JPS63188685A - セフエム化合物および医薬として許容されるその塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は、細菌感染症の予防および治療用として優れ
た薬理効果を有する新規なセフェム化合物および医薬と
して許容されるその塩に関するものである。

［従来の技術］ 抗菌性を有するセフェム化合物としては、例えば本願出
願人の提案に係る特開昭５７−６７５８１号や特開昭５
７−７７６８９号等多くのものが知られており、今なお
盛んに研究が進められている。

［発明の目的］ この発明は、抗菌作用を有し細菌感染症の予防および治
療用として有用な新しいセフェム化合物および医薬とし
て許容されるその塩を提供しようとするものである。

［発明の構成］ この発明は、一般式 ［式中 Ｒ１゛はアミノ基またはアシルアミノ基Ｒ２はカルボキ
シ基または保護されたカルボキシ基 Ｒ３は水素または低級アルキル基 Ｒ４は水素またはヒドロキシ保護基 Ａは低級アルキレン基または低級アルキレン基、および ｎは０または１］ で示されるセフェム化合物および医薬として許容される
その塩を提供するものである。

本明細書において「低級」とは、特に指示がなければ、
炭素原子１〜６個を意味するものとする。

前記Ｒ１における「アシルアミノ」の「アシル」部分と
しては、カルバモイル基、脂肪族アシル基および芳香族
基を含むアシル基すなわち芳香族アシル基、または複素
環基を含むアシル基すなわち複素環アシル基等が好適例
として挙げられる。

これらのアシル基の好適な例としては、例えばホルミル
、アセチル、スクシニル、ヘキサノイル、ヘプタノイル
、ステアロイル等の低級または高級アルカノイル： 例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、第３
級ブトキシカルボニル、第３級ペンチルオキシカルボニ
ル、ヘプチルオキシカルボニル等の低級または高級アル
コキシカルボニル：例えばメタンスルホニル、エタンス
ルホニル等の低級または高級アルカンスルホニル；等の
ような脂肪族アシル； 例えばベンゾイル、トルオイル、ナフトイル等のアロイ
ル； 例えばフェニルアセチル〜フェニルプロピオニル等のフ
ェニル（低級）アルカノイルのようなアル（低級）アル
カノイル； 例えばフェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニ
ル等のアリールオキシカルボニル；例えばフェノキシア
セチル、フェノキシプロビオニル等のアリールオキシ（
低級）アルカノイル； 例えばフェニルグリオキシロイル、ナフチルグリオキシ
ロイル等のアリールグリオキシロイル；例えばベンゼン
スルホニル、ｐ−トルエンスルホニル等のアレンスルホ
ニル；等のような芳香族アシル； 例えばテノイル、フロイル、ニコチノイル等の複素環カ
ルボニル； 例えばチェニルアセチル、チアゾリル、チアジアゾリル
アセチル、テトラゾリルアセチル等の複素環（低級）ア
ルカノイル； 例えばチアゾリルグリオキシロイル、チェニルグリオキ
シロイル等の複素環グリオキシロイル；等のような複素
環アシルが挙げられ、 上記「複素環カルボニル」、「複素環（低級）アルカノ
イル」および「複素環グリオキシロイル」における好適
な「複素環」部分をさらに詳しく説明すると、酸素、硫
黄、窒素等のようなペテロ原子を少なくとも１個含む飽
和または不飽和複素単環基または複素多環基を意味する
。

さらに、特に好ましい複素環基としては、窒素原子１〜
４個を含む不飽和３〜８員環、さらに好ましくは５〜６
員環の複素単環基、その例として、ピロリル、ピロリニ
ル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジルおよびそのＮ
−オキサイド、ジヒドロピリジル、ピリミジル、ピラジ
ニル、ピリダジニル、例えば４Ｈ−１，２，４−トリア
ゾリル、ＩＨ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，
２，３−トリアゾリル等のトリアゾリル、例えばＩＨ−
テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル等のテトラゾリル等
；窒素原子１〜４個を含む飽和３〜８員環、さらに好ま
しくは５〜６員環の複素単環基、例えば、ピロリジニル
、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル等；窒
素原子１〜４個を含む不飽和縮合複素環基、例えば、イ
ンドリル、イソインドリル、インドリシェル、ベンズイ
ミダゾリル、キノリル、イソキノリル、イミダゾリル、
ベンゾトリアゾリル等；酸素原子１〜２個および窒素原
子１〜３個を含む不飽和３〜８員環、さらに好ましくは
５〜６員環の複素単環基、その例として、オキサシリル
、イソオキサシリル、例えば１，２．４−オキサジアゾ
リル、１，３．４−オキサジアゾリル、１゜２．５−オ
キサジアゾリル等のオキサジアゾリル等； 酸素原子１〜２個および窒素原子１〜３個を含む飽和３
〜８員環、さらに好ましくは５〜６員環の複素単環基、
例えば、モルホリニル、シトノニル等； 酸素原子１〜２個および窒素原子１〜３個を含む不飽和
縮合複素環基、例えば、ベンズオキサシリル、ベンズオ
キサジアゾリル等； 硫黄原子１〜２個および窒素原子１〜３個を含む不飽和
３〜８員環、さらに好ましくは５〜６員環の複素単環基
、その例として、チアゾリル、イソチアゾリル、例えば
１，２．３−チアジアゾリル、１，２．４−チアジアゾ
リル、１，３．４−チアジアゾリル、１，２．５−チア
ジアゾリル等のチアジアゾリル、ジヒドロチアジニル等
；硫黄原子１〜２個および窒素原子１〜３個を含む飽和
３〜８員環、さらに好ましくは５〜６員環の複素単環基
、例えば、チアゾリジニル等；硫黄原子１〜２個を含む
不飽和３〜８員環、さらに好ましくは５〜６員環の複素
単環基、例えば、チェニル、ジヒドロジチイニル、ジヒ
ドロジチオリル等； 硫黄原子１〜２個および窒素原子１〜３個を含む不飽和
縮合複素環基、例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチア
ジアゾリル等； 酸素原子１個を含む不飽和３〜８員環、さらに好ましく
は５〜６員環の複素単環基、例えば、フリル等； 酸素原子１個およびイオク原子１〜２個を含む不飽和３
〜８員環、さらに好ましくは５〜６員環の複素単環基、
例えば、ジヒドロオキサチイニル等； 硫黄原子１〜２個を含む不飽和縮合複素環基、例えば、
ベンゾチェニル、ペンゾジチイニル等；酸素原子１個お
よび硫黄原子１〜２個を含む不飽和縮合複素環基、例え
ば、ベンズオキサチイニル等のような複素環基が挙げら
れる。

上記複素環基について言及すれば、複素環基が特定的に
、その分子中に置換基としてアミノまたは保護されたア
ミノ基を有するチアゾリル基またはチアジアゾリル基で
ある場合、チアゾリル基またはチアジアゾリル基には、
チアゾール環またはチアジアゾール環の特異的挙動に基
づく互変異性体が含まれる。すなわち、例えばアミノ−
または保護されたアミノ−チアゾリル基または−チア（
式中、Ｒａはアミノまたは保護されたアミノ、ＢはＣＭ
またはＮを意味する）で示され、式（式中、Ｒ”および
Ｂはそれぞれ前と同じ意味）で示される構造を取る場合
、式（Ａ′）で示される基はまた別に、互変異性体の式
： じ意味であり、Ｒａはイミノまたは保護されたイミノを
意味する）で示すこともできる。すなわち、式（Ａ′）
および（Ａ″）で示される基はいずれも互変異性平衡状
態にあり、この関係は下記平衡式で示される。

（Ａ’　）　　　　　　　　（Ａ″） （式中、Ｒ”、Ｂおよび　ａｆはそれぞれ前と同じ意味
）。

上記の様な２−アミノチアゾール化合物またはチアジア
ゾール化合物と、２−イミノチアゾリン化合物またはチ
アジアゾリン化合物との間のこれらの互変異性の形式は
周知であり、これら両方の互変異性体が平衡関係にあっ
て相互間に変化しうる状態にあることは当業者にとって
は自明の理であり、従ってそのような異性体が、化合物
それ自体の同じ範噴に含まれることは当然である。すな
わち互変異性の両方の形は明らかにこの発明の範囲内に
包含される。従ってこの明細書においては、その様な互
変異性体を含む目的化合物および原料化合物は便宜上、
それらの表現の一つ、すなわち２−アミノ−（または保
護されたアミノ）チアゾリルまたはチアジアゾリルを用
いて、式：前記アシル部分は、例えばメチル、エチル等
の低級アルキル；例えばメトキシ、エトキシ、プロポキ
シ等の低級アルコキシ；例えばメチルチオ、エチルチオ
等の低級アルキルチオ；例えばメチルアミノ等の低級ア
ルキルアミノ；例えばシクロペンチル、シクロヘキシル
等のシクロ（低級）アルキル；例えばシクロへキセニル
、シクロへキサジェニル等のシクロ（低級）アルケニル
；ハロゲン；アミノ；保護されたアミノ；ヒドロキシ：
保護されたヒドロキシ；シアノ；ニトロ；カルボキシ：
保護されたカルボキシ；スルホ；スルファモイル；イミ
ノ；オキソ；例えばアミノメチル、アミノエチル等のア
ミノ（低級）アルキル；カルバモイルオキシ；式：＝Ｎ
−ＯＲ’　　［式中、Ｒ６は水素、例えばメチル、エチ
ル、プロピル等の低級アルキル、例えばビニル、アリル
、２−ブテニル等の低級アルケニル、例えばエチニル、
２−プロピニル等の低級アルキニル、例えばシクロプロ
ピル、シクロヘキシル等のシクロ（低級）アルキル、例
えばベンジル、フェネチル等のフェニル（低級）アルキ
ルのようなアル（低級）アルキル、例えばカルボキシメ
チル、１−カルボキシエチル等のカルボキシ（低級）ア
ルキル、保護されたカルボキシ（低級）アルキル等を意
味する］で示される基のような同じまたは異なる適当な
１換基を１〜１０個有していてもよい。

上記に関連して、アシル部分が置換基として式：＝Ｎ−
ＯＲ’　　（式中、Ｒ６は前と同じ意味）で示される基
を有する場合、二重結合の存在に起因する幾何異性体（
シン異性体およびアンチ異性体）が存在し、例えば、シ
ン異性体は、式：％式％ で示される基を有する一つの幾何異性体を意味し、対応
するアンチ異性体は、式： ％式％ で示される基を有する別の幾何異性体を意味する。

前記Ｒ２における好適な「保護されたカルボキシ部分」
としては、エステル化されたカルボキシが挙げられ、こ
の「エステル化されたカルボキシ」は以下の説明を参照
すればよい。

エステル化されたカルボキシのエステル部分の好適な例
としては、少なくとも１個の適当な置換基を有していて
もよい。

例えばメチルエステル、エチルエステル、プロピルエス
テル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブ
チルエステル、第３級ブチルエステル、ペンチルエステ
ル、ヘキシルエステル、１−シクロプロピルエチルエス
テル等の低級アルキルエステル、その例として、例えば
アセトキシメチルエステル、プロピオニルオキシメチル
エステル、ブチリルオキシメチルエステル、バレリルオ
キシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル
、ヘキサノイルオキシメチルエステル、１（または２）
−アセトキシエチルエステル、１（または２または３）
−アセトキシプロピルエステル、１（または２または３
または４）−アセトキシブチルエステル、１（または２
）−プロピオニルオキシエチルエステル、１（または２
または３）−プロピオニルオキシプロビルエステル、１
（または２）−ブチリルオキシエチルエステル、１（ま
たは２）−イソブチリルオキシエチルエステル、１（ま
たは２）−ピバロイルオキシエチルエステル、１（また
は２）−ヘキサノイルオキシエチルエステル、イソブチ
リルオキシメチルエステル、２−エチルブチリルオキシ
メチルエステル、３．３−ジメチルブチリルオキシメチ
ルエステル、１（または２）−ペンタノイルオキシエチ
ルエステル等の低級アルカノイルオキシ（低級）アルキ
ルエステル、例えば２−メシルエチルエステル等の低級
アルカンスルホニル（低級）アルキルエステル、例えば
２−沃化エチルエステル、２．２．２−トリクロロエチ
ルエステル等のモノ（またはジまたはトリ）−ハロ（低
級）アルキルエステル、例えばメトキシカルボニルオキ
シメチルエステル、エトキシカルボニルオキシメチルエ
ステル、２−メトキシカルボニルオキシエチルエステル
、１−エトキシカルボニルオキシエチルエステル、１−
イソプロポキシカルボニルオキシエチルエステル等の低
級アルコキシカルボニルオキシ（低級）アルキルエステ
ル、フタリジリデン（低級）アルキルエステル、または
例えば（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキシ−
ルー４−イル）メチルエステル、（５−エチル−２−オ
キソ−１，３−ジオキソ−ルー４−イル）メチルエステ
ル、（５−プロピル−２−オキソ−１゜３−ジオキソ−
ルー４−イル）エチルエステル等の（５−低級アルキル
ー２−オキソ−１，３−ジオキソ−ルー４−イル）（低
級）アルキルエステル； 例えばビニルエステル、アリルエステル等の低級アルケ
ニルエステル； 例えばエチニルエステル、プロピニルエステル等の低級
アルキニルエステル； 例えばベンジルエステル、４−メトキシベンジルエステ
ル、４−ニトロベンジルエステル、フェネチルエステル
、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル、ビス（
メトキシフェニル）メチルエステル、３．４−ジメトキ
シベンジルエステル、４−ヒドロキシ−３，５−ジ第３
級ブチルベンジルエステル等の少なくとも１個の置換基
を有していてもよいアル（低級）アルキルエステル；例
えばフェニルエステル、４−クロロフェニルエステル、
トリルエステル、第３級ブチルフェニルエステル、キシ
リルエステル、メシチルエステル、クメニルエステル等
の少なくとも１個の置換基を有していてもよいアリール
エステル；フタリジルエステル等のようなエステルが挙
げられる。

上記のようなエステル化されたカルボキシの好ましい例
としては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニ
ル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、第
３級ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、
第３級ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカル
ボニル、１−シクロプロピルエトキシカルボニル等の低
級アルコキシカルボニル、ニトロ基を有していてもよい
、例えばベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオ
キシカルボニル等のフェニル（低級）アルコキシカルボ
ニル、および例えばアセトキシメトキシカルボニル、ピ
バロイルオキシメトキシカルボニル等の低級アルカノイ
ルオキシ（低級）アルコキシカルボニルが挙げられる。

Ｒ４における好適なヒドロキシ保護基としては、例えば
トリメチルシリル、第３級ブチルジメチルシリル等のト
リ有機基置換シリルエーテル残基、例えば第３級ブチル
、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、トリチル、メチルチ
オメチル、メトキシメチル、β−メトキシエトキシメチ
ル等の非環式エーテル残基、例えば２−テトラヒドロピ
ラニル、４−メトキシ−４−テトラヒドロピラニル等の
環式エーテル残基、例えばアセチル、クロロアセチル等
のエステル残基、例えばβ、β、β−トリクロロエトキ
シカルボニル、β−トリメチルシリルエトキシカルボニ
ル等のエステル化されたカルボキシ基等のような有機化
学の分野で使用される慣用のヒドロキシ保護基が挙げら
れる。　”この発明の目的化合物（Ｉ）の医薬として許
容される好適な塩類は慣用の無毒な塩類であり、その例
としては例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカ
リ金属塩およびカルシウム塩、マグネシウム塩等のアル
カリ土類金属塩のような金属塩、アンモニウム塩、トリ
メチルアミン塩、トリエチルアミン塩、とリジン塩、ピ
コリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ、Ｎ’−ジベ
ンジルエチレンジアミン塩等の有機塩基との塩、ギ酸塩
、酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等の
有機酸との塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、りん酸
塩等の無機酸との塩、アルギニン塩、アスパラギン酸塩
、グルタミン酸塩等のアミノ酸との塩等が挙げられる。

この発明のセフェム化合物（Ｉ）およびその塩はたとえ
ば次のような方法によって製造することができる。

（以下余白） 製造法ａ 製造法ｂ 製造法Ｃ （■ｃ）　　　　　　　　　　　（ＩＩＩ０上記製造方
（ａ）〜（ｃ）の反応式で示した化合物中の置換基は下
記の意味を表わす。

Ｒ１，Ｒ’　、Ａおよびｎは前と同じ意味であり、 Ｒ２゛は前述のＲ２におけるカルボキシ保護基、Ｒ４゛
はヒドロキシ保護基、 Ｒ８、Ｒｅｌ　、　ｙｔ　？　、　Ｒａはアミノ保護基
でＸは低級アルキルスルホニルオキシ基、アリールスル
ホニルオキシ基またはハロゲン等で、Ｙは一価金属を夫
々意味する。

Ｒ８へＲ６で示されるアミノ保護基としては、ホルミル
、アセチル、プロピオニル等のアシル基やトリフェニル
メタン等のトリアリールアルキル等が非限定的に例示さ
れる０次にＸで示した低級アルキルスルホニルオキシ基
としてはトリメチルスルホニルオキシ基やトリエチルス
ルホニルオキシ基等が、またアリールスルホニルオキシ
基としてはトリフェニルメチルスルホニルオキシ基やト
リトリルメチルスルホニルオキシ基等が、更にハロゲン
としては弗素、塩素、臭素、沃素等が例示される。

（１）製造法（ａ）〜（Ｃ）におけるスルフィド化反応
は化合物（１１ａ　〜１１　ｃ　）および化合物（ＩＩ
Ｉ　ａ　〜ｍ　ｃ　）を溶媒の存在下に反応させること
によって行う、溶媒、としては通常ジメチルホルムアミ
ド。

アセトン、酢酸エチルジオキサン、アセトニトリル、ベ
ンゼン、ヘキサン、テトラヒドロフラン。

塩化メチレン等反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれば
いかなる溶媒でも良く反応温度は冷却下、常温下または
加温下で光を避けて行われる。

（２）製造法（ｂ）および（Ｃ）における還元反応は↑ −Ｓ−の−５−への変換に適用される慣用の方法により
、例えば３塩化燐、塩化第１スズとアセチルクロリドと
の組合わせ、例えば沃化ナトリウム等のアルカリ金属沃
化物と例えば無水トリフルオロ酢酸等の無水トリハロゲ
ン化酢酸との組合わせ等を用いて行なうことができる。

この還元は通常、アセトン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、ヘキサン、クロ
ロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロ
フラン、酢酸エチルのような溶媒中で行なわれるが、反
応に悪影響を及ぼさない溶媒であればいかなる溶媒中で
も行なうことができる。

反応は特に限定されず、通常は冷却下または常温で反応
が行なわれる。

（３）製造法（ｂ）におけるアシル化反応は通常、水、
アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム
、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、
酢酸エチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン
またはその他の反応に悪影響を、及ぼさない一般有機溶
媒等の溶媒中で冷却下または室温で行なわれ、これらの
慣用溶媒は水と混合して使用することもできる。またジ
メチルホルムアミド、オキシ塩化燐、テトラヒドロフラ
ン等で調整されたビルスマイヤー試薬等の慣用縮合剤の
存在下に行うのが好ましい。

（４）製造法（ａ）〜（ｃ）における脱離反応の好適な
方法としては、加水分解、還元等のような常法が挙げら
れる。

（ｉ）加水分解 加水分解は酸の存在下に行なうのが好ましい。

好適な酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等の
無機酸、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピ
オン酸、メタンスルホン酸、ペンゼルスルホン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸等の有機酸、酸性イオン交換樹脂等
が挙げられる。トリフルオロ酢酸およびＰ−トルエンス
ルホン酸のような有機酸をこの反応に使用する場合には
、例えばアニソール等の陽イオン捕捉剤の存在下に反応
を行うのが好ましい。

さらに、上記酸の代りに三フッ化ホウ素、三フッ化ホウ
素−エーテル付加化合物、三塩化アルミニウム、五塩化
アンチモン、塩化第二鉄、塩化第二スズ、四塩化チタン
、塩化亜鉛等のようなりューイス酸もこの反応に使用す
ることができ、リューイス酸を使用する場合には、反応
は好ましくは例えばアニソールのような陽イオン捕捉剤
の存在下に行われる。

加水分解は通常、水、メタノール、エタノール、プロパ
ツール、第三級ブチルアルコール、テトラヒドロフラン
、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルア
セトアミド、ジオキサン、ジクロロメタンのような反応
に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒またはそれらの混合物
の存在下または非存ｉ略行われ、さらに上記酸もそれら
が液体であれば溶媒として使用することができる。

この加水分解の反応温度は特に限定されないが、通常は
冷却下ないし若干温度を上昇させる程度の温度範囲で反
応が行われる。

（ｉ　ｉ）還元 還元は化学的還元および接触還元を含む常法で行われる
。

化学的還元に使用される好適な還元剤は、例えばスズ、
亜鉛、鉄等の金属または例えば塩化クロム、酢酸クロム
等の金属化合物と、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、
トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭
化水素酸等の有機酸または無機酸との組合せである。

接触還元に使用される好適な触媒は、例えば白金板、白
金海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白金、白金線等の
白金触媒、例えばパラジウム海綿、パラジウム黒、酸化
パラジウム、パラジウム−炭素、コロイドパラジウム、
パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム−炭酸バリウム
等のパラジウム触媒、例えば還元ニッケル、酸化ニッケ
ル、ラネーニッケル等のニッケル触媒、例えば還元コバ
ルト、ラネーコバルト等のコバルト触媒、例えば還元鉄
、ラネー鉄等の鉄触媒、例えば還元銅、ラネー銅、ウル
マン銅等の銅触媒等のような慣用のものである。

この還元は通常、水、メタノール、エタノール、プロパ
ツール、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドのような反応に
悪影響を及ぼさない慣用の溶媒またはそれらの混合物中
で行われる。さらに、化学的還元に使用される上記酸が
液体である場合には、それらを溶媒として使用すること
もできる。

またさらに、接触還元に使用される好適な溶媒としては
上記溶媒、およびジエチルエーテル、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン等のようなその他の慣用の溶媒またはそ
れらの混合物が挙げられる。

この還元の反応温度は特に限定されないが、通常は冷却
ないし加温下に反応が行われる。

またこの発明のセフェム化合物（１）は３位に大きな特
徴を有し、該置換基の導入原料となる中間体 の製造方法について簡単に説明する。この導入原して次
のような方法により製造することができる。

（以下余白） この反応式におけるＲ３およびＲ４は前に示した通りで
あり、Ｒ９はトリフェニルメチル、トリフェニルエチル
等のトリアリール低級アルキル、Ｘはハロゲンである。

化合物（ＩＶ）から化合物、（ｍ）への製造法は実施例
１および実施例３で示すような常法により行うことがで
きるが概路次に述べる通りである。

■（ＩＶ）→（ＩＶ−ｔ） （ｒＶｂ−ｔ　）　−（ｒＶｂ−ｚ　）ジメチルホルム
アミド等の反応に悪影響を与えない溶媒中で化合物（ｍ
Ｖ）または（ｒＶｂ−１）をＲ９５Ｈで示すアミンの存
在下チオールと冷却、室温あるいは加温下において反応
させる。

■（ｒｖ、−＋　）→（ＩＶ−２） （ｍＶ）→（■ｂ−１） ジメチルホルムアミド等の反応に悪影響を当たえない溶
媒中で化合物■、−０または■をＲ’ＣｆＬで示すハロ
ゲン化物アミンの存在下で冷却、室温あるいは加温下に
おいて反応させる。

■Ｃｒｙｓ−ｚ　）→（Ｊ−ｓ　） （ＩＶｂ−ｚ　　）　　−（ＩＶａ−ｓ　　）メタノー
ル、テトラヒドロフラン等の反応に悪影響を与えない溶
媒中で化合物（ＩＶ−２）をＲ’ＮＨ，で示すアミンと
冷却、室温あるいは加温下において反応させる。ただし
Ｒ３がＨで示さには１，４−ジオキサン等の水溶性溶媒
の存在下、アンモニア水と反応させる。

■（ＩＶ−ｓ）→（ＩＩＩ） メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン等の反応
に悪影響を与えない可溶性溶媒中で化合物（ＩＶ、−３
）とピリジンの存在下において硝酸銀溶液と反応させる
。反応は室温または加温下において光を避けて行う。

この発明の目的は化合物（１）およびその塩類は新規化
合物であり、強い抗菌活性を示し、ダラム陽性菌および
ダラム陰性菌を含む広汎な病原菌の発育を阻止し、細菌
感染症予防治療剤として有用である。

この発明の化合物を治療のために使用するにあたり、前
記化合物を有効成分として含有し、経口、非経口または
外用投与に適した有機もしくは無機固体状もしくは液状
賦形剤のような医薬として許容される担体と混合して慣
用の医薬剤の形で使用することができる。医薬製剤はカ
プセル、錠剤、糖衣錠、軟膏または座薬のような固体状
で−あってもよいし、溶液、懸濁液またはエマルジョン
のような液状であってもよい、所望によっては上記製剤
中に助剤、安定剤、潤滑剤または乳化剤、緩衝液および
その他乳糖、フマール酸、クエン酸、酒石酸、ステアリ
ン酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、ステアリン酸
マグネシウム、白土、シェークロース、コーンスターチ
、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、落花生油、オリ
ーブ油、カカオ脂、エチレングリコール等のような常用
の添加剤が含まれていてもよい。

化合物の投与量は患者の年齢および症状によって変化す
るが、この発明の化合物は平均１回投与量約１０ｍｇ、
　５０ｍｇ、　１００ｍｇ、　２５０ｍｇ。

５００ｍｇ、１０００ｍｇで病原菌感染症治療に有効で
ある。また、一般的には１日当たり１　ｍｇ／固体〜約
６０００ｍｇ／固体またはそれ以上投与してもよい。

次に本発明の実施例を示すが、本発明はもとより下記の
実施例によって拘束されるものではない。

〔実施例１］ トリフェニルメチルメルカプタン（ＴｒＳＨ２５８，２
ｇ、０．９３モル）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ７
００　ｍｌ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（ＩＩ
）ｒｚ　ＮＥｔ　１２０．８ｇ　、　０．９３モル）を
０℃で滴下し、１．１時間攪拌する。さらにこの懸濁液
に２−クロロメチル−５−ヒドロキシ−４Ｈ−ピラン−
４−オン（１５０ｇ、　０．９３モル）のジメチルホル
ムアミド（）ＯＯｍｌ）溶液を０℃で加え、５０分間攪
拌する。この混合液を酢酸エチル（３ｆｔ）と氷水（２
ｆｔ）の混合液に注ぎ込み析出物を濾過して回収し酢酸
エチルで洗浄して２−トリフェニルメチルチオメチル−
５−ヒドロキシ−４Ｈ−ビラン−４−オン（１９８ｇ）
を得た。さらに有機層を分離し、水で十分に洗浄しさら
に食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶剤を
減圧留去した。残留物をイソプロピルエーテルで粉砕す
ると、第２回回収物（６６，７ｇ　）と第３回回収物（
１８，５ｇ）が得られた。

ＩＲ（ヌジョールｃｍ−’）　：３２３０，１６４５．
１６３５．１５９５ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　δ
　３．３２（２Ｈ，ｓ）、５．８２（ＩＨ，ｓ）、７．
２〜７．５　（１５Ｈ，ｂｓ）　、７．９１　（ＩＨ，
ｓ）　、９．０４　（１）１．ｂｓ）２−（トリフェニ
ルメチルチオ）メチル−５−ヒドロキシ−４Ｈ−ビラン
−４−オン（２５８ｇ、０．６４モル）のジメチルホル
ムアミド（１００ｍｌ）溶液にクロロメチルメチルエー
テル（ＭＯＭＣＩ５７．１ｇ、　０．７１モル）を０℃
で滴下し、さらにジイソプロピルエチルアミン（９１，
ｅｇ、　０．７１モル）を加えた。この混合液を０℃で
１時間攪拌した後室温まで加温し、さらに３時間攪拌し
て、氷水（５Ｌ）と酢酸エチル（３ｆｔ）との混合液に
注ぎ込み、有機層を分離して水と食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥させた後減圧して溶剤を留去した。

油状の残留物を一晩室温で放置して結晶化させ、濾過し
て結晶を回収し、ジイソプロピルエーテルで洗浄すると
２−トリフェニルメチルチオメチル−５−メトキシメト
キシ−４Ｈ−ビラン−４−オン（２１２ｇ）が得られた
。

ＩＲ（ヌジョールｃｍ−’）　：１Ｂ３５．１６１５．
１５８５ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｏ）　：　δ３．２８　
（２Ｈ，ｓ）　、３．３７　（３Ｈ，Ｓ）　、４．９８
（２Ｈ，ｓ）　、５．７７　（ＩＨ，ｓ）　、７．２８
　（１５Ｈ，ｓ）　、８．０２　（ｌ）Ｉ。

２−トリフェニルメチルチオメチル−５−メトキシメト
キシ−４Ｈ−ビラン−４−オン（６０ｇ、　０．１３５
モル）の１．４−ジオキサン（３００ｍｌ）溶液に２８
％アンモニア水（１００ＩＩ１１）を加え、封管中、７
０℃で２２時間加熱した。この反応液を冷却後、蒸発乾
燥させ、残留物をシリカゲル（１，２にｇ）を用いたカ
ラムクロマトグラフィーにより精製し、得られた油状物
質をテトラヒドロフランから晶出させ濾過して回収し、
冷却したテトラヒドロフランとジイソプロピルエーテル
で洗浄すると２−トリフェニルメチルチオメチル−５−
メトキシメトキシ−４−ピリドン（３４，９２ｇ）が得
られた。

ＩＲ（ヌジョールｃｍ−’）：１６３０，１６１５，１
５３５．１５１５　　’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：
　δ３．２１　（２）１．Ｓ）　、３．３５　（３Ｈ，
Ｓ）　、５．０５（２Ｈ，ｓ）　、７．２８　（１５Ｈ
，５）２−トリフェニルメチルチオメチル−５−メトキ
シメトキシ−４−ピリドン（６１，８３ｇｔ　０．１３
９モル）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ　３７０ｍ１）
とメタノール（Ｍｅ０４１４９０　ｍｌ）の溶液に、ピ
リジン（１１，０ｇ、　０．１３９モル）と硝酸銀（２
８，４２ｇ。

０．１６７モル）を水（’ｒｔｍｔ）とメタノール（７
１０ｍｌ）に溶かした溶液を室温で添加した。

この混合物を３５℃に加温し光を避けて２時間攪拌した
。冷却後さらにエーテルを添加し、析出物を濾過して回
収し、エーテルで洗浄すると（５−メドキシメトキシー
４−ピリドン−２−イル）メチル硫化銀（３５，８７ｇ
）が得られた。

ＩＲ（ヌジョールｃｍ−’）　：１ｆｉ５０，１５３０
一方オキシ塩化燐（５，７５ｇ　）とジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ：２．７４ｇ　）より調製したビルスマイ
ヤー試薬のテトラヒドロフラン（ＴＩ（Ｆ：　１５９　
ｍｌ）懸濁液に２−（２−トリフェニルメチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸（シン
異性体）　　（１５，１３ｇ、　３４．１ミリモル）を
−２０℃で添加し、−１０℃で１．５時間攪拌した。

また７β−アミノ−３−（Ｅ）　−（２−Ｐ−トルエン
スルホニルオキシ）ビニル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ベンズヒドリル（１９，１９ｇ、　３４．１ミリモ
ル）のテトラヒドロフラン溶液に（Ｎ−トリメチルシリ
ル）アセトアミド（ＭＳ＾：３１．３ｇ　＞を加えて溶
解させた。この溶液に前記活性酸溶液を一２０℃で添加
し同温度で４５分間攪拌した。これを酢酸エチル（８０
０ａ＋１）と氷水（４ｏｏｍｔ）の混合液に注ぎ込み、
有機層を分離して水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、減圧して溶剤を留去した。残留物をイソ
プロピルエーテルで粉砕すると、７β−［２−（２−ト
リフェニルメチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミド］　−３−（Ｅ）−（２−
ｐ−トルエンスルホニルオキシ）ビニル−３−セフェム
−４−カルボン酸ベンズヒドリル（シン異性体）　　（
３２，５７ｇ）が得られた。

ＩＲ（ヌジョールｃｍ−’）　：１７８０，１７２０．
１Ｂ７０，１８２５゜ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：　
δ　２．４５　（３８，ｓ）　、３．８２　（３Ｈ，ｓ
）　。

５．２１　（１８，ｄ、Ｊ−５）１２）　、５．７６　
（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−８および５Ｈｚ）　、６．５２　（
ＩＨ，ｄ、Ｊ−１３Ｈ２）　、６．７６　（ＩＨ，ｓ）
　、６．９２　（１１（、ｓ）　、７．１〜７．５　（
２６Ｈ，ｍ）　、７．５１　（２Ｈ，ｄ、Ｊ−９Ｈｘ）
　。

７．８６　（２Ｈ，ｄ、Ｊ−９Ｈｚ）　、８．８２　（
ＩＨ，ｓ）　、９．６２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−前記（５−
メトキシメトキシ−４−ピリドン−２−イル）メチル硫
化銀（７，０２ｇ、　２２．８ミリモル）のジメチルホ
ルムアミド（１４０ｍｌ）懸濁液に沃化ナトリウム（３
，４１ｇ、　２２．８ミリモル）を加え、この液に７β
−［２−（２−トリフェニルメチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］　−３
（Ｅ）　−（２−ｐ　−トルエンスルホニルオキシ）ビ
ニル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（
シン異性体）　　（１５，０ｇ、　１５．２ミリモル）
を加え、該混合液を室温で遮光下に２．５時間攪拌した
。この混合液を酢酸エチル（１，５１）、テトラヒドロ
フラン（５００ｍｌ）および水（１ｆｔ）よりなる混合
液に注ぎ込み、不溶物をセルロース粉で濾過して除去し
、濾液を液々分離し有機層を水と食塩水で洗浄し硫酸マ
グネシウムで乾燥した後溶剤を減圧留去した。残留物を
シリカゲル（４００ｇ）を用いたカラムクロマトグラフ
ィーにかけ７β−［２−（２−トリフェニルメチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド］　−３−（（Ｅ）　−２−［（５−メトキシメ
トキシ−４−ピリドン−２−イル）メチルコチオビニル
）−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（シ
ン異性体）　　（２，８３ｇ）を得た。

ＩＲ（ヌジョールｃｍ−’）　：１７７５，１７０５．
１６Ｂ５，１６２０゜５２Ｏ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：　δ３．３２　（２）１
．ｓ）　、３．３９　（３Ｈ，ｓ）　、３．５〜３．９
　（２Ｈ，ｍ）　、３．８４　（３）１．ｓ）　、５．
０９　（２）１．ｓ）　、５．２２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５
Ｈｚ）　、５．６９　（１８，ｄｄ、Ｊ−８および５Ｈ
ｚ）。

６．７８　（ＩＨ，ｓ）　、６．９１　（ＩＨ，ｓ）　
、７．１〜７．６（２７Ｈ劃）８．７８（１Ｎ、ｓ）、
９．５９（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１３Ｈｚ）フβ−［２−（２
−トリフェニルメチルアミノチアゾール−４−イル）２
−メトキシイミノアセトアミド］　−３−（（Ｅ）−２
−［（５−メトキシメトキシ−４−ピリドン−２−イル
）メチルコチオビニル）−３−セフェム−４−カルボン
酸ベンズヒドリル（シン異性体）　　（２，７０ｇ、　
２．６５ミリモル）の塩化メチレン（２７ａｌ）とアニ
ソール（２，７！１１）との溶液に０℃でトリフルオロ
酢酸（５，４ｍｌ）を加え、０℃で４時間、更に室温で
１時間攪拌した。この混合液を濃縮し残留物をイソプロ
ピルエーテルで粉砕し粉末を水（１００ｍｌ）と酢酸エ
チル（５０＋ａｌ）の混合液に懸濁させ、炭酸水素ナト
リウムの飽和水溶液を添加して溶解させた。濾過して不
溶物を除去し、濾過した水溶液層を分離し酢酸エチルを
減圧留去しｐＨ４，０に調節した。沈殿物を濾通して回
収し、水−で洗浄すると７β−［２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド
］−３−［２−（Ｅ）　−（５−ヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−イル）メチルコチオビニル−３−セフェム−
４−カルボン酸（シン異性体）（４５３ｍｇ）が得られ
た。

ＩＲ（ヌジａ−ルｃｍ−’）：１７５５．１Ｂ６０，１
６１０，１５３ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）：　　δ　
　３．５４　および　３．８０（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ　　
−１８Ｈｚ）　、３．８２　（３）１．Ｓ）　、３．９
１　（２Ｈ，ｓ）　、５．１３　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ−５Ｈｚ）　、５．６６　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−８およ
び５）１ｘ）　、６．３６（１）１．ｓ）　、８．７１
　（ＬＨ，ｓ）　、８．９０　（２Ｈ，ｂｓ）　、７．
１２　（２Ｈ。

ｂｓ）　、７．３９　（ＩＨ，ｓ）　、９．４８（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝８８ｘ）［実施例２］ 前記実施例１で得られた（５−メトキシメトキシ−４−
ピリドン−２−イル）メチル硫化銀（１２，９４ｇ、　
４２ミリモル）のジメチルホルムアミド（２５０１１）
懸濁液に沃化ナトリウム（１２，５９ｇ、　１３４ミリ
モル）を加え、この液に７β−ホルムアミド−３−メタ
ンスルホニルオキシ−３−セフェム−４−カルボン酸ベ
ンズヒドリル−１−オキシド（１４，１３ｇ、　　２８
ミリモル）を加え、遮光下に３５℃で３時間攪拌した。

さらにこの混合液を酢酸エチル（ｔＵ）、テトラヒドロ
フラン（１λ）および水（１１）の混合液に注ぎ込み、
不溶物をセルロース粉末を用いて濾過して除去し、有機
層を分離してこれを水および食塩水で洗浄した後硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。残留物をシ
リカゲル（３００ｇ）を用いたカラムクロマトグラフィ
ーにかけ、７β−ホルムアミド−３−（５−メトキシメ
トキシ−４−ピリドン−２−イル）メチルチオ−３−セ
フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル−１−オキシド
（３，１８ｇ）を得た。

ＩＲ（ヌジョールｃ＋ｓ−’）　：１７９０，１６８５
，１６２０，１５４ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：　
δ　３．３８（３Ｈ，ｓ）　、４．０３（２Ｈ，ｓ）　
。

３．９９および４．５１　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ−１８Ｈ
ｚ）　、４．９７　（ＩＨ。

ｄ、Ｊ−５Ｈｚ）　、５．０７　（２Ｈ，Ｓ）　、５．
９４　（１）１．ｄｄ、Ｊ−８および５Ｈｚ）　、６．
５１　（ＩＨ，ｂｓ）　、６．８２　（ＩＨ，Ｓ）　、
７．１〜７．６（１０Ｈ，ｍ）　、７．７２　（ＩＨ，
ｂｓ）　、８．１２　（１）１．Ｓ）　、８．３４　（
ＩＨ，ｄ。

Ｊ・８）１ｚ） この７β−ホルムアミド−３−（５−メトキシメトキシ
−４−ピリドン−２−イル）メチルチオ−３−セフェム
−４−カルボン酸ベンズヒドリル−１−オキシド（３，
１６ｇ、　５．３１ミリモル）のジメチルホルムアミド
（２０ｍｌ）溶液に三塩化端（１，１０ｇ、　７．９７
ミリモル）を−５０℃で滴下し、同温で１５分間攪拌し
た。この混合液を一３０℃に加温し、１０分間攪拌した
。さらにこの混合液を酢酸エチル（１５０■ｌ）、テト
ラヒドロフラン（１５０■ｌ）および氷水（１００■ｌ
）の混合液に注ぎ込み、有機層を分離して水および食塩
水で洗浄した。次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、溶剤
を減圧留去し、残留物をイソプロピルエーテルで粉砕す
ると７β−ホルムアミド−３−（５−メトキシメトキシ
−４−ピリドン−２−イル）メチルチオ−３−セフェム
−４−カルボン酸ベンズヒドリル（１，３７ｇ　）が得
られた。なお上記濾液より溶剤を減圧留去しイソプロピ
ルエーテルで粉砕するとさらに７０１　ｍｇの目的物が
得られた。

ＩＲ（ヌジョールｃｍ−’）　：１７９０　、１８９５
　、１６６５　、１６２０゜ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）
　：　δ　３．４４　（３Ｈ，ｓ）　、３．９６　（２
Ｈ，ｂＳ）　。

４．４１（２Ｈ，ｂｓ）、５．３０（ＩＨ，ｄ、Ｊ−５
Ｈｚ）、５．８７（ＬＨ，ｄｄ。

Ｊ−８および５Ｈｚ）　、６．９０　（ＩＨ，ｓ）　、
［ｉ、９１　（ＬＨ，ｓ）　。

７．２〜７．７　（ＩＯＨ，ｍ）　、８．２６　（ＬＨ
，ｓ）　、８．３４　（１）１．ｓ）　。

９．１７（１）１．ｄ、Ｊ−８Ｈｚ）　　　’この７β
−ホルムアミド−３−（５−メトキシメトキシ−４−ピ
リドン−２−イル）メチルチオ−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリン（１，２８ｇ、　２．１６ミリ
モル）のメタノール（４，４ｍ１）溶液に濃塩酸（６５
０μｍ）を加えて室温で２時間攪拌し、溶剤を蒸発させ
て乾燥させた後、水（Ｂｏｗｌ）で希釈して凍結乾燥す
ると粗製の７β−アミノ−３−（５−ヒドロキシ−４−
ピリドン−２−イル）メチルチオ−３−セフェム−４−
カルボン酸ベンズヒドリル塩酸塩（１，１３ｇ）が得ら
れた。

ＩＲ（ヌジョールｃ＋ａ−’）　：１７８５　、１７０
０　、１６５Ｇ　、　１ｊ２１）　。

５８Ｏ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：　δ　３．９８　（２Ｈ
，ｂｓ）　、４．４６　（２Ｈ，ｂｓ）　。

５．１９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）　、５．３０　（
ＩＨ，ｄ、Ｊ−５）１ｚ）　、６．８８（ＩＨ，ｓ）　
、７．２〜７．７　（ＩＯＨ，＋＋＋）オキシ塩化燐（
３３２ｍｇ）とジメチルホルムアミド（１５８ｍｇ）を
テトラヒドロフラン（１４ｍｌ）に加えて得たビルスマ
イヤー試薬懸濁液に２−（２−トリフェニルメチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸（
シン異性体）　　（８７４ｍｇ、　１．９７ミリモル）
を−２０℃で添加し、同温で３０分間攪拌した。７β−
アミノ−３−（５−ヒドロキシ−４−ピリドン−２−イ
ル）メチルチオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリル塩酸塩（１，１０ｇ、　１．９７ミリモル）を
塩化メチレン（２９ｍｌ）に（Ｎ−トリメチルシリル）
アセトアミド（ＭＳ＾：１．８１ｇ　）を加えて溶解さ
せ、この溶液に前記活性酸性溶液（１０，４ｍｌ、　１
．３８ミリモル）を０℃で添加し、同温で３０分間攪拌
した。この混合液を酢酸エチル（１００■ｌ）　、テト
ラヒドロフラン（１００■ｌ）および氷水（１００１１
）の混合液に注ぎ込み、分離した有機層を水と食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶剤を留
去した。残留物をテトラヒドロフランとイソプロピルエ
ーテルで粉砕すると７β−［’２−（２−）−リフェニ
ルメチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシ
イミノアセトアミド］−３−（５−ヒドロキシ−４−ピ
リドン−２−イル）メチルチオ−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリル（シン異性体）（１゜２２ｇ）
が得られた。

ＩＲ（ヌジョールｃ＋ａ−’）：　１７１１５，１６９
５，１５９５，１５７５ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　：
δ　３．８４（２Ｈ，ｂｓ）　、３．９０（３Ｈ，ｓ）
　。

４．３５　（２Ｈ，ｂｓ）　、５．２８　（１）１．ｄ
、Ｊ−５）１ｚ）　、５．７５　（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ−８ａｎｄ　　５Ｈｚ）、６．７９　（ＩＨ，ｓ）、
６．８５　（１）！、ｓ）、６．８７（ＩＨ，ｓ）　、
７．１〜７．６　（２５Ｈ，ｌ）　、８．０８　（ＩＨ
，ｓ）　、１１．２８（ＩＨ，ｓ）　、９．８３　（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ−８Ｈｚ）フβ−［２−（２−トリフェニル
メチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド］−３−（５−ヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−イル）メチルチオ−３−セフェム−４−カル
ボン酸ベンズヒドリル（シン異性体）（ｔ、ｘ２ｇ、　
１．１８ミリモル）を塩化メチレン（１１■ｌ）とアニ
ソール（２，２ａｌｌ）に溶かした溶液に三弗化酢酸（
４，４ｍｌ）を０℃で添加し、同温で３０分間攪拌した
。さらにこの混合液を室温まで加温し、３時間攪拌した
。混合液を濃縮し残留物をイソプロピルエーテルで粉砕
した。この粉末を水（６０■ｌ）と酢酸エチル（３０■
ｌ）との混合液に懸濁させ炭酸水素ナトリウム飽和水溶
液を加えて溶解した０分離した水溶液層を６Ｎ塩酸でｐ
Ｈ４，０に調節し、濾過して不溶物を除去した後、濾液
を大孔非イオン吸着樹脂「ダイヤイオンＨＰ−２０」　
［商品名：三菱化成社製］（１００ｍｌ）を用いたカラ
ムクロマトグラフィーにかけ、次いで目的物を１０％イ
ソプロピルアルコール水溶液により溶出させた。溶出物
を凍結乾燥させると７β−（２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２メトキシイミノアセトアミド］−３
−（５−ヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル）メチル
チオ−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）（
１３５ｍｇ）が得られた。

ＩＲ（ヌジョールｃｍ−’）　：１７６５，１６１５．
１５３５ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　：　δ　３．７１
　（２Ｈ，ｂｓ）　、３．８２　（３Ｈ，ｓ）　。

３．９８（２Ｈ，ｂＳ）　、５．０９（ＩＨ，ｄ、Ｊ−
５Ｈｚ）　、５．６５（ＬＨ，ｄｄ。

Ｊ−８および５Ｈｚ）　、６．３７　（ＩＨ，ｓ）　、
６．７０　（ＩＨ，ｓ）　。

７．１２　（２Ｈ，ｂｓ）　、７．４４　（ＩＬｓ）　
、９．４８　（１）１．ｄ、Ｊ−８Ｈｚ）［実施例３］ ２−クロロメチル−５−ヒドロキシ−４Ｈ−ピラン−４
−オン（３９，１ｇ、　０．２４４モル）のジメチルホ
ルムアミド（２２０ｍｌ）ｔｓ液に２−メトキシエトキ
シメチルクロリド（３３，４ｇ、　０．２６８モル）を
０℃で滴下し、さらにジイソプロピルエチルアミン（３
４，６ｇ、　０．２６８モル）を加えた。混合液を室温
で４時間攪拌し、酢酸エチル（，１，５４りと氷水（ｉ
ｇの混合液に注ぎ、分離した有機層を水と食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後減圧下に溶剤を留
去すると、２−クロロメチル−５−（２−メトキシエト
キシ）メトキシ−４Ｈ−ピラン−４−オン（２４，８ｇ
）が得られた。

粗製２−クロロメチル−５−（２−メトキシエトキシ）
メトキシ−４Ｈ−ピラン−４−オン（９，５ｇ）のジメ
チルホルムアミド（１８■ｌ）溶液とトリフェニルメチ
ルメルカプタン（５，２１１ｇ　）のジメチルホルムア
ミド（１８■ｌ）溶液との混合液にジイソプロピルアミ
ン（２，７０ｇ）を室温で滴下した。１時間攪拌後、こ
の混合液を酢酸エチル（３００１１）と水（１５０１１
）の混合液に注ぎ、有機層を分離して水と食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶剤を留去し
た。残留物をシリカゲル（６０ｇ）を用いたクロマトグ
ラフィーにかけ、黄色油状の２−トリフェニルメチルチ
オメチル−５−（２−メトキシエトキシ）メトキシ−４
Ｈ−ピラン−４−オン（７，２３ｇ　）を得た。

ＩＲに−トｃ＋ａ−’）：　２９４０，１６８０，１６
５５．１Ｂ３０゜１５９５．１４９５ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　：　　δ　３．２４（３Ｈ
，ｓ）、３．４８（２Ｈ，ｍ）。

３．７１　（２Ｈ，ａ）　、５．０５　（２）１．ｓ）
　、５．７９　（１）１．ｓ）　、７．３０　（１５）
１．ｓ）　、８．０４　（ＩＨ，５）２−トリフェニル
メチルチオメチル−５−（２−メトキシエトキシ）メト
キシ−４Ｈ−ピラン−４−オン（１７，１ｇ、　３５ミ
リモル）をテトラヒドロフラン（５０＋＋１）とメタノ
ール（１０ａ＋１）に溶かした溶液に室温で３０％のメ
チルアミンのメタノール溶液（１１１，１ｍ１）を加え
、１．５時間攪拌後、混合液を減圧乾燥した。残留物を
シリカゲル（３００ｇ）を用いたカラムクロマトグラフ
ィーで精製すると、黄色の固体状の１−メチル−２−ト
リフェニルメチルチオメチル−５−（２−メトキシエト
キシ）メトキシ−ピリドン（５，０７ｇ）が得られた。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｏ）　：　　δ　３．２２　（３
Ｈ，ｓ）　、３．３８　（３Ｈ，ｓ）　。

３．４４　（２Ｈ，ｍ）　、３．６９　（２Ｈ，ｍ）　
、５．０７　（２８，５）１−メチル−２−トリフェニ
ルメチルチオメチル−５−（２−メトキシエトキシ）メ
トキシ−４−ピリドン（５，０４ｇ、　１０．１ミリモ
ル）のエタノール（ｔｏｏｍｔ）溶液に硝酸銀（１，８
８ｇ、　１１．１ミリモル）とピリジン（８７５ｍｇ、
　１１．１ミリモル）を室温で添加した。暗所で６時間
攪拌後、濾過して沈殿物を回収し、エタノールとジエチ
ルエーテルで洗浄して乾燥すると、［１−メチル−５−
（２−メトキシエトキシ）メトキシ−４−ピリドン−２
−イルコメチル硫化銀（２，９０ｇ　）が得られた。

ＩＲ（ヌジョール　ｃｍ−’）　：１６２５．１５４５
．１５１５［１−メチル−５−（２−メトキシエトキシ
）メトキシ−４−ピリドン−２−イルコメチル硫化銀（
２，９０ｇ、　７．９２ミリモル）のジメチルホルムア
ミド（８０ｍｌ）溶液に沃化ナトリウム（１，１９ｇ　
。

７．９２ミリモル）を添加し、この溶液に７β−［２−
（２−トリフェニルメチルアミノチアゾール−４−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−ヨードメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル−
１−オキシド（シン異性体）　　（７，５０７ｇ、　７
．９２ミリモル）を加え、室温で光を避けて１．８時間
攪拌した。混合物を酢酸エチル、テトラヒドロフランお
よび氷水の混合液中に注ぎ込み、濾過して不溶物を除去
した。有機層を分離して水と食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し減圧下に溶剤を留去した。残留物をイ
ソプロピルエーテル中で粉砕すると、７β−［２−（２
−トリフェニルメチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［１−メチル
−５−（２−メトキシエトキシ）メトキシ−４−ピリド
ン−２−イル）メチルチオメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸ベンズヒドリル−１−オキシド（シン異性体
）（９，４０ｇ）が得られた。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：　δ　３．２４（３８，
ｓ）、３．３〜３．９（１０）１゜１）、３．６９　（
３８，ｓ）、３．８５　（３）１．ｓ）、５．０５　（
ＩＨ，ｄ、Ｊ−５Ｈｚ）　、５．１５　（２）１．ｓ）
　、５．８４　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−８および５Ｈｚ）　
、６．３２　（ＩＨ，ｓ）　、８．８２　（１１（、ｓ
）　、６．９６　（１）１．ｓ）　。

７．１〜７．６（２５Ｈ，ｍ）、７．７３（ＩＨ，ｓ）
７β−［２−（２−トリフェニルメチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
３−［１−メチル−５−（２−メトキシエトキシ）メト
キシ−４−ピリドン−２−イル］メチルチオメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル−１−オキ
シド（シン異性体）　　（ａ、ｏｏｇ、　７．４１ミリ
モル）のジメチルホルムアミド（１２０１１）溶液に三
塩化燐（２，０４ｇ。

１４．８ミリモル）を−５０℃で滴下し、−３０℃まで
加温した後更に１．５時間攪拌した。この混合液を氷水
中に注ぎ込み生成物を酢酸エチルとテトラヒドロフラン
で抽出し有機層を水と食塩水で洗浄し硫酸マグネシウム
で乾燥した後、溶剤を減圧留去した。残留物をシリカゲ
ル（１６０ｇ）を用いたカラムクロマトグラフィーにか
けると７β−［２−（２−トリフェニルメチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド］−３−［１−メチル−５−（２−メトキシエトキシ
）メトキシ−４−ピリドン−２−イルコメチルチオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（シ
ン異性体）　　（４，４３ｇ）が得られた。

ＩＲ（ヌジョールａｍ−’）　：１７８５，１７１５，
１６８０，１６３５゜１５７０．１５３５ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：　δ　３．２１（３Ｈ，
ｓ）、３．３〜３．９（ＩＯＨ。

１）　、４．５３　（３Ｈ，Ｓ）　、４．８０　（３１
（、ｓ）　、５．０７　（２Ｈ，ｓ）　、ｓ、ｔａ（Ｉ
Ｈ，ｄ、、ｌ−５Ｈｚ）　、５．６９　（ＩＨ，ｄｄ、
Ｊ−８および５Ｈｚ）　。

６．０９　（ＩＨ，ｓ）　、６．７１　（１）１．ｓ）
　、７．１〜７．５５　（２５Ｂ、ｍ）　。

７．５６　（ＩＨ，ｓ）、８．７１　（ＩＨ，ｓ）、９
．５１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−８Ｈ２）７β−［２−（２−
トリフェニルメチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３−［１−メチル−
５−（２−メトキシエトキシ）メトキシ−４−ピリドン
−２−イル］メチルチオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリル（シン異性体）（Ｉｇ。

０．９４０ミリモル）を塩化メチレン（４ｍｌ）とアニ
ソール（２ｍｌ）に溶かした溶液に三弗化酢酸（４ｍｌ
）を０℃で添加し、１．５時間攪拌後、混合液を濃縮し
残留物をイソプロピルエーテルで粉砕し、粉末を水（１
００ｍｌ）と酢酸エチル（５０ｍｌ）の混合液に懸濁さ
せ、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加して溶解させ
た０分離した水溶液層を酢酸エチル（５０ｍｌ）で洗浄
し冷却下でｐＨ３，０に調節した。沈殿物を濾過して回
収し、水とアセトンと不ソブロピルエーテルで洗浄する
と、７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（１−メチ
ル−５−ヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル）メチル
チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性
体）（１２３ｍｇ）が得られた。

ＩＲ（ヌジョールｃｍ−’）　：１７６５，１６７０，
１６２０，１５２ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：　　
δ　３．４〜４．０（６Ｈ，ｍ）　、３．８３（３Ｈ。

ｓ）　、３．８３　（３１（、ｓ）　、５．１１　（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ−５Ｈｚ）　、５．７２　（ＩＨ。

ｄｄ、Ｊ−８および５Ｈ２）　、６．２２　（ＩＨ，ｓ
）　、６．７２　（１Ｂ、ｓ）　。

７．２９　　（２Ｈ，ｂｓ）、７．４３（ＩＨ，ｓ）［
実施例４］ 実施例３で得られた２−トリフェニルメチルチオ−メチ
ル−５−（２−メトキシエトキシ）メトキシ−４Ｈ−ビ
ラン−４−オン（２７，１ｇ、　５５．４ミリモル）の
エタノール（２５０ｍｌ）溶液に２８％アンモニア水（
３３２ｍｌ）を加え、該混合液を６０時間還流し、冷却
した後溶剤を留去して乾燥した。残留物をシリカゲル（
３００ｇ）を用いたカラムクロマトグラフィーにかけ、
茶色の非品性固形物状の２−トリフェニルメチルチオメ
チル−５−（２−メトキシエトキシ）メトキシ−４−ピ
リドン（１２，６５ｇ）を得た。

ＩＲ（ヌジョールｃ＋ｏ−’）　：１６２５，１６１０
．１５３ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：　　δ　３．
２１　（３Ｈ，ｓ）　、３．２８　（２Ｈ，ｓ）　。

３．４７　（２Ｈ，ｍ）　、３．７２　（２）１．ｍ）
　、５．１１　（２８，ｓ）　、７．３２　（１５Ｈ，
５） ２−トリフェニルメチルチオメチル−５−（２−メトキ
シエトキシ）メトキシ−４−ピリドン（１２，６５ｇ　
、　２５．９ミリモル）のエタノール（１００ｍｌ）溶
液に硝酸銀（４，８５ｇ、　２８．５ミリモル）とピリ
ジン（２，２６ｇ、　２８．５ミリモル）を加え、混合
液を室温で２０時間攪拌した。濾過して沈殿物を回収し
、エタノールとジエチルエーテルで洗浄すると（５−（
２−メトキシエトキシ）メトキシ−４−ピリドン−２−
イルコメチル硫化銀（ｙ、ｘｔｇ）が得られた。

ＩＲ（ヌジョール　ｃｍ−’）　：１６２０．１５８０
（５−（２−メトキシエトキシ）メトキシ−４−ピリド
ン−２−イルコメチル硫化銀（２，２７ｇ。

６．４５ミリモル）のジメチルホルムアミド（８０ｍｌ
）懸濁液に沃化ナトリウム（９６６ｍｇ、　６．４５ミ
リモル）を加え、該液に７β−［２−（２−トリフェニ
ルメチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシ
イミノアセトアミド］−３−ヨー化メチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ベンズヒドリル−１−オキシド（シ
ン異性体）　　（６，１１ｇ。

６．４５ミリモル）を加え、混合物を室温で１時間攪拌
した。該反応液を酢酸エチル（２００Ｉｌｌｌ）、テト
ラヒドロフラン（２００＋＋＋１）および氷水（２００
１１）の混合液に注ぎ込みセルロース粉を用いて濾過し
、有機層を分離して水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶剤を減圧下に留去した。残留物をイソ
プロピルエーテルで粉砕すると、７β−［２−（）リフ
ェニルメチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メト
キシイミノアセトアミド］−３−［５−（２−メトキシ
エトキシ）メトキシ−４−ピリドン−２−イルコメチル
チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒド
リル−１−オキシド（シン異性体）（５，８７ｇ）が得
られた。ざらに濾液から溶剤を留去してイソプロピルエ
ーテルで粉砕すると９３９ｍｇの目的物が得られた。

ＩＲ（ヌジョールｃ＋１＋−’）　：１７９０．１７２
Ｇ、１６６０，１６２ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：
　δ３．２１　（３Ｈ，ｓ）　、３．４〜３．９　（１
０８，ａ＋）３．８３　（３Ｈ，ｓ）　、５．００（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ−５Ｈｘ、）　、５．１４　（２Ｈ，ｓ）　
。

５．８２　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−８および５Ｈｚ）　、６
．４６　（ＩＨ，ｓ）　。

８．７６　（ＩＨ，ｓ）　、６．８９　（ＩＨ，ｓ）　
、７．１〜７．６　（２５Ｈ，ｍ）　。

７．７３　（ＩＨ，ｓ）　、１１１．７０　（ＬＨ，ｓ
）　、ａ、ａｓ　（１）１．ｄ、Ｊ−１１Ｈｚ）７β−
［２−（２−トリフェニルメチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（
５−（２−メトキシエトキシ）メトキシ−４−ピリドン
−２−イルコメチルチオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリル−１−オキシド（シン異性体）
　　（４，３５ｇ、４．０８ミリモル）のジメチルホル
ムアミド（４４ｍｌ）溶液に三塩化燐（８４１ｍｇ、　
６．１３ミリモル）を−５０℃で滴下し、同温で４０分
間攪拌した。この混合物を酢酸エチル、テトラヒドロフ
ランおよび氷水の混合液に注ぎ込み、有機層を分離し水
と食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に
溶剤を留去した。残留物を酢酸エチルとイソプロピルエ
ーテルの混合液中で粉砕すると、７β−［２−（２−ト
リフェニルメチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミドコ−３−［５−（２−メト
キシエトキシ）メトキシ−４−ピリドン−２−イルコメ
チルチオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリル（シン異性体）　　（３，５６ｇ）が得られた
。

ＩＲ（ヌジョールｃｍ”）　：１７８５，１７２５．１
６７ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：　δ３．２０（３
Ｈ，ｓ）　、３．４〜３．９　（１０８，ｍ）３．８１
　（３Ｈ，ｓ）　、５．２１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｘ
）　、５．２９　（２Ｈ。

ｓ）　、５．７０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８および５Ｈｚ）
　、６．７２（ＩＨ。

ｓ）　、７．１０（ｌ）ｌ、ｓ）　、７．１５〜７．６
０（２５Ｈ，ｍ）　、８．１３（ＩＨ，ｓ）　、８．７
８（１）１．ｓ）　、９．４８（ＩＨ，ｄ、Ｊｗ８）１
ｚ）フβ−［２−（２−トリフェニルメチルアミノチア
ゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド
］−３−［５−（２−メトキシエトキシ）メトキシ−４
−ピリドン−２−イルコメチルチオメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（シン異性体）　　
（１，０ｇ＋　０．９３ミリモル）を塩化メチレン（４
ｍｌ）とアニソール（２ｍｌ）に溶かした溶液に０℃で
三弗化酢酸（４ｍｌ）を加えた。この混合液を室温まで
暖め２．５時間攪拌した。この混合液を濃縮して残留物
をイソプロピルエーテル中で粉砕し、この粉末を水（５
０ｍｌ）　、酢酸エチル（３０ｍｌ）に投入し、炭酸水
素ナトリウム飽和水溶液を添加して溶解させた。水溶液
層を分離してＩＮ塩酸でｐＨ４，０に調整し、濾過して
不溶物を除去した。

濾液を減圧して酢酸エチルを除去し、残留液をＨＰ−２
０を用いたクロマトグラフィーにかけ、１０％のイソプ
ロピルアルコール水溶液で溶出して凍結乾燥すると７β
−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メ
トキシイミノアセトアミド］−３−（５−ヒドロキシ−
４−ピリドン−２−イル）メチルチオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸（シン異性体）（５８ｍｇ）が得
られた。

ＩＲ（メジ３−ルｃｍ−’）　：３２７０，１７Ｂ（１
，１６８０，１５３ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：　
　δ　３．４〜３．９　（６Ｈ，ｍ）　、３．８４　（
３Ｈ。

ｓ）、５．１０（１１（、ｄ、Ｊ−５Ｈｚ）、５．７０
（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−８ａｎｄ５Ｈｚ）　、８．３９　（
ＩＨ，ｓ）　、６．７１　（ＩＨ，ｓ）　、７．１８　
（２）！、ｂｓ）　。

７．４７　（ＩＨ，ｓ）　、９．５０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝８Ｈｚ）［発明の効果］ 本発明は以上の様に構成されており、抗菌活性を有する
新規セフェム化合物およびその塩を提供することができ
る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中 Ｒ＾１はアミノ基またはアシルアミノ基 Ｒ＾２はカルボキシ基または保護されたカルボキシ基 Ｒ＾３は水素または低級アルキル基 Ｒ＾４は水素またはヒドロキシ保護基 Ａは低級アルキレン基または低級アルケニレレン基、お
   よび ｎは０または１］ で示されるセフェム化合物および医薬として許容される
   その塩。