PROCEDE DE PREPARATION DE COMPOSES DE CEPHEM AACTIVITE ANTIMICROBIENNE ET NOUVEAUX PRODUITS
AINSI OBTENUS,
La présente invention se rapporte à de nouveaux composés de cêphem et à leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Plus particulièrement, elle se rapporte à
de nouveaux composés de céphem et à leurs sels pharmaceutiquement acceptables, qui ont des activités antimicrobiennes, à des procédés pour leur préparation, à des compositions pharmaceutiques les comprenant et à un procédé pour les utiliser de manière thérapeutique pour le traitement de maladies infectieuses chez les êtres humains et les animaux.
En conséquence, c'est un objet de la présente invention de prévoir de nouveaux composés de céphem et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, qui sont fortement actifs contre un certain nombre de microorganismes pathogènes.
Un autre objet de la présente invention est de prévoir des procédés pour la préparation de nouveaux composés de céphem et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Un autre objet de la présente invention est de prévoir des compositions pharmaceutiques comprenant, comme ingrédients actifs, ces nouveaux composés de céphem et leurs sels pharmac�tiquement acceptables.
Un autre objet encore de la présente invention est de prévoir un procédé pour le traitement de maladies infectieuses provoquées par des bactéries pathogènes chez les êtres humains et les animaux.
Les nouveaux composés de céphem recherchés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables sont nouveaux et peuvent être représentés par la formule générale suivante (I) :
<EMI ID=1.1>
<EMI ID=2.1>
ou plusieurs substituants convenables, un groupe hétérocyclique qui peut avoir un ou plusieurs substituants convenables ou le groupe cyano,et
<EMI ID=3.1>
Selon la présente invention, le nouveau composé de céphem (I) peut être préparé par divers procédés qui sont illustrés dans les schémas suivants.
Procédé 1
<EMI ID=4.1>
ou son dérivé réactif sur le ou son sel groupe amino ou son sel Procédé 2
<EMI ID=5.1>
Procédé 4
<EMI ID=6.1>
Procède 5
<EMI ID=7.1>
<EMI ID=8.1>
<EMI ID=9.1>
<EMI ID=10.1>
Dans ces différentes formules, R , R et R sont chacun comme définis ci-dessus,
<EMI ID=11.1>
le inférieur,
est un groupe acylamino ayant un groupe amino protégé,
<EMI ID=12.1>
Y2 est un reste . d'acide, et
<EMI ID=13.1>
Parmi les composés de départ dans la présente invention, certains des composés (III) et des composés (IV) sont nouveaux, et peuvent être préprés par les procédés qui sont illustrés dans les schémas suivants.
Procédé A
<EMI ID=14.1>
<EMI ID=15.1>
<EMI ID=16.1>
<EMI ID=17.1>
<EMI ID=18.1>
<EMI ID=19.1>
<EMI ID=20.1>
<EMI ID=21.1>
<EMI ID=22.1>
<EMI ID=23.1>
a chacun comme définis' ci-dessus,
<EMI ID=24.1>
un ou plusieurs substituants convenables, et
<EMI ID=25.1>
tituants convenables, un groupe hétérocyclique qui peut avoir un ou plusieurs substituants convenables, le groupe cyano ou le groupe carbamoyle, et
<EMI ID=26.1>
Des sels convenables pharmaceutiquement acceptables du composé recherché (I) sont des sels classiques non toxiques et peuvent comprendre un sel avec une base ou un sel d'addition avec les acides tel qu'un sel avec une base minérale, par exemple, un sel de métal alcalin (par exemple sel de lithium, sel de sodium, sel de potassium, etc.), un sel de métal alcalino�terreux (par exemple
sel de calcium, sel de magnésium, etc.), un sel d'ammonium;; un sel avec une base organique, par exemple, un sel
<EMI ID=27.1>
sel de pyridine, sel de picoline, sel d'éthanolamine,
sel de triéthanolamine, sel de dicyclohexylamine, sel
de N,N'-dibenzyléthylènediamine,etc.) etc.; un sel d'addition avec les acides minéraux (par exemple chlorhydrate, bromhydrate, sulfate, phosphate, etc.); un sel d'addition avec les acides sulfoniques ou carboxyliques organiques
(par exemple formiate, acétate, trifluoroacétate, maléate, tartrate, méthanesulfonate, b enzènesulfonate, p-toluènesulfonate, etc.); un sel avec un aminoacide basique ou acide (par exemple l'arginine, l'acide aspartique, l'acide glutamique, etc.); un sel quaternaire intermoléculaire ou intramolëculaire et analogues. Le sel quaternaire intermoléculaire peut être formé dans le cas où le groupe hétérocyclique dans R2 dans le composé (I) contient un ou plusieurs atomes d'azote (par exemple pyridyle, etc.), et le sel
<EMI ID=28.1>
alkyl inférieur sulfate de 1-alkyl inférieur pyridinium
(par exemple le méthylsulfate de 1-méthylpyridinium, l'ëthyl-
<EMI ID=29.1>
ne (inférieur) sulfonate de 1-azidoalkyl(inférieur)pyridinium [par exemple le trifluorométhanesulfonate de 1azidométhylpyridinium, le trifluorométhanesulfonate de 1-(2-
<EMI ID=30.1>
un ou plusieurs atomes d'azote (par exemple groupe pyridyle, etc.) et R est le groupe carboxy, et le:; sel qua-
<EMI ID=31.1>
pyridinium, carboxylate de 1-propylpyridinium, carboxylate de 1-isopropylpyridinium, carboxylate de 1-butylpyridinium, etc.), un carboxylate de dialkyl(inférieur)pyridinium
<EMI ID=32.1>
xylate de 1,2-diéthylpyridinium, etc.), un carboxylate de 1azidoalkyl(inférieur)pyridinium [par exemple carboxylate
<EMI ID=33.1>
pyridinium, etc.] et analogues.
Dans la description ci-dessus et la description ultérieure de la présente invention, des exemples et des illustrations convenables de diverses définitions que la présente invention comprend dans son domaine de protection sont expliqués en détail comme suit.
Le terme "inférieur" est destiné à signifier
1 à 6 atomes de carbone, sauf indication contraire.
Le terme "supérieur" est destiné à signifier 7 à 20 atomes de carbone, sauf indication contraire.
<EMI ID=34.1>
"acylamino ayant un groupe amino protégé", et "acylamino ayant un groupe amino" peut comprendre le groupe carbamoyle, un groupe acyle aliphatique et un groupe acyle contenant
un noyau aromatique, qui est désigné sous le nom de groupe acyle aromatique,ou un noyau hétérocyclique,qui est désigné sous le nom de groupe acyle hétérocyclique.
Des exemples convenables de ce groupe acyle peuvent être illustrés comme suit :
un groupe acyle aliphatique tel qu'un groupe alcanoyle inférieur ou supérieur (par exemple les groupes formyle,
<EMI ID=35.1>
royle, etc.);
un groupe alcoxy inférieur ou supérieur carbonyle (par
<EMI ID=36.1>
butoxycarbonyle, t-pentyloxycarbonyle, heptyloxycarbonyle, etc.);
un groupe alcane inférieur ou supérieur sulfonyle (par exem-
<EMI ID=37.1>
ou analogues.
un groupe acyle aromatique tel qu'un groupe
aroyle (par exemple les groupes benzoyle, toluoyle, naph toyle, etc.);
un groupe aralcanoyle inférieur tel qu'un groupe phénylalcanoyle inférieur (par exemple les groupes phénylacétyle, phénylpropionyle, etc.);
un groupe aryloxycarbonyle (par exemple les groupes phénoxycarbonyle, naphtyloxycarbonyle, etc.);
un groupe aryloxyalcanoyle inférieur (par exemple les
groupes phénoxyacétyle, phénoxypropionyle, etc.);
un groupe arylglyoxyloyle (par exemple les groupes phénylglyoxyloyle, naphtylglyoxyloyle, etc.);
un groupe arènesulfonyle (par exemple les groupes <EMI ID=38.1>
un groupé acyle hétérocyclique tel qu'un groupe carbonyle hétérocyclique (par e�le les groupes thénoyle, furoyle, nicotinoyle, etc.);
un groupe alcanoyle inférieur hétérocyclique (par exemple les groupes thiénylacétyle, thiazolylacétyle, thiadiazolylacétyle, tétrazolylacétyle, etc.);
un groupe glyoxyloyle hétérocyclique (par exemple les groupes thiazolylglyoxyloyle, thiénylglyoxyloyle, etc.); ou analogues; où la partie hétérocyclique convenable dans les termes "carbonyle hétérocyclique", alcanoyle inférieur hétérocyclique" et "glyoxyloyle hétérocyclique",comme mentionné ci-dessus, signifient avec plus de détail un groupe hétérocyclique , monocyclique ou polycyclique, saturé
ou insaturé, contenant au moins un hétéroatome tel qu'un atome d'oxygène, de soufre, d'azote et analogues.
Un groupe hétérocyclique spécialement préférable peut être un groupe hétérocyclique tel qu'un groupe hétéromonocyclique insaturé triangulaire à octogonal, de préférence pentagonal à hexagonal, contenant 1 à 4 atomes d'azote , par exemple
<EMI ID=39.1>
pyridyle et son N-oxyde, dihydropyridyle, pyrimidyle, pyrazinyle,pyridazinyle, triazolyle (par exemple 4H-1,2,4triazolyle, 1H-1,2,3-triazolyle, 2H-1,2,3-triazolyle, etc.),
<EMI ID=40.1>
etc.), etc.; un groupe hétéromonocyclique saturé triangulaire à octogonal (de préférence pentagonal ou hexagonal)
<EMI ID=41.1>
rolidinyle, imidazolidinyle, pipéridino, pipérazinyle, etc.; un groupe hétérocyclique condensé insaturé contenant 1 à 4 atomes d'azote,par exemple les groupes indolyle, isoindolyle, indolizinyle, benzimidazolyle, quinolyle, isoquinolyle,
<EMI ID=42.1>
clique insaturé triangulaire à octogonal (de préférence pentagonal ou hexagonal) contenant 1 à 2 atomes d'oxygène et 1 à 3 atomes d'azote, par exemple les groupes oxazolyle, isoxazolyle, oxadiazolyle (par exemple 1,2,4-oxadiazolyle,
<EMI ID=43.1>
un groupe hétéromonocyclique saturé triangulaire à octogonal (de préférence pentagonal ou hexagonal) contenant
1 à 2 atomes d'oxygène et 1 à 3 atomes d'azote, par exemple les groupes morpholinyle, sydnonyle, etc.;
un groupe hétérocyclique condensé insaturé contenant 1 à 2 atomes d'oxygène et 1 à 3 atomes d'azote, par exemple les groupes benzoxazolyle, benzoxadiazolyle, etc. ;
un groupe hétéromonocyclique insaturé triangulaire à octogonal (de préférence encore pentagonal ou hexagonal) contenant 1 à 2 atomes de soufre et 1 à 3 atomes d'azote, par exemple les groupes thiazolyle, isothiazolyle, thiadiazolyle (par exemple les groupes 1,2,3-thiadîazolyle, 1,2,4thiadiazolyle, 1,3,4-thiadiazolyle, 1,2,5-thiadiazolyle, etc.), le groupe dihydrothiazinyle, etc.;
un groupe hétéromonocyclique saturé triangulaire à octogonal (de préférence encore pentagonal ou hexagonal) contenant 1 à 2 atomes de soufre et 1 à 3 atomes d'azote,
par exemple le groupe thiazolidinyle, etc.;
<EMI ID=44.1>
gonal (de préférence encore pentagonal ou hexagonal) contenant 1 à 2 atomes de soufre,;par exemple les groupes thiényle, dihydrodithiinyle, dihydrodithionyle, etc.;
un groupe hétérocyclique condensé insaturé contenant 1 à 2 atomes de soufre et 1 à 3 atomes d'azote, par exemple les groupes benzothiazolyle, benzothiadiazolyle, etc.; un groupe hétéromonocyclique insaturé trian gulaire à octogonal
(de préférence encore pentagonal à hexagonal) contenant
un atome d'oxygène, par exemple le groupe furyle, etc.;
un groupe hétéromonocyclique insaturé triangulaire à octogonal (de préférence encore pentagonal ou hexagonal) contenant 1 atome d'oxygène et 1 à 2 atomes de soufre, par exemple le groupe dihydrooxathiinyle, etc.;
un groupe hétérocyclique condensé insaturé contenant 1 à 2 atomes de soufre , par exemple les groupes benzothiényle, �enzodithiinyle, etc.;
<EMI ID=45.1>
atome d'oxygène et 1 à 2 atomes de soufre, par exemple
le groupe benzoxathiinyle,etc. et analogues.
En ce qui concerne le groupe hétérocyclique comme mentionné ci-dessus, les points suivants doivent être notés. Ainsi, dans le cas où le groupe hétérocyclique est spécifiquement le groupe thiazolyle ou thiadiazolyle ayant un groupe amino ou un groupe amino protégé comme substituant dans sa molécule, ce groupe thiazolyle ou thiadiazolyle comprend des isomères tautomères qui sont provoqués par le comportement spécifique du noyau de thiazole ou de thiadiazole.Ain-
<EMI ID=46.1>
zolyle ou thiadiazolyle est représenté par la formule :
<EMI ID=47.1>
(où R5 est comme défini ci-dessus et Z est CH ou N) et dans le cas où le groupe de formule (A) prend la formule :
<EMI ID=48.1>
(où RS et Z sont chacun comme définis ci-dessus), ce groupe de formule (A') peut être aussi représenté à titre
de variante par sa formule tautomère :
<EMI ID=49.1>
<EMI ID=50.1>
imino ou un groupe imino protégé) .
Ainsi, les deux groupes de formule (A') et (A")
<EMI ID=51.1>
représenté par l'équilibre suivant :
<EMI ID=52.1>
<EMI ID=53.1>
Ces types de tautomérie entre les composés de 2-aminothiazole ou de 5-aminothiadiazole et les composés
de 2-iminothiazoline ou de 5-iminothiadiazoline comme indiqué ci-dessus sont bien connus dans la technique, et il est évident à une personne expérimentée dans la technique que les deux isomères tautomères sont en équilibre et se trouvent dans un état transformable réciproquement, et,en conséquence, on doit comprendre que ces isomères sont inclus dans la marne catégorie du composé en soi. Par suite,les deux formes tautomères sont clairement comprises dans le domaine de protection de la présente invention. Dans la présente description, les composés recherchés
et les composés de départ comprenant le groupe de ces isomères tautomères sont représentés en utilisant une des expressions, c'est-à-dire le groupe 2-amino(ou amino protégé) thiazolyle ou 5-amino(ou amino protégé) thiadiazolyle et la formule :
<EMI ID=54.1>
seulement pour plus de commodité.
La partie acyle comme indiqué ci-dessus peut avoir un à dix substituants convenables qui sont les mêmes ou différents, tels qu'un groupe alkyle inférieur
(par exemple les groupes méthyle, éthyle, etc.); alcoxy inférieur (par exemple les groupes méthoxy, ëthoxy, propoxy, etc.); alkyl inférieur thio (par exemple les groupes méthylthio, êthylthio, etc.): alkyl inférieur amino (par
<EMI ID=55.1>
(par exemple les groupes cyclopentyle, cyclohexyle, etc.); cycloalkényle inférieur (par exemple les groupes cyclohexényle, cyclohexadiényle, etc.); un halogène; le groupe amino; un groupe amino protégé ; le groupe hydroxy; un groupe hydroxy protégé; le groupe cyano, le groupe nitro; le groupe carboxy; le groupe carboxy protégé; le groupe sulfo ; le groupe sulfamoyle; le groupe amino; le groupe oxo; un groupe aminoalkyle inférieur (par exemple les groupes aminométhyle, aminoéthyle, etc.); le groupe carbamoyloxy ; un groupe hydroxyalkyle inférieur (par exemple les groupes hydroxyméthyle, 1 ou 2-hydroxyêthyle, 1 ou 2 ou 3-hydroxypropyle, etc.); un groupe cyanoalkény] inférieur thio
(par exemple le groupe cyanovinylthio, etc.); un groupe de formule : =N-OR6 où R6 est comme défini ci-dessus, ou analogues.
Sous ce rapport, quand la partie acyle a un grou-
<EMI ID=56.1>
tant que substituant.., il y a des isomères géométriques
(isomères syn et anti) dus à la présence de double liaison. Par exemple, l'isomère syn signifie un isomère géométrique ayant le groupe de formule :
<EMI ID=57.1>
et l'isomère anti correspondant signifie l'autre isomère géométrique ayant le groupe de formule :
<EMI ID=58.1>
Le groupe "aryle" convenable dans l'expression "aryle qui peut avoir un ou plusieurs substituants convenables" peut comprendre les groupes: phényle, tolyle, xylyle, cuményle, naphtyle et analogues.
Le "substituant" convenable dans l'expression "aryle qui peut avoir -un ou plusieurs substituants convenables" peut comprendre le groupe hydroxy, un halogène (par exemple
le fluor, le chlore, le brome ou l'iode) et analogues.
Le groupe "hétérocyclique" convenable dans l'expression "un groupe hétérocyclique qui peut avoir un ou plusieurs substituants convenables" peut être désigné comme étant un de ceux comme mentionné ci-dessus.
Le "substituant" convenable dans l'expression "un groupe hétérocyclique qui peut avoir un ou plusieurs substituants convenables" peut comprendre un groupe alkyle inférieur
(par exemple les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle, pentyle, hexyle, etc.), un groupe azidoalkyle inférieur (par exemple les groupes azidométhyle, 2-azidoéthyle, etc.) et analogues.
Le groupe "carboxy protégé" convenable peut comprendre un groupe carboxy estérifié où l'expression "carbo-
<EMI ID=59.1>
comme mentionné ci-dessous.
Un exemple convenable de la partie ester d'un groupe carboxy estérifié peut être un de ceux tels qu'un ester alkylique inférieur (par exemple l'ester méthylique, l'ester éthylique, l'ester propylique, l'ester isopropylique, l'ester butylique, l'ester isobutylique, l'ester tbutylique, l'ester pentylique, l'ester hexylique, l'ester 1-cyclopropyléthylique, etc.) qui peut avoir au moins un substituant convenable,par exemple un ester alcanoyl inférieur oxyalkylique inférieur [par exemple l'ester acétoxyméthylique, l'ester propionyloxyméthylique, l'ester butyryloxyméthylique, l'ester valéryloxyméthylique, l'ester pivaloyloxyméthylique, l'ester hexanoyloxyméthylique, l'ester l(ou 2)-acétoxyéthylique, l'ester l(ou 2 ou 3)acétoxypropylique, l'ester 1(ou 2 ou 3 ou 4)-acétoxybutylique, l'ester l(ou 2)-propionyloxyéthylique, l'ester l(ou 2 ou 3)-propionyloxypropylique,
l'ester l(ou 2)-butyryloxy-
<EMI ID=60.1>
éthylique,l'ester isobutyryloxyméthylique, l'ester 2-éthylbutyryloxyméthylique, l'ester 3,3-diméthylbutyryloxy-
<EMI ID=61.1>
un ester alcane inférieur sulfonylalkylique inférieur
(par exemple l'ester 2-mésyléthylique, etc.),
un ester mono( ou di ou tri)haloalkylique inférieur (par
<EMI ID=62.1>
éthylique, etc.), un ester alcoxy inférieur carbonyloxyalkylique inférieur (par exemple l'ester méthoxycarbonyloxyméthy-
<EMI ID=63.1>
que, l'ester 1-isopropoxycarbonyloxyéthylique, etc.), un ester phtalidylidènealkylique inférieur, ou un ester
<EMI ID=64.1>
l'ester (5-propyl-2-oxo-l, 3-dioxol-4-yl) éthylique, etc.];
un ester alkénylique inférieur (par exemple l'ester vinylique, l'ester allylique, etc.);
un ester alkynylique inférieur (par exemple l'ester éthynylique, l'ester propynylique, etc.); un ester aralkylique inférieur qui peut avoir au moins un substituant convenable tel qu'un ester mono(ou di ou tri)phénylalkylique inférieur qui peut avoir au moins un substituant convenable (par exemple l'ester benzylique, l'ester 4-méthoxybenzylique, l'ester 4-nitrobenzylique, l'ester phénéthylique, l'ester tritylique, l'ester benzhydrylique, l'ester bis(méthoxyphényl)méthylique, l'ester 3,4-diméthoxybenzylique, l'ester 4-hydroxy-3,5-di-t-butylbenzylique, etc.);
un ester arylique qui peut avoir au moins un substituant convenable (par exemple l'ester phénylique, l'ester 4-chlorophénylique, l'ester tolylique, l'ester t-butylphénylique,
<EMI ID=65.1>
que, etc.); l'ester phtalidylique et analogues.
Un "groupe alkyle inférieur" convenable peut comprendre les groupes -méthyle , éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle, pentyle, hexyle et analogues.
Le "groupe ami no protégé" et "la partie amino protégée" convenable dans l'expression "groupe acylamino ayant un groupe amino protégé" peut comprendre un groupe acylamino où la partie "acyle" peut être désignée comme étant l'une de celles comme mentionné ci-dessus, le grou-
<EMI ID=66.1>
Le "reste d'acide" convenable peut comprendre
un groupe acyloxy, un halogène (par exemple le fluor,
le chlore, le brome ou l'iode) et analogues, où la partie acyle dans l'expression "acyloxy" peut être désignée
comme étant une de celles comme indiqué ci-dessus à titre d'exemple.
Le groupe "alcanoyle inférieur" convenable peut comprendre un groupe formyle, acétyle, propionyle, et analogues.
Un "groupe organique qui peut avoir un ou plusieurs substituants convenables" peut comprendre un groupe alkyle inférieur (par exemple les groupes méthyle, éthyle, propyle, etc.), un groupe alkényle inférieur (par exemple les groupes vinyle, allyle, 2-butényle, etc.), un groupe alkynyle inférieur (par exemple les groupes éthynyle, 2-propynyle, etc.), un groupe cycloalkyle inférieur (par exemple les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, etc.), un groupe cycloalkényle inférieur (par exemple les. groupes cyclobutényle, cyclopentényle, cyclohexényle, etc.), un groupe aralkyle inférieur
tel qu'un groupe phénylalkyle inférieur (par exemple les groupes benzyle, phénéthyle, etc.), un groupe carboxyalky- le inférieur (par exemple les groupes carboxymêthyle, 1carboxyéthyle, carboxypropyle, etc.), un groupe carboxy protégé alkyle inférieur tel qu'un groupe carboxy estérifié alkyle inférieur [par exemple un groupe mono( ou di
<EMI ID=67.1> nitrophénylalcoxy(inférieur)carbonyl�éthyle, etc.], un
<EMI ID=68.1>
hydroxyméthyle, hydroxyéthyle,- etc.), un groupe carboxyalkényle inférieur (par exemple les groupes carboxyvinyle, carboxyallyle, carboxy-2-butényle, etc.), un groupe carboxy protégé alkényle inférieur, et analogues.
Le "groupe de protection du groupe mercapto" convenable peut comprendre un groupe de protection classique tel qu'un groupe alkyle inférieur comme mentionné cidessus; un groupe mono (ou di ou tri)phénylalkyle inférieur
(par exemple les groupes benzyle, phénëthyle, phénylpropyle, trityle, etc.); un groupe acyle, par exemple un groupe alcanoyle inférieur (par exemple les groupes formyle, acétyle, etc.) et analogues.
Des exemples de réalisation préférés du composé recherché (I) sont comme suit.
<EMI ID=69.1>
rieur)amino ayant un groupe carboxyalcoxy(inférieur)imino, un groupe aminothiadiazolylalcanoyl (inférieur) amino ayant
<EMI ID=70.1>
(inférieur)amino ayant un groupe hydroxyimino, un groupe amino protégé thiazolylalcanoyl(inférieur)amino ayant un
<EMI ID=71.1>
groupe alcoxy (inférieur) imino, de manière très préférable un groupe alcanoyl (inférieur) aminothiazolylalcanoyl (inférieur)amino ayant un groupe alcoxy (inférieur) imino ou un groupe trihaloalcanoyl(inférieur)aminothiazolylalcanoyl <EMI ID=72.1>
thiazolylalcanoyl(inférieur)amino ayant un groupe alkényl
(inférieur)oxyimino [de préférence encore un groupe acylaminothiazolylalcanoyl(inférieur)amino ayant un groupe
<EMI ID=73.1>
rieur)amino ayant un groupe alkényl(inférieur)oxyimin.o], un groupe a�inothiazolylalcanoyl(inférieur)amino ayant un
<EMI ID=74.1>
gé thiazolylalcanoyl(inférieur)amino ayant un groupe alkynyl(inférieur)oxyimino [de préférence encore un groupe acylaminothiazolylalcanoyl(inférieur)amino ayant un groupe
<EMI ID=75.1>
groupe acylaminothiazolylalcanoyl(inférieur)amino ayant
un groupe carboxy estérifié alcoxy(inférieur)imino, de manière très préférable un groupe alcanoyl(inférieur)aminothiazolylalcanoyl(inférieur)amino ayant un groupe mono(ou di ou tri)phénylalcoxy(inférieur)carbonylalcoxy(inférieur) imino ou un groupe trihaloalcanoyl (inférieur) aminothiazolylalcanoyl(inférieur)amino ayant un groupe nitrophênyl-
<EMI ID=76.1>
un groupe aminothiazolylalcanoyl(inférieur)amino ayant un groupe.carboxy estérifié alcoxy(inférieur)imino, de manière très préférable un groupe aminothiazolylalcanoyl
(inférieur)amino ayant un groupe mono(ou di ou tri)phényl-
<EMI ID=77.1> aminothiazolylalcanoyl (inférieur) amino ayant un groupe
<EMI ID=78.1>
thiazolylalcanoyl(inférieur)amino ayant un groupe carboxyalcoxy (inférieur) imino [de préférence encore un groupe
<EMI ID=79.1>
un groupe trihaloalcanoyl(inférieur)aminothiazolylalcanoyl
(inférieur)amino ayant un groupe carboxyalcoxy (inférieur) imino], un groupe amino protégé thiazolylalcanoyl(inférieur)amino ayant un groupe cycloalkényl(inférieur)oxyimino [de préférence encore un groupe acylaminothiazolylalcanoyl(inférieur)amino ayant un groupe cycloalkényl(inférieur) oxyimino, - alcanoyl (inférieur) àmino,un groupe alcanoyl
<EMI ID=80.1>
inférieur [de préférence encore un groupe aralkyl(inférieur) aminothiazolylalcanoyl(inférieur)amino ayant un groupe hydroxyalkyle inférieure, un groupe aminothiazolylalcanoyl
(inférieur) amino ayant un groupe hydroxyalkyle inférieur, un groupe hydroxyphênylalcanoyl(inférieur)amino ayant un groupe amino protégé [de préférence encore un groupe hydro-
<EMI ID=81.1>
de manière très préférable un groupe hydroxyphénylalcanoyl
(inférieur)amino ayant un groupe pipérazinylcarbonylamino substitué par un groupe dioxo et un groupe alkyle inférieur], un groupe phénylalcanoyl(inférieur)amino ou un groupe cyano-
<EMI ID=82.1>
l' hydrogène; et
R est le groupe carboxy ou un groupe carboxy protégé
[de manière préférable le groupe carboxy estérifié, de préférence un groupe mono(ou di ou tri)phénylalcoxy (inférieur) carbonyle, nitrophénylalcoxy (inférieur)
<EMI ID=83.1>
carbonyle].
Un sel quaternaire intramoléculaire ou intermoléculaire convenable du composé recherché (I) peut comprendre un halogénure de 7-[2-(2-amino protégé thiazol-4-yl)-2-
<EMI ID=84.1>
carboxylate de-mono(ou di ou tri)phénylalkyle inférieur, un halogénure de 7- [2- (2-amino protégé thiazol-4-yl)-2-
<EMI ID=85.1>
4-carboxylate de mono(ou di ou tri)phénylalkyle inférieur, un halogénure de 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-
<EMI ID=86.1>
vinylthio]-3-céphem-4-carboxylate de mono(ou di ou tri) phênylalkyle inférieur, un halogénure de 7-[2-(2-aminothia-
<EMI ID=87.1> <EMI ID=88.1>
tamido]-3-[2-{1,2-dialkyl inférieur-5-pyridinio}vinylthioJ -3-céphem-4-carboxylate, un 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)- <EMI ID=89.1>
céphem-4-carboxylate et analogues.
Les procédés pour préparer les composés recherchés de la présente invention sont expliqués en détail dans ce qui suit.
Procédé 1 :
Le composé recherché (Ib) ou son sel peut être préparé en soumettant le composé (Ia) ou son dérivé réactif sur le groupe amino ou son sel à une réaction d'acylation.
Le dérivé réactif convenable sur le groupe amino du composé (Ia) peut comprendre un composé imino du type base de Schiff ou son isomère tautomère de type énamine formé par la réaction du composé (Ia) avec un composé carbonylé, tel qu'un aldéhyde, une cétone ou analogues; un dérivé silylique formé par la réaction du composé (La) avec un composé silylique tel que la bis(triméthylsilyl)acétamide,
<EMI ID=90.1>
urée, ou analogues; un dérivé formé par la réaction du composé (Ia) avec le trichlorure de phosphore ou le phosgène et analogues.
Un agent d'acylation convenable à utiliser dans la présente réaction d'acylation peut comprendre un agent classique et peut être représenté par la formule :
<EMI ID=91.1>
réactif ou son sel.
Les sels convenables des composés (Ia) et (Ib) peuvent être indiqués comme étant un de ceux comme fourni à titre d'exemplespour le composé (I).
Un sel convenable du composé (XVII) peut
<EMI ID=92.1>
les acides tel qu'un sel avec une base minérale, par exemple un sel de métal alcalin, (par exemple sel de sodium, sel de potassium, etc.), un sel de métal alcalinoterreux (par exemple sel de calcium, sel de magnésium, etc.), un sel d'ammonium; un sel avec une base organique par exemple un sel d'amine organique (par exemple sel
de triéthylamine, sel de pyridine, sel de picoline, sel d'éthanolamine, sel de triéthanolamine, sel de dicyclohexylamine, sel de N,N'-dibenzyléthylènediamine, etc.), etc.;
un sel d'addition avec les acides minéraux (par exemple
le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, le phosphate, etc.); un sel d'addition avec les acides sulfoniquesou carboxyliques organiques (par exemple le formiate, l'acétate,le trifluoroacétate, le maléate, le tartrate, le méthanesulfonate, le benzènesulfonate, le p-toluènesulfonate, etc.); un sel avec un aminoacide basique ou acide (par exemple l'arginine,l'acide aspartique, l'acide glutamique, etc.); et analogues-.
Un dérivé réactif convenable du composé (XVII) peut comprendre un halogénure d'acide, un anhydride d'acide, une amide activée, un ester activé et analogues. L'exemple convenable peut être un chlorure d'acide; un azothydrure d'acide; un anhydride d'acide mixte avec un acide tel qu'un acide phosphorique substitué (par exemple un acide dialkylphosphorique, l'acide phénylphosphorique, l'acide diphénylphosphorique, l'acide dibenzylphosphorique, un acide phosphorique halogéné,etc.), un acide dialkylphosphoreux, l'acide sulfureux, l'acide thiosulfurique, l'acide sulfurique, l'acide sulfonique (par exemple l'acide méthanesulfonique, etc.),un acide alkylcarbonique, un acide carboxylique aliphatique (par exemple l'acide pivalique, l'acide pentanoique, l'acide isopentanoique, l'acide 2-
<EMI ID=93.1>
acide carboxylique aromatique (par exemple l'acide benzoïque, etc.); un anhydride d'acide symétrique; une amide activée,
<EMI ID=94.1>
l'ester vinylique, l'ester propargylique,l'ester p-nitrophénylique,l'ester 2,4-dinitrophénylique, l'ester trichlorophénylique, l'ester pentachlorophénylique, l'ester mésylphénylique, l'ester phénylazophénylique, lé thioester phénylique,
<EMI ID=95.1>
analogues. Ces dérivés réactifs peuvent être choisis de manière facultative parmi eux selon le genre de composé
(XVII) à utiliser.
La réaction est ordinairement réalisée dans un solvant classique tel que l'eau,un alcool (par exemple le méthanol, l'éthanol, etc.), l'acétone, le dioxane, l'acétonitrile, le chloroforme, le chlorure de méthylène, le chlorure d'éthylène, le tétrahydrofurane, l'acétate d'éthyle, la N,N-diméthylformamide, la pyridine ou tout autre solvant organique qui n'influence pas défavorablement la réaction. Ces solvants classiques peuvent être aussi utilisés sous forme d'un mélange avec l'eau.
Quand le composé (XVII) est utilisé sous forme d'acide libre ou sous sa forme de sel dans la réaction, la réaction est de préférence réalisée en présence d'un agent de condensation classique tel que la N,N'-dicyclohexyl-
<EMI ID=96.1> <EMI ID=97.1>
te de trialkyle le polyphosphate d'éthyle; le polyphosphate d'isopropyle; l'oxychlorure de phosphore (chlorure de phosphoryle); lé trichlorure de phosphore; le chlorure de thionyle; le chlorure d'oxalyle; la triphénylphosphine;
<EMI ID=98.1>
zolium,le 1- (p-chlorobenzènesulfonyloxy) -6-chloro-lH-benzotriazole; le réactif dit de Vilsmeier prépare par la
<EMI ID=99.1>
thionyle, le phosgène, le chloroformiate de trichlorométhyle, l'oxychlorure de phosphore, etc.;ou analogues.
La réaction peut être aussi réalisée en présence d'une base minérale ou organique telle qu'un bicarbonate
<EMI ID=100.1>
ne, une N-alkyl(inférieur)morpholine, une N,N-dialkyl(inférieur)benzylamine ou analogues. La température de réaction n'est pas critique et la réaction est ordinairement réalisée en refroidissant ou à la température ambiante. Procédé 2 :
Le composé recherché (Id) ou son sel peut être préparé en faisant réagir le composé (Ic) ou son sel avec le composé (II).
Un sel convenable du composé (le) peut être indiqué comme étant un de ceux comme fourni à titre d'exemplespour le composé (XVII).
Un sel convenable du composé (Id) peut être indiqué comme étant un de ceux comme fourni à titre d'exemples pour le composé (I).
La réaction est ordinairement réalisée dans un solvant tel que l'eau, l'acétone, le tétrahydrofurane,
<EMI ID=101.1>
solvant qui n'influence pas défavorablement la réaction.
La température de réaction n'est pas critique et la réaction est ordinairement réalisée à une température allant du refroidissement jusqu'au chauffage.
La présente invention comprend, dans son domaine de protection, le cas où le composé (Id) où R est le groupe carboxy est transformé en son sel quaternaire intramoléculaire par un procédé classique, par exemple en traitant le composé (Id) avec une base.
Procédé 3 :
Le composé recherché (If) ou son sel peut être préparé en soumettant le composé (Ie) ou son sel à une réaction d'élimination du groupe de protection du groupe amino.
Des sels convenables des composés (Ie) et (If) peuvent être indiqués comme étant un de ceux comme fournis
à titre d'exemples pour le composé (I).
La présente réaction d'élimination est réalisée selon un procédé classique tel que l'hydrolyse, la réduc-
<EMI ID=102.1>
et, si cela est nécessaire, en soumettant le composé résultant à l'hydrolyse;ou analogues. L'hydrolyse peut comprendre un procédé utilisant un acide ou une base ou l'hydrazine et analogues. Ces procédés peuvent être choisis selon le genre de groupes de protection à éliminer.
Parmi ces procédés, l'hydrolyse utilisant un acide est un des procédés courants;et préférables pour éliminer le groupe de protection tel qu'un groupe alcoxycarbonyle substitué ou non substitué (par exemple t-pentyloxycarbonyle, t-butoxycarbonyle, etc.), un groupe âlcanoyle (par exemple le groupe formyle, etc.), un groupe cycloalcoxycarbonyle , un groupe aralcoxycarbonyle substitué ou non substitué (par exemple benzyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle substitué, etc.), aralkyle inférieur (par exemple benzyle, trityle, etc.) ou analogues.
Un acide convenable peut comprendre un acide organique ou un acide minéral,par exemple, l'acide formique, l'acide trifluoroacétique, l'acide benzènesulfonique,
<EMI ID=103.1>
analogues, et un acide préférable est, par exemple, l'acide formique, l'acide trifluoroacétique, l'acide chlorhydrique, etc. L'acide convenable pour la réaction peut être choisi selon le genre de groupe de protection à éliminer. Quand
la réaction dëlimination est conduite avec l'acide, elle peut être réalisée en présence ou en l'absence d'un solvant. Un solvant convenable peut comprendre un solvant organique classique (par exemple le -méthanol, l'éthanol,
le tétrahydrofurane, etc.), l'eau ou un mélange. Quand
<EMI ID=104.1>
nation peut de préférence être réalisée en présence d'anisol
L'hydrolyse utilisant de l'hydrazine est couramment appliquée pour éliminer le groupe de protection, par
<EMI ID=105.1>
L'hydrolyse avec une base est de préférence appliquée pour éliminer un groupe acyle, par exemple,
un groupe haloalcanoyle (par exemple dichloroacétyle, trifluoroacétyle, etc.) etc. La base convenable peut comprendre,par exemple, une base minérale telle qu'un hydroxyde de -métal alcalin (par exemple la soude, la potasse, etc.), un hydroxyde de -métal alcalino-terreux (par exemple la magnésie, la chaux, etc.), un carbonate de métal alcalin (par exemple le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, le carbonate de césium, etc.), un carbonate de métal alcalino-terreux (par exemple le carbonate de magnésium, le carbonate de calcium, etc.), un bicarbonate de métal alcalin (par exemple le bicarbonate de sodium,
<EMI ID=106.1>
alcalin (par 'exemple, 1 8 acétate de sodium, l'acétate de potassium, etc.), un phosphate de métal alcalino-terreux
(par exemple le phosphate de magnésium, le phosphate de calcium, etc.), un phosphate acide de métal alcalin (par exemple le phosphate acide disodique, le phosphate acide dipotassique, etc.), ou analogues,et une base organique telle qu'une trialkylamine (par exemple la triméthylamine,
<EMI ID=107.1>
une base est souvent réalisée dans l'eau, un solvant organique classique ou leur mélange.
Parmi les groupes de protection, le groupe acyle peut être généralement éliminé par hydrolyse comme mentionné ci-dessus ou par une autre hydrolyse classique. Dans le cas où le groupe acyle est un groupe alcoxycarbonyle à substitution halogénée ou 8-quinolyloxycarbonyle, ils
sont éliminés par traitement avec un métal lourd tel que le cuivre, le zinc ou analogues.
L'élimination par réduction est généralement appliquée pour éliminer le groupe de protection, par exemple un'groupe haloalcoxycarbonyle (par exemple, le groupe trichloroéthoxycarbonyle, etc.), un groupe aralcoxycarbonyle substitué ou non substitué (par exemple le groupe benzyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle substitué, etc.), le groupe 2-pyridylméthoxycarbonyle, etc. Une réduction convenable peut comprendre,par exemple, une réduction avec un borohy-
<EMI ID=108.1>
etc.) et analogues.
La température de réaction n'est pas critique et peut être convenablement choisie selon le genre de groupe de protection du groupe amino et le procédé d'élimination comme mentionné ci-dessus, et la présente réaction est
de préférence réalisée dans des conditions modérées telles qu'en refroidissant, à la température ambiante ou à une température légèrement élevée.
Procédé 4 :
Le composé recherché (Ih) ou son sel peut être préparé en soumettant le composé (Ig) ou son sel à une réaction d'élimination du groupe de protection du groupe carboxy.
Les sels convenables des composes (Ig) et (Ih) peuvent être désignas comme étant les sels fournis à titre d'exemplespour le composé (I).
La présente réaction est réalisée selon un procédé classique tel que l'hydrolyse, la réduction ou analogues.
Dans le cas où le groupe de protection est un ester,le groupe de protection.peut être éliminé par hydrolyse. L'hydrolyse est de préférence réalisée en présence d'une base ou d'un acide comprenant m acide de Lewis.
Une base convenable peut comprendre -une base minérale
et une base organique telle qu'un métal alcalin (par exemple, le sodium, le potassium, etc.), un métal alcalinoterreux (par exemple le -magnésium, le calcium, etc.), son hydroxyde ou son carbonate ou son bicarbonate, une trialkylamine (par exemple la triméthylamine, la trié-
<EMI ID=109.1>
ble peut comprendre un acide organique (par exemple l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide trichloroacétique, l'acide trifluoroacétique, etc.) et un acide minéral (par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, etc.). L'élimination en utilisant un acide de Lewis tel qu'un
acide trihaloacétique (par exemple l'acide trichloro-
<EMI ID=110.1>
est de préférence réalisée en présence d'agents de capture de cations (par exemple l'anisol , le phénol, etc.).
La réaction est ordinairement réalisée dans un solvant tel que l'eau, un alcool (par exemple le méthanol, l'éthanol, etc.), le chlorure de méthylène, le tétrahydrofurane, leurs -mélanges ou tout autre solvant qui n'influence pas défavorablement la réaction. Une base ou un acide liquide peut être aussi utilisé comme solvant. La température de réaction n'est pas critique et la réaction est ordinairement réalisée à une température allant du refroidissement jusqu'au chauffage.
La réduction peut être appliquée de préférence pour l'élimination du groupe de protection tel que le groupe 4-nitrobenzyle, 2-iodoêthyle, 2,2,2-trichloroêthyle ou analogues. Le procédé de réduction applicable à la réaction d'élimination peut comprendre, par exemple, une réduction
en utilisant une combinaison d'un métal (par exemple le zinc, l'amalgame de zinc, etc.) ou d'un sel de composé de chrome
(par exemple le chlorure chromsux, l'acétate chromeux,
etc.) et'd'un acide organique ou -minéral (par exemple l'acide acétique, l'acide propionique,l'acide chlorhydrique, etc.); et une réduction catalytique classique en présence d'un catalyseur métallique classique (par exenple du palladium-carbone, etc.). La présente invention comprend,dans
son domaine de protection, le cas où le groupe carboxy pro-
<EMI ID=111.1>
rant cette réaction ou l'étape de post-traitement de cette réaction.
En outre, la présente. invention comprend, dans son domaine de protection, le cas où le composé (Ih)
sous la forme d'un sel quaternaire intermoléculaire est transformé en son sel quaternaire intramoléculaire par un procédé classique,par exemple par traitement du composé
(Ih) avec une b ase.
Procédé 5 :
Le composé recherché (I) ou son gel peut être préparé en faisant réagir un composé (III) ou son sel avec
<EMI ID=112.1>
Un sel convenable du composé (III) peut être désigné comme étant un de ceux tels que fournis à titre d'exemples pour le composé (XVII).
<EMI ID=113.1>
dre un de ceux comme fournis à titre d'exemples pour le composé (I) et un sel d'argent. La réaction peut être réalisée en présence d'iodure de sodium, de thiocyanate de sodium et analogues.
La réaction est ordinairement réalisée dans un solvant tel que l'eau, l'acétone, le chloroforme, le nitrobenzène, le chlorure de méthylène, le chlorure d'éthylène,
<EMI ID=114.1>
l'éthanol, l'éther, le têtrahydrofurane ou tout autre solvant classique qui n'influence pas défavorablement la réaction. Quand le composé (III), qui a un groupe amino et/ou carboxy, est -utilisé dans la présente réaction, ce composé (III) est, à l'avance,de préférence traité par le composé silylique tel que la bis(triméthylsilyl)acétamide, la mono(triméthylsilyl)acétamide, la bis(triméthylsilyl) urée ou analogues.
Quand le composé (IV) est utilisé sous forme libre dans la réaction, la réaction est de préférence réalisée en présence d'une base, par exemple, une base organique ou -minérale telle qu'un hydroxyde de métal alcalin, un carbonate de métal alcalin, un bicarbonate de métal alcalin, un alkylate de métal alcalin (par exemple le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium, etc.), une trialkylamine, la pyridine ou analogues, et de préférence elle est réalisée à peu près dans des conditions neu tres. La température de réaction n'est pas critique et la réaction est ordinairement réalisée en refroidissant, à la température ambiante ou en chauffant.
Procédé 6
Le composé (Ia) ou son sel peut être préparé en soumettant le composé (Ib) ou son sel à une réaction
de désacylation.
Cette réaction peut être réalisée d'une manière semblable à celle du procédé 3 -mentionné ci-dessus.
Procédé 7
<EMI ID=115.1>
en introduisant un groupe de protection du groupe carboxy dans le composé (Ih) ou son sel.
Un agent d'introduction d'un groupe de protection du groupe carboxy à utiliser dans cette réaction
peut comprendre -un agent d'estérification classique
tel qu'un alcool ou son équivalent réactif (par exemple
un halogénure, un sulfonate, un sulfate, un composé diazoique, etc.) ou analogues.
Cette réaction est ordinairement réalisée en présence d'une base comme mentionné précédemment dans le procédé 3, dans un solvant classique qui n'influence pas défavorablement la réaction tel que l'acétate d'éthyle, le dimé-
<EMI ID=116.1>
La température de réaction n'est pas critique et la réaction est ordinairement réalisée en refroidissant,à la température ambiante ou en chauffant.
Les procédés pour la préparation de certains
des composés (III) et des composés (IV) sont expliqués comme suit.
Procédé A
Le composé (IIIa) ou son sel peut être préparé en faisant réagir un composé (V) ou son dérivé réactif
sur le groupe amino ou son sel avec un composé (VI) ou
son dérivé réactif sur le groupe carboxy ou son sel.
Des sels convenables des composés (V) , (VI) et
(IIIa) peuvent être désignés comme étant ceux comme fournis à titre d'exemples pour le composé (XVII).
Un dérivé réactif convenable sur le groupe amino du composé (V) et un dérivé réactif sur le groupe carboxy du composé (VI) peuvent être désignés comme étant ceux comme fournis à titre d'exemples pour les composés (Ia) et
(XVII), respectivement.
Cette réaction peut être réalisée de -manière semblable à celle du procédé 1 mentionné précédemment.
Procédé B
Le composé (IIIc) ou son sel peut être préparé en soumettant le composé (IIIb) ou son sel à la réaction d'élimination du groupe de protection du groupe carboxy.
Des sels convenables des composés (IIIb) et
(IIIc) peuvent être désignés comme étant ceux comme fournis à titre d'exemples pour le composé (XVII).
Cette réaction peut être réalisée de manière semblable à celle du procédé 4 mentionné précédemment. Procédé C
Le composé (VIIb) ou son sel peut être préparé en introduisant un groupe de protection du groupe carboxy dans le composé (VIIa) ou son sel.
Des sels convenables des composés (VIIa) et
<EMI ID=117.1>
nis à titre d'exemples pour le composé (XVII).
Cette réaction peut être réalisée d'une manière semblable à celle du procédé 7 mentionné précédemment.
<EMI ID=118.1>
Le composé (IX) ou son sel peut être préparé en faisant réagir le composé (VII) ou son dérivé réactif
sur le groupe amino ou son sel avec le composé (VIII) ou son dérivé réactif ou son sel.
Les sels convenables du composé (VII) peuvent être désignés comme étant ceux comme fournis à titre d'exemples pour le composé (XVII).
Des sels convenables des composés (VIII) et
(IX) peuvent comprendre un sel avec une base minérale,
par exemple un sel de métal alcalin (par exemple sel de sodium, sel de potassium, etc.), un sel de métal alcalinoterreux (par exemple sel de calcium, sel de magnésium, etc.), un sel d'ammonium; un sel avec une base organique, par exemple,un sel d'amine organique (par exemple sel
de triéthylamine, sel de pyridine, sel de picoline,
sel d'éthanolamine, sel de triéthanolamine, sel de
<EMI ID=119.1> etc. ), etc. ; et analogues .
Un dérivé réactif convenable sur le groupe amino du composé (VII) et un dérivé réactif convenable du composé (VIII) peuvent être indiqués comme étant ceux comme fournis à titre d'exemples pour les composés (Ia) et (XVII) , respectivement.
Cette réaction peut être réalisée d'une manière semblable à celle du procédé 1 mentionné précédemment. Procédé D- Ci)
Le composé (X) ou son sel peut être préparé
en soumettant le composé (IX) ou son sel à la réaction
de déshydrogénation.
Un sel convenable du composé (X) peut être désigné comme étant un de ceux comme fournis à titre d'exemple^ pour le composé (IX) .
Le procédé de déshydrogénation peut comprendre la déshydrogénation en utilisant une combinaison d'un anhydride d'acide (par exemple l'anhydride acétique, l'anhydride trifluoroacétique, etc.) et de diméthylsulfoxyde, et analogues.
Cette réaction est ordinairement réalisée en présence d'une base comme mentionné précédemment dans le procédé 3, dans un solvant classique qui n'influence pas défavorablement la réaction tel que le chlorure de méthylène, le diméthylsulfoxyde ou analogues.
La température de réaction n'est pas critique
et la réaction est ordinairement réalisée en refroidissant.
<EMI ID=120.1>
Le composé (IIId) ou son sel peut être préparé en soumettant le composé (X) ou son sel à une réaction de conversion du groupe hydroxy en un reste d'acide.
Des sels convenables du composé (IIId) peuvent être désignés comme étant ceux comme fournie à titre d'exemples pour le composé (IX).
Un réactif convenable pour cette réaction peut être un halogénure d'acide tel qu'un halogénure d'alcane <EMI ID=121.1>
sulfonyle (par exemple le chlorure de benzènesulfonyle, le bromure de benzènesulfonyle, le chlorure de tosyle,
le bromure de tosyle, etc.), etc. ; -un halogénure de thionyle (par exemple le chlorure de thionyle, le bromure de
<EMI ID=122.1>
le trichlorure de phosphore, le tribromure de phosphore, etc.); ou analogues.
Cette réaction est ordinairement réalisée en présence d'une base comme -mentionné dans le procédé 3.
La réaction est ordinairement réalisée dans un
<EMI ID=123.1>
furane ou tout autre solvant qui n'affecte pas défavorablement la réaction.
La température de réaction n'est pas critique et la réaction est ordinairement réalisée en refroidis- sant ou à la température ambiante.
<EMI ID=124.1>
Le composé (XII) ou son sel peut être préparé en faisant réagir le composé (XI) ou son dérivé réactif sur le groupe amino ou son sel avec le composé (VIII)
ou son dérivé réactif ou son sel.
Des sels convenables du composé (XI) peuvent être désignés comme étant ceux comme fournis à titre d'exemples pour le composé (XVII).
Des sels convenables du composé (XII) peuvent être désignés comme étant ceux comme fournis à titre d'exemples pour le composé (IX).
Un dérivé réactif convenable sur le groupe amino du composé (XI) peut être désigné comme étant un de ceux comme fournis à titre d'exemples pour le composé (Ia) .
Cette réaction peut être réalisée d'une manière semblable à celle du procédé 1 mentionné précédemment.
<EMI ID=125.1>
dant qui est applicable à la coupure par oxydation de
la double liaison carbone-carbone. Un oxydant convenable peut être l'ozone ou un composé -métallique tel qu'un composé de manganèse (par exemple le permanganate de potassium , le permanganate de podium, etc.), un composé d'os-
<EMI ID=126.1>
gues.
Des sels convenables du composé (X) peuvent être désignés comme étant un de ceux comme fournis à titre d'exemples pour le composé (IX).
Dans le cas où l'ozone est utilisé comme oxydant, il est nécessaire de traiter le composé résultant
(c'est-à-dire l'ozonide) avec un composé de bore (par. exemple le borohydxure de sodium, le diborane, etc.) ou un sulfure de dialkyle inférieur (par exemple le sulfure de diméthyle, etc.).
La réaction est de préférence conduite dans un solvant tel qu'un alcanol inférieur (par exemple le méthanol, l'éthanol, le propanol, le butanol, le pentanol, l'hexanol, etc.), le chloroforme, le chlorure de méthylè-
<EMI ID=127.1>
diéthylique, la N,N-dimêthylformamide, ou tout autre solvant qui n'influence pas défavorablement la réaction. La température de réaction n'est pas critique et la réaction peut de préférence être réalisée en refroidissant. Procédé F
Le composé (XIIb) peut être préparé en introduisant un groupe de protection du groupe carboxy dans
le composé (XIIa) ou son sel.
Des sels convenables du composé (XIIa) peuvent être désignés comme étant ceux comme indiquera titre d'exemples pour le composé (IX) .
Cette .réaction peut être réalisée de manière semblable à celle dit-procédé 7 .mentionné précédemment. Procédé G
Le composé (XV) ou son sel peut être préparé en faisant réagir le composé (XIII) ou son sel avec le composé (XIV) ou son sel.
Quand le composé (XIV) est-utilisé sous forme libre dans la réaction, la réaction est de préférence réalisée en présence d'une base telle qu'un alkylate
<EMI ID=128.1>
le méthylate de potassium, l'êthylate de sodium, l'éthylate de potassium, le t-&utylate de potassium, etc.), un hydroxyde de métal alcalin (par exemple la soude, la potasse, etc.) ou analogues.
La réaction est ordinairement réalisée dans un solvant tel que l'eau , le tétrahydrofurane, ou tout autre solvant qui n'influence pas défavorablement la réaction.
La température de réaction n'est pas critique et la réaction est ordinairement réalisée à une température allant du refroidissement jusqu'au chauffage.
Procédé H
<EMI ID=129.1>
le composé (XVa) à la déshydratation.
L'agent de déshydratation à utiliser dans cette réaction de déshydratation peut comprendre le chlorure de phosphoryle, le chlorure de thionyle, le pentoxyde de phosphore, le pentachlorure de phosphore, le pentabromure de phosphore, et analogues.
La présente réaction est ordinairement réalisée
<EMI ID=130.1>
thylformamide ou tout autre solvant qui n'affecte pas défavorablement la réaction.
La température de réaction n'est pas critique
et la réaction est ordinairement réalisée en refroidissant, à la température ambiante ou en chauffant.
Procédé I
<EMI ID=131.1>
en soumettant le composé (XVI) ou son sel à la réaction d'élimination du groupe de protection du groupe mercapto.
La présente réaction d'élimination peut être réalisée selon un procédé classique tel que l'hydrolyse
en utilisant -un acide organique ou -minéral (par exemple l'acide acétique, l'acide bromhydrique, etc.), l'hydrolyse en utilisant une Base organique ou minérale (par exemple le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium, etc.); l'alcoolyse en utilisant un nitrate (par exemple le nitrate d'argent, etc.) ou analogues.
La présente réaction est ordinairement réalisée dans un solvant tel que l'eau, un alcool (par exemple le méthanol, l'éthanol, etc.), le tétrahydrofurane ou son mélange ou tout autre solvant qui n'affecte pas défavorablement la réaction.
La température de réaction n'est pas critique et la réaction est de préférence réalisée à une température allant du refroidissement jusqu'au chauffage.
Les composés recherchés (I) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables de la présente invention sont de nouveaux composés qui présentent une activité antimicrobienne élevée et inhibent la croissance d'un grand nombre de microorganismes pathogènes comprenant des bactéries
<EMI ID=132.1>
agents antimicrobiens. Dans des buts thérapeutiques, les composés selon la présente invention peuvent être utilisés sous la forme de préparations pharmaceutiques classiques qui contiennent ces composés, en tant qu'ingrédients actifs mélangés avec
un support pharmaceutiquement acceptable tel qu'un excipient solide ou liquide, organique ou-minéral convenable
pour l'administration orale, parentérale ou externe.
Les préparations pharmaceutiques peuvent être sous forme solide, telle que des capsules, des tablettes, des dragées, des onguents ou des suppositoires, ou sous forme liquide telle. que d.es solutions., des suspens.ions ou des émulsions.
<EMI ID=133.1>
pons ou d'autres additifs couramment utilisés tels que le lactose, l'acide fumarique, l'acide citrique, l'acide tar-
<EMI ID=134.1>
cinique, l'acide malique, le stéarate de -magnésium, la terra alba, le saccharose, l'amidon de mais, le talc, la gélatine, l'agar-agar, la pectine, l'huile d'arachide, l'huile d'olive, le beurre de cacao, l'éthylèneglycol et analogues.
Alors que la dose des composés variera selon l'âge
et l'état du malade, une dose -unique moyenne d'environ 10 mg,
<EMI ID=135.1>
la présente invention peut être efficace pour traiter des maladies infectieuses provoquées par des bactéries pathogènes. En général, des quantités comprises entre 1 mg/organi-
<EMI ID=136.1>
administrées par jour.
Pour illustrer l'utilité du composé recherché,
les activités antimicrobiennes de composés représentatifs
de la présente invention sont présentées ci-dessous. Concentration d'inhibition minima
(A) Procédé expérimental
L'activité antibactérienne in vitro a été déterminée par le procédé de dilution double sur plaque d'agar-agar comme décrit ci-dessous.
Le contenu d'une boucle d'une culture ,réalisée toute la nuit, de chaque souche. expérimentale dans un bouillon
de trypticase-soja (108 cellules viables par ml) a été
amené à se développer en stries ou en bandes sur de l'agaragar-infusion de coeur (agar-agar-HI) contenant des concentrations graduelles de composés expérimentaux représentatifs, et la concentration d'inhibition -mini-ma (CIM) a été expri-
<EMI ID=137.1>
(B) Composés expérimentaux <EMI ID=138.1>
<EMI ID=139.1>
Les préparations et les exemples suivants sont donnés dans le but d'illustrer la présente invention avec plus de détail.
Préparation 1
Dans une solution,refroidie par de la glace,de prôpionamide (1 g) dans du tétrahydrofurane (10 ml) et de l'eau (10 -ml) on a ajouté un mélange de triphénylméthanethiol (4,2 g) , de tétrahydrofurane (10 ml) et de solution
<EMI ID=140.1>
refroidi. Les précipités résultants ont été rassemblés par filtration pour donner la (Z)-3-tritylthioacrylamide
(4,2 g).
<EMI ID=141.1>
Préparation 2
Dans une suspension,refroidie par de la glace , de (Z)-3-tritylthioacrylamide (3,9 g) dans de la N,N-
<EMI ID=142.1>
phosphore (3,65 g) et le -mélange a été agité pendant 30 minutes à 20[deg.]C. Le -mélange réactionnel a été déversé dans de la glace-eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La couche organique séparée a été lavée avec de la saumure, séchée sur du sulfate de -magnésium et évaporée sous vide pour donner du (Z)-3-tritylthioacrylonitrile ( 2, 85 g) .
<EMI ID=143.1>
Préparation 3
Dans -une solution de tri phénylméthane th iol (1,41 g) et de 3-éthynylpyridine (0,5 g) dans du tétrahydrofurane
<EMI ID=144.1>
(571 mg) à la température ambiante. Le mélange a été chauffé au reflux pendant 2 heures. Après que le mélange réactionnel a été refroidi jusqu'à la température ambiante, le mélange réactionnel a été déversé dans de là glace-eau.
Le mélange a été extrait à l'acétate d'éthyle. L'extrait
a été lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure
de sodium, séché sur du sulfate de magnésium et concentré sous vide pour donner des cristaux. Les cristaux ont été lavés avec de l'éthanol et séchés pour donner de la 3-[(Z)-
<EMI ID=145.1>
<EMI ID=146.1>
Préparation 4
Les composes suivants ont été obtenus d'une maniè-
<EMI ID=147.1>
ridine (690 -mg) dans un -mélange de tétrahydrofurane (3 ml) ,
de méthanol (5 -ml) et de pyridine (0,147 ml) on a ajouté goutte à goutte une solution de nitrate d'argent (371 mg) dans
<EMI ID=148.1>
réactionnel a été agité à 40[deg.]C dans l'obscurité. Le précipité a été rassemblé, lavé avec du méthanol et séché
sur du pentoxyde de phosphore pour donner le [(Z)-2-(3pyridyl)vinylthio]argent (487 mg).
<EMI ID=149.1>
Préparation 6
Le composé suivant a été obtenu d'une manière semblable à celle de la préparation 5.
le [(Z)-2-cyanovinylthio]argent
<EMI ID=150.1>
pyridine (14,5 g) dans un mélange de tétrahydrofurane (80 ml) et de méthanol (90ml) on a ajouté une solution
de nitrate d'argent (7,79 g) dans un mélange d'eau (20 ml) et de méthanol à la température ambiante. Le mélange a été
<EMI ID=151.1> tour et séché pour donner le [(Z et E)-2-(2-pyridyl)
<EMI ID=152.1>
(isomère syn) (4,08 g) à -10[deg.]C en agitant et le mélange
a été agité à la même température pendant 30 minutes.
Après que le mélange réactionnel a été ajouté à un mélange agité d'eau et de chlorure de -méthylène, la solution
a été réglée à un pH à 7,0 avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. La couche organique séparée
a été lavée avec de la saumure, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée sous vide pour donner du 7-[2-allylo-
<EMI ID=153.1>
syloxy-3-céphem-4-carhoxylate de b enzhydryle (isomère syn)
(8,90 g) .
<EMI ID=154.1>
Préparation 9
Les composés suivants ont été obtenus d'une manière semblable à celle de la préparation 8.
<EMI ID=155.1>
syn)
<EMI ID=156.1>
<EMI ID=157.1>
zhydryle (isomère syn)
<EMI ID=158.1>
Préparation 10
<EMI ID=159.1>
à la température ambiante pendant 32 heures et filtré.
Dans le filtrat on a ajouté_de l'eau et le mélange a été extrait avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait a été lavé trois fois avec de l'eau, séché sur du sulfate de magnésium et filtré, et le filtrat a été évaporé sous vide. Le résidu a été trituré avec de l'éther diisopropylique pour donner
<EMI ID=160.1>
(223 g) sous forme de poudre.
<EMI ID=161.1>
Préparation 11
De l'acide formique (0,4 ml) et de l'anhydride acétique (1 ml) ont été agités à 40[deg.]C pendant 30 minutes.
Le mélange réactionnel a été refroidi dans un bain de glace-eau et ajouté goutte à goutte à un mélange de 7-amino3-hydroxycépham-4-carboxylate de benzhydryle (1,0 g) dans
<EMI ID=162.1> agité à 3[deg.]C pendant 10 minutes et réglé à un pH de 7,0 avec
<EMI ID=163.1>
avec de l'eau, séché sur du sulfate de magnésium et évaporé sous vide. Le résidu a été trituré avec de l'éther diiso-
<EMI ID=164.1>
carboxylate de benzhydryle (1,05 g) sous forme de poudre .
<EMI ID=165.1>
Préparation 12
Une solution d'anhydride trifluoroacétique (2,12 ml) dans du chlorure de 'Méthylène (5 ml) a été ajoutée goutte à
<EMI ID=166.1>
té à -50[deg.]C pendant 10 minutes. Dans le mélange on à ajouté une solution de 7-formamido-3-hydroxycépham-4-carboxylate
de benzhydryle (4,12 g) dans du chlorure de méthylène (10 ml) et du diméthylsulfoxyde (1 ml) . Le mélange a été agité à <EMI ID=167.1>
été ajoutée goutte à goutte à -50[deg.]C. On a laissé le mélange réactionnel s'échauffer jusqu'à la température ambiante,
on l'a déversé dans de la glace-eau et on l'a extrait avec du chlorure de méthylène. L'extrait a été lavé trois fois avec de l'eau, séché sur du sulfate de. magnésium et filtré
et le filtrat a été évaporé sous vide. Le résidu a été trituré avec de l'éther diisopropylique pour donner du 7-
<EMI ID=168.1>
(3,42 g) sous forme de poudre.
<EMI ID=169.1>
<EMI ID=170.1>
réactionnel a été agité à -30[deg.]C pendant 20 minutes, déversé dans de la glace-eau et extrait avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait a été lavé avec de l'eau, séché sur du sulfate de magnésium et filtré, et le filtrat a été évaporé sous vide. Le résidu a été dissous dans une petite quantité d'acétate d'éthyle et le mélange a été soumis à la chromatographie sur colonne sur du gel de silice et élue avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (1 : 1) . L'éluant a été évaporé sous vide. Le résidu a été trituré avec de l'éther diisopropylique pour donner du 7-formamido-3-mésyloxy-3céphem-4-carboxylate de benzhydryle (0,85 g).
<EMI ID=171.1>
Préparation 14
<EMI ID=172.1>
acétique (2,5 il) a été agité à 50[deg.]C pendant 1 heure et refroidi à 40[deg.]C . Dans le mélange on a ajouté de l'acide
<EMI ID=173.1>
de la N,N-diméthylformamide (500 ml) . Le mélange a été agité pendant 1 heure à 55[deg.]C et refroidi dans un bain de glace-eau. Un précipité résultant a été rassemblé par filtration et lavé avec une petite quantité d'un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther diisopropylique (1 : 1) pour don-
<EMI ID=174.1>
que (1,02 g) .
<EMI ID=175.1>
Préparation 15
<EMI ID=176.1>
le par parties. Le -mélange a été agité à 45[deg.]C pendant 1 heure et évaporé sous- vide. Le résidu a été trituré avec de
<EMI ID=177.1>
<EMI ID=178.1>
Préparation 16
<EMI ID=179.1>
carboxylate de benzhydryle (40,8 g) dans du chlorure de
<EMI ID=180.1>
à -74[deg.]C dans un bain de glace-sèche-acétone. Une quantité théorique d'ozone a été insufflée à travers la solution à
-74[deg.]C pendant 10 minutes avec agitation, et on a insufflé de l'azote gazeux à travers la solution à -74[deg.]C pendant
10 minutes. Du sulfure de diméthyle (20 ml) a été ajouté à la solution à -74[deg.]C. Le mélange a été lentement chauffé jusqu'à la température ambiante et évaporé sous vide. Le résidu a été soumis à la chromatographie sur colonne sur du gel de silice et élué avec de l'acétate d'éthyle. L'éluant a été évaporé sous vide pour donner
<EMI ID=181.1>
dryle (34,4 g).
<EMI ID=182.1>
<EMI ID=183.1>
Préparation 17
A une solution de pentachlorure de phosphore
<EMI ID=184.1>
a été ajouté à la solution à 5[deg.]C et agité à la même température pendant 1 heure. Du méthanol (56 ml) a été ajouté à la solution à -30[deg.]C et agité à -15[deg.]C pendant 30 minutes. Dans la solution on a ajouté de la pyridine (80 ml) et
<EMI ID=185.1>
2-é thoxyimi noacé tyle (isomère syn) (26,7 g) a été
ajouté à la solution à -30[deg.]C par parties et agité à -15[deg.]C
<EMI ID=186.1>
tion et agitée pendant 30-minutes. Un précipité résultant a été rassemblé par filtration et lavé avec de l'éther diisopropylique et séché à l'air pour donner du 7-[2-(5-
<EMI ID=187.1>
syn) (40 g) .
<EMI ID=188.1>
Préparation 18
Du 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ëthoxy-
<EMI ID=189.1> <EMI ID=190.1>
le mélange a été soumis à la réduction catalytique à la température ambiante sous la pression atmosphérique.
Le catalyseur a été séparé par filtration et
<EMI ID=191.1>
Le filtrat et les lavages ont été combinés et concentrés sous vide. La solution concentrée a été réglée à un pH
de 7,0 avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et évaporée sous vide. Dans le résidu on a ajouté de l'acétate d'éthyle. Une matière insoluble a été retirée par filtration.Le filtrat a été lavé avec de l'acétate d'éthyle . La couche aqueuse séparée a été concentrée sous vide et réglée à un pH de 2,5 avec de l'acide ahlorhydrique. Un précipité résultant a été rassemblé par filtration et lavé avec de l'eau et séché sur du pentoxyde de phosphore
<EMI ID=192.1>
lique (isomère syn) (17,5 g).
<EMI ID=193.1>
EXEMPLE 1
Le réactif de Vilsmeier a été préparé à partir de la N,N-diméthylformamide (1,26 g) et d'oxychlorure de phosphore (2,64 g) dans de l'acétate d'éthyle (26,5 ml)
à la manière ordinaire. De l'acide 2-(2-formamidothiazol-
<EMI ID=194.1>
ajouté à la suspension agitée de réactif de Vilsmeier en refroidissant par de la glace et le mélange a été agité pendant 30 minutes à la même température pour donner une solution d'acide activé. A une solution de 7-amino-3-[(Z)-
<EMI ID=195.1> tétrahydrofurane (60 ml) on a ajouté la solution d'acide
<EMI ID=196.1>
entre -20 et -10[deg.]C pendant 30 minutes. De l'eau et de l'acétate d'éthyle ont été ajoutés à la solution résultante en agitant et la couche organique séparée a été lavée avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et de saumure et séchée sur du sulfate de magné s ium. La solution organique a été évaporée sous vide pour donner un résidu. Le résidu a été soumis à la chromatographie sur colonne sur du gel de silice et élue avec un mélange d'acétate d'éthyle et de chlorure de -méthylène (1 : 1) . Les fractions contenant le composé recherché ont été combinées et évaporées sous vide pour donner le 7-[2-(2-formamidothiazol-4yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthio]3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (3,09 g).
<EMI ID=197.1>
EXEMPLE 2
A une solution de pentachlorure de phosphore (455 mg) dans du chlorure de méthylène (15 ml) on a ajouté
<EMI ID=198.1>
Le mélange a été agité entre -20 et -10[deg.]C pendant 30 minutes. Le mélange résultant a été ajouté à une solution de
<EMI ID=199.1>
te de benzhydryle (1 g) et de bis (triméthylsilyl) urée (2 g) dans du chlorure de méthylène (20 ml) à -20[deg.]C. Le mélange
a été agité entre -20 et -10[deg.]C pendant 30 minutes. Le mélange a été concentré sous vide et le résidu a été dissous dans un mélange d'eau (100 ml), de bicarbonate de .sodium (920 -mg), d'acétate d'éthyle et de tétrahydrofurane. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium tour à tour, séchée-sur du sulfate de magnésium, concentrée sous vide, et le résidu a été trituré avec de l'éther
<EMI ID=200.1>
le (isomère syn) (1,12 g) .
<EMI ID=201.1>
EXEMPLE 3
<EMI ID=202.1>
nuit et à la température ambiante pendant 2 jours. Le mélange a été déversé dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La couche organique a été séparée, séchée sur du sulfate de sodium
et concentrée sous vide pour donner un précipité. Le précipité a été rassemblé et lavé avec de l'acétate d'éthyle
et de l'éther diisopropylique tour à tour pour donner du
<EMI ID=203.1>
boxylate de benzhydryle (isomère syn) (1,95 g) .
<EMI ID=204.1>
<EMI ID=205.1>
EXEMPLE 4
<EMI ID=206.1>
pipérazinylcarbonyl) -2- ( 4-hydroxyphényl) glycine (2 g)
dans du chlorure de méthylène (12 ml) on a ajouté du trimé-
<EMI ID=207.1>
mélange on a ajouté de la triéthylamine (1,67 ml) en refroidissant par de la glace et le -mélangea été agité entre
15 et 20[deg.]C pendant 1 heure. Dans le mélange ci-dessus
<EMI ID=208.1>
chloroformiate de trichlorométhyle (0,39 ml) à -20[deg.]C et le mélangea été agité pendant 2 heures entre -10 et
<EMI ID=209.1>
et le mélange a été agité pendant 30 minutes en refroidissant par de la glace. De l'eau et de l'acétate d'éthyle
ont été successivement ajoutés au mélange réactionnel résultant en agitant,et la couche organique séparée a été lavée avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et de saumure, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée sous vide pour donner -un résidu. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne sur du gel de silice
<EMI ID=210.1>
vinylthio]-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (1,7 g).
<EMI ID=211.1>
<EMI ID=212.1>
EXEMPLE 5
<EMI ID=213.1>
de méthylène (6 ml) a été agité à 30-35[deg.]C pendant 30 minutes pour donner une solution claire. Dans la solution claire, on a ajouté du monochlorhydrate de chlorure de
<EMI ID=214.1>
déversé dans un mélange de chloroforme et d'eau. La couche organique a été séparée et concentrée sous vide pour donner un résidu. Le résidu a été dissous dans un mélange de tétrahydrofurane, d'acétate d'éthyle et une solution aqueuse diluée de bicarbonate de sodium. La couche organique a été séparée, lavée avec une solution aqueuse diluée de bicarbonate de sodium et une solution aqueuse saturée
de chlorure de sodium tour à tour, séchée sur du sulfate de magnésium et concentrée sous vide..et le résidu a été trituré avec de l'éther diisopropylique pour donner du
<EMI ID=215.1>
te de benzhydryle (isomère syn) (848 mg).
<EMI ID=216.1>
EXEMPLE 6
Les composés suivants ont été obtenus d'une maniè= re semblable à celle des exemples 1-5.
<EMI ID=217.1> <EMI ID=218.1>
phem-4-carboxylique (isomère syn)
p.f. : 171[deg.]C (décomposition)
<EMI ID=219.1>
acétamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthio]-3-céphem-4carboxylate de benzhydryle (isomère syn)
<EMI ID=220.1>
céphem-4-carboxylique (isomère syn)
p.f.:164[deg.]C (décomposition)
<EMI ID=221.1>
J=18Hz), 4,8 (2H, m), 5,32 (1H, d,J=5Hz), 5,94
(1H, dd, J=5Hz et 8Hz) , 6,79 (2H, s) , 6,94 (1H, s), 7,1-7,6 (15H, m), 7,6-7,9 (1H, m), 8,4-8,7
(2H, m), 8,55 (1H, s), 9,87 (1H, d, J=8Hz)
<EMI ID=222.1>
4,6-4,8 (2H, -m), 5,0-5,6 (2H, -m), 5,32 (1H, d, J=5Hz) , 5,7-6,3 (2H , m) , 6,80 (2H,s), 6,95
<EMI ID=223.1>
pyridyl)vinylthio]-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn)
<EMI ID=224.1>
4,97 (2H,large s), 5,33 (1H, d, J=5Hz) , 5,93 (1H, dd, J=8Hz,5Hz), 6,73 (1H, d, J=lOHz) , 6,9 (1H, d, J=lOHz), 6,93 (1H, s),
<EMI ID=225.1>
(2H, m), 4, 17 (2H,q, J=7Hz) , 5,3 (1H, d, J=5Hz) , 5,95 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz) , 6,7 (1H, d, J=10Hz),
<EMI ID=226.1>
J=5Hz), 5,07-5,53 (3H ,m) , 5,67-6,27 (2H, m), 6,77 (1H, d, J=15Hz), 6,90 (1H, s), 7,13-7,73
(13H, m), 7,77-8,40 (3H , m), 8,50-8,76 (1H, m),
<EMI ID=227.1> <EMI ID=228.1>
méthyl-3-pyridinio)vinylthioJ-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn)
<EMI ID=229.1>
d, J=5Hz), 5,97 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz),
6,68 (1H, d, J=lOHz) , 6,9 (2H,s) , 7 (1H, d, J=lOHz) , 7,12-9 (25H, m), 8, 5 (1H, s),
<EMI ID=230.1>
(2H, ABq, J=18Hz), 4,7 (2H, m), 5,31 (1H, d, J=5Hz), 5,90 (1H, dd, J=5Hz et 8Hz), 6,82
(2H, s), 6,86 (1H, s), 6,97 (1H, s), 7,1-7,6
<EMI ID=231.1>
carboxylate de benzhydryle (isomère syn) IR (Nujol) : 3300, 1780, 1670, 1610, 1535, 1280,
<EMI ID=232.1>
4,9 (2H,s) , 5,28 (1H, d, J=5Hz) , 5,9 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6,75 (1H, d, J=lOHz) , 6,87 (3H, s),
<EMI ID=233.1>
4-carboxylique (isomère syn)
<EMI ID=234.1>
<EMI ID=235.1>
<EMI ID=236.1> <EMI ID=237.1>
3-céphem-4-carboxylate (isomère syn) p.f. 188[deg.]C (décomposition) <EMI ID=238.1>
4-carboxylique (isomère syn)
p.f. : 165[deg.]C (décomposition)
IR (Nujol) : 3275, 3175, 1770, 1680, 1670, 1540,
<EMI ID=239.1> <EMI ID=240.1>
tamido]-3-[ (Z)-2-(3-pyridyl)vinylthio]-3-céphem-4carboxylate de benzhydryle (isomère syn)
<EMI ID=241.1>
(1H, d, J=4Hz) , 5,90 (1H, dd, J=4Hz, 8Hz) , 6,67-6,87 (2H, m), 6,92 (1H, s),
<EMI ID=242.1>
8,5 (1H, s), 9,68 (1H, d, J=8Hz)
(45) le 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-cyclopentyl-
<EMI ID=243.1>
5,23 (1H, d, J=5Hz), 5,9 (1H, dd, J=5Hz, 9Hz), <EMI ID=244.1> <EMI ID=245.1>
d, J=5Hz), 5,50 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,65 (1H, d, J=lOHz), 7,04 (1H, d, J=lOHz), 7,80-9,30 (4H, m), 8,17 (2H, s), 9,40 (1H, d, J=8Hz)
<EMI ID=246.1>
(1H, d, J=5Hz) , 5,79 (1H, dd, J=5Hz, 9Hz), 6,48-6,95 (3H, m), 7,24-8,85 (6H, m), 9,60
(1H, d, J=9Hz)
<EMI ID=247.1>
cyclopentyloxyiminoacétamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthio]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn)
<EMI ID=248.1>
(2H, m), 5,23 (1H, d, J=5Hz), 5,90 (1H, dd, J=5Hz, 9Hz), 6,53-7,00 (2H, m), 7,27-8,83
(4H, m) , 8,02 (1H, s) , 9,57 (1H, d, J=9Hz)
<EMI ID=249.1> <EMI ID=250.1>
carboxylate de 1-acétoxyéthyle (isomère syn)
IR (Nujol) : 3300, 1760-1780, 1670, 1240, 1210,
<EMI ID=251.1>
EXEMPLE 7
<EMI ID=252.1>
Dans une solution de 7-[2-(2-formamidothiazol-4-
<EMI ID=253.1> <EMI ID=254.1>
<EMI ID=255.1>
EXEMPLE 8
<EMI ID=256.1>
le mélange a été agité à la -même température pendant 3 heures. Le mélange réactionnel a été évaporé sous vide pour donner de l'iodure de 7-[2-allyloxyimino-2-(5-amino-1,2,4-
<EMI ID=257.1>
syn) (2,71 g) .
-,
<EMI ID=258.1>
EXEMPLE 9
Les composés suivants ont été obtenus d'une manière semblable à celle des exemples 7 et 8.
<EMI ID=259.1> 3-cëphem-4-carboxylate (isomère syn)
<EMI ID=260.1>
<EMI ID=261.1>
<EMI ID=262.1>
(isomère syn)
<EMI ID=263.1>
(6) l'iodure de 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-benzhydry-
<EMI ID=264.1>
de benzhydryle (isomère syn)
<EMI ID=265.1>
<EMI ID=266.1>
(isomère syn)
<EMI ID=267.1>
<EMI ID=268.1>
température ambiante et le mélange a été agité à la même température pendant 4 heures:. Dans le mélange réactionnel, on a ajouté de l'eau, du tétrahydrofurane et de l'acétate d'éthyle. Le mélange a été réglé à un pH de 7 avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. La couche organique séparée a été lavée avec de la saumure et séchée sur du sulfate de magnésium. La solution organique a été évaporée sous vide pour donner de l'iodure de 7-[2-(2-
<EMI ID=269.1>
benzhydryle (isomère syn) (2,2 g).
<EMI ID=270.1>
EXEMPLE 11
<EMI ID=271.1>
3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (1 g) dans un mélange de méthanol (10 ml) et de tétrahydrofurane
(5 ml) on a ajouté de l'acide chlorhydrique concentré
(0,31 ml) à la température inabiante et le mélange a été agité à la -même température pendant 4 heures. Dans le mélange réactionnel, on a ajouté de l'eau et de l'acétate d'éthyle et le mélange a été réglé à un pH de 7 avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. La couche organique séparée a été lavée avec de la saumure, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée sous vide
<EMI ID=272.1>
boxylate de benzhydryle (isomère syn) (0,86 g).
<EMI ID=273.1>
<EMI ID=274.1>
EXEMPLE 12
Les composés suivants ont été obtenus de manière semblable à celle des: exemples 10 et 11.
<EMI ID=275.1>
4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn)
<EMI ID=276.1>
<EMI ID=277.1>
3-yl)acétamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthio]-3-céphem4-carboxylique (isomère syn)
<EMI ID=278.1>
(isomère syn)
<EMI ID=279.1>
<EMI ID=280.1>
4-carboxylique (isomère syn)
p.f. 171[deg.]C (décomposition)
<EMI ID=281.1>
<EMI ID=282.1>
syn)
<EMI ID=283.1>
<EMI ID=284.1>
(16) le 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-propynyloxyimino)- <EMI ID=285.1>
<EMI ID=286.1>
<EMI ID=287.1>
carboxylate de benzhydryle (isomère syn)
<EMI ID=288.1>
<EMI ID=289.1>
zhydryle (isomère syn)
<EMI ID=290.1>
<EMI ID=291.1> te de benzhydryle (isomère syn)
<EMI ID=292.1>
<EMI ID=293.1>
<EMI ID=294.1>
<EMI ID=295.1>
p.f. 168[deg.]C (décomposition)
<EMI ID=296.1>
<EMI ID=297.1> <EMI ID=298.1>
p.f. : 160[deg.]C (décomposition)
<EMI ID=299.1>
<EMI ID=300.1>
zol-3-yl)acétamido]-3-[(Z)-2-cyanovinylthio]-3-céphem4-carboxylique (isomère syn)
<EMI ID=301.1>
céphem-4-carboxylique (isomère syn)
p.f. : 165[deg.]C (décomposition)
IR (Nujol) : 3275, 3175'il, 1770, 1680, 1670, 1540,
<EMI ID=302.1> p.f. : 178-182[deg.] (décomposition)
<EMI ID=303.1>
<EMI ID=304.1>
<EMI ID=305.1>
<EMI ID=306.1>
<EMI ID=307.1>
mère syn)
<EMI ID=308.1>
<EMI ID=309.1>
3-céphem-4-carboxylique (isomère syn)
<EMI ID=310.1>
<EMI ID=311.1>
carboxylate de benzhydryle (isomère syn)
<EMI ID=312.1>
<EMI ID=313.1>
tamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthio]-3-céphem-4carboxylique (isomère syn)
<EMI ID=314.1>
carboxylate de 1-acétoxyéthyle (isomère syn)
IR (Nujol) : 3300, 1760 - 1780, 1670, 1240, 1210,
<EMI ID=315.1> <EMI ID=316.1>
<EMI ID=317.1>
A une suspension d'iodure de 7- 12- (2-aminothia-
<EMI ID=318.1>
roacétique (5,93 g) en refroidissant par de la glace et le mélange a été agité à la même température pendant 1 heure. Le mélange réactionnel a été ajouté goutte à goutte à de
<EMI ID=319.1>
rassemblés par filtration. Les précipités ont été mis en suspension dans l'eau et la suspension a été réglée à un pH de 5 avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, et une ratière insoluble a été séparée par filtration.
Le filtrat a été soumis à la chromatographie sur colonne sur une résiné d'adsorption non ionique macroporeuse dite "Diaion HP-20" [marque déposée : préparée par la société dite Mitsubishi Chemical Industries] (40 ml) . Après que la colonne a été lavée avec de l'eau, l'élution a été réalisée <EMI ID=320.1>
rassemblés et évaporés pour retirer de l'alcool isopropylique sous pression réduite et le résidu a été lyophili-
<EMI ID=321.1>
<EMI ID=322.1>
EXEMPLE 14
<EMI ID=323.1>
benzhydryle (isomère syn) (2,71 g) et d' anisol (3,49 g) dans du chlorure de méthylène (7 ml) on a ajouté de l'aci-
<EMI ID=324.1>
glace et le mélange a été agité à la même température pendant 1 heure. Le mélange réactionnel a été ajouté goutte à goutte
à de l'éther isopropylique (200 ml) et les précipités ont
été rassemblés par filtration. Les précipités ont été mis
en suspension dans l'eau et la suspension a été réglée à un pH de 5 avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium
et une matière insoluble a été séparée par filtration.
Le filtrat a été soumis à la chromatographie sur colonne
<EMI ID=325.1>
Après que la colonne a été lavée avec de l'eau, l'élution a été réalisée avec une solution aqueuse à 10 % d'alcool isopropylique. Les éluats contenant le composé recherché ont été rassemblés et évaporés pour retirer l'alcool isopropylique -nous pression réduite et le résidu
<EMI ID=326.1>
syn) (0,44 g).
<EMI ID=327.1>
EXEMPLE 15
A une solution de 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-
<EMI ID=328.1>
et d'anisol (1,26 g) dans du chlorure de méthylène (2 ml) on a ajouté de l'acide trifluoroacêtique (2,66 g) en refroidissant par de la glace et le mélange a été agité à la même température pendant 1 heure.
Le -mélange réactionnel a été ajouté goutte à goutte à de l'éther isopropylique (200 ml) et les précipités
ont été rassemblés par filtration. Les précipités ont été
<EMI ID=329.1>
ge a été réglé, à un pH de 7 avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. La couche aqueuse saturée
a été ajoutée à de l'acétate d'éthyle et le mélange a été réglé à un pH de 3 avec de l'acide chlorhydrique à 10 %.
La couche organique séparée a été lavée avec de la saumure, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée sous
<EMI ID=330.1>
céphem-4-carboxylique (isomère syn) (0,37 g).
<EMI ID=331.1>
<EMI ID=332.1>
- EXEMPLE 16
<EMI ID=333.1>
le mélange a été agité à la même température pendant 1 heure. Le 'mélange réactionnel a été ajouté goutte à goutte
à de l'éther isopropylique (200 ml) et les précipités
ont été rassemblés par filtration.
Les précipités ont été ajoutés à un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle, et le mélange a été réglé à un pH de 7,0 avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate
de sodium. La couche aqueuse séparée a été acidifiée à un pH de 3,0 avec de l'acide chlorhydrique à 10 % et les précipités ont été rassemblés par filtration pour donner de
<EMI ID=334.1>
carboxylique (isomère syn) (0,58 g) .
<EMI ID=335.1>
EXEMPLE 17
A une solution de 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadia-
<EMI ID=336.1> <EMI ID=337.1>
propylique et dissous- dans un-mélange d'acétate d'éthyle et une solution aqueuse diluée de bicarbonate de sodium
<EMI ID=338.1>
tration. La couche aqueuse a été séparée et concentrée sous vide pour retirer l'acétate d'éthyle. La solution aqueuse a été réglée à un pH de 4,5 avec de l'acide chlorhy-
<EMI ID=339.1>
tions contenant le composé recherché ont été combinées et concentrées sous vide jusqu'à environ 20 ml. La solution
<EMI ID=340.1>
rhydrique dilué en refroidissant par de la glace pour donner un précipité. Le précipité a été rassemblé, lavé avec de l'eau froide et séché sur du pentoxyde de phosphore pour
<EMI ID=341.1>
<EMI ID=342.1>
EXEMPLE 18
Les composés suivants ont été obtenus d'une manière semblable à celle des exemples 13 à 17.
<EMI ID=343.1>
4-carboxylique (isomère syn)
p.f. : 171[deg.]C (décomposition) <EMI ID=344.1>
(1H, d, J=5Hz) , 5, 5-6, 2 (2H,-m), 6, 80 (3H, s) , <EMI ID=345.1>
céphem-4-carboxylique (isomère syn)
p.f. 168[deg.]C (décomposition)
<EMI ID=346.1>
5,23 (1H, d, J=5Hz), 5,70-6,33 (2H, m), 6,67 (1H, d, J=llHz) , 6,90 (1H, d, J=llHz) , 7,07-7,50 (2H, -m), 7,67-7,97 (1H, m),
<EMI ID=347.1>
9,67 (1H, d, J=8Hz)
(6) l'acide 7- [2-allyloxyimino-2- (5-amino-l, 2, 4-thiadia-
<EMI ID=348.1>
4,70 (2H,d, J=5Hz), 5,07-6,40 (2H, m),
5,27 (1H, d, J=5Hz), 5,70-6,40 (2H, m),
6,73 (1H, d, J=15Hz), 7,23-7,97 (3H,m),
7,90 (1H, d, J=15Hz), 8,00-8,27 (2H,m), 8,50-
<EMI ID=349.1> <EMI ID=350.1>
4,67 (2H, d, J=5Hz), 5,05-6,2 (5H,m), 5,2
(1H, d, J=5Hz) , 5,9 (1H, d, J=lOHz) , 7,77 (1H, d,
<EMI ID=351.1>
6,67 (1H, d, J=lOHz) , 6,7 (2H, d, J=8Hz), 6,73
(1H, s), 6,87 (1H, d, J=lOHz) , 7,2 (2H, d, J=8Hz) , 7,3-8,7 (4H, m), 9,4 (1H, d, J=8Hz) , 9,67 (1H, d, J=8Hz)
<EMI ID=352.1>
4-carboxylique (isomère syn)
p.f. : 165[deg.]C (décomposition) IR (Nujol) ;: 3275, 3175, 1770, 1680, 1670. 1540,
<EMI ID=353.1>
ABq, J=18Hz), 5,13-5,40 (2H, m), 5,60-6,23 (3H, m), 6,50 (1H, s), 6,66 (1H, d, J=llHz), 6,87 (1H, d,
<EMI ID=354.1>
7,03 (1H, d, J=llHz), 7,77-9,09 (4H, m), 9,2 (2H, s), 9,43 (1H, d, J=8Hz)
<EMI ID=355.1>
5,05 (1H, d, J=5Hz), 5,50 (1H, dd, J=5Hz,
8Hz), 6,65 (1H, d, J=lOHz) , 7,04 (1H, d, J=lOHz) ,
<EMI ID=356.1> <EMI ID=357.1>
4,82 (2H, d, J=2Hz), 5,19 (1H, d, J=4Hz),
5,81 (1H, dd, J=4Hz, lOHz), 6,92 (2H, dd, J=4Hz , lOHz), 7,17-8,92 (6H, m), 9,15 (1H, d, J=10Hz)
EXEMPLE 19
A une suspension d'iodure de 7-[2-(2-aminothia-
<EMI ID=358.1>
rature pendant 2 heures. Le mélange réactionnel a été ajouté goutte à goutte à de l'éther diisopropylique (200 ml) et les précipités résultants ont été rassemblés par filtra-
<EMI ID=359.1>
te de sodium et la matière insoluble a été séparée par filtration. Le filtrat a été soumis à la chromatographie sur
<EMI ID=360.1>
solution aqueuse à 10 % d'alcool isopropylique. Les éluats contenant un composé recherché ont été rassemblés et évaporés pour retirer l'alcool isopropylique sous pression réduite et le résidu a été lyophilisé pour donner du 7-[2-(2-
<EMI ID=361.1>
(isomère syn) (0,73 g).
p.f. : 188[deg.]C (décomposition)
<EMI ID=362.1>
4,3 (3H; s), 4,5 (2H,large s), 5,02 (1H, d, J=5Hz), 5,67 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6,67
(1H, d, J=lOHz) , 6,73 (1H, s), 6,92 (1H, d, J=lOHz) , 7-9,2 (6H, m), 10 (1H, d, J=8Hz)
EXEMPLE 20
Le composé suivant a été obtenu d'une manière semblable à celle de l'exemple 19.
<EMI ID=363.1>
EXEMPLE 21
A une suspension de 7-[2-(5.-amino-1,2,4-thiadia-
<EMI ID=364.1> et le -mélange a été agité pendant 35 minutes à la même
<EMI ID=365.1>
diisopropylique (250 ml) . Le précipité a été rassemblé lavé avec de l'éther diisopropylique, et séché sur du pentoxyde de phosphore . Le précipité a été dissous
<EMI ID=366.1>
résultant a été rassemblé, lavé avec de l'eau froide et séché sur du pentoxyde de phosphore pour donner de l'acide
<EMI ID=367.1>
9,47 (1H, d, J=8Hz), 11,9 (1H, large s)
EXEMPLE 22
<EMI ID=368.1>
de l'iodure de sodium (21,58 g) à la température ambiante.
Le -mélange a été agité pendant 30 minutes. Dans le
-mélange on a ajouté une solution de 7-amino-3-mésyloxy3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (9,21 g) et de bis <EMI ID=369.1>
(276 ml) en refroidissant par de la glace. Le mélange réactionnel a été agité pendant 10 minutes à la même température. La matière insoluble a été séparée par filtration. Le filtrat a été concentré sous -vide et le résidu a été dissous dans de l'acétate d'éthyle. La solution d'acétate d'éthyle a été lavée avec de l'eau et de la saumure, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée sous <EMI ID=370.1>
7,62-8,65 (3H, m)
EXEMPLE 23
A une suspension de [(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthio]argent (2,86 g) dans de l'acétonitrile (90 ml), on a ajouté de l'iodure de sodium (8,77 g) à la température ambiante. Le mélange a été agité pendant 30 minutes. Dans le
<EMI ID=371.1>
syloxy-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn)
(6,54 g) dans de l'acétonitrile (196 ml) en refroidissant par de la glace .
Le mélange a été agité pendant 10 minutes à la même température. La matière insoluble a été séparée par filtration. Le filtrat a été concentré sous vide et le résidu a été dissous dans de l'acétate d'éthyle. La solution d'acétate d'éthyle a été lavée avec de l'eau et de la saumure, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée sous vide pour donner-un résidu. Le résidu a été soumis
à la chromatographie sur colonne sur du gel de silice et élué avec un mélange d'acétate d'éthyle et de chlorure de méthylène (1 : 1). Les fractions contenant le composé recherché ont été combinées et évaporées sous vide pour
<EMI ID=372.1>
d , J=5Hz), 5,05-6,15 (5H, m), 6,67 (1H, d, J=12Hz), 6,87 (1H, d, J=12Hz), 6,93 (1H, s), <EMI ID=373.1>
(444 -mg) à la température ambiante. Le mélange a été agité entre 30 et 35[deg.]C pendant 30 minutes pour donner une solution claire. D'autre part, à une solution de (Z)-2-acétyl-
<EMI ID=374.1>
a été agité pendant 30 minutes. Cette solution a été ajoutée à là solution claire mentionnée ci-dessus. Le mélange a été agité pendant 2 heures entre -20 et -30[deg.]C. Le mélange a été
<EMI ID=375.1>
tralisé avec du bicarbonate de sodium et lavé avec de l'acétate d'éthyle. Après agitation, la couche aqueuse a été séparée. La solution aqueuse a été réglée à un pH de 2,5
<EMI ID=376.1>
trée sous vide pour donner un solide. Le solide a été trituré avec de l'éther diisopropylique pour donner de l'acide
<EMI ID=377.1>
mère syn) (550 mg).
p.f. : 165[deg.]C (décomposition).
IR (Nujol) : 3275, 3175, 1770, 1680, 1670, 1540, 1520,
<EMI ID=378.1>
J=8Hz)
<EMI ID=379.1>
<EMI ID=380.1>
de la glace. Le mélange a été agité à la même température pendant 30 minutes. Dans ce -mélange, on a ajouté du 7-for-
<EMI ID=381.1>
en une seule fois- à la -même température. Le mélange a été agité en refroidissant par de la glace pendant 30 minutes. La matière insoluble a été retirée par filtration. Le filtrat a été concentré sous -vide pour donner un résidu.
Le résidu a été dissous dans -un -mélange d'acétate d'éthyle et d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium.
Le mélange a été agité pendant 1 heure. On a ajouté au mélange le produit dit Sellaite. La matière insoluble a été séparée par filtration. La couche organique séparée a été lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur du sulfate de magnésium et concentrée sous vide pour donner un solide. Le solide a été soumis à la chromatographie sur colonne sur du gel de silice (175 g) et élué avec un mélange de chloroforme et d'acétate d'éthyle (4 : 1 en volume/volume). Les fractions contenant la matière ayant une valeur de Rf plus importante dans la chromatographie
sur couche mince ont été combinées et concentrées sous vide
<EMI ID=382.1>
leur de Rf plus faibles dans la chromatographie sur couche ruinée ont été combinées et concentrées sous. vide pour donner
<EMI ID=383.1>
7,13-8,97 (14H, -m) , 8,20 (1H, s), 8,43-8,67 (1H, m), 9,13 (1H, d, J=8Hz)
EXEMPLE 26
Les composés suivants ont été obtenus de manière semblable à celle des exemples 22 à 25.
<EMI ID=384.1> <EMI ID=385.1>
carboxylate de benzhydryle (isomère syn) IR (Nujol) : 3350, 3150, 1780, 1730, 1675,
<EMI ID=386.1>
6,96 (1H, s), 7,2-7,6 (12H, m),
7,79 (1H, d, J=lOHz), 8,12 (2H,large s), 8,49 (1H, d, J=4Hz) , 8,61 (1H, large s),
<EMI ID=387.1> <EMI ID=388.1>
(isomère syn)
IR (Nujol) : 3300, 3150 , 1780, 1675, 1610, 1530,
<EMI ID=389.1>
cêphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn)
<EMI ID=390.1> syn)
<EMI ID=391.1>
(24) l'iodure de 7-[2-benzhydryloxycarbonylméthoxyimino-
2-(2-formamidoth.iazol-4-yl) acétamidoJ-3-[ (Z)-2-(1-
<EMI ID=392.1>
carbôxylate de benzhydryle (isomère syn)
IR (Nujol) : 3300, 1780, 1670, .1610, 1535, 1280, <EMI ID=393.1>
<EMI ID=394.1> <EMI ID=395.1> <EMI ID=396.1>
6,67-6,87 (2H,m), 6,92 (1H, s), 7,0-7,63 (12H,m), 7,63-8,83 (3H,m), 8,5 (lH,s), 9,68 (1H, d, J=8Hz)
(48) le 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-cyclopen-
<EMI ID=397.1> <EMI ID=398.1>
3, 57-4, 27 (2H, m), 5,25 (1H, d, J=5Hz) ,
5,92 (1H, dd, J=5Hz, 9Hz), 6,75 (1H, d, J=llHz) , 6,87 (1H, s), 7,07-7,62 (11H, m), 7,93-9,06
<EMI ID=399.1> <EMI ID=400.1>
carboxylate de 1-acétoxyéthyle (isomère syn)
IR (Nujol) : 3300, 1760, 1780, 1670, 1240; 1210,
<EMI ID=401.1>
EXEMPLE 27
A une suspension de 7-formamido-3-[ (Z)-2-(3-
<EMI ID=402.1>
chlorhydrique concentré (40,7 rrol) . Le �élange a été chauffé à 30-35[deg.]C pendant 2 heures. Le mélange a été déversé dans
<EMI ID=403.1>
bicarbonate de sodium. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et -une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium tour à tour, séchée sur du sulfate de magné- <EMI ID=404.1>
Les composés suivants ont été obtenus d'une maniè-
<EMI ID=405.1>
EXEMPLE 29
<EMI ID=406.1>
césium (0,31 g). Le mélange a été agité pendant 20 minutes à la température ambiante et de l'acétate de 1-bromoéthy-
<EMI ID=407.1>
pendant 1 heure, le -mélange réactionnel a été déversé dans de l'acétate d'éthyle (120 -ml) et la-matière insoluble
a été retirée par filtration. Le filtrat a été lavé avec de <EMI ID=408.1>
de chlorure de sodium successivement et yéché sur du sul-
<EMI ID=409.1>
distillation sous pression lêduite, et le résidu a été pulvérisé avec de l'éther diisopropylique pour donner
<EMI ID=410.1>
2, 02 (3H,s), 3,97 (2H, d-d, J=18Hz, 24Hz) , 4,62 (2H, d, J=5Hz), 5,26 (1H, d, J=5Hz),
<EMI ID=411.1>
EXEMPLE 30
Les composés suivants ont été obtenus d'une manière semblable à celle de l'exemple 29.
(1) le 7-amino-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthio]-3-céphem-
4-carboxylate de benzhydryle
<EMI ID=412.1> (isomère syn)
<EMI ID=413.1>
syn)
IR (Nujol) : 3300, 3150 ,1780, 1675, 1610, 1530,
<EMI ID=414.1> <EMI ID=415.1>
<EMI ID=416.1>
mère syn)
<EMI ID=417.1> <EMI ID=418.1>
late de benzhydryle (isomère syn)
IR (Nujol) : 3300, 1780, 1670, 1610,1535,
<EMI ID=419.1>
dd, J=8Hz, 5Hz), 6,75 (1H, d, J=lOHz),
6,87 (3H,s), 7,03 (1H, d, J=lOHz), 7,00-9,05
<EMI ID=420.1>
<EMI ID=421.1>
8,5 (1H, s), 9,68 (1H, d, J�8Hz)
(34) le 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-cyclopentylo-
<EMI ID=422.1>
5,90 (1H, dd, J=5Hz, 9Hz), 6,50-7,05 (2H, m), 6,90 (1H, s), 7,05-7,90 (13H, m), 7,90-8,80
<EMI ID=423.1> <EMI ID=424.1>
5,28 (1H, d, J=4Hz), 5,00 (1H, dd, J=4Hz, 8Hz), 6,67-6,87 (2H, -m), 6,92 (1H, s), 7,0-7,63 (12H, m), 7,63-8,82 (3H,-m) , 9,68 (1H, d, J=8Hz) Préparation 19
Le composé suivant a été obtenu d'une .manière semblable à celle de la préparation 3.
<EMI ID=425.1>
8,50 (1H, d, J=3Hz)
Préparation 20
Le compose suivant a été obtenu d'-une manière semblable à celle de la préparation 5.
<EMI ID=426.1>
dans du tétrahydrofurane (5 ml) entre -60 et -70[deg.]C. Après que le mélange a été agité pendant 30 -minutes à -65[deg.]C, le mélange a été déversé dans une solution de nitrate d'argent
(8,46 g) dans un -mélange d'eau (20 ml) et de méthanol (80
<EMI ID=427.1>
tes et réglé à un pH de 6,5 avec de l'acide chlorhydrique dilué. Le précipité a été rassemblé par filtration, lavé avec de l'eau, du -méthanol et de l'éther diéthylique successivement et séché pour donner du vinylthioargent (7,41 g). Préparation 22
Du 2-chloroéthanol (0,83 ml) a été amené à réagir avec de l'azothydrure de sodium dans une solution aqueuse de soude (1,25 N, 30 ml) pendant 3 heures et demie à 50[deg.]C et du sulfate de sodium y a été ajouté. Le mélange a été extrait avec du chlorure de méthylène . Les extraits ont été séchés sur du sulfate de sodium anhydre et concentrés pour donner du 2-azidoéthanol (580 mg) .
<EMI ID=428.1>
Préparation 23
Dans une solution de 2-azidoéthanol (0,9 g) dans
<EMI ID=429.1>
agitée entre -40 et -30[deg.]C pendant 3 heures et lavée avec de l'eau. La couche organique a été séparée, séchée sur du sulfate de sodium anhydre :et concentrée pour donner du
<EMI ID=430.1>
par de la glace. Le -mélange résultant a été agité pendant
1 heure à la même température et agité pendant 2 heures
à la température ambiante. Le précipité résultant a été retiré par filtration. Dans le filtrat on a ajouté de l'acé-
<EMI ID=431.1>
Le solvant a été retiré par distillation et le résidu a été soumis à la chromatographie sur colonne sur du gel de silice (120 g) et élue avec un mélange d'acétate d'éthyle
<EMI ID=432.1>
le composé recherché ont été combinées et concentrées sous vide pour donner du 7-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-3-
<EMI ID=433.1>
phem-4-carboxylate de benzhydryle CI, 10 g) .
IR (Nujol) : 3300, 1780, 1730, 1670, 1520, 1495,
<EMI ID=434.1>
EXEMPLE 32
Les composés suivants ont été obtenus d'une manière semblable à celle des exemples 1-5 et 31.
<EMI ID=435.1>
le (isomère syn)
IR (Nujol) : 3350, 3150,1780, 1670, 1630, 1565,
<EMI ID=436.1>
(isomère syn)
p.f. : 192[deg.]C (décomposition)
<EMI ID=437.1> <EMI ID=438.1>
p.f. : 145[deg.]C (décomposition)
IR (Nujol) . 3270, 2210, 1750, 1710, 1660,
<EMI ID=439.1>
(isomère syn)
p.f. : 145[deg.]C (décomposition)
<EMI ID=440.1>
4-carhoxylate de p-nitrobenzyle
IR (Nujol) : 3280, 1970, 1705, 1665, 1540,
<EMI ID=441.1>
4,82 (2H, s),. 5,20 (1H, d, J�5Hz) , 5,27
(2H, s), 5,33 (2H, s), 5,42 (1H, d, J=16Hz),
<EMI ID=442.1> <EMI ID=443.1>
p.f. : 185 - 195[deg.]C (décomposition)
IR (Nujol) : 3450-3150, 3300, 1775, 1680, 1615,
<EMI ID=444.1>
3,93 (3H, s), 5,28 (1H, d, J=5Hz), 5,95
(1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,72 (2H, s), 6,94
<EMI ID=445.1> <EMI ID=446.1>
syn)
IR (Nujol) : 3400, 3150,1780, 1660, 1540, 1280,
1220 cm
(21) l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyimino-
<EMI ID=447.1>
p.f. : 177-182[deg.]C (décomposition)
IR (Nujol) : 3300, 3200, 1770, 1670, 1620, 1535,
<EMI ID=448.1>
phem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn)
IR (Nujol) : 3300, 3150,1780, 1670, 1610, 1535,
<EMI ID=449.1>
4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn)
IR (N�jol) : 3250, 3150, 1780, 1690, 1650, 1550,
<EMI ID=450.1> <EMI ID=451.1>
céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn)
IR (Nujol) . 3300, 3150,1780, 1670, 1610, 1530,
<EMI ID=452.1>
s) , 3,73 et 4,12 (2H,ABq, J=18Hz),
4,20 (2H, q, J=7Hz), 5,25 (1H, d, J=5Hz),
<EMI ID=453.1>
6,90 (1H, s), 7,1-7, 8 (12H, m), 8,09 (2H, large s), 8,4-8,5 (1H, m), 9,60 (1H, d, J=8Hz)
<EMI ID=454.1>
p.f. : 165-170[deg.]C (décomposition)
IR (Nujol) : 3400-3100, 1760, 1630,1600, 1510,
<EMI ID=455.1>
le (isomère syn)
IR (Najol) : 3250, 3150, 1780, 1730, 1655, 1525,
<EMI ID=456.1> 5,6-6,0 (2H,m), 6,0-6,3 (1H, -m), 6,78 (2H, <EMI ID=457.1>
carboxylique
p.f..: 100-110[deg.]C (décomposition)
IR (Nujol) : 3200, 1770, 1670-1520, 1600, 1340,
<EMI ID=458.1>
syn)
p.f. : 195-205[deg.]C (décomposition)
<EMI ID=459.1>
acétamido)thiazol-4-yl}acétamido]-3-vinylthio-3-céphem4-carboxylique (isomère syn)
<EMI ID=460.1>
carboxylate de p-nitrobenzyle (isomère syn)
IR (Nujol) : 3230, 1775,1725, 1700, 1655, 1520,
<EMI ID=461.1> <EMI ID=462.1> syn) .
<EMI ID=463.1>
8, 37 (1H, d, J=3Hz) , 8, 43 (1H, s), 9,65 (1H, d, J=8Hz)
<EMI ID=464.1> <EMI ID=465.1>
rature ambiante et le mélange a été agité à la même température pendant 2 heures. Le mélange réactionnel a été déversé dans de l'acétone (150 ml) pour donner un précipité, qui a été rassemblé par filtration et séché pour donner une poudre. La poudre a été dissoute dans un mélange de tétrahydrofurane (50 ml) et d'eau (30 ml). Le mélange
<EMI ID=466.1>
a été soumise à la chromatographie sur colonne sur une résine d'adsorption non ionique macroporeuse dite "Diaion
<EMI ID=467.1>
l'eau, l'élution a été réalisée avec -une solution aqueuse à 10 % d'alcool isopropylique. Les ëluats contenant le composé recherché ont été rassemblés, évaporés pour retirer l'alcool isopropylique sous pression réduite et le
<EMI ID=468.1>
(isomère syn) (0,59 g).
<EMI ID=469.1>
9,30 (1H, d, J=8Hz).
EXEMPLE 34
<EMI ID=470.1>
<EMI ID=471.1>
nuit. Le mélange a été évaporé sous vide pour donner un résidu. Le résidu a été soumis à la chromatographie sur colonne sur.du gel de silice et élue avec un mélange d'acétate d'éthyle et de tétrahydrofurane (1 : 1) . Les fractions contenant le composé recherché ont été combinées
<EMI ID=472.1>
EXEMPLE 35
Les campos-és suivants ont été obtenus d'une manière semblable à celle des exemples 7, 8, 33 et 34.
<EMI ID=473.1>
p.f. : 185-195[deg.]C (décomposition)
IR (Nujol) : 3450-3150, 3300, 1775, 1680, 1615,
<EMI ID=474.1>
2,67 (3H, s), 3,01 et 3,58 (2H, ABq, J=18Hz), 4,09 (2H, q, J=7Hz), 4,20 (3H, s), 4,94 (1H, d, J=5Hz) , 5,48 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz),
6,50 (1H, d, J=llHz) , 6,81 (1H, d, J=llHz) , 7,79 (1H, d, J=8Hz) , 8,06 (2H, large s),
8,22 (1H, dd, J=l,5Hz et 8Hz), 9,08 (1H, d,
<EMI ID=475.1>
céphem-4-carboxylate (isomère syn)
p.f. : 190-195[deg.]C (décomposition) IR (Nujol) : 3300, 3200, 1770, 1660, 1610, 1530,
1340 cm -<1>
<EMI ID=476.1>
syn)
IR (Nujol) : 3400, 3150, 1780, 1660, 1540, 1280,
<EMI ID=477.1>
p.f. : 165-170[deg.]C (décomposition)
IR (Nujol) : 3400-3100, 1760, 1630, 1600, 1510,
<EMI ID=478.1>
(isomère syn)
IR (Nujol) : 3250, 3150, 1780, 1730, 1655,
<EMI ID=479.1> <EMI ID=480.1>
9,75 (1H, d, J=8Hz)
(11) l'iodure de 7-[2-allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-
<EMI ID=481.1>
(1H, d, J=8Hz), 8,21 (1H, d, J=8Hz), 8,40 (1H, s), 8,85 (1H, s), 9,60 (1H, d, J=8Hz)
<EMI ID=482.1> EXEMPLE 36
<EMI ID=483.1>
benzhydryle (isomère syn) (2,9 g) dans du méthanol (15 ml) on a ajouté de l'acide chlorhydrique concentré (1,04 ml)
à la température ambiante et le mélange a été agité entre
33 et 35[deg.]C pendant 2 heures. Le mélange réactionnel a été déversé dans de l'acétate d'éthyle (250 ml) pour donner un précipité, qui a été rassemblé par filtration et séché pour donner du chlorhydrate d'iodure de 7-[2-(2-aminothia-
<EMI ID=484.1>
benzhydryle (isomère syn) (2,53 g).
IR (Nujol) : 3350, 3150,1780, 1670, 1630,
<EMI ID=485.1>
3,93 (3H, s), 4,27 (3H, s), 5,32 (1H, d, J=5Hz) , 5,92 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,82
(1H, d, J=llHz), 6,95 (1H, s), 6,98 (1H, s�, 7,18 (1H, d, J=llHz), 7,1-7,7 (10H, m),
<EMI ID=486.1>
9,90 (1H, d, J=8Hz)
EXEMPLE 37
<EMI ID=487.1>
nylthio-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) (1 g) et d'acétate de sodium (1,41 g) dans l'eau (21 ml) a été agitée. à la température ambiante toute la nuit. Le mélange a été réglé à
<EMI ID=488.1>
précipité. Le précipité a été rassemblé par filtration, lavé avec de l'eau et séché sur du pentoxyde de phosphore pour donner de l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-carbo-
<EMI ID=489.1> <EMI ID=490.1>
5,67 (1H, ad, J=5Hz, 8Hz), 6,53 (1H, dd, J=17Hz, lOHz), 6,68 (1H, s), et 9,35 (1H, d, J=8Hz) .
EXEMPLE 38
Les composés suivants ont été obtenus d'une manière semblable à celle des exemples 10,11, 36 et 37.
<EMI ID=491.1>
<EMI ID=492.1>
que (isomère syn)
p.f. : 145[deg.]C (décomposition)
<EMI ID=493.1>
p.f. : 179-185[deg.]C (décomposition)
IR (Nujol) : 3300, 3200, 1775, 1680, 1620,
<EMI ID=494.1>
syn)
IR (Nujol) : 3300, 3150, 1780, 1670, 1610, 1600,
<EMI ID=495.1>
céphem-4-carboxylique (isomère syn) <EMI ID=496.1>
J=5Hz), 5,87 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,77
(2H, s), 6,71 (1H, s) , 6,88 (1H, s) , 7,0-7,8
<EMI ID=497.1>
IR (Nujol) 3300, 3150,1780, 1670, 1610,
<EMI ID=498.1>
<EMI ID=499.1>
p.f. : 165-170[deg.]C (décomposition)
IR (Nujol) : 3400-3100, 1760, 1630, 1600, 1510,
<EMI ID=500.1>
(isomère syn)
IR (N-ujol) 3250, 3150, 1780, 1730, 1655, 1525, <EMI ID=501.1>
carboxylique
p.f. : 100-110[deg.]C (décomposition)
IR (Nujol) : 3200, 1770, 1670-1520, 1600, 1340,
<EMI ID=502.1>
J=5ffz), 5,72 (1H, dd, J=5Hz et 8Hz) ,
6,25 et 6,30 (1H, s) , 6,75 (2H, s) , 7,3-7,6
<EMI ID=503.1>
(isomère syn)
p.f. : 195-205[deg.]C (décomposition)
<EMI ID=504.1>
3,77 (3H, s), 5,14 (1H, d, J=5Hz), 5,36 (1H, d, J=17Hz), 5,45 (1H, d, J=9Hz) , 5,69 (1H, dd, J=5Hz et 8Hz), 6,59 (1H, dd, J=9Hz et
17Hz), 6,68 (1H, s), 7,12 (2H,large s), 9,53
(1H, d, J=8Hz)
<EMI ID=505.1>
syn)
<EMI ID=506.1>
<EMI ID=507.1> <EMI ID=508.1>
(3H, s), 4,20 (3H, s), 5,27 (1H, d, J=5 z), 5,86 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,83 (1H, s),
<EMI ID=509.1>
(1H, s), 9,67 (1H, d, J=8Hz)
(23) le 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-éthoxyimino-
<EMI ID=510.1> <EMI ID=511.1>
5,65-6,0 (1H, -m), 6,65 (2H, m) , 6, 83 (1H, s) , 6,90-7,70 (13H, m), 8,35 (1H, large s),
<EMI ID=512.1>
dinio)vinylthio]-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle
(isomère syn) (1 g) dans un mélange d'anisol (4 ml) et d'acide trifluoroacétïque (5,5 ml) en refroidissant par de la glace, le mélange a été agité pendant 1 heure à la température ambiante et déversé dans de l'éther diisopro-
<EMI ID=513.1>
avec de l'éther diisopropylique, et dissous dans un mélange d'acétate d'éthyle et une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à -un pH de 7. La couche aqueuse a été séparée et concentrée jusqu'à. ce que l'acétate d'éthyle ait été retiré. Cette solution a été soumise à la chromatographie sur colonne sur une résine d'adsorption non ionique macroporeuse dite "Diaion HP-20" . Après que la colonne a été <EMI ID=514.1>
contenant le composé recherché ont été rassemblés, évaporés pour retirer l'alcool isopropylique sous. pression réduite et
<EMI ID=515.1>
(3H, s), 4,15 (2H, g, J=7Hz, 13Hz),
<EMI ID=516.1>
9,15 (1H, s)
EXEMPLE 40
<EMI ID=517.1>
acétique (5,0-ml) en refroidissant par de la glace et
le mélange a été agité à la -même température pendant
une demi-heure. Le mélange a été ajouté goutte à goutte
à de l'éther diéthylique.. Les précipités ont été rassemblés par filtration et lavés avec de l'éther diéthylique. Les précipités ont été ajoutés à un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle en agitant, et le mélange a été réglé
à un pH de 7 avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. La couche aqueuse a été séparée et concentrée jusqu'à ce que l'acétate d'éthyle ait été retiré. Cette solution a été soumise à la chromatographie sur colonne sur une résine d'adsorption non ionique inacroporeuse dite "Diaion HP-20" (30 ml). Après que la colonne
a été lavée avec de l'eau, l'élution a été réalisée avec une solution aqueuse à 4-15 % d'alcool isopropylique. Les éluats contenant le composé recherché ont été rassemblés, évaporés pour retirée de l'alcool isopropylique sous pression réduite et lyophilisés pour donner du 7-[2-(2.-amino-
<EMI ID=518.1>
p.f. : 145"C (décomposition)
EXEMPLE 41
<EMI ID=519.1>
vinylthio-3-céphem-4-carboxylate de p-nitrobenzyle (300 mg) a été hydrogéné en présence de palladium à 10 % sur du car-
<EMI ID=520.1>
de méthanol (1,5 -ml) et d'acide acétique (0,033 ml) à la température ambiante pendant 3- heures sous une pression d'hydrogène de 1 atmosphère. Le catalyseur a été retiré par filtration et lavé avec du méthanol. Le filtrat et les lavages ont été combinés et concentrés sous vide. Le résidu
<EMI ID=521.1>
à un pH de 7. La couche aqueuse a été séparée, réglée à un pH de 7 avec de l'acide chlorhydrique dilué et extrait avec de l'acétate d'éthyle. La couche organique a été lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur du sulfate de magnésium, concentrée sous vide et triturée avec de l'éther diisopropylique pour don-
<EMI ID=522.1>
p.f. : 145[deg.]C (décomposition)
IR (Nujol) : 3270, 2210, 1750, 1710, 1660,
<EMI ID=523.1> <EMI ID=524.1>
EXEMPLE 4 2
Les composés- suivant? ont été obtenus d'une manière semblable à celle des exemples 13-17, 40 et 41 .
<EMI ID=525.1> p.f. : 190-200[deg.]C (décomposition)
IR (Nujol) : 3400-3150, 3300, 1760, 1670, 1600,
<EMI ID=526.1>
(isomère syn)
p.f. : 192[deg.]C (décomposition)
<EMI ID=527.1>
que (isomère syn)
p.f. : 145[deg.]C (décomposition)
<EMI ID=528.1>
3,84 (2H, ABq, J=18Hz), 4,11 (2H, q, J=7Hz) ,
<EMI ID=529.1> p.f. : 185-195[deg.]C (décomposition)
<EMI ID=530.1>
RMN (DMSO-d6, 5) : 2,50 (3H, s), 3,65 et 4,06
<EMI ID=531.1>
3-céphem-4-carboxylate (isomère syn)
p.f. : 190-195[deg.]C (décomposition)
IR (N�jol) : 3300, 3200, 1770, 1660, 1610, 1530,
<EMI ID=532.1>
RMN (DMSO-d6,- 5) : 2,68 (3H, s), 3,02 et 3,64
<EMI ID=533.1>
8Hz), 6,55 (1H, d, J=llHz), 6,62 (1H, s), 6,82 (1H, d, J=llHz) , 7,16 (2H, large s), 7,7-7,9 (1H, m), 8,1-8,4 (1H, m) , 9,13 (1H,
<EMI ID=534.1> <EMI ID=535.1>
IR (Nujol) : 3300, 3150, 1770, 1670, 1610,
1530, 1290 ci'
<EMI ID=536.1>
(2H, s), 3,67 et 4,12 (2H, ABq, J=18Hz), 4,19 (2H, q, J=7Hz), 5,23 (1H, d, J=5Hz), 5,86 (lH,dd,J=5Hz et 8Hz) , 6,80 (2H, large s) , 7,47 (lH,d,J=8Hz) ,8,00 (lH,dd,J=2Hz et 8Hz) , 8,05
(2H,large s) ,8,60 (lH,d,J=2Hz) ,9,58 (1H, J=8Hz)
<EMI ID=537.1>
syn)
p.f. : 165-170[deg.]C (décomposition)
IR (Nujol) : 3400-3100, 1760, 1630, 1600, 1510,
<EMI ID=538.1>
5,71 (1H, d, J=5Hz) , 6,68 (1H, d, J=12Hz), 6,95 (1H, d, J=12Hz), 7,8-8,3 (3H, m),
<EMI ID=539.1> <EMI ID=540.1>
dd, J=5Hz et 8Hz) , 6, 52 (1H, dd, J=lOHz et
17Hz), 7, 13 (5H, s), 8,93 (1H, d, J=8Hz)
<EMI ID=541.1>
syn)
p.f. : 195-205[deg.]C (décomposition)
<EMI ID=542.1>
4-carboxylique (isomère syn)
IR (Nujol) . 3200, 1775,1720, 1655, 1520, 1265,
<EMI ID=543.1>
3,85 (3H, s), 5,12 (1H, d, J=5Hz) , 5,33
(1H, d, J=16Hz), 5,42 (1H, d, J=9Hz) ,
5,68 (1H, dd, J=5Hz, et 8Hz), 6,52 (1H, dd,
<EMI ID=544.1>
9,57 (1H, d, J=8Hz)
(16) le 7-[2-allyloxyi-mino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-
<EMI ID=545.1> <EMI ID=546.1>
céphem-4-carboxylate (isomère syn)
p.f. : 150[deg.]C
<EMI ID=547.1>
(3H, s), 4,07 (2H, q, J=7Hz, 13Hz), 4,23
(3H, s), 5,0 (1H, d, J=5Hz), 5,50 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz) , 6,55, 6,85 (2H,ABq, J=llHz), 6,60 (1H, s), 7,10 (2H, large s), 7,80 (1H, d, J=8Hz), 8,25 (1H, d, J=8Hz), 9, 10 (1H, s) , 9,30 (1H, d, J=8Hz)
(18) l'acide 7-[2-allyloxyimino-2-(5-amino-1,2,4-
<EMI ID=548.1>
J=5Hz), 5,1-5,5 (3H, m), 5,7-6,2 (2H, m),
<EMI ID=549.1>
J=8Hz) , 8,35 (1H, d, J=8Hz), 8,67 (1H, s), 9,52 (1H, d, J=8Hz)
<EMI ID=550.1>
céphem-4-carboxylique (isomère syn)
p.f. : 145[deg.]C (décomposition)
<EMI ID=551.1> <EMI ID=552.1>
syn) (2,3 g) a été hydrogéné en présence de palladium à 5 % sur du carbone dans -un -mélange de tétrahydrofurane (100 ml), d'éthanol (11, 5 ml) et de solution de tampon phospha-
<EMI ID=553.1>
pendant 5 heures sous une pression d'hydrogène de 1 atmosphère. Le catalyseur a été retiré par filtration et lavé avec de l'acétate d'éthyle et une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium successivement. Le filtrat et les lavages ont été combinés et réglés à un pH de 8 àvec de l'acide chlorhydrique dilué. La couche aqueuse a été sépa-
<EMI ID=554.1>
dilué et lavée avec de l'acétate d'éthyle. La couche aqueuse a été réglée à un pH de 2 avec de l'acide chlorhydrique dilué et extraite avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait a
été lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séché sur du sulfate de magnésium, concentré sous vide et trituré avec de l'éther diisopropylique pour don-
<EMI ID=555.1>
4(-carboxylique (isomère syn). (1,05 g) .
<EMI ID=556.1>
<EMI ID=557.1>
16Hz) , 7,46 (1H, s), 9,56 (1H, d, J=8Hz)
EXEMPLE 44
Les composés suivants ont été obtenus d'une manière semblable à celle des exemples 19 et 43.
<EMI ID=558.1>
(isomère syn)
p.f. : 192[deg.]C (décomposition)
<EMI ID=559.1>
p.f. : 165-170[deg.]C (décomposition)
IR (Nujol) : 3400-3100, 1760, 1630, 1600, 1510,
<EMI ID=560.1>
EXEMPLE 45
A une solution de N,N-diisopropylamine (0,65 ml) dans du tétrahydrofurane (7 ml) on a ajouté du n-butylli-
<EMI ID=561.1>
Le mélange a été agité pendant 30 minutes à 0[deg.]C. Dans la solution on a ajouté une solution de 2-étho�-1,3-oxathiola-
<EMI ID=562.1>
mélange résultant a été agité pendant 30 minutes à la même température. La solution a été ajoutée à, une solution
<EMI ID=563.1>
-62[deg.]C. Après que le-mélange a été agité pendant 15 minutes <EMI ID=564.1> a été layé avec de l'eau, séché sur du sulfate de magné-
<EMI ID=565.1>
chromatographie sur colonne sur du gel de silice et élue avec -un -mélange d'acétate d'éthyle et de chloroforme (1 : 2). Les fractions contenant le composé recherché ont été combinées et concentrées sous vide pour donner du 7-[2-(5-
<EMI ID=566.1>
3,93 (2H,ABq, J=18Hz), 4,15 (2H, q, J=7Hz) , 5,18 (1H, d, J=5Hz), 5,36 (2H, s), 5,42 (1H, d, J=15Hz), 5,50 (1H, d, J=9Hz), 5,82 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,62 (1H, dd, J=9Hz, 15Hz),
<EMI ID=567.1>
d, J=8Hz), 9,44 (1H, d, J=8Hz)
EXEMPLE 46
Les composés suivants ont été obtenus d'une manière semblable à celle des exemples 22-25.
(1) le 7-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-3-hydroxy-
<EMI ID=568.1>
4-carboxylate de benzhydryle
IR (Nujol) : 3300, 1780, 1730,1670, 1520,
<EMI ID=569.1> <EMI ID=570.1>
dryle (isomère syn)
IR (Nujol) : 3350, 3150,1780, 1670, 1630, 1565,
<EMI ID=571.1>
(isomère syn)
p.f. : 192[deg.]C (décomposition)
<EMI ID=572.1>
p.f. : 145[deg.]C (décomposition)
IR (Nujol) : 3270, 2210, 1750, 1710, 1660,
<EMI ID=573.1>
IR (Nujol) : 3150,1780, 1710, 1690, 1230, <EMI ID=574.1>
<EMI ID=575.1>
(isomère syn)
p.f. : 145[deg.]C (décomposition)
<EMI ID=576.1>
4-carboxylate de p-nitrobenzyle
IR (Nujol) : 3280, 1970, 1705,1665, 1540,
<EMI ID=577.1>
(2H, ABq, J=18Hz), 5,14 (1H, d, J=5Hz),
5,36 (2H, s), 5,43 (1H, d, J=16Hz), 5,52
(1H, d, J=lOHz), 5,67 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz),
<EMI ID=578.1> IR (Nujol) : 3450-3150, 3300, 1775, 1680, 1615,
- 1530, 1350 <EMI ID=579.1>
P.f. : 190-195[deg.]C (décomposition)
IR (Nujol) : 3300,3200, 1770, 1660, 1610,
<EMI ID=580.1>
(isomère syn)
IR (Nujol) : 3400, 3150, 1780, 1660, 1540, 1280,
<EMI ID=581.1>
p.f. : 177-182[deg.]C (décomposition)
IR (Nujol) : 3300, 3200, 1770, 1670, 1620, 1535,
<EMI ID=582.1>
phem-4-carboxylate de henzhydryle (isomère syn)
IR (Nujol) : 3300, 3150 1780, 1670, 1610, 1535,
<EMI ID=583.1> <EMI ID=584.1>
p.f. : 175-180[deg.]C (décomposition)
IR (Nujol) : 3300, 3150,1770, 1670, 1610,
<EMI ID=585.1>
céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn)
IR (Nujol) : 3300, 3150, 1780, 1670, 1610, 1530,
<EMI ID=586.1>
p.f. : 165-170[deg.]C (décomposition)
IR (Nujol):3400-3100, 1760, 1630, 1600, 1510,
<EMI ID=587.1>
(isomère syn)
IR (Nujol) : 3250, 3150, 1780, 1730, 1655, 1525,
<EMI ID=588.1>
4-carboxylique <EMI ID=589.1>
mère syn)
p.f. : 195-205"C' (décomposition)
<EMI ID=590.1>
carboxylate de p-nitrobenzyle (isomère syn)
IR (Nujol) : 3230, 1775,1725, 1700, 1655, 1520,
<EMI ID=591.1> <EMI ID=592.1>
(3H, s), 5,28 (1H, d, J=5Hz), 5,90 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz) , 6,70, 7,05 (2.H, ABq, J=llHz) ,
<EMI ID=593.1> <EMI ID=594.1>
4-carb.oxylate de benzhydryle ( isomère syn)
<EMI ID=595.1>
<EMI ID=596.1>
(49) le chlorhydrate de 7-amino-3-vinylthio-3-céphem4-carboxylate de p-nitrobenzyle
<EMI ID=597.1>
EXEMPLE 47
A une suspension de 7-formamido-3-[(Z)-2-(2-
<EMI ID=598.1>
dant 2 heures et demie. Le -mélange réactionnel a été déversé dans un -mélange d'eau froide (250 :ml) , de tétrahydro-
<EMI ID=599.1>
résultant a été réglé à un pH de 7 ayec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. La couche organique séparée a été lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur du sulfate de magnésium et <EMI ID=600.1>
EXEMPLE 4 8
A -une suspension de pentachlorure de phosphore
<EMI ID=601.1>
mélange a été agité pendant 1 heure en refroidissant par de la glace et au -mélange on a ajouté du -méthanol (0, 38 ml) à -30[deg.]C, et le mélange a été agité pendant 2 heures entre -15 et -20[deg.]C. De l'eau (0,4 ml) y a été ajoutée en refroidissant par de la glace. De l'éther diisopropyli-
<EMI ID=602.1>
té. Le précipité a été rassemblé, lavé avec de l'eau et de l'éther diisopropylique successivement et séché sur du pentoxyde de phosphore pour donner du chlorhydrate de 7-amino-3-vinylthio-3-céphem-4-carboxylate de p-nitrobenzyle (181 Eg).
<EMI ID=603.1>
(4H,ABq, J=8Hz)
EXEMPLE 49
Les composés suivants ont été obtenus d'une
<EMI ID=604.1>
<EMI ID=605.1>
(isomère syn)
IR (Nujol) 3350, 3150, 1780, 1670, 1630,
<EMI ID=606.1>
4-carboxylate de p-nitrobenzyle
IR (Nujol) : 3280, 1970, 1705, 1665, 1540,
<EMI ID=607.1> <EMI ID=608.1>
syn)
IR (Nujol) : 3300, 3150, 1780, 1670, 1610, 1600,
<EMI ID=609.1>
syn)
IR (Nujol) : 3400, 3150, 1780, 1660, 1540,
<EMI ID=610.1>
4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn)
IR (Nujol) 3300, 3150, 1780, 1670, 1610,
<EMI ID=611.1>
4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn)
IR (Nujol) : 3250, 3150,1780, 1690, 1650,
<EMI ID=612.1> <EMI ID=613.1>
d, J=8Hz) , 8,21 (1H, d, J=8Hz) , 8, 40 (1H, s), 8,85 (1H, s) , 9,60 (1H, d, J=8Hz)
<EMI ID=614.1> <EMI ID=615.1>
4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn)
<EMI ID=616.1>
<EMI ID=617.1>
(27) le chlorhydrate de 7-amino-3-vinylthio-3-céphem4-earboxylate de p-nitrobenzyle
<EMI ID=618.1>
La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de modifications et de variantes qui apparaîtront à l'homme de l'art.
REVEND! CATIONS
1 - Composé de céphem caractérisé en ce qu'il a la formule :
<EMI ID=619.1>
<EMI ID=620.1>
R<2> est l'hydrogène un groupe aryle qui peut avoir un
ou plusieurs substituants convenables, un groupe hétérocyclique qui peut avoir un ou plusieurs substituants convenables ou le groupe cyano, et
R est le groupe carboxy ou le groupe carboxy protégé, et son sel pharmaceutiquement acceptable.