JPH0354111B2

JPH0354111B2 -

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Publication number: JPH0354111B2
Application number: JP57155754A
Authority: JP
Priority date: 1981-09-14
Filing date: 1982-09-06
Publication date: 1991-08-19
Also published as: EP0074645A3; EP0074645B1; EP0074645A2; US4550102A; JPS5859991A; DE3275997D1

Description

【発明の詳細な説明】

この発明は抗菌活性を有する新規セフエム化合
物およびその塩類に関する。目的とするセフエム化合物は新規化合物であ
り、一般式（）で示すことができる。〔式中、R¹はアミノまたは保護されたアミノ基、 R²は低級アルキル、低級アルキニル、カルボキ
シ（低級）アルキルまたは保護されたカルボキシ
（低級）アルキル、 R³はアミノまたは保護されたアミノ基、Ｘは水素またはハロゲンをそれぞれ意味する〕新規セフエム化合物（）は以下に説明する
種々の方法で製造することができる。〔式中、R³，R²，R³およびＸはそれぞれ前と同
じ意味であり、 R⁴は式：

【式】（式中、R³は前と同じ意味）で示される基によつて置換されうる基、 R¹ _aは保護されたアミノ基をそれぞれ意味する〕目的化合物（）、（ａ）および（ｂ）なら
びに原料化合物（）については、前記目的化合
物および原料化合物にはシン異性体、アンチ異性
体およびそれらの混合物が包含されるものとす
る。例えば目的化合物（）について説明すれ
ば、シン異性体は式：〔式中、R³，R²およびＸはそれぞれ前と同じ意
味〕で示される部分構造を有する一つの幾何異性
体と意味し、アンチ異性体は式：〔式中、R¹，R²およびＸはそれぞれ前と同じ意
味〕で示される部分構造を有する他の一つの幾何
異性体を意味する。化合物（）以外の目的化合物および原料化合
物の場合にも、それらのシン異性体およびアンチ
異性体もまた、化合物（）の場合と同じ幾何異
性構造で示される。目的化合物（）の塩類として適当なものは慣
用の無毒性塩であり、その例としては、例えばナ
トリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、例
えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ
土類金属塩、アンモニウム塩等の無機塩基との
塩；例えばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピ
コリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノール
アミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，
N′−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機塩
基との塩；例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、リン酸塩等の無機酸付加塩；例えばギ酸塩、
酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒
石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン
酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等の有機カルボ
ン酸付加塩または有機スルホン酸付加塩；例えば
アスパラギン酸、グルタミン酸等のアミノ酸との
塩等のような塩基との塩または酸付加塩が挙げら
れる。この発明の前記記載および以下の記載におい
て、その範囲内に包含される種々の定義の適切な
例と説明とを以下詳細に述べる。この明細書における「低級」とは特別の指示が
なければ炭素原子１〜６個を有する基を意味す
る。「保護されたアミノ基」における適当な「アミ
ノ保護基」としては、ペニシリンおよびセフアロ
スポリン化合物に使用された慣用の保護基、その
例として例えば後に説明するアシル、例えばベン
ジル、フエネチル、ベンズヒドリル、トリチル等
のモノ（またはジまたはトリ）フエニル（低級）
アルキル、例えば１−メトキシカルボニル−１−
プロペン−２−イル等のの低級アルコキシカルボ
ニル（低級）アルキリデンまたはそのエナミン型
互変異性体、例えばジメチルアミノメチレン等の
ジ（低級）アルキルアミノメチレン等が挙げられ
る。適当な「アシル」としては脂肪族アシル、芳香
族アシル、複素環アシル、および芳香族基または
複素環基で置換された脂肪族アシルが挙げられ
る。脂肪族アシルとしては、例えばホルミル、アセ
チル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、
バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノ
イル等の低級アルカノイル、例えばメシル、エタ
ンスルホニル、プロパンスルホニル等の低級アル
カンスルホニル、例えばメトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、プロポキシカルボニルブトキ
シカルボニル、第三級ブトキシカルボニル等の低
級アルコキシカルボニル、例えばアクリロイル、
メタクリロイル、クロトノイル等の低級アルケノ
イル、例えばシクロヘキサンカルボニル等の
（C₃〜C₇）−シクロアルカンカルボニル等のよう
な飽和または不飽和の非環式または環式アシルが
挙げられる。芳香族アシルの例としては、例えばベンゾイ
ル、トルオイル、キシロイル等のアロイル、例え
ばベンゼンスルホニル、トシル等のアレーンスル
ホニル等が挙げられる。複素環アシルとしては、例えばフロイル、テノ
イル、ニコチノイル、イソニコチノイル、チアゾ
リルカルボニル、チアジアゾリルカルボニル、テ
トラゾリルカルボニル等の複素環カルボニルがそ
の例として挙げられる。芳香族基によつて置換された脂肪族アシルの例
としては、例えばフエニルアセチル、フエニルプ
ロピオニル、フエニルヘキサノイル等のフエニル
（低級）アルカノイル、例えばベンジルオキシカ
ルボニル、フエネチルオキシカルボニル等のフエ
ニル（低級）アルコキシカルボニル、例えばフエ
ノキシアセチル、フエノキシプロピオニル等のフ
エノキシ（低級）アルカノイル等が挙げられる。複素環基によつて置換された脂肪族アシルとし
てはチエニルアセチル、イミダゾリルアセチル、
フリルアセチル、テトラゾリルアセチル、チアゾ
リルアセチル、チアジアゾリルアセチル、チエニ
ルプロピオニル、チアジアゾリルプロピオニル等
がその例として挙げられる。これらのアシル基はさらに、例えばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル等の低級アルキル、例えば塩素、臭
素、ヨウ素、フツ素等のハロゲン、例えばメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等の低
級アルコキシ、例えばメチルチオ、エチルチオ、
プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、
ペンチルチオ、ヘキシルチオ等の低級アルキルチ
オ、ニトロ等のような１個以上の適当な置換基で
置換されていてもよいが、そのような置換基を有
する好ましいアシルの例としては、例えばクロロ
アセチル、ブロモアセチル、ジクロロアセチル、
トリフルオロアセチル等のモノ（またはジまたは
トリ）ハロ（低級）アルカノイル、例えばクロロ
メトキシカルボニル、ジクロロメトキシカルボニ
ル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル
等のモノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）ア
ルコキシカルボニル、例えばニトロベンジルオキ
シカルボニル、クロロベンジルオキシカルボニ
ル、メトキシベンジルオキシカルボニル等のニト
ロ（またはハロまたは低級アルコキシ）フエニル
（低級）アルコキシカルボニル等が挙げられる。以上定義したアミノ保護基の好ましい例として
は低級アルカノイルである。適当な「低級アルキル」ならびに「カルボキシ
（低級）アルキル」および「保護されたカルボキ
シ（低級）アルキル」における適当な「低級アル
キル部分」の例としては、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げ
られる。適当な「低級アルキニル」としては、例えばエ
チニル、プロパルギル、１または２または３−ブ
チニル、１または２または３または４−ペンチニ
ル、１または２または３または４または５−ヘキ
シニル等が挙げられる。「保護されたカルボキシ（低級）アルキル」に
おける適当な「保護されたカルボキシ部分」とし
てはエステル化されたカルボキシ基が挙げられ
る。「エステル化されたカルボキシ基」の適当な
「エステル部分」の例としては、例えばメチルエ
ステル、エチルエステル、プロピルエステル、イ
ソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチ
ルエステル、第三級ブチルエステル、ペンチルエ
ステル、第三級ペンチルエステル、ヘキシルエス
テル等の低級アルキルエステル、例えばビニルエ
ステル、アリルエステル等の低級アルケニルエス
テル、例えばエチニルエステル、プロピニルエス
テル等の低級アルキルエステル、例えばメトキシ
メチルエステル、エトキシメチルエステル、イソ
プロポキシメチルエステル、１−メトキシエチル
エステル、１−エトキシエチルエステル等の低級
アルコキシ（低級）アルキルエステル、例えばメ
チルチオメチルエステル、エチルチオメチルエス
テル、エチルチオエチルエステル、イソプロピル
チオメチルエステル等の低級アルキルチオ（低
級）アルキルエステル、例えば２−アミノ−２−
カルボキシエチルエステル、３−アミノ−３−カ
ルボキシプロピルエステル等のアミノ−およびカ
ルボキシ置換低級アルキルエステル、例えば２−
第三級ブトキシカルボニルアミノ−２−ベンズヒ
ドリルオキシカルボニルエチルエステル、３−第
三級ブトキシカルボニルアミノ−３−ベンズヒド
リルオキシカルボニルプロピルエステル等の低級
アルコキシカルボニルアミノおよびモノ（または
ジまたはトリ）−フエニル（低級）アルコキシカ
ルボニル置換低級アルキルエステルのような保護
されたアミノおよび保護されたカルボキシ置換低
級アルキルエステル、例えば２−ヨウ化エチルエ
ステル、２，２，２−トリクロロエチルエステル
等のモノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）ア
ルキルエステル、例えばアセトキシメチルエステ
ル、プロピオニルオキシメチルエステル、ブチリ
ルオキシメチルエステル、イソブチリルオキシメ
チルエステル、バレリルオキシメチルエステル、
ピバロイルオキシメチルエステル、ヘキサノイル
オキシメチルエステル、２−アセトキシエチルエ
ステル、２−プロピオニルオキシエチルエステ
ル、１−アセトキシプロピルエステル等の低級ア
ルカノイルオキシ（低級）アルキルエステル、例
えばメシルメチルエステル、２−メシルエチルエ
ステル等の低級アルカンスルホニル（低級）アル
キルエステル、例えばベンジルエステル、４−メ
トキシベンジルエステル、４−ニトロベンジルエ
ステル、フエネチルエステル、ベンズヒドリルエ
ステル、トリチルエステル、ビス（メトキシフエ
ニル）メチルエステル、３，４−ジメトキシベン
ジルエステル、４−ヒドロキシ−３，５−ジ−第
三級ブチルベンジルエステル等の１個以上の適当
な置換基を有していてもよいモノ（またはジまた
はトリ）フエニル（低級）アルキルエステルのよ
うな１個以上の置換基を有していてもよいアル
（低級）アルキルエステル、例えばフエニルエス
テル、トリルエステル、第三級ブチルフエニルエ
ステル、キシリルエステル、メシチルエステル、
クメニルエステル、サリチルエステル等の１個以
上の置換基を有していてもよいアリールエステ
ル、例えばフタリジルエステル等の複素環エステ
ル等が挙げられる。適当な「ハロゲン」としては塩素、臭素、ヨウ
素またはフツ素が挙げられるが、好ましい例は塩
素または臭素である。適当なR⁴としてはアシルオキシ、例えば塩素、
臭素、ヨウ素またはフツ素等のハロゲン、アジド
等のような酸残基が挙げられるが、「アシルオキ
シ」のアシル部分は前に例示したものと同じもの
を挙げることができる。目的化合物（）の好ましい例を次に示す。 R¹の好ましい例はアミノまたはアシルアミノ
（さらに好ましくは低級アルカノイルアミノ）； R²の好ましい例は低級アルキル、低級アルキ
ニル、カルボキシ（低級）アルキルまたはエステ
ル化されたカルボキシ（低級）アルキル〔さらに
好ましくは低級アルコキシカルボニル（低級）ア
ルキル〕； R³の好ましい例はアミノまたはアシルアミノ
（さらに好ましくは低級アルカノイルアミノ）；お
よびＸの好ましい例は水素またはハロゲン（さらに
好ましくは塩素または臭素）である。この発明の目的化合物（）の製造法１および
２を以下詳細に説明する。 (1) 製造法１目的化合物（）またはその塩類は、化合物
（）またはその塩類を化合物（）またはその
塩類と反応させることにより製造することができ
る。化合物（）の適当な塩としては、化合物
（）について例示したものと同じ塩類を挙げる
ことができる。化合物（）の適当な塩としては、化合物
（）について例示した酸付加塩と同じものを挙
げることができる。この反応は水、リン酸塩緩衝液、アセトン、ク
ロロホルム、アセトニトリル、ニトロベンゼン、
塩化メチレン、塩化エチレン、ホルムアミド、ジ
メチルホルムアミド、メタノール、エタノール、
エーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホ
キシド等のような溶媒中で行なうことができる
が、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればその
他のいかなる有機溶媒をも使用することができ、
特に好ましくは強い極性を有する溶媒が用いられ
る。上記溶媒中、親水性溶媒は水と混合して使用し
てもよい。反応は好ましくは中性付近で行なわれ
る。化合物（）が遊離の形で用いられる場合に
は、塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、アルカ
リ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩のような
無機塩基、トリアルキルアミンのような有機塩基
等の存在下に反応を行なうことが好ましい。反応
温度は特に限定されず、通常は室温、加温下また
は加熱下の範囲で反応が行なわれる。この反応は
好ましくは、例えばヨウ化ナトリウム、ヨウ化カ
リウム等のアルカリ金属ハロゲン化物、チオシア
ン酸ナトリウム、チオシアン酸カリウム等のアル
カリ金属チオシアン酸塩等の存在下に行なわれ
る。製造法２化合物（ｂ）またはその塩類は、化合物（
ａ）またはその塩類をアミノ保護基の脱離反応に
付すことによつて製造することができる。この脱離反応の方法としては、加水分解、環
元、イミノハロゲン化およびイミノエーテル化を
行ない要すれば引続いて加水分解を行なう組合わ
せ法等が挙げられる。 (i) 加水分解加水分解は酸の存在下に行なうことが望まし
い。適当な酸としては、例えば塩酸、臭化水素
酸、硫酸等の無機酸、例えばギ酸、トリフルオ
ロ酢酸、プロピオン酸、ベンゼンスルホン酸、
Ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸、酸性イオ
ン交換樹脂等がその例として挙げられる。この
反応において、トリフルオロ酢酸およびＰ−ト
ルエンスルホン酸のような有機酸を使用する場
合、反応は好ましくは、例えばアニソール等の
カチオン捕捉剤の存在下に行なわれる。この加水分解反応に使用される酸は、脱離す
べき保護基の種類によつてその都度適宜選択さ
れ、例えばこの加水分解は好ましくは、置換も
しくは非置換低級アルコキシカルボニル、置換
もしくは非置換低級アルカノイルのようなR¹ _a
のアミノ保護基に適用される。加水分解は通常、水、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、第三級ブチルアルコール、
テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、ジオキサンのような反応に悪影響を及
ぼさない常用の溶媒またはそれらの混合物中で
行なわれるが、さらにまた前記の酸が液状であ
る場合にはこれらの酸を溶媒として用いること
もできる。反応温度は特に限定されず、通常冷却下ない
し若干加温する程度の温度範囲で反応が行なわ
れる。 (ii) 還元還元は化学的還元および接触還元を含む慣用
の方法で行なわれる。化学的還元に使用される適当な還元剤として
は、例えばスズ、亜鉛、鉄等の金属または例え
ば塩化クロム、酢酸クロム等の金属化合物と、
例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオ
ロ酢酸、Ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化
水素酸等の有機酸または無機酸との組合わせが
挙げられる。接触還元に使用される適当な触媒は、例えば
白金板、白金海綿、白金黒コロイド白金、酸化
白金、白金線等の白金触媒、例えばパラジウム
海綿、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジ
ウム−炭素、コロイドパラジウム、パラジウム
−硫酸バリウム、パラジウム−炭酸バリウム等
のパラジウム触媒、例えば還元ニツケル、酸化
ニツケル、ラネ−ニツケル等のニツケル触媒、
例えば還元コバルト、ラネ−コバルト等のコバ
ルト触媒、例えば還元鉄、ラネー鉄等の鉄触
媒、例えば還元銅、ラネー銅、ウルマン銅等の
銅触媒等のような慣用触媒である。還元法は脱離すべき保護基の種類に応じて適
宜選択することができ、例えば、化学的還元は
ハロ（低級）アルコキシカルボニル等のような
R¹ _aのアミノ保護基に適用することが好ましく、
接触還元は置換もしくは非置換アル（低級）ア
ルコキシカルボニル等のようなアミノ保護基の
脱離に適用することが望ましい。還元は通常、水、メタノール、エタノール、
プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
のような反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒
またはそれらの混合物中で行なわれる。さらに、化学的還元において、前記酸が液状
である場合には、これらの酸を溶媒として使用
することもできる。またさらに接触還元におい
て、前記溶媒の他ジエチルエーテル、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン等のような常用の溶媒
またはそれらの混合物も使用することができ
る。この還元反応の反応温度は特に限定されず、
通常は冷却下ないし加温下の範囲で反応が行な
われる。 (iii) イミノハロゲン化（第１工程）、次いでイミ
ノエーテル化（第２工程）、引続いて要すれば
加水分解（最終工程）を行なう組合わせ法この方法の第１工程および第２工程は好ましく
は無水溶媒系で行なわれる。第１工程すなわちイ
ミノハロゲン化に用いる適当な溶媒は塩化メチレ
ン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン等のような非プロトン系
の溶媒であり、第２工程すなわちイミノエーテル
化にも通常は上記第１工程と同じ溶媒が用いられ
る。これらの二つの工程はいずれも冷却下ないし
常温の範囲で行なわれる。これらの二つの工程お
よび最終工程すなわち加水分解工程は１−バツチ
システムで行なうと最も有利である。適当なイミノハロゲン化剤としては、例えば三
塩化リン、五塩化リン、三臭化リン、五臭化リ
ン、オキシ塩化リン等のリン−ハロゲン化合物、
塩化チオニル、ホスゲン等のようなハロゲン化剤
が挙げられる。適当なイミノエーテル化剤としては、例えばメ
タノール、エタノール、プロパノール、イソプロ
パノール、ブタノール等のアルカノール、または
アルコキシ基を有するこれらと対応するアルカノ
ール例えば２−メトキシエタノール、２−エトキ
シエタノール等、ならびに例えばナトリウムメト
キシド、カリウムエトキシド、マグネシウムエト
キシド、リチウムメトキシド等のアルカリ金属ア
ルコキシドまたはアルカリ土類金属アルコキシド
等が挙げられる。得られた反応生成物は必要な場合には、常法に
よつて加水分解される。加水分解は好ましくは常温ないし冷却下の範囲
で行なわれ、反応混合物を水または、水分を含む
かまたは水と混合した例えばメタノール、エタノ
ール等のアルコールのような親水性溶媒中に単に
注ぐだけで進行するが、必要に応じて酸または塩
基を加えて反応を行なう。好ましい酸としては、前記(i)項の加水分解の説
明で例示したものと同じ酸を使用することがで
き、適当な塩基の例としては、例えばリチウム、
ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、例えば
カルシウム等のアルカリ土類金属、例えば水素化
ナトリウム等のアルカリ金属水素化物、例えば水
素化カルシウム等のアルカリ土類金属水素化物、
例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のア
ルカリ金属水酸化物、例えば炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸
水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ
金属炭酸水素塩、例えばナトリウムメトキシド、
ナトリウムエトキシド、カリウム第三級ブトキシ
ド等のアルカリ金属アルコキシド、例えばトリエ
チルアミン等のトリアルキルアミン、例えばピリ
ジン、ルチジン、ピコリン等のピリジン化合物、
キノリン等が挙げられる。この発明においては、R²の遊離カルボキシ基
および／またはR³の保護されたアミノ基がこの
脱離反応中およびの脱離反応の後処理中に、保護
されたカルボキシ基および／または遊離アミノ基
に変化する場合もこの発明の範囲内に包含され
る。前記製造法１および２の反応および／または反
応の後処理において原料化合物または目的化合物
が一つの幾何異性構造を有する場合、他の幾何異
性構造に変化することがありうるが、そのような
場合もまたこの発明の範囲内に包含される。目的化合物（）が遊離カルボキシ基または遊
離アミノ基を有する場合、慣用の方法によつてこ
れを塩類に変化させることができる。この発明の目的化合物（）およびその塩類は
新規化合物であり、グラム陽性菌おおよびグラム
陰性菌を含む広範囲の病原菌の発育を阻止する高
い抗菌活性を示し、抗性物質として有用である。目的化合物（）の有用性を示すために、この
発明の代表的化合物の試験管内抗菌活性試験デー
タを以下に示す。〔試験〕：試験管内抗菌活性試験化合物７−〔２−メトキシアミノ−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−（３−
アミノ−１−ピリジニオメチル）−３−セフエム
−４−カルボキシレート（シン異性体）。（以下化合物Ａと呼称）試験法下記の寒天平板倍数希釈法により、試験管内攻
菌活性を測定した。トリプチケース・ソーイ・ブロス（菌数10⁸／
ml）中で一夜培養した試験菌株の１白金耳を、各
濃度の試験化合物を含むハート・インフユージヨ
ン・アガー（HI寒天）に接種し、37℃で20時間
培養した後、最低発育阻止濃度（MIC）をμ
ｇ／ml単位で測定した。試験結果

【表】この発明の目的化合物（）またはその塩類を
治療の目的で投与するにあたつては、上記化合物
を主成分として含み、これに医療上許容される担
体、例えば経口、非経口、または外用に適した有
機もしくは無機、固体もしくは荷体の賦形薬を加
えた慣用製剤の形で投与できる。このような製剤
としては、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル等の固
体、および液剤、けんだく剤、シロツプ、乳剤、
レモネード等の液体が含まれる。さらに、必要に応じて、上記製剤中に補助剤、
安定剤、湿潤剤、そのほか乳糖、ステアリン酸マ
グネシウム、白土、しよ糖、コーンスターチ、タ
ルク、ステアリン酸、ゼラチン、寒天、ペクチ
ン、ピーナツ油、オリーブ油、カカオ脂、エチレ
ングリコール等の繁用される添加物を含有させる
ことができる。化合物（）の投与量は、患者の年令、状態、
疾病の種類、および投与化合物（）の種類によ
り異なるが、一般に１日当り１mgないし約4000mg
またはそれ以上の量を患者に投与できる。１回の
平均投与量としては、この発明の目的化合物
（）約50mg、100mg、250mg、500mg、1000mg、
2000mgを、病原性微生物による疾病の治療に用い
ることができる。以下この発明を製造例および実施例に従つて説
明する。製造例１オキシ塩化リン（16.0ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（7.63ｇ）から常法によつて調
製したビルスマイマー試薬の酢酸エチル（190ml）
溶液に、２−第三級ブトキシカルボニルメトキシ
イミノ−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４
−イル）酢酸（シン異性体）（19.09ｇ）を氷浴中
で冷却しながら５℃で撹拌下に加え、さらに５〜
８℃で40分間撹拌して活性酸溶液を得た。一方別
に、７−アミノセフアロスポラン酸（17.71ｇ）
とトリメチルシリルアセトアミド（61ｇ）の塩化
メチレン（260ml）溶液を室温で撹拌しながら調
製し、−20℃に冷却した。この冷却液に上記活性
酸溶液を加え、混合物を−12〜−８℃で40分間撹
拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム（40
ｇ）の水溶液（400ml）中に注ぎ、塩化メチレン
を留去した。水溶液を酢酸エチルで洗浄した後、
6N塩酸でPH３に調製し、酢酸エチルで抽出した。
抽出液を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、活性炭処理した後、溶媒を留去した。湿潤し
ている残渣をジイソプロピルエーテル中で紛砕し
て７−〔２−第三級ブトキシカルボニルメトキシ
イミノ−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４
−イル）アセトアミド〕セフアロスポラン酸（シ
ン異性体）（33.85ｇ）を得た。融点85〜90℃。 IR（ヌジヨール）：3450，3250，1785，1730，
1680，1540cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.45（9H，ｓ），2.03
（3H，ｓ），3.60（2H，ｍ），4.62（2H，ｓ），
4.67および5.07（2H，ABq，Ｊ＝14Hz），5.20
（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.85（1H，dd，Ｊ＝
５および８Hz），7.43（1H，ｓ），8.48（1H，
ｓ），9.55（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz）製造例２製造例１の方法に準じて下記の化合物を得た。 (1) ７−〔２−プロパルギルオキシイミノ−２−
（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）ア
セトアミド〕セフアロスポラン酸（シン異性
体）、融点85〜90℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3450，3250，3050，1780，
1720，1670，1650，1540cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：2.00（3H，ｓ），3.43
（1H，ｔ，Ｊ＝２Hz），3.55（2H，ブロード
ｓ），4.73（2H，ｄ，Ｊ＝２Hz），4.77および
5.12（2H，ABq，Ｊ＝13Hz），5.18（1H，ｄ，
Ｊ＝５Hz），5.78（1H，dd，Ｊ＝５および８
Hz），7.40（1H，ｓ），8.47（1H，ｓ），9.70
（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz），12.57（1H，ブロード
ｓ） (2) ７−〔２−メトキシイミノ−２−（２−ホルム
アミド−５−クロロチアゾール−４−イル）ア
セトアミド〕セフアロスポラン酸（シン異性
体）、融点155〜159℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3500，3200，3050，1780，
1740，1680，1650，1540cm^-1 NRM（AMSO−d₆，δ）：2.03（3H，ｓ），3.57
（2H，ブロードｓ），3.93（3H，ｓ），4.68お
よび5.05（2H，ABq，Ｊ＝13Hz），5.17（1H，
ｄ，Ｊ＝１Hz），5.83（1H，dd，Ｊ＝５およ
び８Hz），8.52（1H，ｓ），9.63（1H，ｄ，Ｊ
＝８Hz），12.85（1H，ブロードｓ）製造例３７−〔２−第三級ブトキシカルボニルメトキシ
イミノ−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４
−イル）アセトアミド〕セフアロスポラン酸（シ
ン異性体）（19ｇ）とアニソール（23ml）とのト
リフルオロ酢酸（123ml）中混合物を室温で50分
間撹拌した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルと
炭酸水素ナトリウム水溶液との混合物に溶解し
た。混合物を1N塩酸でPH４に調整し、水層を分離
して取つた。この水溶液に酢酸エチルを加え、混
合物を1N塩酸でPH1.5に調整した後、酢酸エチル
で抽出した。この抽出液を塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、活性炭処理した後、蒸発乾
固した。残渣をジエチルエーテル中で紛砕した、
７−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２−（２−
ホルムアミドチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド〕セフアロスポラン酸（シン異性体）（7.8ｇ）
を得た。融点80〜85℃。 IR（ヌジヨール）：3500，3200，1770，1750−
1630，1540cm^-1 NMR（DMSO−d₆＋D₂O，δ）：2.03（3H，ｓ），
3.57（2H，ｍ），4.70（2H，ｓ），4.73および
4.97（2H，ABq，Ｊ＝14Hz），5.18（1H，ｄ，
Ｊ＝５Hz），5.87（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），7.47
（1H，ｓ），8.50（1H，ｓ）実施例１７−〔２−メトキシイミノ−２−（２−ホルムア
ミドチアゾール−４−イル）アセトアミド〕セフ
アロスポラン酸（シン異性体）（10.15ｇ）、３−
ホルムアミドピリジン（4.7ｇ）、ヨウ化ナトリウ
ム（37.2ｇ）、リン酸（1.24ｇ）、炭酸水素ナトリ
ウム（1.77ｇ）、水（6.3ml）およびアセトニトリ
ル（19ml）よりなる混合物を70〜75℃で1.5時間
撹拌した。反応混合物を水（200ml）で希釈し、
6N塩酸でPH３に調整し、酢酸エチルで洗浄した。
溶液中の酢酸エチルを留去し、残渣を非イオン性
吸着樹脂「ダイヤイオンHP−20」（商標、三菱
化成工業製）（305ml）を用いてカラムクロマトグ
ラフイーに付した。カラムを水洗した後、30％水
性メタノールで溶出した。目的化合物を含む画分
を集め、減圧下にメタノールを留去し、凍結乾燥
して、７−〔２−メトキシイミノ−２−（２−ホル
ムアミドチアゾール−４−イル）セフトアミド〕
−３−（３−ホルムアミド−１−ピリジニオメチ
ル）−３−セフエム−４−カルボキシレート（シ
ン異性体）（5.14ｇ）を得た。融点157〜163℃
（分解）。 IR（ヌジヨール）：3200，1770，1670，1600，
1540，1500cm^-1 NMR（D₂O＋CD₃OD，δ）：3.20および3.72（2H，
ABq，Ｊ＝18Hz），3.96（3H，ｓ），5.26（1H，
ｄ，Ｊ＝５Hz），5.30および5.62（2H，ABq，
Ｊ＝14Hz），5.84（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），7.36
（1H，ｓ），8.0（1H，ｍ），8.40（1H，ｓ），
8.48（1H，ｓ），8.20〜8.56（1H，ｍ），8.72
（1H，ｍ），9.48（1H，ｓ）実施例２実施例１の方法に準じて下記の化合物を得た。 (1) ７−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２−
（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）ア
セトアミド〕−３−（３−ホルムアミド−１−ピ
リジニオメチル）−３−セフエム−４−カルボ
キシレート（シン異性体）、融点160〜165℃
（分解）。 IR（ヌジヨール）：3200，3100，1780，1720〜
1660，1590，1580〜1520，1500cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：3.15および3.65（2H，
ABq，Ｊ＝18Hz），4.63（2H，ブロードｓ），
5.15（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.25および5.70
（2H，ABq，Ｊ＝14Hz），5.80（1H，ｄ，Ｊ
＝５Hz），7.43（1H，ｓ），7.90〜8.23（1H，
ｍ），8.50（1H，ｓ），8.33〜8.77（2H，ｍ），
8.90（1H，ｍ），9.45（1H，ブロードｓ） (2) ７−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド〕−３−（３−アミノ−１−ピリジニオメチ
ル）−３−セフエム−４−カルボキシレート
（シン異性体）、融点189〜193℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3300，3200，1770，1670〜
1560，1530，1510cm^-1 (3) ７−〔２−メトキシカルボニルメトキシイミ
ノ−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
アセトアミド〕−３−（３−アミノ−１−ピリジ
ニオメチル）３−セフエム−４−カルボキシレ
ート（シン異性体）、融点171〜175℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3300，3200，1770，1670〜
1590，1540，1510cm^-1 (4) ７−〔２−プロパルギルオキシイミノ−２−
（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）ア
セトアミド〕−３−（３−ホルムアミド−１−ピ
リジニオメチル）−３−セフエム−４−カルボ
キシレート（シン異性体）、融点159〜163℃
（分解）。 IR（ヌジヨール）：3250，1770，1670，1600，
1550，1500cm^-1 NMR（DMSO−d₆＋D₂O，δ）：3.03〜3.83（2H，
ｍ），3.42（1H，ｔ，Ｊ＝２Hz），4.80（2H，
ｍ），5.15（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.28および
5.78（2H，ABq，Ｊ＝14Hz），5.78（1H，ｄ，
Ｊ＝５Hz），7.47（1H，ｓ），7.93〜8.43（1H，
ｍ），8.53（1H，ｓ），8.40〜8.87（2H，ｍ），
9.03（1H，ｍ），9.57（1H，ブロードｓ） (5) ７−〔２−プロパルギルオキシイミノ−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド〕−３−（３−アミノ−１−ピリジニオメチ
ル）−３−セフエム−４−カルボキシレート
（シン異性体）、融点175〜180℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3500〜3200，1770，1660〜
1590，1540，1510cm^-1 (6) ７−〔２−メトキシイミノ−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−
（３−アミノ−１−ピリジニオメチル）−３−セ
フエム−４−カルボキシレート（シン異性体）、
融点185〜189℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3300，3200，1770，1670〜
1580，1530，1510cm^-1 (7) ７−〔２−メトキシイミノ−２−（２−アミノ
−５−クロロチアゾール−４−イル）アセトア
ミド〕−３−（３−アミノ−１−ピリジニオメチ
ル）−３−セフエム−４−カルボキシレート
（シン異性体）、融点168〜172℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3350，3200，3050，1770，
1680〜1580，1540，1510cm^-1 (8) ７−〔２−メトキシイミノ−２−（２−ホルム
アミド−５−クロロチアゾール−４−イル）ア
セトアミド〕−３−（３−ホルムアミド−１−ピ
リジニオメチル）−３−セフエム−４−カルボ
キシレート（シン異性体）、融点153〜157℃
（分解）。 IR（ヌジヨール）：3500，3200，3050，1780，
1680，1610，1550，1500cm^-1 NMR（DMSO−d₆＋D₂O，δ）：3.12および3.62
（2H，ABq，Ｊ＝18Hz），3.88（3H，ｓ），
5.10（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.10〜5.87（2H，
ｍ），5.75（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），7.90〜8.38
（1H，ｍ），8.43〜8.80（1H，ｍ），8.50（2H，
ブロードｓ），8.98（1H，ｍ），9.50（1H，ブ
ロードｓ）実施例３７−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２−（２
−ホルムアミドチアゾール−４−イル）アセトア
ミド〕−３−（３−ホルムアミド−１−ピリジニオ
メチル）−３−セフエム−４−カルボキシレート
（シン異性体）（1.8ｇ）と濃塩酸（0.9ml）とのメ
タノール（18ml）中混合物を室温で３時間撹拌し
た後、蒸発乾固した。残渣を水（50ml）に溶解
し、非イオン性吸着樹脂「ダイヤイオンHP−
20」（90ml）を用いてカラムクロマトグラフイー
に付した。カラムを水洗した後、20％、30％およ
び40％水性メタノールで溶出した。７−〔２−カ
ルボキシメトキシイミノ−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−（３−ア
ミノ−１−ピリジニオメチル）−３−セフエム−
４−キルボキシレート（シン異性体）を含む第１
画分を集め、減圧下にメタノールを留去し、凍結
乾燥して、該化合物（180mg）を得た。融点189〜
193℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3300，3200，1770，1670〜
1560，1530，1510cm^-1 NMR（D₂O＋NaHCO₃，δ）：3.08および3.58
（2H，ABq，Ｊ＝18Hz），4.53（2H，ｓ），
5.23（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.03〜5.73（2H，
ｍ），5.80（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），6.90（1H，
ｓ），7.62（2H，ｍ），8.02（1H，ｍ），8.12
（1H，ブロードｓ）７−〔２−メトキシカルボニルメトキシイミノ
−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセ
トアミド〕−３−（３−アミノ−１−ピリジニオメ
チル）−３−セフエム−４−カルボキシレート
（シン異性体）を含む第２画分を上記と同様に処
理して粉末状物質（580mg〕を得た。この粉末状
物質（500mg）を炭酸水素ナトリウム水溶液に溶
解し、1N塩酸でPH4.5に調整して、非イオン性吸
着樹脂「ダイヤイオンHP−20」（25ml）を用い
てカラムクロマトグラフイーに付した。カラムを
水および20％水性メタノールで洗浄した後、30％
および40％水性メタノールで溶出した。溶出液を
減圧蒸留してメタノールで留去し、凍結乾燥し
て、７−（２−メトキシカルボニルメトキシイミ
ノ−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）ア
セトアミド〕−３−（３−アミノ−１−ピリジニオ
メチル）−３−セフエム−４−カルボキシレート
（シン異性体）（230mg）を得た。融点171〜175℃
（分解）。 IR（ヌジヨール）：3300，3200，1770，1670〜
1590，1540，1510cm^-1 NMR（DMSO−d₆＋D₂O，δ）：2.95および3.48
（2H，ABq，Ｊ＝18Hz），3.63（3H，ｓ），
4.60（2H，ｓ），5.02（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），
4.77〜5.50（2H，ｍ），5.63（1H，ｄ，Ｊ＝５
Hz），6.72（1H，ｓ），7.58（2H，ｍ），8.23
（1H，ｍ），8.40（1H，ブロードｓ）実施例４７−〔２−メトキシイミノ−２−（２−ホルムア
ミドチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３
−（３−ホルムアミド−１−ピリジニオメチル）−
３−セフエム−４−カルボキシレート（シン異性
体）（4.4ｇ）および濃塩酸（1.6ml）のメタノー
ル中混合物を室温で４時間撹拌した後、蒸発乾固
した。残渣を水（100ml）に溶解し、非イオン性
吸着樹脂「ダイヤイオンHP−20」（160ml）を用
いてカラムクロマトグラフイーに付した。カラム
を水洗した後、20％水性メタノールで溶出した。
目的化合物を含む画分を集め、減圧下にメタノー
ルを留去した後、凍結乾燥して、７−〔２−メト
キシイミノ−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）アセトアミド〕−３−（３−アミノ−１−ピ
リジニオメチル）−３−セフエム−４−カルボキ
シレート（シン異性体）（2.3ｇ）を得た。融点
185〜189℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3300，3200，1770，1670〜
1580，1530，1510cm^-1 NMR（D₂O＋CD₃OD，δ）：3.10および3.65（2H，
ABq，Ｊ＝18Hz），3.95（3H，ｓ），5.10およ
び5.48（2H，ABq，Ｊ＝14Hz），5.23（1H，
ｄ，Ｊ＝５Hz），5.83（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），
6.87（1H，ｓ），7.70（2H，ｍ），8.15（1H，
ｍ），8.30（1H，ブロードｓ）実施例５実施例４の方法に準じて下記の化合物を得た。 (1) ７−〔２−メトキシカルボニルメトキシイミ
ノ−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
アセトアミド〕−３−（３−アミノ−１−ピリジ
ニオメチル）−３−セフエム−４−カルボキシ
レール（シン異性体）、融点171〜175℃（分
解）。 IR（ヌジヨール）：3300，3200，1770，1670〜
1590，1540，1510cm^-1 (2) ７−〔２−プロパルギルオキシイミノ−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド〕−３−（３−アミノ−１−ピリジニオメチ
ル）−３−セフエム−４−カルボキシレート
（シン異性体）、融点175〜180℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3500〜3200，1770，1660〜
1590，1540，1510cm^-1 NMR（DMSO−d₆＋D₂O，δ）：3.23および3.68
（2H，ABq，Ｊ＝18Hz），3.45（1H，ｔ，Ｊ
＝２Hz），4.82（2H，ｍ），5.20（1H，ｄ，Ｊ
＝５Hz），5.13および5.62（2H，ABq，Ｊ＝
14Hz），5.82（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），6.90（1H，
ｓ），7.75（2H，ｍ），8.37（1H，ｍ），8.53
（1H，ｍ） (3) ７−〔２−クロロチアゾール−２−（２−アミ
ノ−５−クロロチアゾール−４−イル）アセト
アミド〕−３−（３−アミノ−１−ピロジニオメ
チル）−３−セフエム−４−カルボキシレート
（シン異性体）。融点168〜172℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3350，3200，3050，1770，
1680〜1580，1540，1510cm^-1 NMR（DMSO−d₆＋D₂O，δ）：3.10および3.12
（2H，ABq，Ｊ＝18Hz），3.88（3H，ｓ），
5.13（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），4.93〜5.70（2H，
ｍ），5.77（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），7.70（2H，
ｍ），8.53（1H，ｍ），8.47（1H，ブロードｓ）

Claims

【特許請求の範囲】１一般式［式中、R¹はアミノまたは保護されたアミノ基、 R²は低級アルキル、低級アルキニル、カルボキ
シ（低級アルキルまたは保護されたカルボキシ
（低級）アルキル、 R³はアミノまたは保護されたアミノ基、Ｘは水
素またはハロゲンをそれぞれ意味する］で示され
る新規セフエム化合物およびその塩類。２【式】で示される基が【式】で示される基である特許請求の範囲第１項記載の
化合物のシン異性体。３ R¹がアミノまたはアシルアミノ、 R²が低級アルキル、低級アルキニル、カルボキ
シ（低級）アルキルまたはエステル化されたカル
ボキシ（低級）アルキル、 R³がアミノまたはアシルアミノである特許請求
の範囲第２項記載の化合物。４ R¹がアミノまたは低級アルカノイルアミノ、 R²が低級アルキル、低級アルキニル、カルボキ
シ（低級）アルキルまたは低級アルコキシカルボ
ニル（低級）アルキル、 R³がアミノまたは低級アルカノイルアミノであ
る特許請求の範囲第３項記載の化合物。５ R¹がアミノまたはホルムアミド、 R²がメチル、プロパルギル、カルボキシメチル
またはメトキシカルボニルメチル、 R³がアミノまたはホルムアミド、Ｘが水素である特許請求の範囲第４項記載の化合
物。６７−［２−カルボキシメトキシイミノ−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド］−３−（３−アミノ−１−ピリジニオメチル）
−３−セフエム−４−カルボキシレート（シン異
性体）、７−［２−メトキシカルボニルメトキシイミノ
−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセ
トアミド］−３−（３−アミノ−１−ピリジニオメ
チル）−３−セフエム−４−カルボキシレート
（シン異性体）、７−［２−メトキシイミノ−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（３−
アミノ−１−ピリジニオメチル）−３−セフエム
−４−カルボキシレート（シン異性体）、および７−［２−プロパルギルオキシイミノ−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］
−３−（３−アミノ−１−ピリジニオメチル）３
−セフエム−４−カルボキシレート（シン異性
体）よりなる群から選ばれた特許請求の範囲第５
項記載の化合物。７ R¹がアミノまたはホルムアミド、 R²がメチル、 R³がアミノまたはホルムアミド、Ｘが塩素である特許請求の範囲第４項記載の化合
物。８７−［２−メトキシイミノ−２−（２−アミノ
−５−クロロチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド］−３−（３−アミノ−１−ピリジニオメチル）
−３−セフエム−４−カルボキシレート（シン異
性体）である特許請求の範囲第７項記載の化合
物。