattenverdünnungsme-thode bestimmt.

Eine Platinöse voll einer Übernachtkultur der einzelnen Teststämme in Trypticase-Sojabouillon (108 lebensfähige Zellen pro ml) wurde auf Herzinfusionsagar (HI-Agar) ausgestrichen, der abgestufte Konzentrationen der repräsentativen Testverbindungen enthielt, und die Mindesthemmkonzentration (MIC) wurde nach Bebrütung bei 37 °C während 20 Stunden in p.g/ml ausgedrückt.

(B) Testverbindungen

(1) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-allyloxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).

(2) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-cyclopenten-1 -yl)-oxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).

(C) Testergebnisse

M.I.C. (ji.g/ml)

Teststamm

Testverbindung

(1) (2)

Escherichia coli 31

0,05 0,05

Die folgenden Herstellungen und Beispiele werden zur detaillierteren Erläuterung der vorliegenden Erfindung gegeben.

Herstellung 1

Zu einer eisgekühlten Lösung von Propiolamid (1 g) in Tetrahydrofuran (10 ml) und Wasser (10 ml) wurde ein Gemisch von Triphenylmethanthiol (4,2 g), Tetrahydrofuran (10 ml) und 1-normaler wässriger Natriumhydroxidlösung (1 ml) bei 0 bis 5 °C zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei 0 bis 10 °C gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser (40 ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde abgekühlt. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und ergab (Z)-3-Tritylthioacrylamid (4,2 g).

Ir (Nujol): 3380, 3180, 1640, 1570 cm"1

Herstellung 2

Zu einer eisgekühlten Suspension von (Z)-3-Tritylthioacrylamid (3,9 g) in N,N-Dimethylformamid (40 ml) wurde Phosphorpentachlorid (3,65 g) zugesetzt, und das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei 20 ° C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei (Z)-3-Tritylthioacrylnitril (2,85 g) erhalten wurde.

IR (Nujol): 2200 cm~'

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

bO

65

NMR(DMSO-d«, 5): 5,65 (IH, d, J= 10 Hz), 6,88 (1H, d, J = 10 Hz), 7-7,67 (15H, m)

Herstellung 3

Zu einer Lösung von Triphenylmethanthiol (1,41 g) und 3-Ethinylpyridin (0,5 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml) wurde bei Umgebungstemperatur Kalium-tert.-butylat (571 mg) zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Nachdem das Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur abgekühlt war, wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen. Das Gemisch wurde mit Ethyl-acetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei sich Kristalle bildeten. Die Kristalle wurden mit Ethanol gewaschen und getrocknet und ergaben 3-[(Z)-2-(Tritylthio)-vinyl]-pyridin(l,ll g).

Smp.: 140-141 °C

IR (Nujol): 1590, 1560, 1470,1450, 1410 cm-'

NMR (CDCh, 8): 6,03 (1H, d, J = 11Hz), 6,27 (1H, d, J= 11Hz), 7,27 (15H, s), 7,13-7,23 (1H, m), 7,90 (1H, d, t, J = 2, 8Hz), 8,40 (1H, dd, J = 2, 5Hz), 8,63 (1H, d, J = 2Hz)

Herstellung 4

Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise wie in Herstellung 3 erhalten.

2-[(Z)-2-(Tritylthio)-vinyl]-pyridin

IR (Nujol): 1595, 1580, 1545, 1490, 1440, 1430 cm-'

NMR (CDCh, 6): 6,30 (2H, s), 6,87-7,73 (18H, m), 8,63 (1H, dd, J = 2Hz, 5Hz)

Herstellung 5

Zu einer Lösung von 3-[(Z)-2-(Tritylthio)-vinyl]-pyridin, (690 mg) in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran (3 ml), Methanol (5 ml) und Pyridin (0,147 ml) wurde bei Umgebungstemperatur tropfenweise eine Lösung von Silbernitrat (371 mg) in Methanol (20 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Dunkeln bei 40 °C gerührt. Der Niederschlag wurde gesammelt, mit Methanol gewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet und ergab [(Z)-2-(3-Pyridyl)-vinylthio]-silber (487 mg).

IR (Nujol): 1590, 1580, 1560, 1420 cm-'

Herstellung 6

Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise wie in Herstellung 5 erhalten.

[(Z)-2-Cyanovinylthio]-silber

IR (Nujol): 2200,1530 cm-1

Herstellung 7

Zu einer Suspension von 2-[(Z)-2-(Tritylthio)-vinyl]-pyridin (14,5 g) in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran (80 ml) und Methanol (90 ml) wurde bei Umgebungstemperatur eine Lösung von Silbernitrat (7,79 g) in einem Gemisch aus Wasser (20 ml) und Methanol (200 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 6 Stunden lang bei 60 °C gerührt. Der Niederschlag wurde gesammelt, der Reihe nach mit Methanol und Tetrahydrofuran gewaschen und getrocknet und ergab [(Z und E)-2-(2-Pyridyl)-vinylthio]-siIber (10,54 g).

IR (Nujol): 1590 cm-1

Herstellung 8

Phosphoroxychlorid (7,0 ml) wurde unter Eiskühlung zu einer Lösung von N,N-Dimethylformamid (5,8 ml) in Tetrahydrofuran (11 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde gekühlt, bis sich ein Niederschlag bildete. Zu diesem Gemisch wurde dann Tetrahydrofuran (107 ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde 20 Minuten lang bei 0 °C gerührt. 2-(2-Formamido-

15 664 571

thiazol-4-yl)-2-allyloxyiminoessigsäure (syn-Isomer) (13,2 g) wurde zu dem Gemisch zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde bei 0 °C gerührt, wobei eine aktivierte Säufelösung erhalten wurde. Andererseis wurde Bis-(trimethylsilyl)-5 harnstoff (36,2 g) bei Umgebungstemperatur zu einer Suspension von Benzhydryl-7-amino-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylatmonohydrochlorid (20 g) in Tetrahydrofuran (200 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 40 Minuten lang bei 36 bis 38 °C gerührt, wobei sich eine klare Lösung bildete. Zu io dieser Lösung wurde die oben erhaltene aktivierte Säurelösung auf einmal bei — 20 °C zugegeben. Das Gemisch wurde bei —20 bis —12 °C 40 Minuten lang gerührt. Zu diesem Gemisch wurde ein Gemisch von Ethylacetat (700 ml) und Wasser (500 ml) zugegeben. Die abgetrennte organische 's Schicht wurde mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei sich eine Festsubstanz bildete. Die Festsubstanz wurde aus Diisopropylether umkristallisiert und ergab Benzhydryl-7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-allyloxyiminoacetamido]-3-20 chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (25,5 g). IR (Nujol): 1775, 1715, 1690, 1660 cm-'

NMR (DMSO-de, 5): 3,0, 3,35 (2H, ABq, J = 14Hz), 3,67 (2H, m), 4,63 (2H, d, J = 6Hz), 5,27 (1H, d, J = 5Hz). 5,6-6,3 (3H, m), 6,95 (1H, s), 7,17-7,76 (11H, m), 8,5 (1H, s), 9,73 (1H, 25 d, J = 8Hz)

Herstellung 9

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie in Herstellung 8 erhalten. 30 (1) Benzhydryl-7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyloxyiminoacetamido]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxy-lat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1760, 1705,1660, 1600, 1500 cm-' NMR (DMSO-dó. 5): 3,5-3,8 (2H, m), 4,43 (2H, s), 4,67 35 (2H, d, J = 5Hz), 5,0-5,6 (2H, m), 5,26 (IH, d, J = 5Hz), 5,7-6,3 (2H, m), 6,95 (1H, s), 7,17-7,67 (10H, breites s), 8,10 (2H, s), 9,63(1 H, d, J = 8Hz)

(2) Benzhydryl-7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(2-propfnyloxyimino)-acetamido]-3-ch]ormethyl-3-cephem-4-

40 carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1780, 1720, 1670, 1540 cm-'

NMR (DMSO-dó, 5): 3,3-3,7 (3H, m), 4,37 (2H, breites s), 4,72 (2H, d, J = 3Hz), 5,23 (IH, d, J = 6Hz), 5,90 (1H, dd, J = 6Hz, 8Hz), 6,90 (1H, s), 7,1-7,6 (11H, m), 8,45 (1H, s), 9,73 45 (1H, d, J = 8 Hz)

(3) Benzhydryl-7-(2-phenylacetamido)-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat

IR (Nujol): 3300,1775, 1720,1655, 1530,120 cm-1 NMR (DMSO-dó, Ô): 3,55 (2H, s), 3,67 (2H, s), 4,43 (2H, so s), 5,18 (1 H, d, J = 5Hz), 5,79 ( 1 H, dd, J = 5Hz und 8Hz), 6,97 (1H, s), 7,2-7,7 (10H, m), 9,13 (1 H, d, J = 8Hz)

Beispiel 1

Phosphoroxychlorid (0,516 ml) wurde unter Eiskühlung 55 zu einer Lösung von N,N-Dimethylformamid (405 mg) in Tetrahydrofuran (0,8 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde gekühlt, bis sich ein Niederschlag bildete. Tetrahydrofuran (15 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Das Gemisch wurde 20 Minuten lang bei 0 °C gerührt. 2-(2-Form-60 amidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomer) (1,06 g) wurde bei 0 °C zu dem Gemisch zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt, wobei eine aktivierte Säurelösung gebildet wurde. Andererseits wurde Bis-(trimethylsilyl)-harnstoff (2,8 g) bei f« Umgebungstemperatur zu einer Suspension von Benzhydryl-7-amino-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (2,38 g) in Tetrahydrofuran (30 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei 48 °C gerührt, wobei

664 571

16

sich eine klare Lösung bildete. Die Lösung wurde auf

— 20 °C abgekühlt. Zu dieser Lösung wurde die oben erhaltene aktivierte Säurelösung auf einmal bei — 20 °C zugegeben. Das Gemisch wurde 40 Minuten lang bei — 20 bis

— 12 CC gerührt. Zu diesem Gemisch wurde ein Gemisch aus Ethylacetat (150 ml) und Wasser zugesetzt. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit einer wässrigen Natriumbicar-bonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei eine Feststubstanz erhalten wurde. Die Festsubstanz wurde aus Ethylacetat umkristallisiert und ergab Benzhydryl-7-[2-(2-formamidothiazo-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinyl-thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (1,26 g).

Ir (Nujol): 3250, 1775, 1715, 1690, 1660 cm-'

NMR (DMSO-dö, 5): 3,67 (2H, breites s), 3,90 (3H, s), 3,73^,27 (2H, m), 5,30 (IH, d, J = 5Hz), 6,93 (1H, dd, J = 5, 8Hz), 6,37 ( 1 H, d, J = 11 Hz), 6,63 (1 H, d, J = 11 Hz), 6,97 (1H, s), 7,20-7,67 (12H, m), 7,70-7,97 (1H, m), 8,30-8,80 (2H, m), 8.53 ( 1 H, s), 9,73 ( 1 H, d, J = 8Hz), 12,6 (1 H, s)

Beispiel 2

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 erhalten.

( 1 ) Benzhydryl-7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyloxviminoacetamido]-3-[(Z)-2-phenylvinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1770, 1720, 1670, 1620, 1520 cm"1

(2) 7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyloxyimino-acetamido]-3-[(Z)-2-phenyIvinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

Smp.: 153 °C (Zers.)

IR (Nujol): 1765, 1670, 1620, 1520 cm"1

(3) Benzhydryl-7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyloxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(2-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1770, 1715, 1670, 1610, 1590, 1520 cm-'

(4) Benzhydryl-7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyloxyiminoacetamido]-3-[(E)-2-(2-pyridyl)-vinyIthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol)*: 1780, 1720, 1670, 160*0, 1580, 1520 cm-'

(5) 7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyloxy-iminoacetamido]-3-(Z)-2-(2-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

Smp.: 172 "C (Zers.)

IR (Nujol): 1760, 1665, 1610, 1565, 1530 cm-'

(6) 7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyloxyiminoacetamido]-3-[(E)-2-(2-pyridyl)-vinylthio-methyl]-3-cephem-4-carbonsäure-monotrifluoracetat (syn-Isomer)

NMR (DMSO-de, 5): 3,50-3,87 (2H, m), 3,87-4,30 (2H, m), 4,67 (2H, d, J = 5Hz), 5,07-5,53 (3H, m), 5,60-6,23 (2H, m), 6.67 ( 1H, d, J= 15Hz), 7,10-8,30 (5H, m), 8,00 (1H, d, J = 15Hz), 8,60 ( 1 H, d, J = 5Hz), 9,57 (1 H, d, J = 9Hz)

(7) Benzhydryl-7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-methoxy-iminoacetamido]-3-[(Z)-2-(2-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1770, 1710, 1690, 1660, 1580, 1540 cm-'

(8) Benzhydryl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxy-iminoacetamido]-3-[(Z)-2-(2-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1775, 1715, 1665, 1610, 1590, 1520 cm-1

(9) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(2-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

Smp.: 153 °C (Zers.)

IR (Nujol): 1770,1660,1570 cm-'

( 10) Benzhydryl-7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(2-pyridyl)-vinylthiomthyl]-

3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

NMR (DMSO-ds, 5): 1,23 (3H, t, J = 7Hz), 3,67 (2H, breites s), 3,53-4,30 (2H, m), 4,17 (2H, q, J = 7Hz), 5,27 (1H. d, J = 5Hz), 5,90 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,33 (1H, d, J = 11Hz), 6,70 (IH, d, J= 11Hz), 6,97 (1H, s), 7,07-7,90 (13H, m), 8,10 (2H, breites s), 8,47-8,67 (1H, m), 9,57 (1H, d, J = 8Hz)

(11) 7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyimino-acetamido]-3-[(Z)-2-(2-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

Smp.: 175 °C (Zers.)

IR (Nujol): 1765, 1670, 1610, 1570, 1520 cm-'

(12) Benzhydryl-7-(2-phenylacetamido)-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat

IR (Nujol): 1770, 1705, 1640 cm"'

(13) 7-(2-Phenylacetamido)-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinyl-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure-monotrifluoracetat

IR (Nujol): 1775,1660 cm"'

(14) Benzhydryl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxy-iminoacetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1770, 1710,1670, 1610, 1530, 1300,1240 cm"1 ( 15) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacet-amido]-3-[(Z)-(3-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

Smp.: 170 °C (Zers.)

IR (Nujol): 3300, 3200,1760,1650,1620,1590, 1540, 1530, 1180, 1040 cm-'

( 16) Benzhydryl-7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3300, 3150, 1780, 1720, 1675, 1610, 1530 cm"1 ( 17) 7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyimino-acetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

Smp.: 156 °C (Zers.)

IR (Nujol): 3300, 3200, 1770, 1670, 1620, 1580, 1530, 1250, 1230, 1180 cm"1

( 18) Benzhydryl-7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-2-yl)-2-ethoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(l-methyl-3-pyridinio)-vinylthiomethyl]-3 -cephem-4-carboxylatiodid (syn-Isomer) IR (Nujol): 1770, 1720, 1670,1610, 1570,1520 cm-1 ( 19) 7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxy-iminoacetamido]-3-[(Z)-2-(l-methyl-3-pyridinio)-vinyl-thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (nujol): 1755,1660, 1590 cm-1 (20) Benzhydryl-7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamido]-3-[2-(3-pyridyl)-ethinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 2170, 1775, 1720, 1670, 1520 cm"1 (21 ) 7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyimino-acetamido]-3-[2-(3-pyridyl)-ethinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3290, 3180, 2140, 1770, 1670, 1615, 1525 cm-'

(22) Benzhydryl-7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-allyloxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthio-methyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3250, 1775, 1710, 1650 cm"1

(23) Benzhydryl-7-[2-(2-aminothiazoI-4-yl)-2-allyloxy-iminoacetamido]-3 -[(Z)-2-(3 -pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

Ir (Nujol): 1770, 1720, 1670, 1610, 1530, 1300, 1240 cm-1

(24) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-allyloxyiminoacet-amido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

Smp.: 145 °C(Zers.)

IR (Nujol): 1770,1670,1530 cm-1

(25) Benzhydryl-7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(2-pro-pinyloxyimino)-acetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthio-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

bO

ti5

methyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1770, 1715,1660,1530 cm-'

(26) Benzhydryl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-propinyl-oxyimino)-acetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1770,1710,1660,1600, 1520 cm-1

(27) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-propinyloxyimino)-acetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (sn-Isomer)

IR (Nujol): 1760, 1660, 1570, 1530 cm-1

(28) Benzhydryl-7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyloxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthio-methyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1770,1720,1670,1610,1520 cm-1

(29) 7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyloxy-iminoacetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1770,1670,1620,1580, 1530,1400 cm"1

(30) Benzhydryl-7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyloxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-cyanovinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3300,2210,1780,1720, 1680,1620 cm"1

(31) 7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyloxy-iminoacetamido]-3-[(Z)-2-cyanovinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3250, 2210,1765, 1670,1615 cm-1

(32) l-Acetoxyethyl-7-[2-(2-aminothiazoI-4-yl)-2-aIlyloxy-iminoacetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3150-3300 (breit), 1760-1780 (breit), 1670, 1255,1220,1075 cm"1

Beispiel 3

Zu einer Lösung von Benzhydryl-7-[2-(5-amino-l,2,4-thia-diazol-3-yl)-2-allyloxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-phenylvinyl-thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (748 mg) in einem Gemisch aus Methylenchlorid (2,24 ml), Anisol (0,37 ml) und Thioanisol (0,37 ml) wurde unter Eiskühlung Trifluoressigsäue (1,5 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt und in Di-isopropylether (50 ml) gegossen. Der resultierende Niederschlag wurde gesammelt, mit Diisopropylether gewaschen und in einem Gemisch aus Ethylacetat und einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung bei pH = 7 gelöst. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, mit verdünnter Salzsäure auf pH = 6,2 eingestellt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrak wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Diisopropylether verrieben und ergab 7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyloxyiminoacetamido]-3-[(Z)-phenylvinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer) (207 mg).

Smp.: 153 °C (Zers.)

IR (Nujol): 1765,1670,1620,1520 cm-1

NMR (DMSO-de, 8): 3,30-4,30 (4H, m), 4,67 (2H, d, J = 5Hz), 5,03-5,57 (3H, m), 5,67-6,27 (2H, m), 6,53 (2H, breites s), 7,00-7,60 (5H, m), 8,10 (2H, breites s), 9,57 (1H, d, J = 8Hz)

Beispiel 4

Zu einer Suspension von Benzhydryl-7-[2-(2-aminothia-zol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (1 g) in Anisol (2,5 ml) wurde unter Eiskühlung Trifluoressigsäure (6 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 40 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt, im Vakuum auf etwa das halbe Volumen eingeengt und in Diisopropylether (120 ml) gegossen. Der resultierende Niederschlag wurde gesammelt, in einer wässrigen Lösung (150 ml) von Natriumbicarbonat

17 664 571

(320 mg) gelöst. Die wässrige Lösung wurde mit Ethylacetat gewaschen und mit 1-normaler Salzsäure auf pH = 4 bis 5 eingestellt, wobei ein Niederschlag erhalten wurde. Der Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und über s Phosphorpentoxid getrocknet und ergab 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer) (330 mg). Andererseits wurde die Waschflüssigkeit mit 1-normaler Salzsäure auf pH = 3 eingestellt und mit einem io Gemisch aus Ethylacetat und Tetrahydrofuran extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Diisopropylether verrieben und getrocknet und ergab eine zweite Ausbeute (265 mg) der gewünschten Verbindung.

15 Smp.: 170° C (Zers.)

IR (Nujol): 3300, 3200, 1760, 1650, 1620, 1590, 1540, 1530, 1180,1040 cm-1

NMR (DMSO-dö +D20,8): 3,65 (2H, breites s), 3,78,4,23 (2H, ABq, J = 14Hz), 3,83 (3H, s), 5,20 (1H, d, J=5Hz), 5,78 20 (IH, d, J = 5Hz), 6,53 (1H, d, J= 10Hz), 6,77 (1H, s), 6,85 (1H, d, J = 10Hz), 7,3-7,6 (1H, m), 7,7-8,0 (1H, m), 8,4-8,6 (1H, m), 8,6-8,8 (1H, m)

Beispiel 5

Zu einer Suspension von Benzhydryl-7-[2-(5-amino-1,2,4-40 thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(l -methyl-3-pyridinio)-vinylthiomethyl]-3-cephemcarboxylat-iodid (syn-Isomer) (3,6 g) in einem Gemisch aus Methylenchlorid (10,8 ml) und Anisol (3,6 ml) wurde unter Eiskühlung Trifluoressigsäue (7,2 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde unter den 45 gleichen Bedingungen 4 Stunden lang gerührt und in Diisopropylether (400 ml) gegossen, wobei sich ein Niederschlag bildete. Der Niederschlag wurde gesammelt, getrocknet und in Wasser gelöst, wobei der pH-Wert mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf 6 gehalten wurde. Die wässrige 50 Lösung wurde mit Ethylacetat gewaschen, mit 1-normaler Salzsäure auf pH = 5 eingestellt und der Säulenchromatographie auf dem makroporösen nichtionogenen Adsorptionsharz «Diaion HP-20» (Markenprodukt: hergestellt von Mitsubishi Chemical Industries) (150 ml) unterworfen. Nachdem die 55 Säule mit Wasser gewaschen worden war, wurde die Eluie-rung der Reihe nach mit 2%igem wässrigem Isopropylalkohol (300 ml) 3%igem wässrigem Isopropylalkohol (220 ml), 4%igem wässrigem Isopropylalkohol (300 ml), 5%igem wässrigem Isopropylalkohol (450 ml), 7%igem wässrigem Isopropy-60 lalkohol (300 ml), 10%igem wässrigem Isopropylalkohol (300 ml), 15%igem wässrigem Isopropylalkohol (300 ml) und 20%igem wässrigem Isopropylalkohol (600 ml) ausgeführt. Die Fraktionen, die die gewünschte Verbindung enthielten, wurden vereinigt, im Vakuum eingeengt und gefriergetrock-65 net und ergaben 7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(l-methyl-3-pyridinio)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (530 mg).

664 571

18

IR (Nujol): 1755, 1660, 1590 cm"1

NMR(DzO + NaHC03,8): 1,30 (3H, t, J = 7Hz), 3,47-4,57 (4H, m), 4,37 (3H, s), 4,73 (2H, q, J = 7Hz), 5,30 (1 H, d, J = 5Hz), 5,80 (1H, d, J = 5Hz), 6,50 (IH, d, J = 11Hz), 7,03 (1H, d, J = 11Hz), 7,77-8,13 (1H, m), 8,30-8,80 (3H, m)

Beispiel 6

Zu einer Lösung von Benzhydryl-7-[2-(5-amino-l,2,4-thia-diazol-3-yl)-2-allyloxyiminoacetamido]-3-[(E)-2-(2-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (175 mg) in einem Gemisch aus Methylenchlorid (0,53 ml) und Anisol (0,18 ml) wurde unter Eiskühlung Trifluoressigs-äure (0,35 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Das Gemisch wurde in Diisopropylether (50 ml) gegossen, wobei sich ein Niederschlag bildete. Der Niederschlag wurde gesammelt und mit Diisopropylether gewaschen und ergab 7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyloxyiminoacetamido]-3-[(E)-2-(2-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure-monotrifluoracetat (syn-Isomer) (89 mg).

NMR (DMSO-dó, 5): 3,50-3,87 (2H, m), 3,87-4,30 (2H, m), 4,67 (2H, d, J = 5Hz), 5,07-5,53 (3H, m), 5,60-6,23 (2H, m), 6,67 (IH, d, J = 15Hz), 7,10-8,30 (5H, m), 8,00 ( 1 H, d, J = 15 Hz), 8,60 ( 1 H, d, J = 5Hz), 9,57 ( 1 H, d, J = 9Hz)

Beispiel 7

Zu einer Suspension von Benzhydryl-7-(2-phenylacet-amido)-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-car-boxylat (50 mg) in Anisol (0,1 ml) wurde unter Eiskühlung Trifluoressigsäure (0,2 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in Diisopropylether (5 ml) gegossen, wobei sich ein Niederschlag bildete. Der Niederschlag wurde gesammelt, mit Diisopropylether gewaschen und getrocknet und ergab 7-(2-Phenylacetamido)-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure-mono-trifluoracetat (38 mg).

IR (Nujol): 1775, 1660 cm-'

NMR (DMSO-dó, Ô): 3,53 (2H, s), 3,63 (2H, breites s), 3,80, 4,27 (2H, ABq, J = 14Hz), 5,10 (1H, d, J = 5Hz), 5,67 (1H, dd, J = 5, 8 Hz), 6,57 (1 H, d, J = 11Hz), 7,00 (1 H, d, J = 11 Hz), 7,27 (5H, s), 7,70 (1H, dd, J = 5, 10Hz), 8,30 (1H, dt, J = 2, 10Hz), 8,60 ( 1H, dd, J = 2, 5Hz), 8,77 (1 H, d, J = 2Hz), 9,07 (1H, d, J = 8Hz)

Beispiel 8

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie in den Beispielen 3 bis 7 erhalten.

( 1 ) 7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyloxyimino-acetamido]-3-[(Z)-2-(2-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

Smp.: 172 °C (Zers.)

IR (Nujol): 1760, 1665, 1610, 1565, 1530 cm-'

NMR (DMSO-dó, 5): 3,44-3,84 (3H, m), 4,04 (IH, d, J= 14Hz), 4,68 (2H, d, J = 5Hz), 5,04-5,48 (3H, m), 5,68-6,20 (2H, m), 6,56 ( 1 H, d, J = 11 Hz), 6,92 ( 1 H, d, J = 11 Hz), 7,12-7,44 (2H, m), 7,68-7,88 (2H, m), 8,12 (2H, breites s), 8,60 (1H, d, J = 4Hz) und 9,56 (1 H, d, J = 9Hz)

(2) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(2-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

Smp.: 153 °C (Zers.)

IR (Nujol): 1770, 1660, 1570 cm"'

NMR (DMSO-dó, 5): 3,43-4,20 (4H, m), 3,87 (3H, s), 5,20 ( 1 H, d, J = 5Hz), 5,73 (1 H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,53 (1 H, d, J= 11Hz), 6,80 (1H, s), 6,97 (1H, d, J= 11 Hz), 7,00-7,50 (2H, m), 7,57-8,00 (1H, m), 8,50-8,67 (1H, m), 9,60 (1H, d, J = 8Hz)

(3) 7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyimino-

acetamido]-3-[(Z)-2-(2-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

Smp.: 175 °C (Zers.)

IR (Nujol): 1765, 1670, 1610, 1570, 1520 cm-' NMR (DMSO-dó, ô): 1,23 (3H, t, J = 7Hz), 3,47-4,17 (4H, m), 4,13 (2H, q, J = 7Hz), 5,13 (1H, d, J = 5Hz), 5,77 (1H, dd, J = 5 Hz, 8Hz) 6,47 ( 1 H, d, J = 11 Hz), 6,93 ( 1 H, d, J = 11 Hz), 7,00-7,43 (2H, m), 7,60-8,23 (3H, m), 8,47-8,63 (1H, m), 9,47 (1H, d, J = 8Hz)

(4) 7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyimino-acetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

Smp.: 156 °C (Zers.)

IR (Nujol): 3300, 3200, 1770, 1670, 1620, 1580, 1530, 1250, 1230, 1180 cm-'

NMR(D20 + NaHC03,ô): 1,23 (3H, t, J = 7Hz), 3,27-3, 66 (2H, m), 3,66-4,03 (2H, m), 4,27 (2H, q, J = 7Hz), 5,20 (1H, d, J = 5Hz), 5,87 (1H, d, J = 5Hz), 6,30 (IH, d, J = 11Hz), 6,67 (IH, d, J = 7Hz), 7,10-7,40 (1H, m), 7,60-7,80 (1H, m), 8,07-8,30 (1H, m), 8,30-8,50 (1H, m)

(5) 7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyimino-acetamido]-3-[2-(3-pyridyl)-ethinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3290, 3180, 2140, 1770, 1670, 1815, 1525 cm-' NMR (DMSO-de, S): 1,23 (3H, d, J = 8Hz), 3,23-4,50 (4H, m), 4,20 (2H, q, J = 8Hz), 5,30 (1 H, d, J = 5Hz), 5,80 (1H, dd, J = 5, 8 Hz), 7,40 fi H, dd, J = 5, 8Hz), 7,83 (1 H, dt, J = 2, 8Hz), 8,00-8,33 (2H, m), 8,47-8,70 (2H, m), 9,53 (1H, d,J = 8Hz)

(6) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-allyloxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

Smp.: 145 °C (Zers.)

IR (Nujol): 1770, 1670, 1530 cm-'

NMR (DMSO-dó, 8): 3,64 (2H, breites s), 3,7-4,4 (2H, m), 4,64 (2H, d, J = 5Hz), 4,9-5,5 (3H, m), 5,6-6,2 (2H, m), 6,6, 7,0 (H, ABq, J= 11Hz), 6,8 (1H, s), 7,6-7,8 (1H, m), 8-9 (3H, m), 9,7(1 H, d, J = 8Hz)

(7) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-propinyloxyimino)-acetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

Smp.: 135 °C(Zers.)

IR (Nujol): 1760, 1660, 1570, 1530 cm-'

NMR (DMSO-de, 8): 3,37 (IH, s), 3,5-4,3 (4H, m), 4,7 (2H, breites s), 5,1 (IH, d, JH = 5Hz), 5,75 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,6, 6,9 (2H, ABq, J = 11Hz), 7,5-7,8 (1H, m), 8,0-8,2 (1H, m), 8,4-8,8 (2H, m), 9,7 (1H, d, J = 8Hz)

(8) 7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyloxyimino-acetamido]-3 -[(Z)-2-(3 -pyridyl)-vinylthiomethyl]-3 -cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1770, 1670, 1620, 1580,1530,1400 cm"' NMR (DMSO-dó, 8): 3,6 (2H, breites s), 3,6-4,3 (2H, m), 4,63 (2H, d, J = 5Hz), 5,0-5,5 (2H, m), 5,2 (1H, d, J = 5Hz), 5,6-6,3 (1H, m), 5,8 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,47, 6,83 (2H, ABq, J= 11 Hz), 7,47 (1H, q, J = 6Hz, 8Hz), 7,93 (1H, dt, J = 2Hz, 8Hz), 8,1 (2H, breites s), 8,43 (1H, dd, J = 2Hz, 6Hz), 8,63 (1 H, d, J = 2Hz), 9,57 (1 H, d, J = 8Hz)

(9) 7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyloxyimino-acetamido]-3-[(Z)-2-cyanovinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3250, 2210, 1765, 1670, 1615 cm-' NMR (DMSO-dó, 8): 3,6 (2H, breites s), 3,8 und 4,25 (2H, ABq, J = 14Hz), 4,67 (2H, d, J = 5Hz), 5,2 (1H, d, J = 5Hz), 5,17-6,2 (3H, m), 5,7 (1H, d, J= 11Hz), 5,77 (1H, dd, J = 8Hz, 5 Hz), 7,75 (1H, d, J= 11Hz), 8,1 (2H, breites s), 9,6 (1H, d, J = 8 Hz)

Beispiel 9

Zu einer Lösung von (Z)-2-Acetylthiovinylbenzol (500

c

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

19

664 571

mg) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde unter Eiskühlung tropfenweise eine Lösung von Natriummethylat (13,9 mg) in einem Gemisch aus Methanol (358 mg) und Tetrahydrofuran (2 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang unter den gleichen Bedingungen gerührt. Die resultierende Lösung wurde bei - 30 ° C tropfenweise zu einer Lösung von Benz-hydryl-7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyloxyimino-acetamido]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (1,46 g) in Tetrahydrofuran (20 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur 30 Minuten lang gerührt. Die Reaktionstemperatur wurde allmählich auf 0 °C erhöht. Bei 0 °C wurde 1-normale Salzsäure (3 ml) zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Ethylacetat und eine gesättigte wässrige Natriumchloridlösung wurden zu dem Gemisch zugesetzt. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Diisopropylether verrieben und ergab eine Festsubstanz, die der Säulenchromatographie auf Kieselgel (50 g) unterworfen und mit einem Gemisch von Chloroform und Methanol (Volumenverhältnis 100:1) eluiert wurde. Die Fraktionen, die die gewünschte Verbindung enthielten, wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Diisopropylether verrieben und ergab Benzhydryl-7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyloxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-phenylvinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (790 mg).

IR (Nujol): 1770,1720,1670,1620, 1520 cm-'

NMR (DMSO-ds, 8): 3,50-3,80 (2H, m), 3,80-4,13 2H, m), 4,67 (2H, d, J = 5Hz), 5,07-5,53 (2H, m), 5,27 (IH, d, J = 5Hz), 5,60-6,13 (2H, m), 6,37 (2H, breites s), 6,97 (IH, s), 7,10-7,67 (15H, m), 8,00-8,23 (2H, m), 9,60 (IH, d, J=8Hz)

Beispiel 10

Zu einer Suspension von [(Z und E)-2-(2-Pyridyl)-vinyl-thio]-silber (1,9 in Acetonitril (80 ml) wurde bei Umgebungstemperatur Natriumiodid (6,9 g) zugegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu diesem Gemisch wurde unter Eiskühlung eine Lösung von Benzhydryl-7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyloxyiminoacetamido]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (2,88 g) in Acetonitril (30 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Das unlösliche Material wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wurde. Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus Ethylacetat und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gelöst, und das Gemisch wurde eine Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Celite wurde zu dem Gemisch zugesetzt, und das unlösliche Material wurde abfiltriert. Die abgetrennte organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie auf Kieselgel (175 g) unterworfen und mit einem Gemisch aus Ethylacetat und n-Hexan (Volumenverhältnis : 3:1) eluiert. Die Fraktionen, die das Material mit dem grösseren Rf-Wert bei der Dünnschichtchromatographie enthielten, wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt, wobei Benzhgydryl-7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyloxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(2-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (1,58 g) erhalten wurde.

IR (Nujol): 1770,1715,1670,1610, 1590,1520 cm-1

NMR (DMSO-de 8): 3,30-4,10 (4H, m), 4,67 (2H, d, J = 5Hz), 5,07-5,53 (3H, m), 5,73-6,27 (2H, m), 6,40 (IH, d, J = 11 Hz), 6,70 (IH, d, J = 11 Hz), 6,97 (IH, s), 7,10-7,93 (13H, m), 8,10 (2H, breites s), 8,50-8,71 (IH, m), 9,60 (IH, d,

J = 8Hz)

Die Fraktionen, die das Material mit dem kleineren Rf-

Wert bei der Dünnschichtchromatographie enthielten, wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt, wobei Benzhydryl-7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyloxyiminoacetamido]-3-[(E)-2-(2-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (230 mg) erhalten wurde.

IR (Nujol): 1780, 1720, 1670, 1600, 1580, 1520 cm-1

NMR (DMSO-de, 8): 3,33-4,13 (4H, m), 4,67 (2H, d, J= 5Hz), 5,07-5,53 (3H, m), 5,63-6,23 (2H, m), 6,53 (IH, d, J= 15Hz), 6,97 (IH, s), 7,10-7,77 (14H, m), 8,10 (2H, breites s), 8,37-8,63 (IH, m), 9,60 (IH, d, J = 9Hz)

Beispiel 11

Zu einer Suspension von [(Z)-2-(3-Pyridyl)-vinylthio]-silber (167 mg) in Acetonitril (20 ml) wurde bei Umgebungstemperatur Natriumiodid (544 mg) zugegeben. Das Gemisch wurde 35 Minuten lang gerührt. Zu dem resultierenden Gemisch wurde unter Eiskühlung Benzhydryl-7-(2-phenyl-acetamido)-3-chIormethyl-3-cephem-4-carboxylat (193 mg) zugesetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde lang gerührt. Das unlösliche Material wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und ergab einen Rückstand, der in Ethylacetat gelöst wurde. Die Lösung wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie auf Kieselgel (10 g) unter Eluieren mit einem Gemisch aus Ethylacetat und n-Hexan (4:6) unterworfen. Die Fraktionen, die die gewünschte Verbindung enthielten, wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt und ergaben Benzhydryl-7-(2-phenylacetamido)-3-t(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat als Festsubstanz (148 mg).

IR (Nujol): 1770,1705, 1640 cm-'

NMR (DMSO-dó, 8): 3,30-4,23 (6H, m), 5,20 (IH, d, J = 5Hz), 5,77 (1H, dd, J = 5, 8Hz), 6,37 (1H, d, J= 12Hz), 6,60 (1H, d, J= I2Hz), 7,97 (1H, s), 7,13-7,63 (16H, m), 7,80 (1H, dt, J = 2,8Hz), 8.43 (1H, dd, J = 2, 5Hz), 8,60 (1H, d, J = 2Hz), 9,10 (IH, d, J = 8Hz)

Beispiel 12

Zu einer Suspension von Benzhydryl-7-amino-3-chlormethyl-3-cephem4-carboxylat-monohydrochlorid (120 mg) in Acetonitril (5 ml) wurde bei Umgebungstemperatur Bis (trimethylsilyl)-harnstoff (217 mg) zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 30 Minuten lang bei 40 °C gerührt, wobei sich eine klare Lösung bildete. Andererseits wurde Natriumiodid (396 mg) bei Umgebungstemperatur zu einer Suspension von [(Z)-2-(3-Pyridyl)-vinylthio]-silber (122 mg) in Acetonitril (4 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 10 Minuten lang gerührt. Zu diesem Gemisch wurde die obige klare Lösung bei 0 °C zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei 0 °C und 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das unlösliche Material wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in einem Gemisch von Ethylacetat und Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde in Diisopropylether verrieben und ergab Benzhydryl-7-amino-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (90 mg) als Festsubstanz.

IR (Nujol): 1760,1710 cm-1

NMR (DMSO-d«, 8): 3,63 (2H, breites s), 3,73,4,00 (2H, ABq, J= 14Hz), 4,83 (IH, d, J = 4Hz), 5,07 (IH, d, J = 4Hz), 6,33 (IH, d, J= 12Hz), 6,57 (IH, d, J= 12Hz), 6,93 (IH, s), 7,13-7,60 (11H, m), 7,63-8,73 (3H, m)

Beispiel 13

Zu einer Lösung von 3-Ethinylpyridin (258 mg) in einem

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

664 571

20

Gemisch aus Tetrahydrofuran (7 ml) und Hexamethylphos-phorsäuretriamid (0,3 ml) wurde bei — 30 °C tropfenweise n-Butyllithium ( 1,55-molar in Hexan) (1,3 ml) zugesetzt. Schwefel (72 mg) wurde bei — 25 °C auf einmal zu dem Reaktionsgemisch zugegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang unter Eiskühlung gerührt, worauf man es sich auf 15 °C erwärmen liess; dabei wurde eine Lösung erhalten, die 3-(2-Lithiothioethinylj-pyridin enthielt. Diese Lösung wurde bei

— 50 °C zu einer Lösung von Benzhydryl-7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamido]-3-iodmethyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (1,4 g) in Tetrahydrofuran (20 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 40 Minuten lang bei

— 50 c C gerührt. Zu dem Gemisch wurde bei — 60 °C 6-normale Salzsäure (1 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur erwärmt. Zu dem Gemisch wurde ein Gemisch aus Ethylacetat und Wasser zugegeben. Die abgetrennte organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde in Diisopropylether verrieben, wobei sich eine Festsubstanz bildete. Die Festsubstanz wurde der Säulenchromatographie auf Kieselgel (15 g) unter Eluieren mit einem Gemisch von Ethylacetat und n-Hexan (Volumenverhältnis

1:1, Volumenverhältnis 4:1) unterworfen. Die Fraktionen, die die gewünschte Verbindung enthielten, wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde in Diethy-lether verrieben und ergab Benzhydryl-7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamido]-3-[2-(3-pyridyl)-ethinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (576 mg).

1R (Nujol): 2170, 1775, 1720, 1670, 1520 cm~'

NMR (DMSO-d6, S): 1,23 (3H, d, J = 7Hz), 3,53, 3,80 (2H, ABq, J= 18Hz), 4,00 (2H, breites s), 4,20 (2H, q, J = 7Hz), 5,27 (! H, d, J = 5Hz), 5,90 (IH, dd, J = 5, 9Hz), 7,83 (IH, s), 7,13-7,53 ( 11 H, m ), 7.67 ( 1 H, dt, J = 2, 8Hz), 7,90-8,27 (2H, m), 8,37-8,67 (2H, m), 9,57 (IH, d, J = 9Hz)

Beispiel 14

Zu einer Suspension von [(Z)-2-(3-Pyridyl)-vinylthio]-silber (51 g, Reinheit 88%) in Acetonitril (2 Liter) wurde bei Umgebungstemperatur Natriumiodid (132,7 g) zugesetzt. Nachdem das Gemisch 30 Minuten lang gerührt worden war, wurde bei 0 ' C tropfenweise eine Lösung von Benzhydryl-7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-allyloxyiminoacetamido]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (80 g) in Acetonitril ( 1 Liter) zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden lang gerührt. Das unlösliche Material wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und ergab einen Rückstand. Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus Ethylacetat und Tetrahydrofuran gelöst. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde in Diisopropylether verrieben und ergab Benzhydryl-7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-allyloxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(3-pvridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer), (23,57 g).

IR (Nujol): 3250. 1775, 1710, 1650 cm-'

NMR (DMSO-db, 5): 3,67 (2H, breites s), 3,8-4,0 (2H, m), 4.67 (2H. d, J = 5Hz), 5,0-5,5 (3H, m), 5,7-6,2 (2H, m), 6,36, 6,58 (2H. ABq. J = 11Hz), 6,97 (IH, s), 7,3-7,67 (1 IH, breites s), 7,8 (IH, dt, J = 2Hz, 8Hz), 8,33-8,67 (2H, m), 8,5 (IH, s), 9.73 (IH. d,J = 8Hz), 12,62 (IH, s)

Beispiel 15

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie in den Beispielen 9 bis 14 erhalten.

( 1 ) Benzhydryl-7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-methoxy~ iminoacetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-

cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3250, 1775, 1715, 1690, 1660 cm-'

(2) 7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyloxyimino-acetamido]-3-[(Z)-2-phenylvinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

Smp.: 153 °C (Zers.)

Ir (Nujol): 1765, 1670,1620,1520 cm-'

(3) 7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyloxyimino-acetamido]-3-[(Z)-2-(2-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

Smp.: 172 °C (Zers.)

IR (Nujol): 1760,1665, 1610, 1565, 1530 cm-'

(4) 7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyloxyimino-acetamido]-3-[(E)-2-(2-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure-monotrifluoracetat (syn-Isomer)

NMR (DMSO-dó, S): 3,50-3,87 (2H, m), 3,87-4,30 (2H, m), 4,67 (2H, d, J = 5Hz), 5,07-5,53 (3H, m), 5,60-6,23 (2H, m), 6,67 (IH, d, J= 15Hz), 7,10-8,30 (5H, m), 8,00 (IH, d, J = 15Hz), 8,60 (IH, d, J = 5Hz), 9,57 (IH, d, J = 9Hz)

(5) Benzhydryl-7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-methoxy-iminoacetamido]-3-[(Z)-2-(2-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1770, 1710, 1690,1660, 1580, 1540 cm-' NMR (DMSO-dó, 8): 3,70 (2H, breites s), 3,67-4,17 (2H, m), 3,90 (3H, s), 5,30 (IH, d, J = 5Hz), 5,90 (IH, dd, J = 5Hz, J = 8Hz), 6,43 (1 H, d, J = 11 Hz), 6,70 (1 H, d, J = 11 Hz), 6,90 (IH, s), 6,97 (IH, s), 7,10-7,90 (13H, m), 8,43-8,67 (IH, m), 8,50 (1 H, s), 9,70 (1 H, d, J = 8Hz)

(6) Benzhydryl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxy-iminoacetamido]-3-[(Z)-2-(2-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1775,1715,1665,1610,1590,1520 cm-'

(7) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(2-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

Smp.: 153 °C(Zers.)

IR (Nujol): 1770,1660,1570 cm"1

(8) Benzhydryl-7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(2-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

NMR (DMSO-dó, 8): 1,23 (3 H, t, J = 7Hz), 3,67 (2H, breites s), 3,53-4,30 (2H, m), 4,17 (2H, q, J = 7Hz), 5,27 (IH, d, J = 5Hz), 5,90 (1 H, dd, J = 5Hz, 8 Hz), 6,33 (1 H, d, J = 11Hz), 6,70 ( 1 H, d, J = 11 Hz), 6,97 ( 1 H, s), 7,07-7,90 ( 13 H, m), 8,10 (2H, breites s), 8,47-8,67 (1H, m), 9,57 (1H, d, J = 8Hz)

(9) 7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazoI-3-yl)-2-ethoxyimino-acetamido]-3-[(Z)-2-(2-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

Smp.: 175 °C(Zers.)

IR (Nujol): 1765, 1670, 1610, 1570, 1520 cm-' ( 10) 7-[2-Phenylacetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthio-methyl]-3-cephem-4-carbonsäure-monotrifluoracetat IR (Nujol): 1775, 1660 cm-'

(11) Benzhydryl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxy-iminoacetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1770, 1710, 1670, 1610, 1530, 1300, 1240 cm-' ( 12) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyimino-acetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

Smp.: 170 °C (Zers.)

IR (Nujol): 3300,3200, 1760,1650, 1620, 1590, 1540, 1530, 1180, 1040 cm-'

(13) Benzhydryl-7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3300, 3150, 1780, 1720, 1675, 1610,1530 cm-' NMR (DMSO-dó, 8): 1,27 (3H, t, J = 7Hz), 3,67 (2H, brei-

5

10

15

20

25

30

J5

40

45

50

55

60

tô

tes s), 3,77 und 4,03 (2H, ABq, J= 14Hz), 4,20 (2H, q, J = 7Hz), 5,27 (1H, d, J = 5Hz), 6,97 (1H, dd, J = 5, 9Hz), 6,27 (1H, d, J = 11Hz), 6,60 (1H, d, J= 11Hz), 7,00 (1H, s), 7,20-7,67 (11H, m), 7,83 (1H, dt, J = 2, 8Hz), 8,00-8,27 (2H, m), 8,43 (1H, dd, J = 2,5Hz), 8,60 (1H, d, J = 2Hz), 9,60 (1H, d, J = 9Hz)

( 14) 7 -[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

Smp.: 156 °C (Zers.)

IR (Nujol): 3300,3200, 1770, 1670, 1620,1580,1530, 1250, 1230, 1180 cm"1

(15) Benzhydryl-7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(l-methyl-3-pyridinio)-vinyl-thiomethyl]-3 -cephem-4-carboxylat-iodid (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1770, 1720, 1670, 1610,1570, 1520 cm"1

(16) 7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyimino-acetamido]-3-(Z)-2-(l-methyl-3-pyridinio)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1755,1660,1590 cm-1

(17) 7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyimino-acetamido]-3-[2-(3-pyridyl)-ethinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3290,3180,2140,1770, 1670,1615,1525 cm-'

(18) Benzhydryl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-allyloxy-iminoacetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1770,1720,1670,1610, 1530,1300,1240 cm-1 ( 19) 7-[2-(2-Amino thiazol-4-yl)-2-allyloxyimino-acetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

Smp.: 145 °C (Zers.)

IR (Nujol): 1770,1670,1530 cm-1

(20) Benzhydryl-7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(2-pro-pinyloxyimino)-acetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthio-methyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1770, 1715,1660, 1530 cm-1 NMR (DMSO-dó 5): 3,67 (2H, breites s), 3,8-4,1 (2H, m), 4,77 (2H, d, J = 2Hz), 5,33 (1H, d, J = 5Hz), 5,93 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,4, 6,6 (2H, ABq, J= 11Hz), 7,0 (1H, s), 7,1-7,67 (12H, breites s), 7,83 (1H, dt, J = 2Hz, 8Hz), 8,33 (1H, dd, J = 2Hz, 6Hz), 8,5-8,67 (1H, m), 9,8 (1H, d, J=8Hz)

(21) Benzhydryl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-propinyl-oxyimino)-acetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1770,1710, 1660, 1600, 1520 cm-1

(22) 7-[2-(2- Aminothiazol-4-yl)-2-(2-propinyloxyimino)-acetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1760,1660, 1570, 1530 cm"1

(23) Benzhydryl-7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyloxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthio-methyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1770, 1720,1670, 1610, 1520 cm"1 NMR (DMSO-ds, 5): 3,67 (2H, breites s), 3,90 (2H, d, J = 5Hz), 4,67 (2H, d, J = 5Hz), 5,0-5,5 (2H, m),5,27 (1H, d, J = 5Hz), 5,67-6,1 (2H, m), 6,35,6,58 (2H, ABq, J= 12Hz), 6,97 (1H, s), 7,4 (11H, s), 7,8 (1H, dt, J = 2Hz, 8Hz), 8,12 (2H, s), 8,3 (1H, dd, J=2Hz, 6Hz), 8,58 (1H, d, J=2Hz), 9,66 (1H, d, J = 8Hz)

(24) 7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-alIyloxyimino-acetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1770, 1670, 1620,1580, 1530, 1400 cm-'

(25) Benzhydryl-7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyloxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-cyanovinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3300, 2210, 1780, 1720,1680, 1620 cm"1 NMR (DMSO-ds, 8): 3,67 (2H, breites s), 3,83 und 4,12

664 571

(2H, ABq, J = 14Hz), 4,7 (2H, d, J= 5Hz), 5,1-6,1 (4H, m), 5,28 (1H, d, J = 5Hz), 5,65 (1H, d, J= 10Hz), 6,97 (1H, s), 7,2-7,7 (10H, m), 7,55 (1H, d, J= 10Hz), 8,13 (2H, breites s), 9,63 (1H, d, J = 8Hz)

(26) 7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyloxyimino-acetamido]-3-[(Z)-2-cyanovinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3250, 2210,1765,1670,1615 cm"1

(27) 1 - Acetoxyethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-allyloxy-iminoacetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3150-3300 (breit), 1760-1780 (breit), 1670, 1255,1220,1075 cm-1

Beispiel 16

Zu einer Suspension von Benzhydryl-7-[2-(2-formamido-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (1,21 g) in Methanol (24 ml) wurde bei Umgebungstemperatur konzentrierte Salzsäure (0,52 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde

1.5 Stunden lang bei 35 °C gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt und ergab einen Rückstand, der in einem Gemisch aus Ethylacetat und Wasser gelöst wurde. Das Gemisch wurde mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH = 7 eingestellt. Die abgetrennte organische Schicht wurde der Reihe nach mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde in Diisopropylether verrieben und ergab Benzhydryl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxy-iminoacetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (1,05 g).

IR (Nujol): 1770,1710,1670,1610,1530,1300,1240 cm"1

NMR (DMSO-ds, 8): 3,69 (2H, breites s), 3,7-4,2 (2H, m), 3,85 (3H, s), 5,28 (IH, d, J = 5Hz), 5,90 (IH, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,40 (IH, d, J = 11Hz), 6,63 (IH, d, J = 11Hz), 6,77 (IH, s), 7,00 (IH, s), 7,20 (2H, breites s), 7,2-7,7 (11H, m), 7,7-8,0 (IH, m), 8,4-8,6 (IH, m), 8,6-8,7 (IH, m), 9,62 (IH, d, J = 8Hz)

Beispiel 17

Zu einer Suspension von Benzhydryl-7-[2-(2-formamido-thiazol-4-yl)-2-allyloxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (23,5 g) in Methanol (950 ml) wurde bei Umgebungstemperatur konzentrierte Salzsäure (12,7 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 50 Minuten lang bei 35 °C gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der in einem Gemisch aus Ethylacetat, Tetrahydrofuran und Wasser gelöst wurde. Das Gemisch wurde mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH = 7 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, der Reihe nach mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde in Diisopropylether verrieben und ergab Benzhydryl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-aIlyloxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (21,5 g).

IR (Nujol): 1770, 1720,1670,1610,1530,1300,1240 cm-1

NMR (DMSO-ds, 8): 3,67 (2H, breites s), 3,7-4,2 (2H, m),

4.6 (2H, d, J = 5Hz), 5,0-5,6 (3H, m), 5,7-6,2 (2H, m), 6,4, 6,6 (2H, ABq, J = 11Hz), 6,77 (IH, s), 6,96 (IH, s), 7,2-7,7 (1 IH, breites s), 7,83 (IH, dt, J=2Hz, 10 Hz), 8,4 (IH, dd, J=2Hz, 5Hz), 8,6 (IH, d, J = 2Hz), 9,6 (IH, d, J = 7Hz)

Beispiel 18

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie in den Beispielen 16 und 17 erhalten.

( 1 ) Benzhydryl-7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-

21

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

664 571

2-allyloxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-phenylvinylthiomethyl]-

3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1770, 1720, 1670, 1620, 1520 cm"1

(2) 7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyloxyimino-acetamido]-3-[(Z)-2-phenylvinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

Smp.: 153 °C(Zers.)

IR (Nujol): 1765, 1670, 1620, 1520 cm-'

(3) Benzhydryl-7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyloxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(2-pyridyl)-vinylthio-methyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1770, 1715, 1670, 1610, 1590, 1520 cm"1

(4) Benzhydryl-7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyloxyiminoacetamido]-3-[(E)-2-(2-pyridyl)-vinylthio-methyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1780, 1720, 1670, 1600, 1580, 1520 cm"1

(5) 7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyloxy-iminoacetamido]-3-[(Z)-2-(2-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

Smp.: 172 °C (Zers.)

IR (Nujol): 1760, 1665, 1610, 1565, 1530 cm"1

(6) 7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyloxy-iminoacetamido]-3-[(E)-2-(2-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure-monotrifIuoracetat (syn-Isomer)

NMR (DMSO-dó, 5): 3,50-3,87 (2H, m), 3,87-4,30 (2H, m), 4,67 (2H, d, J = 5Hz), 5,07-5,53 (3H, m), 5,60-6,23 (2H, m), 6,67 (1H, d, J= 15Hz), 7,10-8,30 (5H, m), 8,00 (1H, d, J = 15Hz), 8,60 (1 H, d, J = 5Hz), 9,57 ( 1 H, d, J = 9Hz)

(7) Benzhydryl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxy-iminoacetamido]-3-[(Z)-2-(2-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1775, 1715, 1665, 1610, 1590, 1520 cm"1

NMR (DMSO-dó- 8): 3,67 (2H, breites s), 3,60-4,10 (2H, m), 3,83 (3H, s), 5,27 (1H, d, J = 5Hz), 5,87 (1H, dd, J = 5Hz, 9Hz), 6,43 ( 1 H, d, J = 11 Hz), 6,70 ( 1 H, d, J = 11 Hz), 6,77 ( 1 H, s), 6,97 (1H, s), 7,07-7,90 (13H, m), 8,50-8,70 (1H, m), 9,60 (1H, d, J = 9Hz)

(8) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(2-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

Smp.: 153 °C(Zers.)

IR (Nujol): 1770, 1660, 1570 cm"1

(9) Benzhydryl-7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamido]-3-(Z)-2-(2-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

NMR (DMSO-ds, 8): 1,23 (3H, t, J = 7Hz), 3,67 (2H, breites s), 3,53-4,30 (2H, m), 4,17 (2H, q, J = 7Hz), 5,27 (1H, d, J = 5Hz), 5,90 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,33 (1H, d, J= 11 Hz), 6,70 (1H, d, J = 11 Hz), 6,97 (1H, s), 7,07-7,90 (13H, m), 8,10 (2H, breites s), 8,47-8,67 (1H, m), 9,57 (1H, d, J = 8Hz)

( 10) 7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxy-iminoacetamido]-3-[(Z)-2-(2-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

Smp.: 175 °C (Zers.)

IR (Nujol): 1765, 1670, 1610, 1570, 1520 cm"1

(11) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyimino-acetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

Smp.: 170 °C (Zers.)

IR (Nujol): 3300, 3200, 1760, 1650, 1620, 1590, 1540, 1530, 1180, 1040 cm-1

(12) Benzhydryl-7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3300, 3150, 1780, 1720, 1675, 1610, 1530 cm"1

(13) 7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyimino-acetamido]-3-[(Z)-2-(4-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

Smp.: 156 °C (Zers.)

IR (Nujol): 3300, 3200, 1770, 1670, 1620, 1580, 1530, 1250, 1230, 1180 cm"1

( 14) Benzhydryl-7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-( 1 -methyl-3-pyridinio)-vinyl-thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylatiodid (syn-Isomer) IR (Nujol): 1770, 1720, 1670, 1610, 1570, 1520 cm"2 ( 15) 7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyimino-acetamido]-3-[(Z)-2-(l-methyl-3-pyridinio)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1755, 1660, 1590 cm"1 ( 16) Benzhydryl-7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamido]-3-[2-(3-pyridyl)-ethinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 2170,1775,1720, 1670, 1520 cm"1 ( 17) 7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyimino-acetamido]-3-[2-(3-pyridyl)-ethinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3290, 3180,2140, 1770, 1670, 1615, 1525 cm"1 (18) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-allyloxyimino-acetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

Smp.: 145 °C(Zers.)

IR (Nujol): 1770, 1670, 1530 cm-' ( 19) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-propinyloxyimino)-acetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1760, 1660, 1570, 1530 cm-' (20) Benzhydryl-7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyloxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthio-methyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1770, 1720, 1670, 1610, 1520 cm"1 (21 ) 7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyloxy-iminoacetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthiomethyI]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1770, 1670, 1620, 1580, 1530, 1400 cm"1

(22) Benzhydry 1-7-[2-(5 -amino-1,2,4-thiadiazol-3 -yl)-2-allyloxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-cyanovinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3300, 2210, 1780, 1720, 1680, 1620 cm-'

(23) 7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyloxyimino-acetamido]-3-[(Z)-2-cyanovinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3250, 2210, 1765, 1670, 1615 cm-'

(24) Benzhydryl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-propinyl-oxyimino)-acetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1770, 1710, 1660, 1600, 1520 cm"' NMR (DMSO-dó, 8): 3,3-3,4 (IH, m), 3,67 (2H, breites s), 3,8-4,1 (2H, m), 4,72 (2H, d, J = 2Hz), 5,3 (1H, d, J = 5Hz), 5,81 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,4, 6,57 (2H, ABq, J = 11Hz), 6,8 (1H, s), 7,0 (1H, s), 7,1-7,67 (1 IH, breites s), 7,88 (1H, dt, J = 2Hz, 8Hz), 8,4 (1H, dd, J = 2Hz, 6Hz), 8,6 (1H, d, J = 2Hz), 9,7 (1H d, J = 8Hz)

(25) 1 -Acetoxyethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-allyloxy-iminoacetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3150-3300 (breit), 1760-1780 (breit), 1670, 1255, 1220, 1075 cm"'

Beispiel 19

Zu einer Lösung von Benzhydryl-7-[2-(5-amino-l,2,4-thia-diazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (1,80 g) in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran (16 ml) und Wasser (6 ml) wurde bei Umgebungstemperatur Methyliodid (1,6 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur 4 Tage lang im Dunkeln gerührt. Das Gemisch wurde im

5

10

15

20

2r>

30

35

40

45

50

55

60

b5

Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wurde. Der Rückstand wurde in Diethylether verrieben und ergab Benzhydryl-7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(l-methyl-3-pyridinio)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat-iodid (syn-Isomer) (2,21 g).

IR (Nujol): 1770,1720,1670,1610,1570, 1520 cm-1

NMR (DMSO-dä, 5): 1,23 (3H, t, J = 8Hz), 3,67 (2H, breites s), 3,77-4,43 (2H, m), 4,17 (2H, q, J = 8Hz), 4,33 (3H, s), 5,27 (IH, d, J = 5Hz), 6,90 (IH, dd, J = 5, 8Hz), 6,50 (IH, d, J= 11Hz), 6,93 (IH, s), 7,00 (IH, d, J = 11Hz), 7,13-7,60 (10H, m), 7.93-8,30 (3H, m), 8,33-8,60 (IH, m), 8,66-9,00 (2H, m), 9,53 (IH, d, J = 8Hz)

Beispiel 20

Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 19 erhalten.

7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyimino-acetamido]-3-[(Z)-2-(l-methyl-3-pyridinio)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1755,1660,1590 cm-1

Beispiel 21

Zu einer Lösung von 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-allyloxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthio-methyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer) (1,5 g) in N,N-Dimethylformamid (30 ml) wurde Cäsiumcarbonat (0,47 g) zugegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei 25 ° C gerührt, und bei 0 bis 3 °C wurde 1-Bromethylacetat (1,35 g) tropfenweise zugegeben. Nach einstündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch in Ethylacetat (200 ml) gegossen, und das unlösliche Material wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde nacheinander mit Wasser (200 ml x 2) einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung (100 ml x 1) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (100 ml x 1) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Ethylacetat wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde mit Diisopropylether pulverisiert und ergab 1-Acetoxyethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-allyloxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (0,63 g)

IR (Nujol): 3150-3300 (breit), 1760-1780 (breit), 1670, 1255, 1220, 1075 cm-1

NMR (DMSO-ds, 8) : 1,52 (3H, d, J = 6Hz), 2,06 (3H, s), 3,6-3,76 (2H, m), 3,6-4,2 (2H, m), 4,58 (2H, d, J = 5Hz), 5,0-5,48 (3H, m), 5,68-6,16 (2H, m), 6,64 (2H, dd. J= 12Hz, 24Hz), 6,72 (IH, s), 6,84-7,07 (IH, m), 7,44 (IH, dd, J = 5Hz), 9Hz), 7,88 (IH, d, J = 8Hz), 8,36-8,52 (IH, m), 8,52-8,68 (IH, m), 9,59 (IH, d, J = 8Hz)

Beispiel 22

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie in Beispiel 21 erhalten.

(1) Benzhydryl-7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-methoxy-iminoacetamido]-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3250,1775,1715,1690,1660 cm-1

(2) Benzhydryl-7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyloxyiminoacetamido]-3 -[(Z)-2-phenylvinylthiomethyl]-3 -cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1770, 1720, 1670, 1620, 1520 cm-1

(3) Benzhydryl-7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3 -yl)-2-allyloxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(2-pyridyl)-vinylthio-methyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol) : 1770,1715,1670,1610,1590,1520 cm-1

(4) Benzhydryl-7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yI)-2-allyloxyiminoacetamido]-3-[(E)-2-(2-pyridyl)-vinylthio-methyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

23 664 571

IR (Nujol): 1780,1720,1670, 1600, 1580, 1520 cm"1

(5) Benzhydryl-7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-methoxy-iminoacetamido]-3-[(Z)-2-(2-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

s IR (Nujol): 1770,1710, 1690, 1660, 1580,1540 cm-1

(6) Benzhydryl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxy-iminoacetamido]-3-[(Z)-2-(2-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1775, 1715, 1665, 1610, 1590, Ï520 cm"1 io (7) Benzhydryl-7-[2-(5-amino-l>2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(2-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

NMR (DMSO-de, 8): 1,23 (3H, t, J = 7Hz), 3,67 (2H, breites s), 3,53-4,30 (2H, m), 4,17 (2H, q, J = 7Hz), 5,27 (IH, d, 15 J = 5Hz), 5,90 (IH, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,33 (IH, d, J= 11 Hz). 6,70 (IH, d, J= 11Hz), 6,97 (IH, s), 7,07-7,90 (13H. mi, 8,10 (2H, breites s), 8,47-8,67 (IH, m), 9,57 (IH, d, J = 8Hz)

(8) Benzhydryl-7-(2-phenylacetamido)-3-[(Z)-2-(3-pyri-dyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat

20 IR (Nujol): 1770, 1705,1640 cm-'

(9) Benzhydryl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxy-iminoacetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1770, 1710,1670,1610,1530, 1300,1240 cm-1 25 (10) BenzhydryI-7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3300, 3150,1780, 1720, 1675, 1610, 1530 cm-1 (11) Benzhydryl-7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-30 ethoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(l-methyl-3-pyridinio)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylatiodid (syn-Isomer) IR (Nujol): 1770, 1720,1670,1610, 1570, 1520 cm-' ( 12) Benzhydryl-7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamido]-3-[2-(3-pyridyl)-ethinylthiomethy.l]-3-35 cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 2170, 1775, 1720, 1670, 1520 cm-1

(13) Benzhydryl-7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-allyloxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthio-methyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

40 IR (Nujol): 3250,1775,1710,1650 cm-1

(14) Benzhydryl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-allyloxy-iminoacetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1770, 1720, 1670,1610, 1530, 1300, 1240 cm-' 45 (15) Benzhydryl-7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(2-pro-pinyloxyimino)-acetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthio-methyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1770, 1715, 1660, 1530 cm-'

(16) Benzhydryl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-propinyl-50 oxyimino)-acetamido]-3 -[(Z)-2-(3 -pyridyl)-vinylthiomethyl]-3 ■

cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1770, 1710, 1660,1600,1520 cm-'

(17) Benzhydryl-7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyloxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthio-

55 methyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1770, 1720, 1670, 1610, 1520 cm-'

(18) Benzhydryl-7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3 -yl)-2-allyloxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-cyanovinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

60 IR (Nujol): 3300, 2210, 1780,1720, 1680, 1620 cm"1

(19) Benzhydryl-7-amino-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthio-methyl]-3 -cephem-4-carboxylat

IR (Nujol): 1760,1710 cm-1

65 Herstellung 10

Ein Gemisch von 3-[(Z)-2-(Tritylthio)-vinyl]-pyridin (5 g) und Methyliodid (8,3 ml) in trockenem Methylenchlorid (100 ml) wurde 24 Stunden lang bei Umgebungstemperatur

664 571

24

gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren in Di-ethylether gegossen. Der resultierende Niederschalg wude durch Filtration gesammelt, mit Diethylether gewaschen und bei Umgebungstemperatur an der Luft getrocknet und ergab 3-[(Z)-2-(Tritylthio)-vinyl]-l-methylpyridinium-iodid (6,64 g) als gelbes Pulver.

NMR (DMSO-de, 5): 4,33 (3H, s), 6,35, 6,55 (2H, ABq, J = 12Hz), 7,0-7,4 ( 18H, m), 8,40 (IH, dd, J = 5Hz, 8Hz) 8,57 ( 1 H, d, J = 8Hz), 8,73 ( 1 H, d, J = 5Hz), 8,90 (1 H, s)

Herstellung 11

Zu einer Lösung von (E)-3-Chloracrylnitril (0,1 g) in Tetrahydrofuran (2 ml) wurden unter Eiskühlung Triphenyl-methanthiol (0,332 g) und Triethylamin (0,175 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 16 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt und in Eiswasser gegossen. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft und ergab (E)-3-Tritylthioacrylnitril (0.37 g).

IR (Film): 2210, 1560, 1490, 1440 cm-'

NMR (DMSO-ds, 5): 5,26 (IH, d, J= 16Hz), 5,78 (IH, d, J= 16Hz), 7-7,3 (15H, m)

Herstellung 12

Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise wie in Herstellung 5 erhalten.

f(E)-2-Cyanovinylthio]-silber IR (Nujol): 2210, 1540, 920, 860 cm-'

Herstellung 13

Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise wie in Herstellung 3 erhalten.

2-Methyl-5-[(Z)-2-(tritylthio)-vinyl]-pyridin IR (Nujol): 1590, 1490, 1445 cm"1 NMR (DMSO-dó, 5): 2,43-2,60 (3H, verdeckt), 5,93, 6,40 (2H, ABq, J = 10Hz), 6,93-7,50 (16H, m), 7,80 (1H, dd, J = 3Hz, 7Hz), 8,50 ( 1H, d, J = 3Hz)

Herstellung 14

Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise wie in Herstellung 5 erhalten.

[(Z)-2-(2-Methyl-5-pyridyl)-vinylthio]-silber IR (Nujol): 1570, 1540 cm"1

Herstellung 15

Zu einer Lösung von N,N-Diisopropylamin (3,39 ml) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (80 ml) wurde bei 60 °C eine 1,55-molare Lösung (14,9 ml) von n-Butyllithium in n-Hexan zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei 0 °C gerührt. Zu der Lösung wurde bei —60 bis — 70 °C eine Lösung von 2-Ethoxy-l,3-oxathiolan (3 ml) in Tetrahydrofuran (5 ml) zugegeben. Nachdem das Gemisch 30 Minuten lang bei - 65 CC gerührt worden war, wurde das Gemisch unter Eiskühlung in eine Lösung von Silbernitrat (8,46 g) in einem Gemisch aus Wasser (20 ml) und Methanol (80 ml) gegossen. 30 Minuten lang gerührt und mit verdünnter Salzsäure auf pH = 6,5 eingestellt. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, nacheinander mit Wasser, Methanol und Diethylether gewaschen und getrocknet und ergab Vinylthiosilber (7,41 g).

Herstellung 16

Zu einer Suspension von Phosphorpentachlorid (624 mg) in Methylenchlorid (15 ml) wurde bei — 20 °C Pyridin (0,242 ml) zugegeben. Nachdem das Gemisch 20 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt worden war, wurde p-Nitrobenzyl-7-(2-phenylacetamido)-3-chlormethyl-3-

cephem-4-carboxylat (502 mg) bei — 20 0 C zu dem Gemisch zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang unter Eiskühlung gerührt. Zu dem Gemisch wurde bei — 20 °C Methanol (0,65 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde eine Stunde lang bei — 20 bis — 5 ° C gerührt. Unter Eiskühlung wurde Wasser (0,7 ml) hinzugesetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt, wobei sich ein Niederschlag bildete. Der Niederschlag wurde gesammelt, nacheinander mit Methylenchlorid, Wasser und Diisopropylether gewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet und ergab p-Nitrobenzyl-7-amino-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat-monohydrochlorid (0,35 g).

IR (Nujol): 2600, 1780, 1715, 1610, 1530, 1500, 1360, 1310, 1235 cm-1

NMR (DMSO-dó, S): 3,77 (2H, s), 4,51 und 4,65 (2H, ABq, J = 14Hz), 5,22 (IH, d, J = 5Hz), 5,31 (IH, d, J = 5Hz), 5,45 (2H, s), 7,70 (2H, d, J = 8Hz), 8,23 (2H, d, J = 8Hz)

Herstellung 17

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie in Herstellung 8 erhalten.

(1) Benzhydryl-7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-isopro-poxyiminoacetamido]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1780, 1720,1540 cm"1

NMR (DMSO-dó, 5): 1,23 (2H, d, J = 6Hz), 3,5-3,8 (2H, m), 4,2-4,6 (3H, m), 5,27 (IH, d, J = 5Hz), 5,93 (IH, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,93 (IH, s), 7,1-7,6 (11H, m), 8,46 (IH, s), 9,60 (IH, d, J = 8Hz)

(2) p-Nitrobenzyl-7-[2-methoxyimino-2-{2-(2,2,2-trifluor-acetamido)-thiazol-4-yl}-acetamido]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3240, 1775,1720,1660,1520, 1345,1260, 1210 cm-1

NMR (DMSO-dó, S): 3,4^,0 (2H, m), 3,93 (3H, s), 4,58 (2H, breites s), 5,30 (IH, d, J = 5Hz), 5,47 (2H, s), 5,95 (1H, dd, J = 5Hz und 8Hz), 7,55 (1H, s), 7,73 (2H, d, J = 8Hz), 8,28 (2H, d, J = 8Hz), 9,78 (1 H, d, J = 8Hz)

(3) Benzhydryl-7-[2-{(Z)-2-cyanovinylthio}-acetamido]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat

IR (Nujol): 2210, 1780, 1720, 1690 cm-'

NMR (DMSO-ds, 5): 3,67 (2H, breites s), 3,7 (2H, s), 4,4 (2H, breites s), 5,2 (1H, d, J = 5Hz), 5,7 (1H, d, J= 10Hz), 5,8 (1H, dd, J = 8Hz, 5Hz), 6,98 (1H, s), 7,2-7,67 (10H, m), 7,63 (1H, d, J = 10Hz), 9,22 (1H, d, J = 8Hz)

Beispiel 23

Zu einer Suspension eines Phosphorpentachlorid-Pyridin-Komplexes [hergestellt aus Phosphorpentachlorid (1,31 g) und Pyridin (0,508 ml)] in Methylenchlorid (30 ml) wurde bei — 20 °C p-Nitrobenzyl-7-(2-phenylacetamido)-3-vinylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylat (1,10 g) zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Eiskühlung 20 Minuten lang gerührt und in Methanol (20 ml) gegossen, und dann wurde eine wässrige Lösung von Natriumbicarbonat (2,1 g) hinzugesetzt. Die organische Schicht wurde bei pH = 4 abgetrennt, nacheinander mit Wasser, einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das anorganische Material wurde abfiltriert, und zu dem Filtrat wurde Bis-(trimethylsilyl)-harnstoff (5,93 g) zugesetzt. Das Gemisch wurde 15 Minuten lang bei 30 °C gerührt, wobei eine Lösung des silylierten 7-

Aminocaphalosporansäurederivates erhalten wurde. Andererseits wurde Phosphoroxychlorid (0,442 g) unter Eiskühlung zu einer Lösung von N,N-Dimethylformamid (0,207 ml) in Ethylacetat (0,65 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu dem

5

10

15

20

25

10

Vi

40

45

50

55

60

b5

Gemisch wurden bei der gleichen Temperatur 2-(p-Nitro-benzyloxycarbonylmethoxyimino)-2-[2-(2,2,2-trifluoracet-amido)-thiazol-4-yl]-essigsäure (syn-Isomer) (1,14 g), Methy--lenchlorid (55 ml) und Tetrahydrofuran (2 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde 30 Minuten lang gerührt, wobei eine aktivierte Säurelösung erhalten wurde. Diese Lösung wurde bei — 20 °C zu der Lösung des silylierten 7-Aminocephalosporansäurederivates zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei - 20 bis -10 °C gerührt, in Eiswasser gegossen und mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH = 7 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, der Reihe nach mit einer verdünnten wässrigen Natriumbicarbonatlösung, Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel (25 g) unter Verwendung eines Gemisches von Chloroform und Methanol (50:1) als Eluierungsmittel gereinigt und ergab p-Nitrobenzyl-7-[2-(p-nitrobenzyloxycarbonylmethoxyimino)-2-{2-(2,2,2-trifluoracetamido)-thiazol-4-yl}-acetamido]-3-vinylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (1,23 g).

IR (Nujol): 1760,1730, 1680,1605, 1580, 1520,1350, 1260, 1210 cm"1 {NMR (DMSO-ds, 8): 3,4-3,7 (2H, m), 3,70 und 3,94 (2H, ABq, J= 14Hz), 4,86 (2H, s), 5,09 (IH, d, J = 5Hz), 5,2-5,5 (4H, m), 5,28 (IH, d, J = 10Hz), 5,32 (IH, d, J = 17Hz), 5,88 (IH, dd, J = 5Hz und 8Hz), 6,47 (IH, dd, J= 10Hz und 17Hz), 7,26 (IH, s), 7,64 (2H, d, J = 8Hz), 7,67 (2H, d, J = 8Hz), 8,15 (2H, d, J = 8Hz), 8,22 (2H, d, J = 8Hz), 9,77 (1H, d, J = 8Hz)

Beispiel 24

Zu einer Suspension von 7-Amino-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carobnsäure (0,72 g) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) wurde bei Umgebungstemperatur Bis-(trimethylsilyl)-acetamid (1,7 ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde eine Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Andererseits wurde zu einer Lösung von 2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-(3-thietanyloxyimino)-essigäsure (syn-Isomer) (0,42 g) und Diisopropylethylamin (0,56 mMol) in N,N-Dimethylformamid (15 ml) bei — 55 °C Mesylchlorid (0,25 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde eine halbe Stunde lang gerührt. Diese Lösung wurde bei - 30 °C zu dem oben erwähnten Reaktionsgemisch zugesetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde lang bei - 30 bis 0 ° C gerührt und unter Rühren zu einem Gemisch aus Wasser und Ethylacetat zugesetzt. Das Gemisch wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH = 7 eingestellt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, im Vakuum eingeengt, um das Ethylacetat zu entfernen, und der Säulenchromatographie auf dem makroporösen nichtionogenen Adsorptionsharz «Diaion HP 20» (20 ml) unterworfen. Nachdem die Säule mit Wasser gewaschen worden war, erfolgte die Eluierung mit 20%igem wässrigem Isopropylalkohol. Die Fraktionen, die die gewünschte Verbindung enthielten, wurden gesammelt, unter vermindertem Druck eingedampft, um den Isopropylalkohol zu entfernen, und gefriergetrocknet und ergaben 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(3-thietanyloxyimino)-acetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (anti-Isomer) (0,2 g).

Smp.: 150 °C (Zers.)

IR (Nujol): 1780,1660,1520 cm-'

NMR (DMSO-ds, 8): 3,0-4,3 (8H, m), 5,0-5,5 (2H, m), 5,75 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,45, 6,80 (2H, ABq, J = 12Hz),

7.07 (2H, breites s), 7,38 (IH, dd, J = 5Hz, 8Hz), 7,57 (IH, s),

7.8 (IH, d, J = 8Hz), 8,37 (IH, d, J = 5Hz), 8,60 (IH, m), 9,40 (IH, d, J = 8Hz)

25 664 571

Beispiel 25

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 erhalten.

(1) Benzhydryl-7-[2-(2-formamidöthiazol-4-yl)-2-isopro-

5 poxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(l-methyl-3-pyridinio)-vinyl-

thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat-nitrat (syn-Isomer) IR (Nujol): 1780,1720,1670,1540 cm-'

(2) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-isopropoxyiminoacet-amido]-3-[(Z)-2-(l-methyl-3-pyridinio)-vinylthiomethyl]-3-

io cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

Smp.: 145 °C (Zers.)

IR (Nujol): 1770,1670,1600 cm-1

(3) 7-[2-Methoxyimino-2-{2-(2,2,2-trifluoracetamido)-thia-zol-4-yl}-acetamido]-3-vinylthiomethyl-3-cephem-4-carbon-

15 säure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3200,1770,1710,1650,1580, 1500,1250,1200 cm-1

(4) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-vinylthiomethyl-3-cephem-4-earbonsäure-hydrochlorid

20 (syn-Isomer)

Smp.: 195-205 °C (Zers.)

IR (Nujol): 1760,1650, 1580, 1520 cm-'

(5) 7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyimino-acetamido]-3-(2-trimethylsilylethinylthiomethyl]-3-cephem-4-

25 carbonsäure (syn-Isomer)

Smp.: 123 °C(Zers.)

IR (Nujol): 3300, 3190, 2080, 1765, 1670, 1615, 1515 cm-1

(6) Benzhydryl-7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(3-thiet-anyloxyimino)-acetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthio-

30 methyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1770,1660,1240,1160 cm-'

(7) Benzhydryl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(3-thietanyl-oxyimino)-acetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

35 IR (Nujol): 1780,1720,1670,1620,1530 cm-1

(8) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(3-thientyloxyimino)-acet-amido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

Smp.: 160 °C (Zers.)

40 IR (Nujol): 1760, 1660, 1620,1540 cm-1

(9) Benzhydryl-7-[2-(2-cyclopenten-l-yl)-oxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinyl-thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1770,1660, 1530 cm"1

45 (10) 7-[2-(2-Cyclopenten-l-yl)-oxyimino-2-(2-formamido-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1760,1690,1650,1610,1560, 1530 cm"1

(11) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-cyclopenten-l-yl)-

50 oxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1760,1660,1620,1580, 1520 cm-1

(12) Benzhydryl-7-[2-(2-cyclopenten-l-yl)-oxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido]-3-[(Z)-2-

55 cyanovinylthiomthylj-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) IR (Nujol): 2220, 1780, 1720, 1680 cm"1

(13) 7-[2-(2-Cyclopenten-l-yl)-oxyimino-2-(2-formamido-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-(Z)-2-cyanovinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

60 IR (Nujol): 3230, 2220,1780,1670 cm"1

(14) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-cyclopenten-l-yl)-oxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-cyanovinyIthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3300,2210,1760,1660 cm-1

65 (15) p-Nitrobenzyl-7-[2-methoxyimino-2-{2-(2,2,2-trifluor-acetamido)-thiazol-4-yl}-acetamido]-3-vinylthiomethyl-3-

, cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1760, 1720, 1670, 1510, 1345, 1250, 1210 cm-1 (16) p-Nitrobenzyl-7-(2-phenylacetamido)-3-vinylthio-

664 571

methyl-3-cephem-4-carboxylat

IR (Nujol): 3270, 1760, 1720, 1660, 1525, 1350 cm-'

(17) 7-[2-Carboxymethoxyimino-2-{2-(2,2,2-trifluoracet-amido)-thiazol-4-yl|-acetamido]-3-vinylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3250, 1770, 1720, 1655, 1580, 1540, 1270, 1210 cm-1

(18) 7-[2-Carboxymethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-vinylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1760, 1680-1620, 1580, 1240 cm-1

(19) 7-[2-Allyloxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-[(Z)-2-(2-methyl-5-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3300, 3150, 1760,1670, 1610, 1580, 1520 cm-1

(20) Benzhydryl-7-[2-allyloxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thia-diazol-3-yl)-acetamido]-3-[(Z)-2-(2-methyl-5-pyridyl)-vinyl-thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3300,3150, 1780, 1720, 1680, 1610, 1530, 1490, 1300, 1240 cm-'

(21 ) 7-[2-Allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acet-amido]-3-[(Z)-2-(2-methyl-5-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3300, 3150, 1760, 1670, 1610, 1580, 1520 cm-'

(22) Benzhydryl-7-[2-allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-[(Z)-2-(2-methyl-5-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3300, 3150, 1780, 1720, 1670, 1610, 1530, 1300, 1240 cm ~1

(23) Benzhydryl-7-[2-allyloxyimino-2-(2-formamidothia-zol-4-yl)-acetamido]-3-[(Z)-2-(2-methyl-5-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3250, 3150, 1780, 1710, 1690, 1660, 1540, 1270, 1240 cm-1

(24) Benzhydryl-7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(2-methyl-5-pyridyl)-vinyl-thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1770, 1710, 1670, 1610, 1515 cm-"

(25) 7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyimino-acetamido]-3-[(Z)-2-(2-methyl-5-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

Smp.: 175 °C(Zers.)

IR (Nujol): 1770, 1665, 1610, 1530 cm-1

(26) Benzhydryl-7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-cyanovinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 2210, 1780, 1720, 1675, 1610 cm"1

(27) 7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyimino-acetamido]-3-[(Z)-2-cyanovinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

cm-1

IR (Nujol): 3300, 2210, 1770, 1680, 1620 cm-'

(28) Benzhydryl-7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-cyanovinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 2210, 1780, 1710, 1680, 1660 cm"'

(29) Benzhydryl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxy-iminoacetamido]-3-[(Z)-2-cyanovinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 2210, 1770, 1715, 1670, 1610 cm"1

(30) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacet-amido]-3-[(Z)-2-cyanovinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbon-säure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3300, 2220, 1775, 1670 cm"'

(31 ) Benzhydryl-7-[2-allyloxyimino-2-(2-formamidothia-zol-4-yl)-acetamido]-3-[(Z)-2-cyanovinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 2210, 1780, 1715, 1680 cm"'

(32) Benzhydryl-7-[2-allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-[(Z)-2-cyanovinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 2210, 1770, 1715,1665, 1610 cm-'

(33) 7-[2-Allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acet-amido]-3-[(Z)-2-cyanovinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbon-säure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3300, 2220, 1770, 1670, 1620 cm-'

(34) Benzhydryl-7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-cyanovinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 2210, 1770, 1715, 1670, 1610 cm-'

(35) 7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyimino-acetamido]-3-[(Z)-2-cyanovinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3300, 2210, 1770, 1670, 1620 cm-'

(36) Benzhydryl-7-[2-[(Z)-2-cyanovinylthio)-acetamido]-3-[(Z)-2-cyanovinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxalat

IR (Nujol): 2210, 1780, 1715, 1665 cm-'

(37) 7-[2-{(Z)-2-Cyanovinylthio}-acetamido]-3-[(Z)-2-cyanovinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure

IR (Nujol): 3300, 2210, 1775, 1710, 1670 cm-'

(3 8) Benzhydryl-7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yI)-2-ethoxyiminoacetamido]-3-[(E)-2-cyanovinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (svn-Isomer)

IR (Nujol): 2210, 17*80, 1720, 1680 cm-'

(39) 7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyimino-acetamido]-3-[(E)-2-cyanovinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3300, 2220, 1780, 1675, 1620 cm-'

(40) Benzhydryl-7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(E)-2-cyanovinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 2210, 1780, 1715, 1680 cm-'

(41) Benzhydryl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxy-iminoacetamido]-3-[(E)-2-cyanovinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 2220, 1780,1720, 1675,1615 cm-'

(42) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacet-amido]-3-[(E)-2-cyanovinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3300, 2210, 1765, 1665, 1620 cm-'

(43) Benzhydryl-7-[2-allyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido]-3-[(E)-2-cyanovinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 2220, 1780, 1720, 1680 cm"1

(44) Benzhydryl-7-[2-allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-[(E)-2-cyanovinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 2220,1780,1720,1670, 1615 cm-1

(45) 7-[2-Allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acet-amido]-3-[(E)-2-cyanovinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbon-säure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 2200, 1765, 1660 cm-1

(46) Benzhydryl-7-[2-allyloxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thia-diazol-3-yl)-acetamido]-3-[(E)-2-cyanovinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 2210, 1770, 1720, 1670, 1610 cm-'

(47) 7-[2-Allyloxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-[(E)-2-cyanovinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3300, 2220, 1770, 1675, 1620 cm-1

Beispiel 26

p-Nitrobenzyl-7-[2-methoxyimino-2-{2-(2,2,2-trifluoracetamido)-thiazol-4-yl}-acetamido]-3-vinylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (100 mg) wurde in einem Gemisch von Tetrahydrofuran

26

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

M

b5

(6 ml), Ethanol (0,6 ml) und 0,025-molarer Phosphatpufferlösung (pH = 6,85,6,4 ml) in Gegenwart von 5%igem Palladium auf Kohle bei Umgebungstemperatur unter einem Druck von einer Atmosphäre Wasserstoff 1,5 Stunden lang hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und nacheinander mit Ethylacetat und einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden vereinigt und mit verdünnter Salzsäure auf pH = 8 eingestellt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, mit verdünnter Salzsäure auf pH = 6 eingestellt, mit Ethylacetat gewaschen, mit verdünnter Salzsäure auf pH=2,4 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und mit Diethylether verrieben und ergab 7-[2-Methoxyimino-2-{2-(2,2,2-tri-fluoracetamido)-thiazol-4-yl}-acetamido]-3-vinylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer) (30,0 mg).

IR (Nujol): 3200,1770, 1710,1650, 1580,1500,1250,1200 cm-1

NMR (DMSO-dó, 5): 3,5-4,0 (4H, m), 4,92 (3H, s), 5,16 (IH, d, J= 17Hz), 5,18 (IH, d, J = 5Hz), 5,20 (IH, d, J= 10Hz), 4,75 (IH, dd, J = 5Hz und 8Hz), 6,52 (IH, dd, J= 10 Hz und 17Hz), 7,53 (IH, s), 9,72 (IH, d, J= 8Hz)

Beispiel 27

Benzhydryl-7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-isopropoxy-iminoacetamido]-3-[(Z)-2-(l-methyl-3-pyridinio)-vinylthio-methyl]-3-cephem-4-carboxylatnitrat (8,25 g) wurden zu einer gemischten Lösung von konzentrierter Salzsäure (2,9 ml) und Methanol (215 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde mehrere Stunden lang bei 30 °C gerührt und in ein Gemisch aus Tetrahydrofuran und einer wässrigen Natriumchloridlösung gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und mit Diethylether verrieben und ergab ein Pulver (5,18 g), das durch Filtration gesammelt wurde. Zu einer Lösung des Pulvers (1,38 g) in einem Gemisch aus Anisol (1,3 ml) und Methylenchlorid (4 ml) wurde bei 0 °C Trifluoressigsäue (2,6 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt und in Diethylether getropft. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit Diethylether gewaschen. Der Niederschlag wurde in Wasser bei pH = 6,4 (eingestellt mit Natriumbicarbonat) gelöst, und die wässrige Lösung wurde der Säulenchromatographie auf dem makroporösen nichtionogenen Adsorptionsharz «Diaion HP 20» (26 ml) unterworfen. Die Eluierung erfolgte mit 20%igem wässrigem Isopropylalkohol. Die Eluate, die die gewünschte Verbindung enthielten, wurden gesammelt, unter vermindertem Druck eingedampft, um den Isopropylalkohol zu entfernen, und gefriergetrocknet, wobei ein Pulver (300 mg) erhalten wurde. Das Pulver wurde in einem Gemisch aus konzentrierter Salzsäure (0,1 ml), Methanol (10 ml) und Tetrahydrofuran (5 ml) gelöst, und das Gemisch wurde eine halbe Stunde lang bei 30 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Natriumbicarbonat auf pH=6,4 eingestellt. Die wässrige Lösung wurde der Säulenchromatographie auf dem makroporösen nichtionogenen Adsorptionsharz «Diaion HP 20» unterworfen. Die Eluierung erfolgte mit 20%igem wässrigem Isopropylalkohol. Die Eluate, die die gewünschte Verbindung enthielten, wurden gesammelt, unter vermindertem Druck eingedampft, um den Isopropylalkohol zu entfernen, und gefriergetrocknet und ergaben 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-isopropoxyimino-acetamido]-3-[(Z)-2-(l-methyl-3-pyridinio)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (170 mg).

Smp.: 145 °C (Zers.)

IR (Nujol): 1770, 1670, 1600 cm-1

664 571

NMR (DMSO-de, 8): 1,18 (6H, d, J = 6Hz), 4,0-4,5 (5H, m), 4,98 (IH, d, J = 5Hz), 5,53 (IH, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,5, 7.9 (2H, ABq, J= 12 Hz), 6,65 (IH, s), 7,13 (2H, s), 8,05 (IH, dd, J = 5Hz, 8Hz), 8,53 (IH, d, J = 8Hz), 8,7 (IH, d, J = 5Hz), 9,0 (IH, s), 9,33 (IH, d, J = 8Hz)

Beispiel 28

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie in den Beispielen 3 bis 7 und 26 erhalten.

(1) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(3-thietanyloxyimino)-acetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (anti-Isomer)

Smp.: 150 °C (Zers.)

IR (Nujol): 1780, 1660,1520 cm-'

(2) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-vinylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid (syn-Isomer)

Smp.: 195-205 °C(Zers.)

IR (Nujol): 1760, 1650, 1580, 1520 cm-'

(3) 7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyimino-acetamido]-3-(2-trimethylsilylethinylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

Smp.: 123 °C (Zers.)

IR (Nujol): 3300, 3190, 2080, 1765, 1670, 1615,1515 cm-'

(4) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(3-thietanyloxyimino)-acetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

Smp.: 160 °C (Zers.)

IR (Nujol): 1760, 1660, 1620, 1540 cm-'

NMR (DMSO-ds, 8): 3,0-4,3 (6H, m), 5,1-5,3 (2H, m), 5,75 (IH, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,47,6,77 (2H, ABq, J= 12Hz), 6,75 (IH, s), 7,20 (2H, breites s), 7,35 (IH, dd, J = 5Hz, 8Hz), 7,80 (IH, m), 9,57 (IH, d, J = 8Hz)

(5) 7-[2-(2-Cyclopenten-l-yl)-oxyimino-2-(2-formamido-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1760, 1690, 1650, 1610,1560, 1530 cm"1

NMR (DMSO-ds, 8): 1,70-2,40 (4H, m), 3,60 (2H, s), 3,90, 4,17 (2H, ABq, J= 12Hz), 5,10-5,40 (2H, m), 5,60-6,2 (3H, m), 6,50, 6,85 (2H, ABq, J= 10Hz), 7,35 (IH, s), 7,52 (IH, dd, J = 5Hz, 8Hz), 7,97 (IH, dt, J = 2Hz, 8Hz), 8,4-8,6 (2H, m), 8,65 (IH, d, J = 2Hz), 9,57 (IH, d, J = 8Hz)

(6) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-cyclopenten-1 -yl)-oxy-iminoacetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1760,1660,1620,1580,1520 cm-'

(7) 7-[2-(2-Cyclopenten-1 -yI)-oxyimino-2-(2-formamido-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-[(Z)-2-cyanovinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3230, 2220, 1780, 1670 cm-'

NMR (DMSO-ds, 8): 1,9-2,4 (4H, m), 3,6 (2H, breites s), 3,77 und 4,23 (2H, ABq, J= 14Hz), 51,7 (IH, d, J = 5Hz), 5,2-6,2 (4H, m), 5,7 (IH, d, J= 11Hz), 7,34 (IH, s), 7,73 (IH, d, J= 11 Hz), 8,5 (IH, s), 9,60 (IH, d, J = 8Hz)

(8) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-cyclopenten-1 -yl)-oxy-iminoacetamido]-3-[(Z)-2-cyanovinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3300, 2210,1760,1660 cm"'

(9) 7-[2-Carboxymethoxyimino-2-{2-(2,2,2-trifluor-acetamido)-thiazol-4-yl}-acetamido]-3-vinylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3250,1770, 1720, 1655, 1580, 1540, 1270, 1210 cm-1

(10) 7-[2-Carboxymethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-vinylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1760, 1680-1620, 1580, 1240 cm-'

(11) 7-[2-Allyloxyimino-2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-

27

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

664 571

28

acetamido]-3-[(Z)-2-(2-methyl-5-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

Smp.: 161-166 °C (Zers.)

IR (Nujol): 3300,3150, 1760, 1670, 1610, 1580, 1520 cm"1 NMR (DMSO-dó, ô): 2,59 (3H, s), 3,62 (2H, breites s), 3,80 und 4,20 (2H, ABq, J = 14Hz), 4,6-4,8 (2H, m), 5,0-5,5 (3H, m), 5.18 ( 1 H. d. J = 5Hz), 5,82 (1 H, dd, J = 5Hz und 8Hz), 6,49 ( 1 H, d, J = 11 Hz), 6,79 ( 1 H, d, J = 11 Hz), 7,3-7,5 (1 H, m), 7,7-8,0 (1H, m), 8,10 (2H, breites s), 8,4-8,5 (1H, m), 8,57 (1H, d, J = 8Hz)

(12) 7-[2-Allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acet-amido]-3-[(Z)-2-(2-methyl-5-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

Smp.: 157-163 °C(Zers.)

IR (Nujol): 3300, 3150, 1760, 1670, 1610, 1580, 1520 cm-1 NMR (DMSO-dó, 5): 2,59 (3H, s), 3,62 (2H, breites s), 3,80 und 4,20 (2H, ABq, J = 14Hz), 4,6^1,8 (2H, m), 5,0-5,5 (3H, m), 5.18 ( 1 H, d, J = 5Hz), 5,82 (1 H, dd, J = 5Hz und 8Hz), 6,49 (1H, d. J = 11Hz), 6,79 (IH, d, J= 11Hz), 7,3-7,5 (1H, m), 7,7-

8.0 (1 H, m), 8,10 (2H, breites s), 8,4-8,5 (1H, m), 8,57 (1H, d, J = 8Hz)

(13) 7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyimino-acetamido]-3-[(Z)-2-(2-methyl-5-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

Smp.: 175 °C (Zers.)

IR (Nujol): 1770, 1665, 1610, 1530 cm"1 NMR (DMSO-dó, 5): 1,23 (3H, t, J = 7Hz), 2,43-2,63 (3H, s, verdeckt), 3,63 (2H, breites s), 3,77 und 4,17 (2H, ABq, J= 14Hz), 4,20 (2H, q, J = 7Hz), 5,30 (1H, d, J = 5Hz), 5,80 ( 1 H, dd. J = 5Hz, 8Hz), 6,43 und 6,73 (2H, ABq, J = 11 Hz), 7,30 ( 1 H, d, J = 8Hz), 7,83 (1 H, dd, J = 3Hz, 8Hz), 8,07 (2H, breites s), 8,50 ( 1 H, d, J = 3Hz) und 9,50 (1 H, d, J = 8Hz)

(14) 7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyimino-acetamido]-3-[(Z)-2-cyanovinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3300, 2210, 1770, 1680, 1620 cm"1 NMR (DMSO-dó, 5): 1,23 (3H, t, J = 7Hz), 3,6 (2H, breites s), 3,9-4,12 (2H. m), 4,2 (2H, q, J = 7Hz), 5,2 (1H, d, J = 5Hz), 5,7 (1 H, d, J = 11 Hz). 5,8 (1 H, dd, J = 8Hz, 5Hz), 7,75 (1H, d, J = 11 Hz), 8,10 (2H, breites s), 9,53 (1H, d, J = 8Hz)

(15) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-m.ethoxyiminoacet-amido]-3-[(Z)-2-cyanovinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3300, 2220, 1775, 1670 cm"1 NMR (DMSO-dó, 8): 3,5 (2H, breites s), 3,73 (3H, s), 3,6-4,3 (2H, m), 5,1 (1 H, d, J = 5Hz), 5,63 (1H, d, J = 11Hz), 5,7 ( 1 H. dd, J = 8Hz, 5Hz), 6,63 (1 H, s), 7,65 (1H, d, J = 11Hz), 9,50(1 H, d,J = 8Hz)

(16) 7-[2-AlIyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acet-amido]-3-[(Z)-2-cyanovinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbon-säure (svn-Isomer)

IR (Nujol): 3300, 2220, 1770, 1670, 1620 cm"1 NMR (DMSO-ds, 8): 3,53 (2H, breites s), 3,6 und 4,2 (2H, ABq, J = 13Hz), 4,57 (2H, d, J = 5Hz), 5,1-6,2 (4H, m), 5,17 ( 1 H, d. J = 5Hz), 5,67 (1 H, d, J = 11 Hz), 6,7 (1 H, s), 7,7 (1 H, d, J= 11 Hz), 9,60(1 H, d, J = 8Hz)

(17) 7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyimino-acetamido]-3-[(Z)-2-cyanovinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (svn-Isomer)

IR (Nujol): 3300, 2210, 1770, 1670, 1620 cm-1 NMR (DMSO-dó, 8): 3,6 (2H, breites s), 4,8 und 4,23 (2H, ABq, J= 13Hz), 4,9 (3H, s), 5,17 (1H, d, J = 5Hz), 5,7 (1H, d, J = 11 Hz), 5,8 ( 1 H, dd, J = 8Hz, 5Hz), 7,75 (1 H, d, J = 11 Hz),

8.1 (2H, breites s), 9,57 (1H, d, J = 8Hz)

( 18) 7-[2-{(Z)-2-Cyanovinylthio|-acetamido]-3-[(Z)-2-cyanovinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure IR (Nujol): 3300, 2210, 1775, 1710, 1670 cm"1 NMR (DMSO-dó, 8): 3,62 (2H, m), 3,71 (2H, s), 3,82 und

4,28 (2H, ABq, J= 13Hz), 5,17 (1 H, d, J = 5Hz), 5,71 (2H, d, J= 10Hz), 5,74 (1H, dd, J = 8Hz, 5Hz), 7,67 (1H, d, J= 10Hz), 7,80 (1H, d, J = 10Hz), 9,32 (1H, d, J = 8Hz)

( 19) 7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyimino-acetamido]-3-[(E)-2-cyanovinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3300, 2220,1780,1675, 1620 cm-1 NMR (DMSO-dó, 8): 1,27 (3H, t, J = 7Hz), 3,6 (2H, breites s), 3,83-4,2 (2H, m), 4,2 (2H, q, J = 7Hz), 5,2 (1H, d, J = 5Hz), 5,73 (1H, d, J= 15Hz), 5,83 (1H, dd, J = 8Hz, 5Hz), 7,90 (1H, d, J= 15Hz), 8,12 (2H, breites s), 9,60 (1H, d, J = 8Hz)

(20) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacet-amido]-3-[(E)-2-cyanovinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3300, 2210, 1765, 1665, 1620 cm-1 NMR (DMSO-dó, 8): 3,5-3,75 (2H, m), 3,75-4,2 (2H, m), 3,88 (2H, s,), 5,20 (1H, d, J = 5Hz), 5,78 (1H, d, J= 15Hz), 5,80 (1H, dd, J = 8Hz, 5Hz), 7,92 (1H, d, J= 15Hz), 9,67 (1H, d, J = 8Hz)

(21 ) 7-[2-Allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acet-amido]-3-[(E)-2-cyanovinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbon-säure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 2200, 1765,1660 cm"1 NMR (DMSO-dó, 8): 3,67 (2H, breites s), 3,87 und 4,2 (2H, ABq, J= 14Hz), 4,65 (2H, d, J = 5Hz), 5,15-6,2 (4H, m), 5,23 (1 H, d, J = 5Hz), 5,77 (1H, d, J = 16Hz), 6,8 (1H, s), 7,9 (1H, d, J= 16Hz), 9,67 (1H, d, J = 8Hz)

(22) 7-[2-Allyloxyimino-2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-[(E)-2-cyanovinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3300, 2220, 1770, 1675, 1620 cm-1 NMR (DMSO-dó, 8): 3,35-4,33 (4H, m), 4,69 (2H, d, J = 5Hz), 5,15-6,2 (4H, m), 5,22 (1H, d, J = 5Hz), 5,75 (1H, d, J= 15Hz), 7,91 (1H, d, J= 15Hz), 8,15 (2H, breites s), 9,67 (1H, d, J = 8Hz)

(23) 7-Amino-2-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure

IR (Nujol): 1780, 1620 cm-1 NMR (DMSO-dó, 8): 3,3-4,3 (4H, m), 4,85 (IH, d, J = 5Hz), 5,07 (1H, d, J = 5Hz), 6,50, 6,80 (2H, ABq, J= 12Hz), 7,2-7,5 (1H, m), 7,6-7,9 (1H, m), 8,2-8,8 (2H, m)

Beispiel 29

Zu einer Lösung von 3-[(Z)-2-(Tritylthio)-vinyl]-l-methylpyridiniumiodid (10 g) in Methanol (400 ml) wurde unter Eiskühlung und Rühren eine Lösung von Silbernitrat (7,2 g) in einem Gemisch aus Wasser (20 ml) und Pyridin (2 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde lang gerührt und in Diethylether gegossen, wobei sich ein Niederschlag bildete. Der Niederschlag wurde gesammelt und im Vakuum getrocknet und ergab rohes [(Z)-2-(l-Methyl-3-pyridinio)-vinylthio]-silbernitrat (10 g). Ein Gemisch aus rohem [(Z)-2-(l -Methyl-3-pyridinio)-vinylthio]-silbernitrat (0,8 g) und Natriumiodid (2,67 g) in einem Gemisch aus N,N-Dimethylformamid (15 ml) und Acetonitril (5 ml) wurde 20 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde unter Eiskühlung Benzhydryl-7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-isopropoxy-iminoacetamido]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat (0,65 g) zugesetzt. Das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur 3 Stunden lang und bei Umgebungstemperatur eine Stunde lang gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde in eine gesättigte wässrige Natriumchloridlösung gegossen. Das wässrige Gemisch wurde mit Diethylether gewaschen und mit Tetrahydrofuran extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und mit Diethylether verrieben und ergab Benzhydryl-7-[2-(2-formamido-

5

10

15

jo

25

30

i~>

40

4')

50

55

bO

b5

thiazol-4-yl)-2-isopropoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(l-methyl-3-pyridinio)-vinylthiomethyI]-3-cephem-4-carboxylat-nitrat (syn-Isomer) (670 mg).

IR (Nujol): 1780,1720,1670, 1540 cm"1

NMR (DMSO-de, Ô): 1,25 (6H, d, J = 6Hz), 3,45-4,1 (4H, m), 4,33 (3H, s), 5,28 (1H, d, J = 5Hz), 5,93 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,50, 7,0 (2H, ABq, J= 12Hz), 6,93 (1H, s), 7,2-7,6 (11 H, m), 8,08 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 8,3-8,6 (2H, m), 8,75 (1H, d, J = 8Hz), 8,88 (1 H, s), 9,57 (1 H, d, J = 8Hz)

Beispiel 30

Zu einer Lösung von 7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer) (10 g) und Triemthylsilylchlorid (5,95 g) in Tetrahydrofuran (200 ml) wurde unter Eiskühlung Triethylamin (6,23 ml) zugesetzt. Danach wurde das Gemisch 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit trockenem Tetrahydrofuran gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Acetonitril (100 ml) gelöst, und zu der Lösung wurde bei Umgebungstemperatur Trimethylsilyliodid (5,7 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang gerührt und im Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand (A) erhalten wurde. Andererseits wurde eine l,55normale Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan (20,6 ml) bei — 60 0 C zu einer Lösung von Trimethylsilylacetylen (5,7 ml) in Tetrahydrofuran (70 ml) zugesetzt. Man liess das Gemisch sich auf —25 °C erwärmen. Bei — 25 °C wurde Schwefel (1,15 g) auf einmal zu dem Gemisch gegeben. Das Gemisch wurde unter Eiskühlung 30 Minuen lang gerührt, worauf man es sich auf 15 °C erwärmen liess und es bei - 40 °C zu einer Lösung des Rückstandes (A) in Tetrahydrofuran (150 ml) zusetzte. Man liess das Gemisch sich auf 0 °C erwärmen und goss es in ein Gemisch aus Eiswasser und Ethylacetat, und das Gemisch wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH = 7,5 eingestellt. Die abgetrennte wässrige Schicht wurde mit verdünnter Salzsäure auf pH = 2 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und mit Diisopropylether verrieben und ergab 7-[2-(5-Amino-1,2,'4-thia-diazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamido]-3-(2-trimethyl-silylethinylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer) (6,67 g).

Smp.: 123 °C (Zers.)

IR (Nujol): 3300,3190,2080,1765,1670,1615, 1515 cm-'

-NMR (DMSO-dö, Ô): 1,27 (3H, t, J = 8Hz), 3,67 (2H, breites s), 3,73,4,13 (2H, ABq, J= 14Hz), 4,20 (2H, q, J = 8Hz), 5,14 (IH, d, J = 5Hz), 5,80 (IH, dd, J = 5Hz, 8Hz), 8,07 (2H, breites s), 9,53 (IH, d, J=8Hz)

Beispiel 31

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie in den Beispielen 9 bis 12,14 und 29 erhalten.

(1) p-Nitrobenzyl-7-[2-(p-nitrobenzyloxycarbonyI-methoxyimino)-2-{2-(2,2,2-trifluoracetamido)-thiazol-4-yl}-acetamido]-3-vinylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1760,1730, 1680, 1605, 1580, 1520,1350,1260, 1210 cm-1

(2) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(3-thietanyloxyimino)-acetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (anti-Isomer)

Smp.: 150 °C (Zers.)

IR (Nujol): 1780,1660,1520 cm-'

(3) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-isopropoxyiminoacet-amido]-3-[(Z)-2-(l-methyl-3-pyridinio)-vinylthiomethyl]-3-

29 664 571

cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

Smp.: 145 °C (Zers.)

IR (Nujol): 1770, 1670, 1600 cm-1

(4) 7-[2-Methoxyimino-2-{2-(2,2,2-trifluoracetamido)-thia-5 zol-4-yl}-acetamido]-3-vinylthiomethyl-3-cephem-4-carbon-

säure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3200,1770, 1710,1650,1580,1500,1250,1200 cm-1

(5) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-l o 3-vinylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochIorid

(syn-Isomer)

Smp.: 195-205 °C (Zers.)

IR (Nujol): 1760, 1650,1580,1520 cm-1

(6) Benzhydryl-7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(3-thiet-15 anyIoxyimino)-acetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthio-

methyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1770,1660,1240,1160 cm-1 NMR (DMSO-de, Ô): 3,3-4,0 (6H, m), 5,1-5,4 (2H, m), 5,93 (IH, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,35, 6,53 (2H, ABq, J= 12Hz), 20 6,97 (IH, s), 7,10-7,60 (11H, m), 7,77 (2H, m), 8,37 (IH, dd, J = 2Hz, 5Hz), 8,48 (IH, s), 8,55 (IH, d, J = 2Hz), 9,70 (IH, d, J=8Hz)

(7) Benzhydryl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(3-thietanyl-oxyimino)-acetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-

25 cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1780, 1720,1670,1620,1530 cm-'

(8) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(3-thietanyloxyimino)-acetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

30 Smp.: 160 °C (Zers.)

IR (Nujol): 1760,1660,1620,1540 cm"1

(9) Benzhydryl-7-[2-(2-cyclopenten-l-yl)-oxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinyl-thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

35 IR (Nujol): 1770, 1660, 1530 cm-1

NMR (DMSO-d6, ô): 1,70-2,40 (4H, m), 3,5-4,3 (4H, m), 5,3-5,5 (2H, m), 5,7-6,4 (3H, m), 6,6 (2H, m), 7,03 (1H, s), 7,2-7,67 (11H, m), 7,7-8,0 (1H, m), 8,3-8,8 (3H, m), 9,75 (1H, d, J = 8Hz)

40 (10) 7-[2-(2-Cyclopenten-l-yl)-oximino-2-(2-formamido-thiazol-4-yI)-acetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1760, 1690, 1650, 1610, 1560, 1530 cm-1

(11) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-cyclopenten-l-yl)-oxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1760,1660,1620,1580,1520 cm-'

(12) Benzhydryl-7-[2-(2-cyclopenten-l-yl)-oxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido]-3-[(Z)-2-cyanovinyl-

50 thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 2220,1780,1720,1680 cm-'

NMR (DMSO-dó, S): 1,8-2,4 (4H, m), 3,6 (2H, breites s), 3,95 (2H, breites s), 5,23-6,2 (5H, m), 5,65 (1H, d, J= 11 Hz), 7,0 (1H, s), 7,3-7,68 (12H, m), 8,6 (1H, s), 9,72 (1H, d, J = 8Hz) 55 (13) 7-[2-(2-Cyanopenten-l-yl)-oxyimino-2-(2-formamido-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-[(Z)-2-cyanovinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3230,2220,1780,1670 cm-1 ( 14) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-cyclopenten-1 -yl)-60 oxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-cyanovinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3300,2210,1760, 1660 cm-' (15) p-Nitrobenzyl-7-[2-methoxyimino-2-{2-(2,2,2-trifluor-acetamido)-thiazol-4-yl}-acetamido]-3-vinylthiomethyl-3-65 cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1760,1720,1670,1510,1345,1250,1210 cm-' NMR (DMSO-ds, 8): 3,65 (2H, breites s), 3,70 und 3,94 (2H, ABq, J= 14Hz), 3,92 (3H, s), 5,10 (1H, d, J = 5Hz), 5,32

664 571

( 1 H, d, J = 17 Hz), 5,33 ( 1 H, d, J = 1 OHz), 5,42 (2H, s), 5,86 (IH, dd, J = 5Hz und 8Hz), 6,46 (1H, dd, J= 10Hz und 17Hz), 7,52 ( 1 H, s), 7,68 (2H, d, J = 8Hz), 8,26 (2H, d, J = 8Hz), 9,76 (1H, d, J = 8Hz)

( 16) p-Nitrobenzyl-7-(2-phenylacetamido)-3-vinylthio-methyl-3-cephem-4-carboxylat

IR (Nujol): 3270, 1760, 1720, 1660, 1525, 1350 cm"1 NMR (DMSO-dó, 8): 3,56 (2H, s), 3,67 (2H, breites s), 3,69 und 4,01 (2H, ABq, J= 14Hz), 5,17 (1H, d, J = 5Hz), 5,19 (1H, d, J= 17 Hz), 5,21 (1H, d, J= 10Hz), 5,43 (2H, s), 5,74 (1H, dd, J = 5Hz und 8Hz), 6,53 (1H, dd, J= 10Hz und 17Hz), 7,27 (5H, s), 7,71 (2H, d, J = 8Hz), 8,25 (2H, d, J = 8Hz), 9,12 (1H, d, J = 8Hz)

(17) 7-[2-Carboxymethoxyimino-2-{2-(2,2,2-trifluor-acetamido)-thiazol-4-yl}-acetamido]-3-vinylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3250, 1770, 1720, 1655, 1580, 1540, 1270, 1210 cm-1

( 18) 7-[2-Carboxymethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-vinylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1760, 1680-1620, 1580, 1240 cm-' ( 19) 7-[2-Allyloxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-[(Z)-2-(2-methyl-5-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3300,3150, 1760, 1670, 1610, 1580, 1520 cm-' (20) Benzhydryl-7-[2-allyloxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thia-diazol-3-yl)-acetamido]-3-[(Z)-2-(2-methyl-5-pyridyl)-vinyl-thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3300, 3150, 1780, 1720, 1680, 1610, 1530, 1490, 1300, 1240 cm-'

NMR (CDCh, 8): 2,50 (3H, s), 3,50 (2H, breites s), 3,72 und 3,95 (2H, ABq, J= 14Hz), 4,6-4,9 (2H, m), 5,1-6,3 (3H, m), 5,10 (1H, d, J = 5Hz), 6,01 (IH, dd, J = 5Hz) und 8Hz), 6,20 (2H, s), 6,75 (2H, breites s), 6,98 (1H, s), 7,1-7,5 (11H, m), 7,5-7,8 (1H, m), 8,35 (1H, d, J = 8Hz), 8,4 (1H, m)

(21 ) 7-[2-Allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acet-amido]-3-[(Z)-2-(2-methyl-5-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3300, 3150, 1760, 1670, 1610, 1580, 1520 cm-'

(22) BenzhydryI-7-[2-allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-[(Z)-2-(2-methyl-5-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3300, 3150, 1780, 1720, 1670, 1610, 1530, 1300, 1240 cm-'

(23) Benzhydryl-7-[2-allyloxyimino-2-(2-formamidothia-zol-4-yl)-acetamido]-3-[(Z)-2-(2-methyl-5-pyridyl)-vinyl-thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3250,3150, 1780, 1710, 1690, 1660, 1540, 1270, 1240 cm-'

NMR (CDCh, 8): 2,52 (3H, s), 3,53 (2H, breites s), 3,09 und 4,02 (2H, ABq, J = 14Hz), 4,6-4,8 (2H, m), 5,0-6,2 (3H, m), 5,10 (1H, d, J = 5Hz), 6,06 (IH, dd, J = 5Hz und 8Hz), 6,23 (2H, s), 7,00 (1H, s), 7,1-7,7 (12H, m), 7,7-8,0 (1H, m), 8,48 (1H, s), 8,5 (1H, m)

(24) Benzhydryl-7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(2-methyl-5-pyridyl)-vinyl-thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1770, 1710, 1670, 1610, 1515 cm"' NMR (DMSO-dó, 8): 1,24 (3H, t, J = 7Hz), 2,36-2,60 (3H, s, verdeckt), 3,66 (2H, breites s), 3,74, 3,98 (2H, ABq, J = 14Hz), 4,18 (2H, q, J = 7Hz), 5,26 (1 H, d, J = 5Hz), 5,92 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,41 (2H, s), 6,98 (1H, s), 7,12-7,60 (11H, m), 7,70 (1H, dd, J = 3Hz, 8Hz), 8,10 (2H, breites s), 8,45 (1 H, d, J = 3Hz), 9,58 (1 H, d, J = 8Hz)

(25) 7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyimino-acetamido]-3-[(Z)-2-(2-methyl-5-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

Smp.: 175 °C (Zers.)

IR (Nujol): 1770, 1665, 1610, 1530 cm"1

(26) Benzhydryl-7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-cyanovinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 2210, 1780, 1720, 1675, 1610 cm"' NMR (DMSO-dó, 8): 1,2 (3H, t, J = 7Hz), 3,65 (2H, breites s), 4,0 (2H, m), 4,20 (2H, q, J = 7Hz), 5,28 (1H, d, J = 5Hz), 5,63 (1H, d, J= 11 Hz), 5,97 (1H, dd, J = 8Hz, 5Hz), 6,95 (1H, s), 7,17-7,67 ( 10H, m), 7,53 ( 1 H, d, J = 11 Hz), 8,10 (2H, breites s), 9,60(1 H, d, J = 8Hz)

(27) 7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyimino-acetamido]-3-[(Z)-2-cyanovinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure, (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3300, 2210, 1770, 1680, 1620 cm"'

(28) Benzhydryl-7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-cyanovinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 2210, 1780, 1710, 1680, 1660 cm"' NMR (DMSO-dó, 8): 3,65 (2H, breites s), 3,9 (3H, s), 4,0 (2H, breites s), 5,30 (IH, d, J = 5Hz), 5,63 (1H, d, J = 11Hz), 5,93 (1H, dd, J = 8Hz, 5Hz), 6,95 (1H, s), 7,2-7,70 (11 H, m),

7.52 (1 H, d, J = 11 Hz), 8,52 (1 H, s), 9,70 (1 H, d, J = 8Hz)

(29) Benzhydryl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxy-iminoacetamido]-3-[(Z)-2-cyanovinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 2210, 1770,1715, 1670,1610 cm"'

(30) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacet-amido]-3-[(Z)-2-cyanovinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3300, 2220, 1775, 1670 cm"'

(31) Benzhydryl-7-[2-allyloxyimino-2-(2-formamidothia-zol-4-yl)-acetamido]-3-[(Z)-2-cyanovinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 2210, 1780, 1715, 1680 cm-'

NMR (DMSO-dó, 8): 3,67 (2H, breites s), 3,83-4,17 (2H, m), 4,67 (2H, d, J = 5Hz), 5,12-6,10 (4H, m), 5,30 (1H, d, J = 5Hz), 5,65 (1H, d, J= 11 Hz), 6,95 (1H, s), 7,2-7,7 (11 H, m),

7.53 ( 1 H, d, J = 11 Hz), 8,53 ( 1 H, s), 9,73 ( 1 H, d, J = 8Hz)

(32) Benzhydryl-7-[2-allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-[(Z)-2-cyanovinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 2210, 1770,1715, 1665, 1610 cm-'

(33) 7-[2-Allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acet-amido]-3-[(Z)-2-cyanovinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbon-säure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3300, 2220, 1770, 1670, 1620 cm-1

(34) Benzhydryl-7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-cyanovinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 2210, 1770, 1715,1670, 1610 cm-' NMR (DMSO-dó, 8): 3,63 (2H, breites s), 3,9^,2 (2H, m), 3,92 (3H, s), 5,27 (1H, d, J = 5Hz), 5,63 (1H, d, J= 11 Hz), 5,93 (1H, dd, J = 8Hz, 5Hz), 6,95 (1H, s), 7,2-7,6 (10H, m), 7,53 (1H, d, J = 11 Hz), 8,10 (2H, breites s), 9,6 (1H, d, J = 8Hz)

(3 5) 7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyimino-acetamido]-3-[(Z)-2-cyanovinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3300,2210, 1770,1670,1620 cm-'

(36) Benzhydryl-7-[2-j(Z)-2-cyanovinylthio}-acetamido]-3-[(Z)-2-cyanovinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat

IR (Nujol): 2210, 1780, 1715, 1665 cm-'

NMR (DMSO-dó, 8): 3,7 (2H, breites s), 3,76 (2H, s), 3,8-4,3 (2H, m), 5,30 (1H, d, J = 5Hz), 5,7 (1H, d, J = 10Hz), 5,75 (1H, d, J = 10Hz), 5,83 (1H, dd, J = 8Hz, 5Hz), 7,0 (1H, s), 7,2-7,69 (10H, m), 7,58 (1H, d, J= 10Hz), 7,72 (1H, d, J= 10Hz), 9,27 (1H, d, J = 8Hz)

(37) 7-[2-{(Z)-2-Cyanovinylthio}-acetamido]-3-[(Z)-2-

30

5

Ii)

15

20

25

30

35

40

45

50

55

M)

b5

cyanovinyIthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure IR (Nujol): 3300,2210,1775,1710,1670 cm-' (3 8) Benzhydryl-7-[2-(5-amino-1,2,4-thi adiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamido]-3-[(E)-2-cyanovinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 2210,1780,1720,1680 cm-1 NMR (DMSO-dö, S): 1,24 (3H, t, J = 7Hz), 3,48-3,7 (2H, m), 3,80 (2H, breites s), 4,12 (2H, q, J = 7Hz), 5,15 (IH, d, J = 5Hz), 5,52 (IH, d, J= 15Hz), 3,81 (IH, dd, J = 8Hz, 5Hz), 6,82 (IH, s), 7,0-7,5 (10H, m), 7,61 (IH, d, J= 15Hz), 7,93 (2H, breites s), 9,38 (IH, d, J=8Hz)

(39) 7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyimino-acetamido]-3 -[(E)-2-cyanovinylthiomethyl]-3 -cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3300, 2220, 1780, 1675, 1620 cm"1

(40) Benzhydryl-7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(E)-2-cyanovinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 2210,1780, 1715,1680 cm-'

NMR (DMSO-de, 8): 3,7 (2H, breites s), 3,97-4,1 (2H, m),

3.97 (3H, s), 5,33 (2H, d, J = 5Hz), 5,68 (IH, d, J= 16Hz), 5,98 (IH, dd, J = 8Hz, 5Hz), 7,02 (IH, s), 7,3-7,67 (10H, m), 7,8 (IH, d, J= 16Hz), 8,57 (IH, s), 9,75 (IH, d, J = 8Hz)

(4 t) Benzhydryl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxy-iminoacetamido]-3-(E)-2-cyanovinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 2220,1780,1720, 1675,1615 cm"'

(42) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyimino-acetamido]-3-[(E)-2-cyanovinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3300,2210,1765,1665, 1620 cm"'

(43) Benzhydryl-7-[2-allyloxyimino-2-(2-formamidothia-zol-4-yl)-acetamido]-3 -[(E)-2-cyanovinylthiomethyl]-3 -cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 2220, 1780, 1720. 1680 cm"1 NMR (DMSO-dö, Ô): 3,54-3,78 (2H, m), 3,78-3,9 (2H, m), 4,67 (2H, d, J = 5Hz), 5,2-6,18 (5H, m), 5,63 (IH, d, J= 14Hz),

6.98 (IH, s), 7,25-7,67 (11H, m), 7,78 (IH, d, J= 14Hz), 8,53 (IH, s), 9,8 (IH, d, J = 8Hz)

(44) Benzhydryl-7-[2-allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-[(E)-2-cyanovinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 2220, 1780, 1720,1670, 1615 cm-1

(45) 7-[2-Allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acet-amido]-3-[(E)-2-cyanovinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbon-säure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 2200,1765,1660 cm-'

(46) Benzhydryl-7-[2-allyloxyimino-2-(5-amino-l,2,4-thia-diazol-3-yl)-acetamido]-3-[(E)-2-cyanovinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 2210,1770, 1720, 1670, 1610 cm-' NMR (DMSO-ds, 8): 3,65 (2H, breites s), 3,90 (2H, breites s), 4,7 (2H, d, J = 5Hz), 5,13-6,13 (4H, m), 5,3 (IH, d, J = 5Hz), 5,67 (IH, d, J= 16Hz), 7,0 (IH, s), 7,2-7,67 (10H, m), 7,8 (IH, d, J= 16Hz), 8,13 (2H, breites s), 9,63 (IH, d, J= 8Hz)

(47) 7-[2-Allyloxyimino-2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-[(E)-2-cyanovinylthioethyl]-3-cephem-4-carbon-säure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3300,2220,1770, 1675,1620 cm~'

(48) 7-Amino-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure

IR (Nujol): 1780,1620 cm-'

(49) Benzhydryl-7-amino-3 -[(Z)-2-(3 -pyridyl)-vinylthio-methyl]-3-cephem-4-carboxylat-dihydrochlorid

IR (Nujol): 1780, 1700,1580 cm"1

(50) Benzhydryl-7-(2-hydroxybenzylidenamino)-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat

IR (Nujol): 1770,1710,1620 cm-'

664 571

NMR (DMSO-ds, 8): 3,5-4,0 (4H, m), 5,4 (IH, d, J = 5Hz), 5,7 (IH, d, J = 5Hz), 6,4 (2H, m), 6,8-7,0 (3H, m), 7,1-7,7 (14H, m), 7,7-7,9 (IH, m), 8,3-8,6 (2H, m), 8,77 (IH, s)

Beispiel 32

Eine Lösung von 7-[2-Methoxyimino-2-{2-(2,2,2-trifluor-acetamido)-thiazol-4-yl}-acetamido]-3-vinylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer) (380 mg) und Natrium-acetat (937 mg) in Wasser (8 ml) wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit 6-normaler Salzsäure auf pH =1,6 eingestellt. Diese Lösung wurde der Säulenchromatographie auf dem makroporösen nichtionoge-nen Adsorptionsharz «Diaion HP 20» (15 ml) unterworfen. Nachdem die Säule mit Wasser gewaschen worden war, erfolgte die Eluierung mit 25%igem wässrigem Isopropylalkohol. Die Eluate, die die gewünschte Verbindung enthielten, wurden gesammelt, unter vermindertem Druck eingedampft, um den Isopropylalkohol zu entfernen, und gefriergetrocknet und ergaben 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-vinylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid (syn-Isomer) (170 mg).

Smp.: 195-205 °C(Zers.)

IR (Nujol): 1760, 1650, 1580, 1520 cm"1

NMR (DMSO-dö, 8): 3,1-4,1 (4H, m), 3,83 (3H, s), 5,14 (IH, d, J = 5Hz), 5,15 (IH, d, J= 17Hz), 5,18 (IH, d, J= 10Hz), 5,70 (IH, dd, J = 5Hz und 8Hz), 6,52 (IH, dd, J = 10Hz und 17Hz), 6,72 (IH, s), 7,15 (2H, breites s), 9,52 (IH, d, J = 8Hz)

Beispiel 33

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie in den Beispielen 16,17 und 32 erhalten.

(1) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(3-thietanyIoxyirnino)-acetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (anti-Isomer)

Smp.: 150 °C (Zers.)

IR (Nujol): 1780, 1660, 1520 cm-'

(2) 7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2-isopropoxyiminoacet-amido]-3-[(Z)-2-(l-methyl-3-pyridinio)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

Smp.: 145 °C(Zers.)

IR (Nujol): 1770, 1670,1600 cm-'

(3) 7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyimino-acetamido]-3-(2-trimethylsilylethinylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

Smp.: 123 °C (Zers.)

IR (Nujol): 3300, 3190,2080,1765,1670,1615,1515 cm-1

(4) Benzhydryl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(3-thietanyl-oxyimino)-acetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1780,1720,1670,1620,1530 cm-1

NMR (DMSO-ds, 8): 3,4-4,0 (6H, m), 5,1-5,4 (2H, m), 5,88 (IH, dd, J= 5Hz, 8Hz), 6,40, 6,53 (2H, ABq, J= 12Hz), 6,80 (IH, s), 6,97 (IH, s), 7,10-7,60 (11H, m), 7,80 (IH, m), 8,40 (IH, dd, J = 2Hz, 5Hz), 8,57 (IH, d, J = 2Hz), 9,60 (IH, d, J = 8Hz)

(5) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(3-thietanyloxyimino)-acetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

Smp. : 160 ° C (Zers.)

IR (Nujol): 1760,1660,1620,1540 cm"1

(6) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-cyclopenten-l-yl)-oxy-iminoacetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1760, 1660, 1620, 1580, 1520 cm'"1

NMR (DMSO-ds, 8): 1,70-2,40 (4H, m), 3,60 (2H, s), 3,90, 4,17 (2H, ABq, J= 12Hz), 5,10-5,40 (2H, m), 5,60-5,95 (2H, m), 5,95-6,15 (IH, m), 6,53, 6,87 (2H, ABq, J= 10Hz), 6,70

31

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

664 571

32

( 1 H, s), 7,55 ( 1 H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 8,00 ( 1 H, d, J = 8Hz), 8,47 ( 1 H, d, J = 8Hz), 8,65 ( 1 H, s), 9,50 ( 1 H, d, J = 8Hz)

(7) 7-[2-( 2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-cyclopenten-1 -yl)-oxy-iminoacetamido]-3-[(Z)-2-cyanovinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3300, 2210, 1760, 1660 cm-'

NMR (DMSO-dó, 5): 1,8-2,4 (4H, m), 3,56 (2H, breites s), 3,77 und 4,22 (2H, ABq, J= 14Hz), 5,17 (1 H, d, J = 5Hz), 5,2-6,1 (3H, m), 5,69 (1H, d, J= 11 Hz), 5,73 (1H, dd, J = 8Hz, 5Hz), 6,67 (1 H, s), 7,17 (2H, breites s), 7,72 (1H, d, J = 11Hz), 9,48(1 H, d, J = 8Hz)

(8) 7-[2-Carboxymethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-vinylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1760, 1680-1620, 1580, 1240 cm"1 NMR (DMSO-dó, S): 3,56 (2H, breites s), 3,72 und 3,93 (2H, ABq, J = 18Hz), 4,57 (2H, s), 5,16 (1H, d, J = 17Hz), 5,17 (1H, d, J = 5Hz), 5,21 (1H, d, J= 10Hz), 5,75 (1H, dd, J = 5Hz und 8Hz), 6,52 (1H, dd, J= 10Hz und 17Hz), 6,78 (1H, s), 7,18 (2H, breites s), 9,46 (1H, d, J = 8Hz)

(9) 7-[2-Allyloxyimino-2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-[(Z)-2-(2-methyl-5-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3300,3150, 1760, 1670, 1610, 1580, 1520 cm-'

(10) Benzhydryl-7-[2-allyloxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thia-diazol-3-yl)-acetamido]-3-[(Z)-2-(2-methyl-5-pyridyl)-vinyl-thiomethyl]-3 -cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3300, 3150, 1780, 1720, 1680, 1610, 1530, 1490, 1300, 1240 cm-1

(11) 7-[2-AUyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acet-amido]-3-[(Z)-2-(2-methyl-5-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3300, 3150, 1760, 1670, 1610, 1580, 1520 cm'1

(12) Benzhydryl-7-[2-allyloxyimino-2-(2-aminothiazoI-4-yl)-acetamido]-3-[(Z)-2-(2-methyl-5-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3300, 3150, 1780, 1720, 1670, 1610, 1530, 1300, 1240 cm - '

NMR (CDCh. 5): 2,50 (3H, s), 3,53 (2H, breites s), 3,67 und 4,00 (2H, ABq, J= 14Hz), 4,6-4,9 (2H, m), 5,09 (1H, d, J = 5Hz), 5,2-6,0 (3H, m), 5,99 (IH, dd, J = 5Hz und 8Hz), 6,23 (2H, s), 6,83 (1 H, s), 7,0 (1H, s), 7,1-7-7,5 (11H, m), 7,5-7,8 (1H, m), 8,4-8,6(1 H, m)

(13) Benzhydryl-7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(2-methyl-5-pyridyl)-vinyl-thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

1R (Nujol): 1770, 1710, 1670, 1610, 1515 cm"1

(14) 7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyimino-acetamido]-3-[(Z)-2-(2-methyl-5-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

Smp.: 175 JC (Zers.)

IR (Nujol): 1770, 1665, 1610, 1530 cm-'

(15) Benzhydryl-7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-cyanovinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 2Ì10, 1780, 1720, 1675, 1610 cm-' ( 16) 7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyimino-acetamido]-3-[(Z)-2-cyanovinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3300, 2210, 1770, 1680, 1620 cm-' (17) Benzhydryl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxy-iminoacetamido]-3-[(Z)-2-cyanovinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 2210, 1770, 1715, 1670, 1610 cm"' NMR (DMSO-dó, 5): 3,7 (2H, breites s), 3,80-4,2 (2H, m), 3,88 (3H, s), 5,3 (1H, d, J = 5Hz), 5,68 (1H, d, J = 11Hz), 5,93 (1H, dd, J = 8Hz, 5Hz), 6,80 (1H, s), 6,98 (1H, s), 7,1-7,7 (12H, m), 7,61 ( 1 H, d, J = 11 Hz), 9,67 (1 H, d, J = 8Hz)

( 18) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacet-amido]-3-[(Z)-2-cyanovinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3300, 2220, 1775, 1670 cm-'

(19) Benzhydryl-7-[2-allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-[(Z)-2-cyanovinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 2210, 1770, 1715, 1665, 1610 cm-'

NMR (DMSO-dó, S): 3,65 (2H, breites s), 3,8-4,2 (2H, m), 3,60 (2H,d,J = 5Hz), 5,0-6,1 (4H, m), 5,3 (1H, d, J = 5Hz),

5.63 (1H, d, J = 11 Hz), 6,75 (1H, s), 6,95 (1H, s), 7,0-7,7 (12H, m), 7,6 ( 1 H, d, J = 11 Hz), 9,63 ( 1 H, d, J = 8Hz)

(20) 7-[2-Allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acet-amido]-3-[(Z)-2-cyanovinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbon-säure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3300,2220, 1770,1670, 1620 cm"'

(21 ) Benzhydryl-7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-cyanovinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 2210, 1770,1715,1670,1610 cm-'

(22) 7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxy-iminoacetamido]-3-[(Z)-2-cyanovinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3300, 2210, 1770, 1670, 1620 cm-'

(23) Benzhydryl-7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamido]-3-[(E)-2-cyanovinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 2210,1780, 1720, 1680 cm-'

(24) 7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyimino-acetamido]-3-[(E)-2-cyanovinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3300, 2220, 1780, 1675, 1620 cm-'

(25) Benzhydryl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxy-iminoacetamido]-3-[(E)-2-cyanovinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 2220, 1780, 1720, 1675, 1615 cm-'

NMR (DMSO-dó, S): 3,4-3,75 (2H, m), 3,77 (3H, s), 3,8-4,0 (2H, m), 5,15 (1H, d, J = 5Hz), 5,52 (1H, d, J= 16Hz), 5,77 (IH, dd, J = 8Hz, 5Hz), 6,61 (1H, s), 6,81 (1H, s), 7,03 (2H, breites s), 7,1-7,5 (10H, m), 7,62 (1H, d, J= 16Hz), 9,40 (1H, d, J = 8Hz)

(26) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacet-amido]-3-[(E)-2-cyanovinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3300, 2210, 1765, 1665, 1620 cm-'

(27) Benzhydryl-7-[2-allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-[(E)-2-cyanovinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 2220,1780,1720, 1670,1615 cm-'

NMR (DMSO-dó, 8): 3,5-3,8 (2H, m), 3,93 (2H, breites s),

4.64 (2H, d, J = 5Hz), 5,16-6,2 (5H, m), 5,67 (1H, d, J= 15Hz), 6,8 (1H, s), 7,0 (1H, s), 7,18-7,67 (12H, m), 7,82 (1H, d,

J = 15Hz), 9,72 (1H, d, J = 8Hz)

(28) 7-[2-Allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acet-amido]-3-[(E)-2-cyanovinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbon-säure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 2200, 1765,1660 cm-'

(29) Benzhydryl-7-[2-allyloxyimino-2-(5-amino-l,2,4-thia-diazol-3-yl)-acetamido]-3-[(E)-2-cyanovinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 2210, 1770,1720,1670,1610 cm"'

(30) 7-[2-Allyloxyimino-2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-[(E)-2-cyanovinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3300, 2220, 1770, 1675, 1620 cm"1

Beispiel 34

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

bO

b5

wie in Beispiel 19 erhalten.

(1 ) Benzhydryl-7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-isopro-poxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(l-methyl-3-pyridmio)-vinyl-thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylatnitrat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1780, 1720, 1670, 1540 cm-'

(2) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yI)-2-isopropoxyiminoacet-amido]-3-[(Z)-2-(l-methyl-3-pyridinio)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

Smp.: 145 °C (Zers.)

IR (Nujol): 1770,1670,1600 cm-'

Beispiel 35

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie in Beispiel 21 erhalten.

(1) p-Nitrobenzyl-7-[2-(p-nitrobenzyloxycarbonyl-methoxyimino)-2-{2-(2,2,2-trifluoracetamido)-thiazol-4-yl}-acetamido]-3-vinylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1760, 1730, 1680, 1605, 1580, 1520, 1350, 1260, 1210 cm-1

(2) Benzhydryl-7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-isopro-poxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(l-methyl-3-pyridinio)-vinyl-thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylatnitrat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1780, 1720, 1670,1540 cm"1

(3) Benzhydryl-7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(3-thiet-anyloxyimino)-acetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthio-methyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1770,1660,1240, 1160 cm-'

(4) Benzhydryl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(3-thietanyl-oxyimino)-acetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1780, 1720, 1670, 1620, 1530 cm-'

(5) Benzhydryl-7-[2-(2-cyclopenten-l-yl)-oxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinyl-thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1770, 1660, 1530 cm-1

(6) Benzh ydryl-7-[2-(2-cyclopenten-1 -yl)-oxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido]-3-[(Z)-2-cyanovinylthio-methyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 2220,1780,1720,1680 cm-1

(7) p-Nitrobenzyl-7-[2-methoxyimino-2-{2-(2,2,2-trifluor-acetamido)-thiazol-4-yl}-acetamido]-3-vinylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1760, 1720, 1670, 1510, 1345, 1250, 1210 cm-1

(8) p-Nitrobenzyl-7-(2-phenylacetamido)-3-vinylthio-methyl-3-cephem-4-carboxylat

IR (Nujol): 3270, 1760,1720, 1660, 1525,1350 cm-'

(9) Benzhydryl-7-[2-allyloxyimino-2-(5-amino-l,2,4-thia-diazol-3-yl)-acetamido]-3-[(Z)-2-(2-methyl-5-pyridyl)-vinyl-thiomethyI]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3300, 3150, 1780, 1720, 1680, 1610, 1530, 1490, 1300, 1240 cm-1

( 10) Benzhydryl-7-[2-allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-[(Z)-2-(2-methyl-5-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3300,3150,1780,1720,1670,1610,1530, 1300, 1240 cm-1

(11) Benzhydryl-7-[2-allyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido]-3-[(Z)-2-(2-methyl-5-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3250, 3150, 1780,1710, 1690,1660,1540,1270, 1240 cm-1

(12) Benzhydryl-7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(2-methyl-5-pyridyl)-vinyl-thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1770,1710,1670,1610,1515 cm-1

(13) Benzhydryl-7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-

33 664 571

ethoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-cyanovinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 2210, 1780, 1720, 1675, 1610 cm"1

(14) Benzhydryl-7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-

5 methoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-cyanovinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 2210,1780,1710,1680,1660 cm-1

(15) Benzhydryl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxy-iminoacetamido]-3-(Z)-2-cyanovinylthiomethyl]-3-cephem-4-

fo carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 2210,1770,1715,1670,1610 cm-1

(16) Benzhydryl-7-[2-allyloxyimino-2-(2-formamidothia-zol-4-yl)-acetamido]-3-[(Z)-2-cyanovinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

ts IR (Nujol): 2210, 1780, 1715, 1680 cm-1

(17) Benzhydryl-7-[2-allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-[(Z)-2-cyanovinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 2210,1770,1715,1665,1610 cm-' 20 (18) Benzhydryl-7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-cyanovinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 2210,1770, 1715, 1670, 1610 cm-1 ( 19) Benzhydryl-7-[2-{(Z)-2-cyanovinylthio}-acetamido]-3-25 [(Z)-2-cyanovinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat IR (Nujol): 2210, 1780, 1715, 1665 cm-1

(20) Benzhydryl-7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamido]-3-[(E)-2-cyanovinylthiomethylj-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

30 IR (Nujol): 2210,1780,1720,1680 cm"1

(21) Benzhydryl-7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(E)-2-cyanovinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 2210,1780, 1715,1680 cm-1 35 (22) Benzhydryl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxy-iminoacetamido]-3-[(E)-2-cyanovinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

1R(Nujol): 2220, 1780, 1720, 1675, 1615 cm-1

(23) Benzhydryl-7-[2-alIyIoxyimino-2-(2-formamidothia-40 zol-4-yl)-acetamido]-3-[(E)-2-cyanovinylthiomethyl]-3-

cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 2220,1780,1720,1680 cm"1

(24) BenzhydryI-7-[2-allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(E)-2-cyanovinylthiomethyl]-3-cephem-4-

45 carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 2220,1780,1720,1670,1615 cm-1

(25) Benzhydryl-7-[2-allyloxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thia-diazol-3-yl)-acetamido]-3-[(E)-2-cyanovinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

50 IR (Nujol): 2210, 1770,1720, 1670, 1610 cm-1

(26) BenzhydryI-7-amino-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vmylthio-methyl]-3-cephem-4-carboxylat-dihydrochlorid

IR (Nujol): 1780, 1700,1580 cm-1

(27) Benzhydryl-7-(2-hydroxybenzylidenamino)-3-[(Z)-2-55 (3-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat

IR (Nujol): 1770,1710,1620 cm-'

Beispiel 36

bo Zu einer Lösung von Benzhydryl-7-(2-hydroxybenzyliden-amino)-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (2,3 g) in Ethylacetat (46 ml) wurde bei Umgebungstemperatur konzentrierte Salzsäure (1 ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde 30 Minuten lang gerührt, wobei sich bs ein aus einem viskosen Öl bestehender Niederschlag bildete. Die obere Schicht wurde durch Dekantieren entfernt, und das resultierende Öl wurde mit einem Gemisch aus Ethanol und Diethylether verrieben und ergab Benzhydryl-7-amino-3-[(Z)-

664 571

34

2-(3-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat-dihydrochlorid (2,2 g).

IR (Nujol): 1780, 1700, 1580 cm"1 NMR (DMSO-ds, Ô): 3.7-4,3 (4H, m), 5,3 (2H, m), 6,90 (1H, s), 7.1-7,7 (10H, m), 8,0 (1H, m), 8,3-9,0 (3H, m)

Beispiel 37

Die folgende Verbindung wurde durch Umsetzung von p-Nitrobenzyl-7-[2-(p-nitrobenzyloxycarbonylmethoxy-imino)-2-{2-(2,2,2-trifluoracetamido)-thiazol-4-ylt-acetamido]-

3-vinylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) in

ähnlicher Weise wie in Beispiel 26 erhalten.

7-[2-Carboxymethoxyimino-2-{2-(2,2,2-trifluoracetamido]-thiazol-4-yl}-acetamido]-3-vinylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

i IR (Nujol): 3250, 1770, 1720, 1655, 1580, 1540, 1270, 1210 cm -1

NMR (DMSO-ds, 8): 3,4-3,7 (2H, m), 3,73 und 3,94 (2H, ABq, J = 18Hz), 4,65 (2H, s), 5,17 (IH, d, J = 17Hz), 5,19 (IH, d, J = 5Hz), 5,22 (IH, d, J= 10Hz), 5,70 (1H, dd. J = 5Hz und •o 8Hz), 6,52 (IH, dd, J= lOHzund 17Hz), 7,56 (IH, s), 9,67 (IH, d, J = 8Hz)

Claims (10)

664 571 ~> PATENTANSPRÜCHE 1. Cephemverbindungen der Formel:
1. „1 Sv.

   (i)

   CH2S-A-R

   wonn

   R1 für Amino oder geschütztes Amino steht,

   R2 für Aryl, das einen oder mehrere geeignete Substituenten haben kann, eine heterocyclische Gruppe, die einen oder mehrere geeignete Substituenten haben kann, Cyano, Wasserstoff oder Triniederalkylsilyl steht,

   R3 für Carboxyl oder geschütztes Carboxyl steht und A für -CH = CH- oder -C s C- steht,

   und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.
2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 für Amino, Acylamino oder Arniederalkylidena-mino, das Hydroxyl aufweisen kann, steht.
3. 3

   664 571

   worin R2, R3 und A die obigen Bedeutungen haben, oder deren reaktionsfähiges Derivat an der Aminogruppe oder ein Salz davon einer Acylierungsreaktion unterwirft.

   3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass

   R1 für Amino,

   Arylniederalkanoylamino,

   geschütztes Aminothiazolylniederalkanoylamino mit einer Niederalkoxyiminogruppe,

   Aminothiazolylniederalkanoylamino mit einer Neideral-koxyiminogruppe,

   geschütztes Aminothiazolylniederalkanoylamino mit einer Niederalkinyloxyiminogruppe, Aminothiazolylniederalkanoylamino mit einer Niederalkinyloxyiminogruppe,

   geschütztes Aminothiazolylniederalkanoylamino mit einer N iederalkenyloxyiminogruppe, Aminothiazolylniederalkanoylamino mit einer Niederal-kenyloxyiminogruppe,

   geschütztes Aminothiazolylniederalkanoylamino mit einer geschützten Carboxyniederalkoxyiminogruppe, geschütztes Aminothiazolylniederalkanoylamino mit einer Carboxyniederalkoxyiminogruppe, Aminothiazolylniederalkanoylamino mit einer Carboxyniederalkoxyiminogruppe,

   geschütztes Aminothiazolylniederalkanoylamino mit einer Cycloniederalkenyloxyiminogruppe, Aminothiazolylniederalkanoylamino mit einer Cyclonie-deralkenyloxyiminogruppe,

   geschütztes Aminothiazolylniederalkanoylamino mit einer Thietanyloxyiminogruppe,

   Aminothiazolylniederalkanoylamino mit einer Thietanyloxyiminogruppe,

   Aminothiadiazolylniederalkanoylamino mit einer Niederalkoxyiminogruppe,

   Aminothiadiazolylniederalkanoylamino mit einer Nie-deralkenyloxyiminogruppe, Cyanoniederalkenylthioniederalkanoylamino oder Benzylidenamino, das Hydroxyl aufweisen kann,

   steht;

   R2 für Cyano, Aryl, Pyridyl, Niederalkylpyridyl, Wasserstoff oder Triniederalkylsilyl steht;

   A für-CH = CH-oder-C = C-steht; und Rj für Carboxyl oder geschütztes Carboxyl steht.
4. 4. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass

   R1 für Amino,

   Phenylniederalkanoylamino,

   Acylaminothiazolylniederalkanoylamino mit einer Niederalkoxyiminogruppe,

   Aminothiazolylniederalkanoylamino mit einer Niederalkoxyiminogruppe, 5 Acylaminothiazolylniederalkanoylamino mit einer Niederalkinyloxyiminogruppe,

   Aminothiazolylniederalkanoylamino mit einer Niederalkinyloxyiminogruppe,

   Acylaminothiazolylniederalkanoylamino mit einer Nie-io deralkenyloxyiminogruppe,

   Aminothiazolylniederalkanoylamino mit einer Niederal-kenyloxyiminogruppe,

   Acylaminothiazolylniederalkanoylamino mit einer ver-esterten Carboxyniederalkoxyiminogruppe, i5 Acylaminothiazolylniederalkanoylamino mit einer Carboxyniederalkoxyiminogruppe,

   Aminothiazolylniederalkanoylamino mit einer Carboxyniederalkoxyiminogruppe, Acylaminothiazolylniederalkanoylamino mit einer 20 Cycloniederalkenyloxyiminogruppe,

   Aminothiazolylniederalkanoylamino mit einer Cyclonie-deralkenyloxyiminogruppe,

   Acylaminothiazolylniederalkanoylamino mit einer Thietanyloxyiminogruppe, 25 Aminothiazolylniederalkanoylamino mit einer Thietanyloxyiminogruppe,

   Aminothiadiazolylniederalkanoylamino mit einer Niederalkoxyiminogruppe,

   Aminothiadiazolylniederalkanoylamino mit einer Nie-3o deralkenyloxyiminogruppe,

   Cyanoniederalkenylthioniederalkanoylamino oder Benzylidenamino, das Hydroxyl aufweisen kann,

   steht;

   R2 für Cyano, Phenyl, Pyridyl, Niederalkylpyridyl, Wasser-35 stoff oder Triniederalkylsilyl steht;

   A für-CH = CH-oder-C = C-steht; und R3 für Carboxyl oder verestertes Carboxyl steht.
5. 5. Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass

   40 R1 für Aminothiazolylniederalkanoylamino mit einer Nie-deralkenyloxyiminogruppe oder Aminothiazolylnieder-alkanoylamino mit einer Cycloniederalkenyloxyimino-gruppe steht,

   R2 für Pyridyl steht,

   45 A für -CH = CH- steht und R3 für Carboxyl steht.
6. 6. Als Verbindungen nach Anspruch 5: 7-[2-(2-Aminothia-zol-4-yl)-2-allyloxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyri-dyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

   50 und 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-cyclopenten-l-yl)-oxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).
7. 7. Verfahren zur Herstellung von neuen Cephemverbindungen der Formel :

   55 ^S.

   ch2s-a-r

   (Ib)

   worin Rj für Acylamino steht und R2, R3 und A die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, oder deren pharmazeutisch unbedenklichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

   65

   ch2s-a-r

   (Ia)
8. 8. Verfahen zur Herstellung von neuen Cephemverbindungen der Formel: 5

   •ch2s-a-r

   (I)

   worin R1, R2, R3 und A die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, oder deren pharmazeutisch unbedenklichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel : 15

   worin R1 und R3 die obigen Bedeutungen haben und Yi für einen Säurerest steht, oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel:

   R2-A-SH

   (III)

   worin R2 und A die obigen Bedeutungen haben, oder einem Salz davon umsetzt.
9. 9. Verbindungen der Formel:

   r13-conh'

   11. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, dass es eine wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon in Kombination mit einem pharmazeutisch unbedenklichen, praktisch nicht toxischen Träger oder Exci-piens enthält.

   12. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparates, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon als Wirkstoffkomponente mit einem inerten Träger mischt.

   (II)

   20

   25

   (Ile)

   worin R13 für Cyanoniederalkenylthioniederalkyl oder eine Gruppe der Formel:

   b N

   Ò-R6

   steht, worin Rs für Amino oder geschütztes Amino steht, R6 für Niederalkenyl, Niederalkinyl oder Isopropyl steht und Z 45 für N oder CH steht, R3 für Carboxyl oder geschütztes Carboxyl steht; und Yi für einen Säurerest steht, und ihre Salze als Mittel zur Ausführung des Verfahrens nach Anspruch 8.
10. 10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der im Anspruch 9 gegebenen Formel (Ile) oder eines Salzes davon, 50 dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

    .S