JP2518546B2 - 新規セフェム化合物 - Google Patents
新規セフェム化合物Info
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- JP2518546B2 JP2518546B2 JP6177812A JP17781294A JP2518546B2 JP 2518546 B2 JP2518546 B2 JP 2518546B2 JP 6177812 A JP6177812 A JP 6177812A JP 17781294 A JP17781294 A JP 17781294A JP 2518546 B2 JP2518546 B2 JP 2518546B2
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- Japan
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- group
- compound
- acid
- reaction
- ester
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- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明の下記一般式（Ｉ）で示
されるセフェム化合物およびその塩は抗菌活性を有し、
医薬として有用である。
されるセフェム化合物およびその塩は抗菌活性を有し、
医薬として有用である。
【０００２】
【従来の技術】セフェム化合物は数多く知られている
が、この発明の下記一般式（Ｉ）で示されるセフェム化
合物は知られていない。
が、この発明の下記一般式（Ｉ）で示されるセフェム化
合物は知られていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】抗菌作用を有し、医薬
として有用なセフェム化合物は数多く知られているが、
この発明はさらに優れた医薬品の開発を意図してなされ
たものである。
として有用なセフェム化合物は数多く知られているが、
この発明はさらに優れた医薬品の開発を意図してなされ
たものである。
【０００４】
【発明の構成】この発明は新規セフェム化合物およびそ
の塩に関する。更に詳しくは、この発明は、抗菌活性を
有する新規セフェム化合物およびその塩に関する。目的
とするセフェム化合物およびその塩は新規であり、下記
の一般式（Ｉ）で表わすことができる。
の塩に関する。更に詳しくは、この発明は、抗菌活性を
有する新規セフェム化合物およびその塩に関する。目的
とするセフェム化合物およびその塩は新規であり、下記
の一般式（Ｉ）で表わすことができる。
【化４】 ［式中、Ｒ1 はアミノ基または保護されたアミノ基、Ｒ
2 はハロゲン原子を有していてもよい低級アルキル基、
Ｒ3 はカルボキシ基または保護されたカルボキシ基、Ｒ
4 は式：
2 はハロゲン原子を有していてもよい低級アルキル基、
Ｒ3 はカルボキシ基または保護されたカルボキシ基、Ｒ
4 は式：
【化５】 ｛式中、Ｒ5 は低級アルケニル基、ヒドロキシ（低級）
アルケニル基、ヒドロキシ（低級）アルキル基、低級ア
ルコキシ（低級）アルキル基または低級アルキルチオ
（低級）アルキル基を意味する｝で示される基または
式：
アルケニル基、ヒドロキシ（低級）アルキル基、低級ア
ルコキシ（低級）アルキル基または低級アルキルチオ
（低級）アルキル基を意味する｝で示される基または
式：
【化６】 （式中、Ｒ6 は低級アルキル基、Ｒ7 は保護されたカル
ボキシ基を意味する）で示される基を意味する］。この
発明に従って、目的化合物（Ｉ）は下記製造法によって
製造することができる。
ボキシ基を意味する）で示される基を意味する］。この
発明に従って、目的化合物（Ｉ）は下記製造法によって
製造することができる。
【０００５】製造法１
【化７】
【０００６】製造法２
【化８】
【０００７】製造法３
【化９】
【０００８】製造法４
【化１０】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 はそれぞれ前と同
じ意味であり、Ｒ1 aは保護されたアミノ基、Ｒ3 aは保護
されたカルボキシ基、Ｙは酸残基を意味する）。原料化
合物（ＩＩ）、および原料化合物（Ｖ）の数種は新規化
合物であり、下記製造法により製造することができる。
じ意味であり、Ｒ1 aは保護されたアミノ基、Ｒ3 aは保護
されたカルボキシ基、Ｙは酸残基を意味する）。原料化
合物（ＩＩ）、および原料化合物（Ｖ）の数種は新規化
合物であり、下記製造法により製造することができる。
【０００９】製造法Ａ
【化１１】
【００１０】製造法Ｂ
【化１２】
【００１１】製造法Ｃ
【化１３】
【００１２】製造法Ｄ
【化１４】
【００１３】製造法Ｅ
【化１５】
【００１４】製造法Ｆ
【化１６】
【００１５】製造法Ｇ
【化１７】
【００１６】製造法Ｈ
【化１８】 ［式中、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 およびＹはそれぞれ前と同じ
意味であり、Ｘ1 はハロゲン、Ｘ2 はハロゲン Ａは低級アルキレン基、Ｒ8 は低級アルキル基、Ｒ9 は
低級アルキル基、Ｒ10はアリール基、Ｒ11は保護された
ヒドロキシ（低級）アルキル基、Ｒ12は保護されたヒド
ロキシ（低級）アルケニル基、Ｒ5 aはヒドロキシ（低
級）アルケニル基を意味する］。化合物（Ｉ）、（Ｉ
ａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩＩ）およ
び（ＩＶ）については、これらの化合物にはシン異性
体、アンチ異性体およびそれらの混合物が含まれるもの
とする。例えば目的化合物（Ｉ）については、シン異性
体とは、下記式：
意味であり、Ｘ1 はハロゲン、Ｘ2 はハロゲン Ａは低級アルキレン基、Ｒ8 は低級アルキル基、Ｒ9 は
低級アルキル基、Ｒ10はアリール基、Ｒ11は保護された
ヒドロキシ（低級）アルキル基、Ｒ12は保護されたヒド
ロキシ（低級）アルケニル基、Ｒ5 aはヒドロキシ（低
級）アルケニル基を意味する］。化合物（Ｉ）、（Ｉ
ａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩＩ）およ
び（ＩＶ）については、これらの化合物にはシン異性
体、アンチ異性体およびそれらの混合物が含まれるもの
とする。例えば目的化合物（Ｉ）については、シン異性
体とは、下記式：
【化１９】 （式中、Ｒ1 およびＲ2 はそれぞれ前と同じ意味）で示
される部分構造を有する一つの幾何異性体を意味し、ア
ンチ異性体とは、下記式：
される部分構造を有する一つの幾何異性体を意味し、ア
ンチ異性体とは、下記式：
【化２０】 （式中、Ｒ1 およびＲ2 はそれぞれ前と同じ意味）で示
される部分構造を有する別の幾何異性体を意味する。
される部分構造を有する別の幾何異性体を意味する。
【００１７】目的化合物（Ｉ）の好適な塩は常用の無毒
性塩であり、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアル
カリ金属塩および例えばカルシウム塩、マグネシウム塩
等のアルカリ土金属塩のような金属塩、アンモニウム
塩、例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、
ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、
Ｎ,Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機塩基
塩、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンス
ルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩、トルエン
スルホン酸塩等の有機酸塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩、例えばアルギニン、
アスパラギン酸、グルタミン酸等のアミノ酸との塩等が
挙げられる。この明細書の以上および以下の記載におい
て、この発明の範囲内に包含される種々の定義の好適な
例および説明を以下詳細に述べる。「低級」とは、特に
指示がなければ、炭素原子１〜６個を意味するものとす
る。好適な「保護されたアミノ基」としては、アシルア
ミノ基、または例えばベンジル、トリチル等の少なくと
も１個の適当な置換基を有していてもよいアル（低級）
アルキル基のような常用の保護基によって置換されたア
ミノ基が挙げられる。「アシルアミノ基」の好適なアシ
ル部分としては脂肪族アシル基、および芳香環または複
素環を含むアシル基が挙げられる。そして、それらのア
シル基の好適な例としては例えばホルミル、アセチル、
プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イ
ソバレリル、オキサリル、スクシニル、ピバロイル等の
低級アルカノイル基；例えばメトキシカルボニル、エト
キシカルボニル、プロポキシカルボニル、１−シクロプ
ロピルエトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニ
ル、ブトキシカルボニル、第三級ブトキシカルボニル、
ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル
等の低級アルコキシカルボニル基；
性塩であり、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアル
カリ金属塩および例えばカルシウム塩、マグネシウム塩
等のアルカリ土金属塩のような金属塩、アンモニウム
塩、例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、
ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、
Ｎ,Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機塩基
塩、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンス
ルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩、トルエン
スルホン酸塩等の有機酸塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩、例えばアルギニン、
アスパラギン酸、グルタミン酸等のアミノ酸との塩等が
挙げられる。この明細書の以上および以下の記載におい
て、この発明の範囲内に包含される種々の定義の好適な
例および説明を以下詳細に述べる。「低級」とは、特に
指示がなければ、炭素原子１〜６個を意味するものとす
る。好適な「保護されたアミノ基」としては、アシルア
ミノ基、または例えばベンジル、トリチル等の少なくと
も１個の適当な置換基を有していてもよいアル（低級）
アルキル基のような常用の保護基によって置換されたア
ミノ基が挙げられる。「アシルアミノ基」の好適なアシ
ル部分としては脂肪族アシル基、および芳香環または複
素環を含むアシル基が挙げられる。そして、それらのア
シル基の好適な例としては例えばホルミル、アセチル、
プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イ
ソバレリル、オキサリル、スクシニル、ピバロイル等の
低級アルカノイル基；例えばメトキシカルボニル、エト
キシカルボニル、プロポキシカルボニル、１−シクロプ
ロピルエトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニ
ル、ブトキシカルボニル、第三級ブトキシカルボニル、
ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル
等の低級アルコキシカルボニル基；
【００１８】例えばメシル、エタンスルホニル、プロパ
ンスルホニル、イソプロパンスルホニル、ブタンスルホ
ニル等の低級アルカンスルホニル基；例えばベンゼンス
ルホニル、トシル等のアレーンスルホニル基；例えばベ
ンゾイル、トルオイル、キシロイル、ナフトイル、フタ
ロイル、インダンカルボニル等のアロイル基；例えばフ
ェニルアセチル、フェニルプロピオニル等のアル（低
級）アルカノイル基；例えばベンジルオキシカルボニ
ル、フェネチルオキシカルボニル等のアル（低級）アル
コキシカルボニル基等が挙げられる。上記アシル部分は
塩素、臭素、フッ素および沃素のようなハロゲン等のよ
うな適当な置換基少なくとも１個を有していてもよい。
好適な「保護されたカルボキシ基」としてはエステル化
されたカルボキシ基等が挙げられ、これらのエステル化
されたカルボキシ基のエステル部分の好適な例として
は、適当な置換基少なくとも１個を有していてもよい例
えばメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステ
ル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチ
ルエステル、第三級ブチルエステル、ペンチルエステ
ル、ヘキシルエステル、１−シクロプロピルエチルエス
テル等の低級アルキルエステル、その例として、例えば
アセトキシメチルエステル、プロピオニルオキシメチル
エステル、ブチリルオキシメチルエステル、バレリルオ
キシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステ
ル、２−アセトキシエチルエステル、２−プロピオニル
オキシエチルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエス
テル等の低級アルカノイルオキシ（低級）アルキルエス
テル、例えば２−メシルエチルエステル等の低級アルカ
ンスルホニル（低級）アルキルエステルまたは例えば２
−ヨードエチルエステル、２,２,２−トリクロロエチル
エステル等のモノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）
アルキルエステル；
ンスルホニル、イソプロパンスルホニル、ブタンスルホ
ニル等の低級アルカンスルホニル基；例えばベンゼンス
ルホニル、トシル等のアレーンスルホニル基；例えばベ
ンゾイル、トルオイル、キシロイル、ナフトイル、フタ
ロイル、インダンカルボニル等のアロイル基；例えばフ
ェニルアセチル、フェニルプロピオニル等のアル（低
級）アルカノイル基；例えばベンジルオキシカルボニ
ル、フェネチルオキシカルボニル等のアル（低級）アル
コキシカルボニル基等が挙げられる。上記アシル部分は
塩素、臭素、フッ素および沃素のようなハロゲン等のよ
うな適当な置換基少なくとも１個を有していてもよい。
好適な「保護されたカルボキシ基」としてはエステル化
されたカルボキシ基等が挙げられ、これらのエステル化
されたカルボキシ基のエステル部分の好適な例として
は、適当な置換基少なくとも１個を有していてもよい例
えばメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステ
ル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチ
ルエステル、第三級ブチルエステル、ペンチルエステ
ル、ヘキシルエステル、１−シクロプロピルエチルエス
テル等の低級アルキルエステル、その例として、例えば
アセトキシメチルエステル、プロピオニルオキシメチル
エステル、ブチリルオキシメチルエステル、バレリルオ
キシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステ
ル、２−アセトキシエチルエステル、２−プロピオニル
オキシエチルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエス
テル等の低級アルカノイルオキシ（低級）アルキルエス
テル、例えば２−メシルエチルエステル等の低級アルカ
ンスルホニル（低級）アルキルエステルまたは例えば２
−ヨードエチルエステル、２,２,２−トリクロロエチル
エステル等のモノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）
アルキルエステル；
【００１９】例えばビニルエステル、アリルエステル等
の低級アルケニルエステル；例えばエチニルエステル、
プロピニルエステル等の低級アルキニルエステル；例え
ばベンジルエステル、４−メトキシベンジルエステル、
４−ニトロベンジルエステル、フェネチルエステル、ト
リチルエステル、ベンズヒドリルエステル、ビス（メト
キシフェニル）メチルエステル、３,４−ジメトキシベ
ンジルエステル、４−ヒドロキシ−３,５−ジ第三級ブ
チルベンジルエステル等の適当な置換基少なくとも１個
を有していてもよいアル（低級）アルキルエステル；例
えばフェニルエステル、４−クロロフェニルエステル、
トリルエステル、第三級ブチルフェニルエステル、キシ
リルエステル、メシチルエステル、クメニルエステル等
の適当な置換基少なくとも１個を有していてもよいアリ
ールエステル等のようなものが挙げられる。好適な「低
級アルキル基」ならびに、「ヒドロキシ（低級）アルキ
ル基」、「低級アルコキシ（低級）アルキル基」、「低
級アルキルチオ（低級）アルキル基」および「保護され
たヒドロキシ（低級）アルキル基」の好適な「低級アル
キル」部分としては、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル等が挙げられる。好適な「ハロゲン」とし
ては塩素、臭素、フッ素および沃素が挙げられる。
の低級アルケニルエステル；例えばエチニルエステル、
プロピニルエステル等の低級アルキニルエステル；例え
ばベンジルエステル、４−メトキシベンジルエステル、
４−ニトロベンジルエステル、フェネチルエステル、ト
リチルエステル、ベンズヒドリルエステル、ビス（メト
キシフェニル）メチルエステル、３,４−ジメトキシベ
ンジルエステル、４−ヒドロキシ−３,５−ジ第三級ブ
チルベンジルエステル等の適当な置換基少なくとも１個
を有していてもよいアル（低級）アルキルエステル；例
えばフェニルエステル、４−クロロフェニルエステル、
トリルエステル、第三級ブチルフェニルエステル、キシ
リルエステル、メシチルエステル、クメニルエステル等
の適当な置換基少なくとも１個を有していてもよいアリ
ールエステル等のようなものが挙げられる。好適な「低
級アルキル基」ならびに、「ヒドロキシ（低級）アルキ
ル基」、「低級アルコキシ（低級）アルキル基」、「低
級アルキルチオ（低級）アルキル基」および「保護され
たヒドロキシ（低級）アルキル基」の好適な「低級アル
キル」部分としては、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル等が挙げられる。好適な「ハロゲン」とし
ては塩素、臭素、フッ素および沃素が挙げられる。
【００２０】好適な「低級アルケニル基」ならびに、
「ヒドロキシ（低級）アルケニル基」および「保護され
たヒドロキシ（低級）アルケニル基」の好適な「低級ア
ルケニル」部分としては、ビニル、アリル、１−プロペ
ニル、１（または２または３）−ブテニル、１（または
２または３または４）−ペンテニル、１（または２また
は３または４または５）−ヘキセニル等が挙げられる。
「低級アルコキシ（低級）アルキル基」の好適な「低級
アルコキシ」部分としては、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、第三級ブトキシ、
ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。好適
な「酸残基」としては、例えばフッ素、塩素、臭素また
は沃素のようなハロゲン、アシル部分が前に例示したよ
うなものであるアシルオキシ基等が挙げられる。好適な
「低級アルキレン基」としてはメチレン、エチレン、ト
リメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサ
メチレン等が挙げられる。好適な「アリール基」として
はフェニル基等が挙げられる。「保護されたヒドロキシ
（低級）アルキル基」および「保護されたヒドロキシ
（低級）アルケニル基」の好適な「ヒドロキシ保護基」
としては、テトラヒドロピラニル基等が挙げられる。目
的化合物（Ｉ）の好ましい実施態様は下記のとおりであ
る。Ｒ1 の好ましい実施態様はアミノ基、アル（低級）
アルキルアミノ基［さらに好ましくはトリフェニル（低
級）アルキルアミノ基、最も好ましくはトリチルアミノ
基］またはアシルアミノ基［さらに好ましくは低級アル
カノイルアミノ基、最も好ましくはホルミルアミノ
基］、Ｒ2 の好ましい実施態様は低級アルキル基［さら
に好ましくはメチル基］またはジハロ（低級）アルキル
基［さらに好ましくはジフルオロ（低級）アルキル基、
最も好ましくはジフルオロメチル基］、
「ヒドロキシ（低級）アルケニル基」および「保護され
たヒドロキシ（低級）アルケニル基」の好適な「低級ア
ルケニル」部分としては、ビニル、アリル、１−プロペ
ニル、１（または２または３）−ブテニル、１（または
２または３または４）−ペンテニル、１（または２また
は３または４または５）−ヘキセニル等が挙げられる。
「低級アルコキシ（低級）アルキル基」の好適な「低級
アルコキシ」部分としては、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、第三級ブトキシ、
ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。好適
な「酸残基」としては、例えばフッ素、塩素、臭素また
は沃素のようなハロゲン、アシル部分が前に例示したよ
うなものであるアシルオキシ基等が挙げられる。好適な
「低級アルキレン基」としてはメチレン、エチレン、ト
リメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサ
メチレン等が挙げられる。好適な「アリール基」として
はフェニル基等が挙げられる。「保護されたヒドロキシ
（低級）アルキル基」および「保護されたヒドロキシ
（低級）アルケニル基」の好適な「ヒドロキシ保護基」
としては、テトラヒドロピラニル基等が挙げられる。目
的化合物（Ｉ）の好ましい実施態様は下記のとおりであ
る。Ｒ1 の好ましい実施態様はアミノ基、アル（低級）
アルキルアミノ基［さらに好ましくはトリフェニル（低
級）アルキルアミノ基、最も好ましくはトリチルアミノ
基］またはアシルアミノ基［さらに好ましくは低級アル
カノイルアミノ基、最も好ましくはホルミルアミノ
基］、Ｒ2 の好ましい実施態様は低級アルキル基［さら
に好ましくはメチル基］またはジハロ（低級）アルキル
基［さらに好ましくはジフルオロ（低級）アルキル基、
最も好ましくはジフルオロメチル基］、
【００２１】Ｒ3 の好ましい実施態様はカルボキシ基ま
たはエステル化されたカルボキシ基［さらに好ましくは
ジフェニル（低級）アルコキシカルボニル基、最も好ま
しくはベンズヒドリルオキシカルボニル基］、Ｒ5 の好
ましい実施態様は低級アルケニル基［さらに好ましくは
ビニル基］、ヒドロキシ（低級）アルケニル基［さらに
好ましくはヒドロキシプロペニル基、最も好ましくは３
−ヒドロキシ−１−プロペニル基］、ヒドロキシ（低
級）アルキル基［さらに好ましくはヒドロキシメチル
基］、低級アルコキシ（低級）アルキル基［さらに好ま
しくは低級アルコキシメチル基、最も好ましくはメトキ
シメチル基］または低級アルキルチオ（低級）アルキル
基［さらに好ましくは低級アルキルチオメチル基、最も
好ましくはメチルチオメチル基］、Ｒ6 の好ましい実施
態様は低級アルキル基［さらに好ましくはメチル基］、
Ｒ7 の好ましい実施態様はエステル化されたカルボキシ
基［さらに好ましくは低級アルコキシカルボニル基、最
も好ましくはエトキシカルボニル基］である。この発明
の目的化合物の製造法を以下詳細に説明する。
たはエステル化されたカルボキシ基［さらに好ましくは
ジフェニル（低級）アルコキシカルボニル基、最も好ま
しくはベンズヒドリルオキシカルボニル基］、Ｒ5 の好
ましい実施態様は低級アルケニル基［さらに好ましくは
ビニル基］、ヒドロキシ（低級）アルケニル基［さらに
好ましくはヒドロキシプロペニル基、最も好ましくは３
−ヒドロキシ−１−プロペニル基］、ヒドロキシ（低
級）アルキル基［さらに好ましくはヒドロキシメチル
基］、低級アルコキシ（低級）アルキル基［さらに好ま
しくは低級アルコキシメチル基、最も好ましくはメトキ
シメチル基］または低級アルキルチオ（低級）アルキル
基［さらに好ましくは低級アルキルチオメチル基、最も
好ましくはメチルチオメチル基］、Ｒ6 の好ましい実施
態様は低級アルキル基［さらに好ましくはメチル基］、
Ｒ7 の好ましい実施態様はエステル化されたカルボキシ
基［さらに好ましくは低級アルコキシカルボニル基、最
も好ましくはエトキシカルボニル基］である。この発明
の目的化合物の製造法を以下詳細に説明する。
【００２２】製造法１ 化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）またはア
ミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩を化合物
（ＩＩＩ）またはカルボキシ基におけるその反応性誘導
体またはその塩と反応させることにより製造することが
できる。化合物（ＩＩ）のアミノ基における好適な反応
性誘導体としては、化合物（ＩＩ）とアルデヒド、ケト
ン等のようなカルボニル化合物との反応によって生成す
るシッフの塩基型イミノまたはそのエナミン型互変異性
体；化合物（ＩＩ）とＮ,Ｏ−ビス（トリメチルシリ
ル）アセトアミド、Ｎ−トリメチルシリルアセトアミド
等のようなシリル化合物との反応によって生成するシリ
ル誘導体；化合物（ＩＩ）と三塩化燐またはホスゲンと
の反応によって生成する誘導体等が挙げられる。化合物
（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の好適な塩類については、化
合物（Ｉ）について例示したものを参照すればよい。化
合物（ＩＩＩ）のカルボキシ基における好適な反応性誘
導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化アミ
ド、活性化エステル等が挙げられる。その好適な例とし
ては酸塩化物、酸アジド；例えばジアルキル燐酸、フェ
ニル燐酸、ジフェニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン
化燐酸等の置換された燐酸、ジアルキル亜燐酸、亜硫
酸、チオ硫酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホ
ン酸等のアルカンスルホン酸、硫酸、アルキル炭酸、例
えばピバリン酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２−エ
チル酪酸またはトリクロロ酢酸等の脂肪族カルボン酸ま
たは例えば安息香酸等の芳香族カルボン酸のような酸と
の混合酸無水物；対称酸無水物；イミダゾール、４−置
換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾールま
たはテトラゾールとの活性化アミド；または例えばシア
ノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチル
イミノメチル［(CH3)2N+＝CH-］エステル、ビニルエス
テル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエス
テル、２,４−ジニトロフェニルエステル、トリクロロ
フェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メ
シルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステ
ル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルチオエ
ステル、ｐ−クレジルチオエステル、カルボキシメチル
チオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、
ピペリジルエステル、８−キノリルチオエステル等の活
性化エステル、または例えばＮ,Ｎ−ジメチルヒドロキ
シルアミン、１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ）−ピリド
ン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフ
タルイミド、１−ヒドロキシ−６−クロロ−１Ｈ−ベン
ゾトリアゾール等のＮ−ヒドロキシ化合物とのエステル
等が挙げられる。
ミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩を化合物
（ＩＩＩ）またはカルボキシ基におけるその反応性誘導
体またはその塩と反応させることにより製造することが
できる。化合物（ＩＩ）のアミノ基における好適な反応
性誘導体としては、化合物（ＩＩ）とアルデヒド、ケト
ン等のようなカルボニル化合物との反応によって生成す
るシッフの塩基型イミノまたはそのエナミン型互変異性
体；化合物（ＩＩ）とＮ,Ｏ−ビス（トリメチルシリ
ル）アセトアミド、Ｎ−トリメチルシリルアセトアミド
等のようなシリル化合物との反応によって生成するシリ
ル誘導体；化合物（ＩＩ）と三塩化燐またはホスゲンと
の反応によって生成する誘導体等が挙げられる。化合物
（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の好適な塩類については、化
合物（Ｉ）について例示したものを参照すればよい。化
合物（ＩＩＩ）のカルボキシ基における好適な反応性誘
導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化アミ
ド、活性化エステル等が挙げられる。その好適な例とし
ては酸塩化物、酸アジド；例えばジアルキル燐酸、フェ
ニル燐酸、ジフェニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン
化燐酸等の置換された燐酸、ジアルキル亜燐酸、亜硫
酸、チオ硫酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホ
ン酸等のアルカンスルホン酸、硫酸、アルキル炭酸、例
えばピバリン酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２−エ
チル酪酸またはトリクロロ酢酸等の脂肪族カルボン酸ま
たは例えば安息香酸等の芳香族カルボン酸のような酸と
の混合酸無水物；対称酸無水物；イミダゾール、４−置
換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾールま
たはテトラゾールとの活性化アミド；または例えばシア
ノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチル
イミノメチル［(CH3)2N+＝CH-］エステル、ビニルエス
テル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエス
テル、２,４−ジニトロフェニルエステル、トリクロロ
フェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メ
シルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステ
ル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルチオエ
ステル、ｐ−クレジルチオエステル、カルボキシメチル
チオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、
ピペリジルエステル、８−キノリルチオエステル等の活
性化エステル、または例えばＮ,Ｎ−ジメチルヒドロキ
シルアミン、１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ）−ピリド
ン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフ
タルイミド、１−ヒドロキシ−６−クロロ−１Ｈ−ベン
ゾトリアゾール等のＮ−ヒドロキシ化合物とのエステル
等が挙げられる。
【００２３】これらの反応性誘導体は使用すべき化合物
（ＩＩＩ）の種類によってそれらの中から任意に選択す
ることができる。反応は通常、水、アセトン、ジオキサ
ン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩
化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ,Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ピリジンのような常用の溶媒
中で行われるが、反応に悪影響を及ぼさないものであれ
ばその他のいかなる有機溶媒中でも反応を行うことがで
きる。これらの常用の溶媒は水との混合物として使用し
てもよい。化合物（ＩＩＩ）を遊離酸の形または塩の形
で反応に使用する場合には、Ｎ,Ｎ’−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−モルホ
リノエチルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’
−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミ
ド；Ｎ,Ｎ’−ジエチルカルボジイミド；Ｎ,Ｎ’−ジイ
ソプロピルカルボジイミド；Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−
ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；Ｎ,Ｎ−ビ
ス（２−メチルイミダゾール）；ペンタメチレンケテン
−Ｎ−シクロヘキシルイミン；ジフェニルケテン−Ｎ−
シクロヘキシルイミン；エトキシアセチレン；１−アル
コキシ−１−クロロエチレン；亜燐酸トリアルキル、ポ
リ燐酸エチル；ポリ燐酸イソプロピル；オキシ塩化燐
（塩化ホスホリル）；三塩化燐；塩化チオニル；塩化オ
キサリル；トリフェニルホスフィン；２−エチル−７−
ヒドロキシベンズイソオキサゾリウム塩；２−エチル−
５−（ｍ−スルホフェニル）イソオキサゾリウムヒドロ
キシド・分子内塩；１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニ
ルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホスゲ
ン、オキシ塩化燐等との反応によって調製したいわゆる
ビルスマイヤー試薬等のような慣用の縮合剤の存在下に
反応を行うのが好ましい。この反応はまた、アルカリ金
属炭酸水素塩、トリ（低級）アルキルアミン、ピリジ
ン、Ｎ−（低級）アルキルモルホリン、Ｎ,Ｎ−ジ（低
級）アルキルベンジルアミン等のような無機塩基または
有機塩基の存在下に行ってもよい。反応温度は特に限定
されないが、通常は冷却下または常温で反応が行われ
る。
（ＩＩＩ）の種類によってそれらの中から任意に選択す
ることができる。反応は通常、水、アセトン、ジオキサ
ン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩
化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ,Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ピリジンのような常用の溶媒
中で行われるが、反応に悪影響を及ぼさないものであれ
ばその他のいかなる有機溶媒中でも反応を行うことがで
きる。これらの常用の溶媒は水との混合物として使用し
てもよい。化合物（ＩＩＩ）を遊離酸の形または塩の形
で反応に使用する場合には、Ｎ,Ｎ’−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−モルホ
リノエチルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’
−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミ
ド；Ｎ,Ｎ’−ジエチルカルボジイミド；Ｎ,Ｎ’−ジイ
ソプロピルカルボジイミド；Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−
ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；Ｎ,Ｎ−ビ
ス（２−メチルイミダゾール）；ペンタメチレンケテン
−Ｎ−シクロヘキシルイミン；ジフェニルケテン−Ｎ−
シクロヘキシルイミン；エトキシアセチレン；１−アル
コキシ−１−クロロエチレン；亜燐酸トリアルキル、ポ
リ燐酸エチル；ポリ燐酸イソプロピル；オキシ塩化燐
（塩化ホスホリル）；三塩化燐；塩化チオニル；塩化オ
キサリル；トリフェニルホスフィン；２−エチル−７−
ヒドロキシベンズイソオキサゾリウム塩；２−エチル−
５−（ｍ−スルホフェニル）イソオキサゾリウムヒドロ
キシド・分子内塩；１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニ
ルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホスゲ
ン、オキシ塩化燐等との反応によって調製したいわゆる
ビルスマイヤー試薬等のような慣用の縮合剤の存在下に
反応を行うのが好ましい。この反応はまた、アルカリ金
属炭酸水素塩、トリ（低級）アルキルアミン、ピリジ
ン、Ｎ−（低級）アルキルモルホリン、Ｎ,Ｎ−ジ（低
級）アルキルベンジルアミン等のような無機塩基または
有機塩基の存在下に行ってもよい。反応温度は特に限定
されないが、通常は冷却下または常温で反応が行われ
る。
【００２４】製造法２ 化合物（Ｉｂ）またはその塩は、化合物（Ｉａ）または
その塩をアミノ保護基の脱離反応に付すことにより製造
することができる。化合物（Ｉａ）および（Ｉｂ）の好
適な塩類としては、化合物（Ｉ）について例示したよう
なものを挙げることができる。脱離反応は加水分解；還
元：Ｒ1 aの保護されたアミノ基がアシルアミノ基である
化合物（Ｉａ）をイミノハロゲン化剤、イミノエーテル
化剤で処理し、次いで必要に応じて生成物を加水分解す
る方法等のような常法に従って行われる。加水分解とし
ては酸または塩基またはヒドラジン等を使用する方法が
挙げられる。これらの方法は脱離すべき保護基の種類に
よって選択すればよい。これらの方法中酸を使用する加
水分解は、置換されたまたは非置換アルコキシカルボニ
ル基、その例として、第三級ペンチルオキシカルボニル
基、例えばホルミル、アセチル等の低級アルカノイル
基、シクロアルコキシカルボニル基、置換されたまたは
非置換アラルコキシカルボニル基、例えばトリチル等の
アラルキル基、置換されたフェニルチオ基、置換された
アラルキリデン基、置換されたアルキリデン基、置換さ
れたシクロアルキリデン基等のような保護基に最も共通
した好ましい方法の一つである。好適な酸としては、ギ
酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸、塩酸等のような有機酸または無機酸が
挙げられるが、最も適当な酸は反応混合物から減圧蒸留
のような常法により容易に回収されうる酸、例えば、ギ
酸、トリフルオロ酢酸、塩酸等が挙げられる。酸は脱離
すべき保護基の種類に応じて選択することができる。脱
離反応を酸で行う場合には、溶媒の存在下または存在さ
せずに反応を行うことができる。好適な溶媒としては、
水、塩化メチレン、例えばメタノール、エタノール等の
アルコール、テトラヒドロフランが挙げられるが、反応
に悪影響を及ぼさない溶媒であればその他のいかなる溶
媒中でも反応を行うことができ、またそれらの混合物中
で反応を行ってもよい。トリフルオロ酢酸を用いる脱離
反応はアニソールの存在下に行ってもよい。ヒドラジン
を使用する加水分解はフタロイル、スクシニル型アミノ
保護基の脱離に共通して適用される。塩基を使用する脱
離反応はトリフルオロアセチル基のようなアシル基の脱
離に用いられる。好適な塩基としては無機塩基および有
機塩基が挙げられる。
その塩をアミノ保護基の脱離反応に付すことにより製造
することができる。化合物（Ｉａ）および（Ｉｂ）の好
適な塩類としては、化合物（Ｉ）について例示したよう
なものを挙げることができる。脱離反応は加水分解；還
元：Ｒ1 aの保護されたアミノ基がアシルアミノ基である
化合物（Ｉａ）をイミノハロゲン化剤、イミノエーテル
化剤で処理し、次いで必要に応じて生成物を加水分解す
る方法等のような常法に従って行われる。加水分解とし
ては酸または塩基またはヒドラジン等を使用する方法が
挙げられる。これらの方法は脱離すべき保護基の種類に
よって選択すればよい。これらの方法中酸を使用する加
水分解は、置換されたまたは非置換アルコキシカルボニ
ル基、その例として、第三級ペンチルオキシカルボニル
基、例えばホルミル、アセチル等の低級アルカノイル
基、シクロアルコキシカルボニル基、置換されたまたは
非置換アラルコキシカルボニル基、例えばトリチル等の
アラルキル基、置換されたフェニルチオ基、置換された
アラルキリデン基、置換されたアルキリデン基、置換さ
れたシクロアルキリデン基等のような保護基に最も共通
した好ましい方法の一つである。好適な酸としては、ギ
酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸、塩酸等のような有機酸または無機酸が
挙げられるが、最も適当な酸は反応混合物から減圧蒸留
のような常法により容易に回収されうる酸、例えば、ギ
酸、トリフルオロ酢酸、塩酸等が挙げられる。酸は脱離
すべき保護基の種類に応じて選択することができる。脱
離反応を酸で行う場合には、溶媒の存在下または存在さ
せずに反応を行うことができる。好適な溶媒としては、
水、塩化メチレン、例えばメタノール、エタノール等の
アルコール、テトラヒドロフランが挙げられるが、反応
に悪影響を及ぼさない溶媒であればその他のいかなる溶
媒中でも反応を行うことができ、またそれらの混合物中
で反応を行ってもよい。トリフルオロ酢酸を用いる脱離
反応はアニソールの存在下に行ってもよい。ヒドラジン
を使用する加水分解はフタロイル、スクシニル型アミノ
保護基の脱離に共通して適用される。塩基を使用する脱
離反応はトリフルオロアセチル基のようなアシル基の脱
離に用いられる。好適な塩基としては無機塩基および有
機塩基が挙げられる。
【００２５】還元による脱離は一般的に、例えばトリク
ロロエトキシカルボニル等のハロアルコキシカルボニル
基、例えばベンジルオキシカルボニル等の置換されたま
たは非置換アラルコキシカルボニル基、２−ピリジルメ
トキシカルボニル基等がその例として挙げられるような
保護基の脱離に適用される。好適な還元法としては、例
えば水素化ホウ素ナトリウム等の水素化ホウ素アルカリ
金属による還元；例えばスズ、亜鉛、鉄等の金属、また
はこれらの金属と例えば塩化第一クロム、酢酸第一クロ
ム等の金属塩化合物と、例えば酢酸、プロピオン酸、塩
酸等の有機酸または無機酸との組合わせによる還元；お
よび接触還元がその例として挙げられる。好適な触媒と
しては、例えばラネーニッケル、酸化白金、パラジウム
一炭素等の常用のものが挙げられる。保護基中、アシル
基は通常加水分解によって脱離することができる。特
に、ハロゲン置換アルコキシカルボニル基および８−キ
ノリルオキシカルボニル基は通常、銅、亜鉛等のような
重金属処理によって脱離される。保護基の中でアシル基
はまた、例えばオキシ塩化燐等のイミノハロゲン化剤お
よび例えばメタノール、エタノール等の低級アルコール
のようなイミノエーテル化剤で処理し、要すれば引続い
て加水分解することによっても脱離することができる。
反応温度は特に限定されず、アミノ保護基の種類および
上記脱離法の種類によって選択すればよいが、通常は冷
却下または若干加温する程度の温和な条件下に反応が行
われる。この反応においては、Ｒ3 のカルボキシ保護基
が上記脱離反応過程中または、反応混合物または反応生
成物の後処理工程中に遊離カルボキシ基に変化する場合
もその範囲内に包含される。
ロロエトキシカルボニル等のハロアルコキシカルボニル
基、例えばベンジルオキシカルボニル等の置換されたま
たは非置換アラルコキシカルボニル基、２−ピリジルメ
トキシカルボニル基等がその例として挙げられるような
保護基の脱離に適用される。好適な還元法としては、例
えば水素化ホウ素ナトリウム等の水素化ホウ素アルカリ
金属による還元；例えばスズ、亜鉛、鉄等の金属、また
はこれらの金属と例えば塩化第一クロム、酢酸第一クロ
ム等の金属塩化合物と、例えば酢酸、プロピオン酸、塩
酸等の有機酸または無機酸との組合わせによる還元；お
よび接触還元がその例として挙げられる。好適な触媒と
しては、例えばラネーニッケル、酸化白金、パラジウム
一炭素等の常用のものが挙げられる。保護基中、アシル
基は通常加水分解によって脱離することができる。特
に、ハロゲン置換アルコキシカルボニル基および８−キ
ノリルオキシカルボニル基は通常、銅、亜鉛等のような
重金属処理によって脱離される。保護基の中でアシル基
はまた、例えばオキシ塩化燐等のイミノハロゲン化剤お
よび例えばメタノール、エタノール等の低級アルコール
のようなイミノエーテル化剤で処理し、要すれば引続い
て加水分解することによっても脱離することができる。
反応温度は特に限定されず、アミノ保護基の種類および
上記脱離法の種類によって選択すればよいが、通常は冷
却下または若干加温する程度の温和な条件下に反応が行
われる。この反応においては、Ｒ3 のカルボキシ保護基
が上記脱離反応過程中または、反応混合物または反応生
成物の後処理工程中に遊離カルボキシ基に変化する場合
もその範囲内に包含される。
【００２６】製造法３ 化合物（Ｉｄ）またはその塩は、化合物（Ｉｃ）または
その塩をカルボキシ保護基の脱離反応に付すことにより
製造することができる。化合物（Ｉｃ）および（Ｉｄ）
の好適な塩類としては、化合物（Ｉ）について例示した
ようなものを挙げることができる。この反応は加水分
解、還元等の常法によって行うことができる。保護基が
エステルである場合には、保護基は加水分解により脱離
することができる。加水分解は塩基または酸の存在下に
行うのが好ましい。好適な塩基としては、例えばナトリ
ウム、カリウム等のアルカリ金属、例えばマグネシウ
ム、カルシウム等のアルカリ土金属、それらの金属の水
酸化物または炭酸塩または炭酸水素塩、例えばトリメチ
ルアミン、トリエチルアミン等のトリアルキルアミン、
ピコリン、１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］ノン−
５−エン、１,４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタ
ン、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデセン−
７等のような無機塩基および有機塩基が挙げられる。好
適な酸としては、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ト
リフルオロ酢酸等の有機酸および、例えば塩酸、臭化水
素酸、硫酸等のような無機酸が挙げられる。反応は通
常、水、例えばメタノール、エタノール等のアルコー
ル、塩化メチレン、ジオキサンまたはそれらの混合物中
で行われるが、反応に悪影響を及ぼさないものであれば
その他のいかなる溶媒中でも反応を行うことができる。
液状の塩基または酸も溶媒として使用することができ
る。反応温度は特に限定されず、通常冷却下ないし加熱
下に反応が行われる。還元は４−ニトロベンジル、２−
ヨードエチル、２,２,２−トリクロロエチル等のような
保護基の脱離に適用するのが好ましい。この脱離反応に
適用されうる還元法としては、例えば亜鉛、亜鉛アマル
ガム等の金属または例えば塩化第一クロム、酢酸第一ク
ロム等のクロム化合物の塩と、例えば酢酸、プロピオン
酸、塩酸等の有機酸または無機酸との組合わせを用いる
還元；および例えばパラジウム一炭素等の常用の金属触
媒の存在下における接触還元法が挙げられる。
その塩をカルボキシ保護基の脱離反応に付すことにより
製造することができる。化合物（Ｉｃ）および（Ｉｄ）
の好適な塩類としては、化合物（Ｉ）について例示した
ようなものを挙げることができる。この反応は加水分
解、還元等の常法によって行うことができる。保護基が
エステルである場合には、保護基は加水分解により脱離
することができる。加水分解は塩基または酸の存在下に
行うのが好ましい。好適な塩基としては、例えばナトリ
ウム、カリウム等のアルカリ金属、例えばマグネシウ
ム、カルシウム等のアルカリ土金属、それらの金属の水
酸化物または炭酸塩または炭酸水素塩、例えばトリメチ
ルアミン、トリエチルアミン等のトリアルキルアミン、
ピコリン、１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］ノン−
５−エン、１,４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタ
ン、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデセン−
７等のような無機塩基および有機塩基が挙げられる。好
適な酸としては、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ト
リフルオロ酢酸等の有機酸および、例えば塩酸、臭化水
素酸、硫酸等のような無機酸が挙げられる。反応は通
常、水、例えばメタノール、エタノール等のアルコー
ル、塩化メチレン、ジオキサンまたはそれらの混合物中
で行われるが、反応に悪影響を及ぼさないものであれば
その他のいかなる溶媒中でも反応を行うことができる。
液状の塩基または酸も溶媒として使用することができ
る。反応温度は特に限定されず、通常冷却下ないし加熱
下に反応が行われる。還元は４−ニトロベンジル、２−
ヨードエチル、２,２,２−トリクロロエチル等のような
保護基の脱離に適用するのが好ましい。この脱離反応に
適用されうる還元法としては、例えば亜鉛、亜鉛アマル
ガム等の金属または例えば塩化第一クロム、酢酸第一ク
ロム等のクロム化合物の塩と、例えば酢酸、プロピオン
酸、塩酸等の有機酸または無機酸との組合わせを用いる
還元；および例えばパラジウム一炭素等の常用の金属触
媒の存在下における接触還元法が挙げられる。
【００２７】製造法４ 化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（ＩＶ）またはそ
の塩を化合物（Ｖ）またはその塩と反応させることによ
り製造することができる。化合物（Ｖ）の好適な塩とし
ては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金
属塩等のような金属塩が挙げられる。この反応は水、緩
衝液、アセトン、トリフルオロ酢酸、ニトロベンゼン、
塩化メチレン、塩化エチレン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルム
アミド、メタノール、エタノール、エーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルの
ような溶媒中で行われるが、反応に悪影響を及ぼさない
溶媒であればその他のいかなる有機溶媒中でも反応を行
うことができる。これらの溶媒中親水性溶媒は水との混
合物として使用してもよい。反応は中性付近の媒質中で
行うのが好ましい。化合物（Ｖ）を遊離の形で使用する
場合には、例えば、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金
属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩のような無機塩基、
トリアルキルアミンのような有機塩基等のような塩基の
存在下に反応を行うのが好ましい。反応温度は特に限定
されないが、通常は常温、加温下または若干加熱する程
度の温度範囲で反応が行われる。この発明の原料化合物
の製造法を以下に説明する。
の塩を化合物（Ｖ）またはその塩と反応させることによ
り製造することができる。化合物（Ｖ）の好適な塩とし
ては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金
属塩等のような金属塩が挙げられる。この反応は水、緩
衝液、アセトン、トリフルオロ酢酸、ニトロベンゼン、
塩化メチレン、塩化エチレン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルム
アミド、メタノール、エタノール、エーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルの
ような溶媒中で行われるが、反応に悪影響を及ぼさない
溶媒であればその他のいかなる有機溶媒中でも反応を行
うことができる。これらの溶媒中親水性溶媒は水との混
合物として使用してもよい。反応は中性付近の媒質中で
行うのが好ましい。化合物（Ｖ）を遊離の形で使用する
場合には、例えば、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金
属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩のような無機塩基、
トリアルキルアミンのような有機塩基等のような塩基の
存在下に反応を行うのが好ましい。反応温度は特に限定
されないが、通常は常温、加温下または若干加熱する程
度の温度範囲で反応が行われる。この発明の原料化合物
の製造法を以下に説明する。
【００２８】製造法Ａ 化合物（ＶＩＩＩａ）は化合物（ＶＩ）を化合物（ＶＩ
Ｉ）またはその塩と反応させることにより製造すること
ができる。反応条件については後記製造例５（１）の条
件を参照すればよい。
Ｉ）またはその塩と反応させることにより製造すること
ができる。反応条件については後記製造例５（１）の条
件を参照すればよい。
【００２９】製造法Ｂ− 化合物（ＸＩ）またはその塩は、化合物（ＩＸ）または
その塩を化合物（Ｘ）またはその塩と反応させることに
より製造することができる。反応条件については後記製
造例４（１）の条件を参照すればよい。 製造法Ｂ− 化合物（ＶＩＩＩｂ）は化合物（ＸＩ）またはその塩を
ハロゲン化反応に付すことにより製造することができ
る。反応条件については後記製造例４（２）の条件を参
照すればよい。
その塩を化合物（Ｘ）またはその塩と反応させることに
より製造することができる。反応条件については後記製
造例４（１）の条件を参照すればよい。 製造法Ｂ− 化合物（ＶＩＩＩｂ）は化合物（ＸＩ）またはその塩を
ハロゲン化反応に付すことにより製造することができ
る。反応条件については後記製造例４（２）の条件を参
照すればよい。
【００３０】製造法Ｃ− 化合物（ＸＩＩＩ）は化合物（ＶＩａ）を化合物（ＸＩ
Ｉ）と反応させることにより製造することができる。反
応条件については後記製造例１（１）の条件を参照すれ
ばよい。 製造法Ｃ− 化合物（ＶＩＩＩｃ）は化合物（ＸＩＩＩ）をホルムア
ルデヒドと反応させることにより製造することができ
る。反応条件については後記製造例１（２）の条件を参
照すればよい。
Ｉ）と反応させることにより製造することができる。反
応条件については後記製造例１（１）の条件を参照すれ
ばよい。 製造法Ｃ− 化合物（ＶＩＩＩｃ）は化合物（ＸＩＩＩ）をホルムア
ルデヒドと反応させることにより製造することができ
る。反応条件については後記製造例１（２）の条件を参
照すればよい。
【００３１】製造法Ｄ 化合物（ＶＩＩＩｄ）またはその塩は、化合物（ＶＩＩ
Ｉｃ）をオゾン処理し、次いで生成する化合物を還元に
付すことにより製造することができる。反応条件につい
ては後記製造例２（１）の条件を参照すればよい。
Ｉｃ）をオゾン処理し、次いで生成する化合物を還元に
付すことにより製造することができる。反応条件につい
ては後記製造例２（１）の条件を参照すればよい。
【００３２】製造法Ｅ− 化合物（ＸＶ）は化合物（ＸＩＩＩ）を化合物（ＸＩ
Ｖ）と反応させることにより製造することができる。反
応条件については後記製造例３（１）の条件を参照すれ
ばよい。 製造法Ｅ− 化合物（ＸＶＩ）またはその塩は化合物（ＸＶ）を、ハ
ロゲン原子をメルカプト基によって置換しうる置換剤と
反応させることにより製造することができる。好適な
「置換剤」としては、例えば硫化水素ナトリウム、硫化
水素カリウム等の硫化水素アルカリ金属、チオ尿素等が
挙げられる。反応は通常、例えばメタノール、エタノー
ル等のアルコール、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのよ
うな常用の溶媒中で行われるが反応に悪影響を及ぼさな
い溶媒であればその他のいかなる溶媒中でも反応を行う
ことができる。反応温度は特に限定されず、通常冷却下
ないし加熱下に反応が行われる。
Ｖ）と反応させることにより製造することができる。反
応条件については後記製造例３（１）の条件を参照すれ
ばよい。 製造法Ｅ− 化合物（ＸＶＩ）またはその塩は化合物（ＸＶ）を、ハ
ロゲン原子をメルカプト基によって置換しうる置換剤と
反応させることにより製造することができる。好適な
「置換剤」としては、例えば硫化水素ナトリウム、硫化
水素カリウム等の硫化水素アルカリ金属、チオ尿素等が
挙げられる。反応は通常、例えばメタノール、エタノー
ル等のアルコール、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのよ
うな常用の溶媒中で行われるが反応に悪影響を及ぼさな
い溶媒であればその他のいかなる溶媒中でも反応を行う
ことができる。反応温度は特に限定されず、通常冷却下
ないし加熱下に反応が行われる。
【００３３】製造法Ｆ 化合物（Ｖａ）またはその塩は、化合物（ＸＶＩＩ）ま
たはその塩をヒドロキシ保護基の脱離反応に付すことに
より製造することができる。脱離反応は加水分解、還元
等のような常法に従って行われる。これらの方法は脱離
すべき保護基の種類によって選択すればよい。
たはその塩をヒドロキシ保護基の脱離反応に付すことに
より製造することができる。脱離反応は加水分解、還元
等のような常法に従って行われる。これらの方法は脱離
すべき保護基の種類によって選択すればよい。
【００３４】製造法Ｇ 化合物（Ｖｂ）またはその塩は、化合物（ＶＩＩＩ）ま
たはその塩を、ハロゲン原子をメルカプト基によって置
換しうる置換剤と反応させることにより製造することが
できる。この反応は製造法Ｅ−の反応と実質的に同じ
である。
たはその塩を、ハロゲン原子をメルカプト基によって置
換しうる置換剤と反応させることにより製造することが
できる。この反応は製造法Ｅ−の反応と実質的に同じ
である。
【００３５】製造法Ｈ 化合物（ＩＩ）またはその塩は、化合物（ＸＶＩＩＩ）
またはその塩を化合物（Ｖ）またはその塩と反応させる
ことにより製造することができる。この反応は製造法４
の反応と実質的に同じである。この発明の目的化合物
（Ｉ）およびその塩は、高い抗菌活性を示し、グラム陽
性菌およびグラム陰性菌を含む多種の病原菌の発育を阻
止する新規の化合物であり、抗菌剤として有用である。
治療の目的には、この発明の化合物は、経口投与、非経
口投与または外用に適した有機または無機の固体状もし
くは液状賦形剤のような医薬として許容される担体と混
合して、該化合物を有効成分として含有する医薬製剤の
形で使用することができる。医薬製剤は、カプセル剤、
錠剤、糖衣錠、軟膏剤または坐剤、液剤、懸濁剤、乳剤
等であってよい。所望によっては、上記製剤に助剤、安
定化剤、湿潤剤または乳化剤、緩衝液および通常使用さ
れるその他の添加剤が含まれていてもよい。化合物の投
与量は、患者の年令および容態によって変化するが、こ
の発明の化合物は、平均１回投与量約１０ｍｇ、５０ｍ
ｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇおよび１００
０ｍｇで、病原菌に起因する感染症に有効である。一般
的には、１日当り１ｍｇ〜６０００ｍｇまたはそれ以上
の量を投与してもよい。目的化合物の有用性を示すため
に、この発明の代表的な化合物の抗菌活性を以下に示
す。
またはその塩を化合物（Ｖ）またはその塩と反応させる
ことにより製造することができる。この反応は製造法４
の反応と実質的に同じである。この発明の目的化合物
（Ｉ）およびその塩は、高い抗菌活性を示し、グラム陽
性菌およびグラム陰性菌を含む多種の病原菌の発育を阻
止する新規の化合物であり、抗菌剤として有用である。
治療の目的には、この発明の化合物は、経口投与、非経
口投与または外用に適した有機または無機の固体状もし
くは液状賦形剤のような医薬として許容される担体と混
合して、該化合物を有効成分として含有する医薬製剤の
形で使用することができる。医薬製剤は、カプセル剤、
錠剤、糖衣錠、軟膏剤または坐剤、液剤、懸濁剤、乳剤
等であってよい。所望によっては、上記製剤に助剤、安
定化剤、湿潤剤または乳化剤、緩衝液および通常使用さ
れるその他の添加剤が含まれていてもよい。化合物の投
与量は、患者の年令および容態によって変化するが、こ
の発明の化合物は、平均１回投与量約１０ｍｇ、５０ｍ
ｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇおよび１００
０ｍｇで、病原菌に起因する感染症に有効である。一般
的には、１日当り１ｍｇ〜６０００ｍｇまたはそれ以上
の量を投与してもよい。目的化合物の有用性を示すため
に、この発明の代表的な化合物の抗菌活性を以下に示
す。
【００３６】[１]試験化合物：７−［２−ジフルオロメ
トキシイミノ−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド］−３−（３−ヒドロキシメチル−
１,２,４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム（シン異性体）
［以下化合物（Ｉ）と略称］ [２]試験法：下記の寒天板倍数希釈法によって試験管内
抗菌活性を測定した。試験菌株をトリプトケース ソイ
ブロス中、一夜培養してその１白金耳（生菌数１０8 個
／ｍｌ）を各濃度段階の試験化合物を含むハート イン
フュージョン寒天（HI寒天）に接種し、３７℃で２０時
間培養した後、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）をμｇ／ｍ
ｌで表わした。
トキシイミノ−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド］−３−（３−ヒドロキシメチル−
１,２,４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム（シン異性体）
［以下化合物（Ｉ）と略称］ [２]試験法：下記の寒天板倍数希釈法によって試験管内
抗菌活性を測定した。試験菌株をトリプトケース ソイ
ブロス中、一夜培養してその１白金耳（生菌数１０8 個
／ｍｌ）を各濃度段階の試験化合物を含むハート イン
フュージョン寒天（HI寒天）に接種し、３７℃で２０時
間培養した後、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）をμｇ／ｍ
ｌで表わした。
【００３７】[３]試験結果：
【表１】 以下製造例および実施例に従ってこの発明を説明する。
【００３８】製造例１ (1) ３−クロロメチル−５−クロロ−１，２，４−チア
ジアゾール（４０．０ｇ）のアセトン（１ｌ）溶液に、
沃化ナトリウム（７０．５ｇ）を氷冷下に加える。１０
〜１５℃で２時間撹拌後、混合物を減圧濃縮する。残渣
を水と酢酸エチルとの混合物に溶解する。有機層を分取
し、まず５％チオ硫酸ナトリウム水溶液で２回洗浄し、
次いで５％塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、有機層の溶媒を減圧下に留去して粗
製５−クロロ−３−ヨードメチル−１，２，４−チアジ
アゾール（６０ｇ）を得る。この粗製化合物を酢酸エチ
ル（０．６ｌ）に溶解し、この溶液にトリフェニルホス
フィン（６１．６ｇ）を加える。常温で撹拌後、沈殿を
濾取し、酢酸エチルで洗浄、乾燥して、（５−クロロ−
１，２，４−チアジアゾール−３−イル）メチルトリフ
ェニルホスホニウム・沃化物（９７．６ｇ）を得る。 NMR (DMSO-d6,δ) : 5.75 (2H,d,J=15Hz), 7.6-8.0 (15
H,m) (2) （５−クロロ−１，２，４−チアジアゾール−３−
イル）メチルトリフェニルホスホニウム・沃化物（９
７．６ｇ）の塩化メチレン（１．０ｌ）溶液に、３６％
ホルムアルデヒド水溶液（４００ｍｌ）を加える。混合
物を１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ１０．０に調整し、２
５〜３０℃で２時間激しく撹拌する。この混合物を１０
％塩酸で酸性にしてｐＨ３．０とする。有機層を分取
し、３回水洗して減圧濃縮する。残渣をｎ−ヘキサン中
で粉砕して不溶物を濾去する。濾液の溶媒を減圧下に留
去し、油状残渣を蒸留（ｂｐ４２．５〜４３℃／５ｍｍ
Ｈｇ）して、５−クロロ−３−ビニル−１，２，４−チ
アジアゾール（１９．３６ｇ）を得る。 IR (フィルム) : 1465, 1310, 1068 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 5.75 (1H,dd,J=10.5Hz, 2Hz), 6.40
(1H,ABq の d,2Hz,18Hz), 6.76 (1H,ABq の d,10.5Hz,
18Hz) (3) ５−クロロ−３−ビニル−１，２，４−チアジアゾ
ール（６８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３４
０ｍｌ）溶液に、硫化水素ナトリウム（５４．９ｇ）を
分割して加える。混合物を２５〜３０℃で３０分間撹拌
し、氷水中に注ぎ、１０％塩酸でｐＨ３．０に調整して
酢酸エチルで抽出する。有機層を分取して３回水洗し、
硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮する。残渣をジイ
ソプロピルエーテルで粉砕し、濾取して、５−メルカプ
ト−３−ビニル−１，２，４−チアジアゾール（２２．
７５ｇ）を得る。 IR (ヌジョール) : 1550, 1432, 1200 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 5.7-5.9 (1H,m), 6.25-6.80 (2H,m)
ジアゾール（４０．０ｇ）のアセトン（１ｌ）溶液に、
沃化ナトリウム（７０．５ｇ）を氷冷下に加える。１０
〜１５℃で２時間撹拌後、混合物を減圧濃縮する。残渣
を水と酢酸エチルとの混合物に溶解する。有機層を分取
し、まず５％チオ硫酸ナトリウム水溶液で２回洗浄し、
次いで５％塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、有機層の溶媒を減圧下に留去して粗
製５−クロロ−３−ヨードメチル−１，２，４−チアジ
アゾール（６０ｇ）を得る。この粗製化合物を酢酸エチ
ル（０．６ｌ）に溶解し、この溶液にトリフェニルホス
フィン（６１．６ｇ）を加える。常温で撹拌後、沈殿を
濾取し、酢酸エチルで洗浄、乾燥して、（５−クロロ−
１，２，４−チアジアゾール−３−イル）メチルトリフ
ェニルホスホニウム・沃化物（９７．６ｇ）を得る。 NMR (DMSO-d6,δ) : 5.75 (2H,d,J=15Hz), 7.6-8.0 (15
H,m) (2) （５−クロロ−１，２，４−チアジアゾール−３−
イル）メチルトリフェニルホスホニウム・沃化物（９
７．６ｇ）の塩化メチレン（１．０ｌ）溶液に、３６％
ホルムアルデヒド水溶液（４００ｍｌ）を加える。混合
物を１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ１０．０に調整し、２
５〜３０℃で２時間激しく撹拌する。この混合物を１０
％塩酸で酸性にしてｐＨ３．０とする。有機層を分取
し、３回水洗して減圧濃縮する。残渣をｎ−ヘキサン中
で粉砕して不溶物を濾去する。濾液の溶媒を減圧下に留
去し、油状残渣を蒸留（ｂｐ４２．５〜４３℃／５ｍｍ
Ｈｇ）して、５−クロロ−３−ビニル−１，２，４−チ
アジアゾール（１９．３６ｇ）を得る。 IR (フィルム) : 1465, 1310, 1068 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 5.75 (1H,dd,J=10.5Hz, 2Hz), 6.40
(1H,ABq の d,2Hz,18Hz), 6.76 (1H,ABq の d,10.5Hz,
18Hz) (3) ５−クロロ−３−ビニル−１，２，４−チアジアゾ
ール（６８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３４
０ｍｌ）溶液に、硫化水素ナトリウム（５４．９ｇ）を
分割して加える。混合物を２５〜３０℃で３０分間撹拌
し、氷水中に注ぎ、１０％塩酸でｐＨ３．０に調整して
酢酸エチルで抽出する。有機層を分取して３回水洗し、
硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮する。残渣をジイ
ソプロピルエーテルで粉砕し、濾取して、５−メルカプ
ト−３−ビニル−１，２，４−チアジアゾール（２２．
７５ｇ）を得る。 IR (ヌジョール) : 1550, 1432, 1200 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 5.7-5.9 (1H,m), 6.25-6.80 (2H,m)
【００３９】製造例２ (1) ５−クロロ−３−ビニル−１，２，４−チアジアゾ
ール（１６．０ｇ）のメタノール（３００ｍｌ）溶液を
−７０〜−６０℃でオゾン処理する。この溶液に水素化
ホウ素ナトリウム（４．１６ｇ）を−３０℃で加える。
混合物を常温で１時間撹拌する。１０％塩酸でｐＨ６．
０に調整し、溶液を減圧濃縮する。残渣を酢酸エチルで
抽出して有機層を分取し、水洗して硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を減圧下に留去して、５−クロロ−３−ヒ
ドロキシメチル−１，２，４−チアジアゾール（１１．
２７ｇ）を得る。 IR (フィルム) : 3350 (br), 1628, 1477, 1442 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 4.86 (2H,s), 3.67 (1H,br s) (2) ５−クロロ−３−ヒドロキシメチル−１，２，４−
チアジアゾール（１０．０ｇ）のエタノール（１００ｍ
ｌ）溶液に、チオ尿素（５．０５ｇ）を６５℃で加え
る。６５〜７５℃で５０分間撹拌後、混合物を氷水中に
注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を分取して５％塩
化ナトリウム水溶液で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥して減圧濃縮する。生成する沈殿を濾取、乾燥し
て、３−ヒドロキシメチル−５−メルカプト−１，２，
４−チアジアゾール（１．９８ｇ）を得る。 IR (ヌジョール) : 3350, 1630, 1475 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 4.40 (2H,s)
ール（１６．０ｇ）のメタノール（３００ｍｌ）溶液を
−７０〜−６０℃でオゾン処理する。この溶液に水素化
ホウ素ナトリウム（４．１６ｇ）を−３０℃で加える。
混合物を常温で１時間撹拌する。１０％塩酸でｐＨ６．
０に調整し、溶液を減圧濃縮する。残渣を酢酸エチルで
抽出して有機層を分取し、水洗して硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を減圧下に留去して、５−クロロ−３−ヒ
ドロキシメチル−１，２，４−チアジアゾール（１１．
２７ｇ）を得る。 IR (フィルム) : 3350 (br), 1628, 1477, 1442 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 4.86 (2H,s), 3.67 (1H,br s) (2) ５−クロロ−３−ヒドロキシメチル−１，２，４−
チアジアゾール（１０．０ｇ）のエタノール（１００ｍ
ｌ）溶液に、チオ尿素（５．０５ｇ）を６５℃で加え
る。６５〜７５℃で５０分間撹拌後、混合物を氷水中に
注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を分取して５％塩
化ナトリウム水溶液で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥して減圧濃縮する。生成する沈殿を濾取、乾燥し
て、３−ヒドロキシメチル−５−メルカプト−１，２，
４−チアジアゾール（１．９８ｇ）を得る。 IR (ヌジョール) : 3350, 1630, 1475 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 4.40 (2H,s)
【００４０】製造例３ (1) （５−クロロ−１，２，４−チアジアゾール−３−
イル）メチルトリフェニルホスホニウム・沃化物（３
２．０ｇ）および（２−テトラヒドロピラニルオキシ）
アセトアルデヒド（１１．０ｇ）の塩化メチレン（３２
０ｍｌ）溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウムを加えてｐＨ１
０．２〜１０．４に調整する。混合物を常温で１時間撹
拌する。２Ｎ塩酸でｐＨ３．０に調整後、有機層を水洗
する。有機層を分取して硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧濃縮し、残渣をシリカゲル（３００ｇ）を使用するカ
ラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エ
チル（６：１）で溶出、精製して、３−［（Ｅおよび
Ｚ）−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−１−
プロペニル］−５−クロロ−１，２，４−チアジアゾー
ル（１４．５ｇ）を得る。 IR (フィルム) : 1660, 1467, 1310, 1118 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.4-2.0 (6H,m), 3.4-4.1 (2H,m),
4.6-4.9 (3H,m), 6.1-7.0 (2H,m) (2) ３−［（ＥおよびＺ）−３−（２−テトラヒドロピ
ラニルオキシ）−１−プロペニル］−５−クロロ−１，
２，４−チアジアゾール（１４．０ｇ）のメタノール
（３１０ｍｌ）溶液に、硫化水素ナトリウム（７．０
ｇ）を氷冷、撹拌下に加える。同温で１．５時間撹拌
後、混合物を水と酢酸エチルとの混合物中に注ぎ、１０
％塩酸でｐＨ３．０に調整する。有機層を分取して硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。残渣
をシリカゲル（２６０ｇ）を使用するカラムクロマトグ
ラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（３：１）
で溶出して、３−［（ＥおよびＺ）−３−（２−テトラ
ヒドロピラニルオキシ）−１−プロペニル］−５−メル
カプト−１，２，４−チアジアゾール（１０．４４ｇ）
を得る。 IR (フィルム) : 1700, 1655, 1540, 1440 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.4-2.0 (6H,m), 3.3-4.2 (2H,m),
4.3-4.9 (3H,m), 6.2-6.8 (2H,m) (3) ３−［（ＥおよびＺ）−３−（２−テトラヒドロピ
ラニルオキシ）−１−プロペニル］−５−メルカプト−
１，２，４−チアジアゾール（９．６０ｇ）およびピリ
ジニウム＝ｐ−トルエンスルホナート（１．０ｇ）のエ
タノール（１２０ｍｌ）溶液を５５℃で１５時間撹拌
し、水中に注いで酢酸エチルで３回抽出する。酢酸エチ
ル層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧
下に留去し、残渣をジイソプロピルエーテルで粉砕し
て、３−［（ＥおよびＺ）−３−ヒドロキシ−１−プロ
ペニル］−５−メルカプト−１，２，４−チアジアゾー
ル（５．４８ｇ）を得る。 mp : 108−110℃ IR (ヌジョール) : 1550, 1530, 1290 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 4.1-4.6 (2H,m), 6.0-7.2 (2H,m)
イル）メチルトリフェニルホスホニウム・沃化物（３
２．０ｇ）および（２−テトラヒドロピラニルオキシ）
アセトアルデヒド（１１．０ｇ）の塩化メチレン（３２
０ｍｌ）溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウムを加えてｐＨ１
０．２〜１０．４に調整する。混合物を常温で１時間撹
拌する。２Ｎ塩酸でｐＨ３．０に調整後、有機層を水洗
する。有機層を分取して硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧濃縮し、残渣をシリカゲル（３００ｇ）を使用するカ
ラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エ
チル（６：１）で溶出、精製して、３−［（Ｅおよび
Ｚ）−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−１−
プロペニル］−５−クロロ−１，２，４−チアジアゾー
ル（１４．５ｇ）を得る。 IR (フィルム) : 1660, 1467, 1310, 1118 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.4-2.0 (6H,m), 3.4-4.1 (2H,m),
4.6-4.9 (3H,m), 6.1-7.0 (2H,m) (2) ３−［（ＥおよびＺ）−３−（２−テトラヒドロピ
ラニルオキシ）−１−プロペニル］−５−クロロ−１，
２，４−チアジアゾール（１４．０ｇ）のメタノール
（３１０ｍｌ）溶液に、硫化水素ナトリウム（７．０
ｇ）を氷冷、撹拌下に加える。同温で１．５時間撹拌
後、混合物を水と酢酸エチルとの混合物中に注ぎ、１０
％塩酸でｐＨ３．０に調整する。有機層を分取して硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。残渣
をシリカゲル（２６０ｇ）を使用するカラムクロマトグ
ラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（３：１）
で溶出して、３−［（ＥおよびＺ）−３−（２−テトラ
ヒドロピラニルオキシ）−１−プロペニル］−５−メル
カプト−１，２，４−チアジアゾール（１０．４４ｇ）
を得る。 IR (フィルム) : 1700, 1655, 1540, 1440 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.4-2.0 (6H,m), 3.3-4.2 (2H,m),
4.3-4.9 (3H,m), 6.2-6.8 (2H,m) (3) ３−［（ＥおよびＺ）−３−（２−テトラヒドロピ
ラニルオキシ）−１−プロペニル］−５−メルカプト−
１，２，４−チアジアゾール（９．６０ｇ）およびピリ
ジニウム＝ｐ−トルエンスルホナート（１．０ｇ）のエ
タノール（１２０ｍｌ）溶液を５５℃で１５時間撹拌
し、水中に注いで酢酸エチルで３回抽出する。酢酸エチ
ル層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧
下に留去し、残渣をジイソプロピルエーテルで粉砕し
て、３−［（ＥおよびＺ）−３−ヒドロキシ−１−プロ
ペニル］−５−メルカプト−１，２，４−チアジアゾー
ル（５．４８ｇ）を得る。 mp : 108−110℃ IR (ヌジョール) : 1550, 1530, 1290 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 4.1-4.6 (2H,m), 6.0-7.2 (2H,m)
【００４１】製造例４ (1) ５−アミノ−３−クロロメチル−１，２，４−チア
ジアゾール（３０．０ｇ）のメタノール（２００ｍｌ）
溶液に、ナトリウムメトキシド（２１．７ｇ）のメタノ
ール（５０ｍｌ）溶液を撹拌還流下に１．５時間かけて
滴下し、混合物を還流下に３０分間撹拌する。溶液を冷
却し、濃塩酸でpH８に調整して溶媒を留去する。残渣を
酢酸エチルとテトラヒドロフランとの混合物（１：１）
に溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮する。
残渣をシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィー
に付し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（３：１）で溶出し
て、５−アミノ−３−メトキシメチル−１,２,４−チア
ジアゾール（5.89ｇ）を得る。 IR (ヌジョール) : 3370, 3250, 3100, 1680, 1610, 15
30, 1490 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.33 (3H,s), 4.26 (2H,s), 7.84
(2H,ブロード s) (2) ５−アミノ−３−メトキシメチル−１，２，４−チ
アジアゾール（９．０ｇ）の水（８６．８ｍｌ）溶液に
４８％臭化水素酸（１０３．５ｍｌ）および銅粉（６２
ｍｇ）を室温で加える。混合物を−１０℃に冷却し、こ
れに亜硝酸ナトリウム（８．６ｇ）の水（１２．４ｍ
ｌ）溶液を滴下する。混合物を−１０℃で１時間、４０
℃で１時間撹拌する。溶液を冷却し、１Ｎ水酸化ナトリ
ウムでｐＨ６．２に調整し、酢酸エチルで抽出する。酢
酸エチル溶液を亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、５−ブロモ−３
−メトキシメチル−１，２，４−チアジアゾール（１
０．５ｇ）を得る。 IR (フィルム) : 1480, 1390, 1310 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 3.56 (3H,s), 4.76 (2H,s) (3) ５−ブロモ−３−メトキシメチル−１，２，４−チ
アジアゾール（１０．０ｇ）のメタノール（１９０ｍ
ｌ）溶液に、硫化水素ナトリウム（５．６ｇ）を氷冷下
に加える。混合物を氷冷下に１．５時間撹拌し、酢酸エ
チル（５００ｍｌ）と水（５００ｍｌ）との混合物中に
注ぎ、６Ｎ塩酸でｐＨ３．０に調整する。酢酸エチル層
を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮する。
残渣にメタノール（１００ｍｌ）を加え、不溶物を濾去
する。濾液の溶媒を留去し、残渣をシリカゲルを使用す
るカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサンと酢
酸エチルとの混合物（２：１）で溶出、精製して、５−
メルカプト−３−メトキシメチル−１，２，４−チアジ
アゾール（３．５５ｇ）を得る。 IR (フィルム) : 1450, 1420, 1190 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 3.48 (3H,s), 4.48 (2H,s), 11.5 (1
H,ブロード s)
ジアゾール（３０．０ｇ）のメタノール（２００ｍｌ）
溶液に、ナトリウムメトキシド（２１．７ｇ）のメタノ
ール（５０ｍｌ）溶液を撹拌還流下に１．５時間かけて
滴下し、混合物を還流下に３０分間撹拌する。溶液を冷
却し、濃塩酸でpH８に調整して溶媒を留去する。残渣を
酢酸エチルとテトラヒドロフランとの混合物（１：１）
に溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮する。
残渣をシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィー
に付し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（３：１）で溶出し
て、５−アミノ−３−メトキシメチル−１,２,４−チア
ジアゾール（5.89ｇ）を得る。 IR (ヌジョール) : 3370, 3250, 3100, 1680, 1610, 15
30, 1490 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.33 (3H,s), 4.26 (2H,s), 7.84
(2H,ブロード s) (2) ５−アミノ−３−メトキシメチル−１，２，４−チ
アジアゾール（９．０ｇ）の水（８６．８ｍｌ）溶液に
４８％臭化水素酸（１０３．５ｍｌ）および銅粉（６２
ｍｇ）を室温で加える。混合物を−１０℃に冷却し、こ
れに亜硝酸ナトリウム（８．６ｇ）の水（１２．４ｍ
ｌ）溶液を滴下する。混合物を−１０℃で１時間、４０
℃で１時間撹拌する。溶液を冷却し、１Ｎ水酸化ナトリ
ウムでｐＨ６．２に調整し、酢酸エチルで抽出する。酢
酸エチル溶液を亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、５−ブロモ−３
−メトキシメチル−１，２，４−チアジアゾール（１
０．５ｇ）を得る。 IR (フィルム) : 1480, 1390, 1310 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 3.56 (3H,s), 4.76 (2H,s) (3) ５−ブロモ−３−メトキシメチル−１，２，４−チ
アジアゾール（１０．０ｇ）のメタノール（１９０ｍ
ｌ）溶液に、硫化水素ナトリウム（５．６ｇ）を氷冷下
に加える。混合物を氷冷下に１．５時間撹拌し、酢酸エ
チル（５００ｍｌ）と水（５００ｍｌ）との混合物中に
注ぎ、６Ｎ塩酸でｐＨ３．０に調整する。酢酸エチル層
を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮する。
残渣にメタノール（１００ｍｌ）を加え、不溶物を濾去
する。濾液の溶媒を留去し、残渣をシリカゲルを使用す
るカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサンと酢
酸エチルとの混合物（２：１）で溶出、精製して、５−
メルカプト−３−メトキシメチル−１，２，４−チアジ
アゾール（３．５５ｇ）を得る。 IR (フィルム) : 1450, 1420, 1190 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 3.48 (3H,s), 4.48 (2H,s), 11.5 (1
H,ブロード s)
【００４２】製造例５ (1) ３−ヨードメチル−５−クロロ−１，２，４−チア
ジアゾール（３２．１ｇ）のテトラヒドロフラン（３６
０ｍｌ）溶液に、ナトリウム＝メタンチオラート（１
２．９ｇ）を氷冷下に加える。氷冷下に１時間撹拌後、
溶液を水と酢酸エチルとの混合物中に注ぎ、酢酸エチル
で抽出する。酢酸エチル溶液を水洗し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥して減圧濃縮する。残渣をシリカゲルを使用す
るカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサンと酢
酸エチルとの混液（２０：１）で溶出して、３−メチル
チオメチル−５−クロロ−１，２，４−チアジアゾール
（１４．２ｇ）を得る。 IR (フィルム) : 1480, 1395, 1310, 1070 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 2.17 (3H,s), 3.86 (2H,s) (2) 製造例４（３）と同様にして、５−クロロ−３−メ
チルチオメチル−１，２，４−チアジアゾールを処理す
ることにより、５−メルカプト−３−メチルチオメチル
−１，２，４−チアジアゾールを得る。 IR (ヌジョール) : 1565, 1330, 1220, 1085 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 2.13 (3H,s), 3.67 (2H,s)
ジアゾール（３２．１ｇ）のテトラヒドロフラン（３６
０ｍｌ）溶液に、ナトリウム＝メタンチオラート（１
２．９ｇ）を氷冷下に加える。氷冷下に１時間撹拌後、
溶液を水と酢酸エチルとの混合物中に注ぎ、酢酸エチル
で抽出する。酢酸エチル溶液を水洗し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥して減圧濃縮する。残渣をシリカゲルを使用す
るカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサンと酢
酸エチルとの混液（２０：１）で溶出して、３−メチル
チオメチル−５−クロロ−１，２，４−チアジアゾール
（１４．２ｇ）を得る。 IR (フィルム) : 1480, 1395, 1310, 1070 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 2.17 (3H,s), 3.86 (2H,s) (2) 製造例４（３）と同様にして、５−クロロ−３−メ
チルチオメチル−１，２，４−チアジアゾールを処理す
ることにより、５−メルカプト−３−メチルチオメチル
−１，２，４−チアジアゾールを得る。 IR (ヌジョール) : 1565, 1330, 1220, 1085 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 2.13 (3H,s), 3.67 (2H,s)
【００４３】製造例６ ７−アミノ−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸（１．０ｇ）および５−メルカプト−３−
ビニル−１，２，４−チアジアゾール（０．６８ｇ）の
燐酸−クエン酸緩衝液（１２ｍｌ）中混合物を炭酸水素
ナトリウム（８００ｍｇ）でｐＨ６．９に調整する。溶
液を６０〜６３℃、ｐＨ６．９〜７．２の範囲内で２時
間撹拌する。この溶液を水（１２ｍｌ）で希釈し、１０
％塩酸でｐＨ３．８に調整する。沈殿を濾取、水洗（２
０ｍｌ、３回）し、次いでアセトンで洗浄し、乾燥し
て、７−アミノ−３−（３−ビニル−１，２，４−チア
ジアゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸（０．９０ｇ）を得る。 IR (ヌジョール) : 3400, 3180, 1810, 1628, 1550 cm
-1 NMR (D2O-NaHCO3,δ) : 3.40, 3.70 (2H,ABq,J=18Hz),
4.12, 4.56 (2H,ABq,J=14Hz), 5.02 (1H,d,J=5Hz), 5.4
5 (1H,d,J=5Hz), 5.81 (1H,dd,J=10.5Hz, 2Hz), 6.30
(1H,dd,J=18Hz, 2Hz), 6.78 (1H,dd,J=10.5Hz,18Hz)
−カルボン酸（１．０ｇ）および５−メルカプト−３−
ビニル−１，２，４−チアジアゾール（０．６８ｇ）の
燐酸−クエン酸緩衝液（１２ｍｌ）中混合物を炭酸水素
ナトリウム（８００ｍｇ）でｐＨ６．９に調整する。溶
液を６０〜６３℃、ｐＨ６．９〜７．２の範囲内で２時
間撹拌する。この溶液を水（１２ｍｌ）で希釈し、１０
％塩酸でｐＨ３．８に調整する。沈殿を濾取、水洗（２
０ｍｌ、３回）し、次いでアセトンで洗浄し、乾燥し
て、７−アミノ−３−（３−ビニル−１，２，４−チア
ジアゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸（０．９０ｇ）を得る。 IR (ヌジョール) : 3400, 3180, 1810, 1628, 1550 cm
-1 NMR (D2O-NaHCO3,δ) : 3.40, 3.70 (2H,ABq,J=18Hz),
4.12, 4.56 (2H,ABq,J=14Hz), 5.02 (1H,d,J=5Hz), 5.4
5 (1H,d,J=5Hz), 5.81 (1H,dd,J=10.5Hz, 2Hz), 6.30
(1H,dd,J=18Hz, 2Hz), 6.78 (1H,dd,J=10.5Hz,18Hz)
【００４４】製造例７ ７−アミノ−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸（５．７ｇ）を、５−メルカプト−３−メ
トキシメチル−１，２，４−チアジアゾール（３．４
ｇ）のトリフルオロ酢酸（９８ｍｌ）溶液に加え、混合
物を数分間撹拌し、三フッ化ホウ素・エーテル付加物
（８．９ｇ）をこれに加える。混合物を室温で３時間撹
拌し、溶媒を減圧下に留去する。残渣を２８％水酸化ア
ンモニウムにより氷冷下ｐＨ３．９に調整する。沈殿を
濾取して水、アセトンおよびジイソプロピルエーテルで
順次洗浄し、乾燥して、粗製目的化合物を得る。この粗
生成物を濃塩酸（４０ｍｌ）中に懸濁し、混合物を室温
で３０分間撹拌する。不溶物を濾去後、溶液を２８％水
酸化アンモニウムで氷冷下にｐＨ３．９に調整する。生
成する沈殿を濾取し、氷冷、アセトンおよびジイソプロ
ピルエーテルで洗浄し、乾燥して、７−アミノ−３−
（３−メトキシメチル−１，２，４−チアジアゾール−
５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
（６．１ｇ）を得る。 IR (ヌジョール) : 1780, 1605, 1500 cm-1 NMR (D2O-NaHCO3,δ) : 3.51 (3H,s), 3.13, 3.83 (2H,
ABq,J=18Hz), 4.17,4.59 (2H,ABq,J=14Hz), 4.68 (2H,
s), 5.08 (1H,d,J=5Hz), 5.48 (1H,d,J=5Hz)
−カルボン酸（５．７ｇ）を、５−メルカプト−３−メ
トキシメチル−１，２，４−チアジアゾール（３．４
ｇ）のトリフルオロ酢酸（９８ｍｌ）溶液に加え、混合
物を数分間撹拌し、三フッ化ホウ素・エーテル付加物
（８．９ｇ）をこれに加える。混合物を室温で３時間撹
拌し、溶媒を減圧下に留去する。残渣を２８％水酸化ア
ンモニウムにより氷冷下ｐＨ３．９に調整する。沈殿を
濾取して水、アセトンおよびジイソプロピルエーテルで
順次洗浄し、乾燥して、粗製目的化合物を得る。この粗
生成物を濃塩酸（４０ｍｌ）中に懸濁し、混合物を室温
で３０分間撹拌する。不溶物を濾去後、溶液を２８％水
酸化アンモニウムで氷冷下にｐＨ３．９に調整する。生
成する沈殿を濾取し、氷冷、アセトンおよびジイソプロ
ピルエーテルで洗浄し、乾燥して、７−アミノ−３−
（３−メトキシメチル−１，２，４−チアジアゾール−
５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
（６．１ｇ）を得る。 IR (ヌジョール) : 1780, 1605, 1500 cm-1 NMR (D2O-NaHCO3,δ) : 3.51 (3H,s), 3.13, 3.83 (2H,
ABq,J=18Hz), 4.17,4.59 (2H,ABq,J=14Hz), 4.68 (2H,
s), 5.08 (1H,d,J=5Hz), 5.48 (1H,d,J=5Hz)
【００４５】製造例８ 製造例６および７と同様にして下記化合物を得る。 (1) ７−アミノ−３−（３−ヒドロキシメチル−１，
２，４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸。 IR (ヌジョール) : 3350 (ブロード), 1800, 1620 cm-1 NMR (NaHCO3-D2O,δ) : 3.40, 3.80 (2H,ABq,J=18Hz),
4.07, 4.65 (2H,ABq,J=14Hz), 4.55 (2H,s), 4.9-5.3
(2H,m) (2) ７−アミノ−３−［３−｛（ＥおよびＺ）−３−ヒ
ドロキシ−１−プロペニル｝−１，２，４−チアジアゾ
ール−５−イル］チオメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸。 IR (ヌジョール) : 3360, 1796, 1613 cm-1 NMR (D2O-NaHCO3,δ) : 3.43, 3.79 (2H,ABq,J=18Hz),
4.0-5.2 (4H,m), 5.08(1H,d,J=5Hz), 5.55 (1H,d,J=5H
z), 6.1-7.2 (2H,m)
２，４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸。 IR (ヌジョール) : 3350 (ブロード), 1800, 1620 cm-1 NMR (NaHCO3-D2O,δ) : 3.40, 3.80 (2H,ABq,J=18Hz),
4.07, 4.65 (2H,ABq,J=14Hz), 4.55 (2H,s), 4.9-5.3
(2H,m) (2) ７−アミノ−３−［３−｛（ＥおよびＺ）−３−ヒ
ドロキシ−１−プロペニル｝−１，２，４−チアジアゾ
ール−５−イル］チオメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸。 IR (ヌジョール) : 3360, 1796, 1613 cm-1 NMR (D2O-NaHCO3,δ) : 3.43, 3.79 (2H,ABq,J=18Hz),
4.0-5.2 (4H,m), 5.08(1H,d,J=5Hz), 5.55 (1H,d,J=5H
z), 6.1-7.2 (2H,m)
【００４６】製造例９ ２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−ジフルオロメトキシイミノ酢酸（シン異性体）（２．
４ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．２９
ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５ｍｌ）中混
合物を−３０℃に冷却し、これに塩化メシル（１．１５
ｇ）を滴下する。混合物を−２０〜−３０℃で撹拌して
活性化酸溶液を得る。一方別に７−アミノ−３−クロロ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
（２．１８ｇ）およびＮ−トリメチルシリルアセトアミ
ド（５．２５ｇ）の塩化メチレン（２０ｍｌ）中混合物
を室温で３０分間撹拌して透明溶液とし、次いで−２０
℃に冷却する。この溶液に上記で得られる活性化酸溶液
を一挙に加える。混合物を−１５〜−１０℃で３０分間
撹拌し、水中に注いで酢酸エチルで抽出する。抽出液を
３回水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮す
る。残渣をジイソプロピルエーテル中で粉砕して、７−
［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−ジフルオロメトキシイミノアセトアミド］−３−ク
ロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒド
リル（シン異性体）（４．６４ｇ）を得る。 IR (ヌジョール) : 1780, 1720, 1670, 1590, 1520 cm
-1
−ジフルオロメトキシイミノ酢酸（シン異性体）（２．
４ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．２９
ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５ｍｌ）中混
合物を−３０℃に冷却し、これに塩化メシル（１．１５
ｇ）を滴下する。混合物を−２０〜−３０℃で撹拌して
活性化酸溶液を得る。一方別に７−アミノ−３−クロロ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
（２．１８ｇ）およびＮ−トリメチルシリルアセトアミ
ド（５．２５ｇ）の塩化メチレン（２０ｍｌ）中混合物
を室温で３０分間撹拌して透明溶液とし、次いで−２０
℃に冷却する。この溶液に上記で得られる活性化酸溶液
を一挙に加える。混合物を−１５〜−１０℃で３０分間
撹拌し、水中に注いで酢酸エチルで抽出する。抽出液を
３回水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮す
る。残渣をジイソプロピルエーテル中で粉砕して、７−
［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−ジフルオロメトキシイミノアセトアミド］−３−ク
ロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒド
リル（シン異性体）（４．６４ｇ）を得る。 IR (ヌジョール) : 1780, 1720, 1670, 1590, 1520 cm
-1
【００４７】実施例１ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１３ｍｌ）および
塩化ホスホリル（０．１５４ｍｌ）から調製したビルス
マイヤー試薬のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に、
２−メトキシイミノ−２−（２−ホルムアミドチアゾー
ル−４−イル）酢酸（シン異性体）（０．３２ｇ）を氷
冷下に加える。混合物を同温で１時間撹拌して活性化酸
溶液を製造する。７−アミノ−３−（３−ビニル−１，
２，４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸（０．５０ｇ）およびＮ−ト
リメチルシリルアセトアミド（１．５ｇ）のテトラヒド
ロフラン（３０ｍｌ）溶液に、上記で製造した活性化酸
溶液を−２０℃で加える。同温で３０分間撹拌後、混合
物を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を分
取して水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧
下に留去する。残る沈殿をジイソプロピルエーテルで粉
砕し、濾取して、７−［２−メトキシイミノ−２−（２
−ホルムアミドチアゾール−４−イル）アセトアミド］
−３−（３−ビニル−１，２，４−チアジアゾール−５
−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
（シン異性体）（０．７０ｇ）を得る。 IR (ヌジョール) : 3200, 1770, 1690 (sh), 1675 (s
h), 1653 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.53, 3.80 (2H,ABq,J=18Hz), 3.8
7 (3H,s), 4.28, 4.67(2H,ABq,J=13.5Hz), 5.15 (1H,d,
J=5Hz), 5.80 (1H,dd,J=5Hz, 8Hz),5.77 (1H,dd,J=10.5
Hz, 2Hz), 6.33 (1H,dd,J=18Hz, 2Hz), 6.80 (1H,dd,J=
18Hz, 10.5Hz), 7.39 (1H,s), 8.17 (1H,s), 9.65 (1H,
d,J=8Hz)
塩化ホスホリル（０．１５４ｍｌ）から調製したビルス
マイヤー試薬のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に、
２−メトキシイミノ−２−（２−ホルムアミドチアゾー
ル−４−イル）酢酸（シン異性体）（０．３２ｇ）を氷
冷下に加える。混合物を同温で１時間撹拌して活性化酸
溶液を製造する。７−アミノ−３−（３−ビニル−１，
２，４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸（０．５０ｇ）およびＮ−ト
リメチルシリルアセトアミド（１．５ｇ）のテトラヒド
ロフラン（３０ｍｌ）溶液に、上記で製造した活性化酸
溶液を−２０℃で加える。同温で３０分間撹拌後、混合
物を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を分
取して水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧
下に留去する。残る沈殿をジイソプロピルエーテルで粉
砕し、濾取して、７−［２−メトキシイミノ−２−（２
−ホルムアミドチアゾール−４−イル）アセトアミド］
−３−（３−ビニル−１，２，４−チアジアゾール−５
−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
（シン異性体）（０．７０ｇ）を得る。 IR (ヌジョール) : 3200, 1770, 1690 (sh), 1675 (s
h), 1653 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.53, 3.80 (2H,ABq,J=18Hz), 3.8
7 (3H,s), 4.28, 4.67(2H,ABq,J=13.5Hz), 5.15 (1H,d,
J=5Hz), 5.80 (1H,dd,J=5Hz, 8Hz),5.77 (1H,dd,J=10.5
Hz, 2Hz), 6.33 (1H,dd,J=18Hz, 2Hz), 6.80 (1H,dd,J=
18Hz, 10.5Hz), 7.39 (1H,s), 8.17 (1H,s), 9.65 (1H,
d,J=8Hz)
【００４８】実施例２ ２−ジフルオロメトキシイミノ−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）酢酸（シン異性体）（１．
０１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２１ｍｌ）
溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．５４ｇ）お
よび塩化メシル（０．４８ｇ）を加え、混合物を同温で
３０分間撹拌して活性化酸溶液を得る。７−アミノ−３
−（３−メトキシメチル−１，２，４−チアジアゾール
−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸（０．８７ｇ）およびＮ−トリメチルシリルアセトア
ミド（４．６ｇ）のテトラヒドロフラン（２１ｍｌ）溶
液に、活性化酸溶液を−４０℃で加える。反応溶液を−
５℃で１時間撹拌し、水（１００ｍｌ）と酢酸エチル
（１００ｍｌ）との混合物中に注ぎ、酢酸エチルで抽出
する。酢酸エチル溶液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾
燥して溶媒を減圧下に留去する。残渣をジイソプロピル
エーテルで粉砕して、７−［２−ジフルオロメトキシイ
ミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド］−３−（３−メトキシメチル−１，
２，４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）（１．８７
ｇ）を得る。 IR (ヌジョール) : 1770, 1675, 1530 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.33 (3H,s), 3.50, 3.73 (2H,AB
q,J=18Hz), 4.26, 4.58(2H,ABq,J=14Hz), 4.54 (2H,s),
5.13 (1H,d,J=5Hz), 5.68 (1H,dd,J=5Hz, 8Hz), 6.92
(1H,s), 7.03 (1H,t,J=72Hz), 7.30 (15H,m), 8.92(1H,
s), 9.87 (1H,d,J=8Hz)
ミノチアゾール−４−イル）酢酸（シン異性体）（１．
０１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２１ｍｌ）
溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．５４ｇ）お
よび塩化メシル（０．４８ｇ）を加え、混合物を同温で
３０分間撹拌して活性化酸溶液を得る。７−アミノ−３
−（３−メトキシメチル−１，２，４−チアジアゾール
−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸（０．８７ｇ）およびＮ−トリメチルシリルアセトア
ミド（４．６ｇ）のテトラヒドロフラン（２１ｍｌ）溶
液に、活性化酸溶液を−４０℃で加える。反応溶液を−
５℃で１時間撹拌し、水（１００ｍｌ）と酢酸エチル
（１００ｍｌ）との混合物中に注ぎ、酢酸エチルで抽出
する。酢酸エチル溶液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾
燥して溶媒を減圧下に留去する。残渣をジイソプロピル
エーテルで粉砕して、７−［２−ジフルオロメトキシイ
ミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド］−３−（３−メトキシメチル−１，
２，４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）（１．８７
ｇ）を得る。 IR (ヌジョール) : 1770, 1675, 1530 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.33 (3H,s), 3.50, 3.73 (2H,AB
q,J=18Hz), 4.26, 4.58(2H,ABq,J=14Hz), 4.54 (2H,s),
5.13 (1H,d,J=5Hz), 5.68 (1H,dd,J=5Hz, 8Hz), 6.92
(1H,s), 7.03 (1H,t,J=72Hz), 7.30 (15H,m), 8.92(1H,
s), 9.87 (1H,d,J=8Hz)
【００４９】実施例３ 実施例１および２と同様にして下記化合物を得る。 (1) ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−ホルムアミ
ドチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（３−
ヒドロキシメチル−１，２，４−チアジアゾール−５−
イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（シ
ン異性体）。 IR (ヌジョール) : 3250, 1768, 1653 (br) cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.60 (2H,br.s), 3.86 (3H,s), 4.
23, 4.60 (2H,ABq,J=14Hz), 4.58 (2H,s), 5.13 (1H,d,
J=5Hz), 5.78 (1H,dd,J=5Hz, 8Hz),7.37 (1H,s), 8.45
(1H,s), 9.60 (1H,d,J=8Hz), 12.53 (1H,br.s) (2) ７−［２−ジフルオロメトキシイミノ−２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］
−３−（３−ヒドロキシメチル−１，２，４−チアジア
ゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸（シン異性体）。 IR (ヌジョール) : 3300 (br), 1775, 1680 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.6 (2H,m), 4.23, 4.60 (2H,ABq,
J=12Hz), 4.60 (2H,s), 5.13 (1H,d,J=5Hz), 5.73 (1H,
dd,J=5Hz, 8Hz), 6.93 (1H,s), 7.2-7.5 (15H,m), 7.10
(1H,t,J=72Hz), 8.87 (1H,s), 9.81 (1H,d,J=8Hz) (3) ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−ホルムアミ
ドチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−［３−
｛（ＥおよびＺ）−３−ヒドロキシ−１−プロペニル｝
−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］チオメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）。 IR (ヌジョール) : 1780, 1670, 1545 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.66 (2H,s), 3.89 (3H,s), 4.18
(2H,d,J=5Hz), 4.2-4.8 (2H,m), 5.13 (1H,d,J=5Hz),
5.79 (1H,dd,J=5Hz, 8Hz), 6.1-7.0(2H,m), 7.40 (1H,
s), 8.50 (1H,s), 9.59 (1H,d,J=8Hz) (4) ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−ホルムアミ
ドチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（３−
メトキシメチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イ
ル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン
異性体）。 IR (ヌジョール) : 1780, 1675, 1540 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.33 (3H,s), 3.58, 3.76 (2H,AB
q,J=18Hz), 3.86 (3H,s), 4.26, 4.58 (2H,ABq,J=14H
z), 4.56 (2H,s), 5.15 (1H,d,J=5Hz),5.79 (1H,dd,J=5
Hz, 8Hz), 7.40 (1H,s), 8.51 (1H,s), 9.67 (1H,d,J=8
Hz) (5) ７−［２−ジフルオロメトキシイミノ−２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］
−３−［３−｛（ＥおよびＺ）−３−ヒドロキシ−１−
プロペニル｝−１，２，４−チアジアゾール−５−イ
ル］チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン
異性体）。 IR (ヌジョール) : 1780, 1675, 1530 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.66 (2H,m), 4.0-4.9 (4H,m), 5.
13 (1H,d,J=5Hz),5.75 (1H,dd,J=5Hz, 8Hz), 5.9-7.1
(2H,m), 6.92 (1H,s), 7.00 (1H,t,J=72Hz), 7.30 (15
H,m), 8.86 (1H,s), 9.86 (1H,d,J=8Hz)
ドチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（３−
ヒドロキシメチル−１，２，４−チアジアゾール−５−
イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（シ
ン異性体）。 IR (ヌジョール) : 3250, 1768, 1653 (br) cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.60 (2H,br.s), 3.86 (3H,s), 4.
23, 4.60 (2H,ABq,J=14Hz), 4.58 (2H,s), 5.13 (1H,d,
J=5Hz), 5.78 (1H,dd,J=5Hz, 8Hz),7.37 (1H,s), 8.45
(1H,s), 9.60 (1H,d,J=8Hz), 12.53 (1H,br.s) (2) ７−［２−ジフルオロメトキシイミノ−２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］
−３−（３−ヒドロキシメチル−１，２，４−チアジア
ゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸（シン異性体）。 IR (ヌジョール) : 3300 (br), 1775, 1680 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.6 (2H,m), 4.23, 4.60 (2H,ABq,
J=12Hz), 4.60 (2H,s), 5.13 (1H,d,J=5Hz), 5.73 (1H,
dd,J=5Hz, 8Hz), 6.93 (1H,s), 7.2-7.5 (15H,m), 7.10
(1H,t,J=72Hz), 8.87 (1H,s), 9.81 (1H,d,J=8Hz) (3) ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−ホルムアミ
ドチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−［３−
｛（ＥおよびＺ）−３−ヒドロキシ−１−プロペニル｝
−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］チオメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）。 IR (ヌジョール) : 1780, 1670, 1545 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.66 (2H,s), 3.89 (3H,s), 4.18
(2H,d,J=5Hz), 4.2-4.8 (2H,m), 5.13 (1H,d,J=5Hz),
5.79 (1H,dd,J=5Hz, 8Hz), 6.1-7.0(2H,m), 7.40 (1H,
s), 8.50 (1H,s), 9.59 (1H,d,J=8Hz) (4) ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−ホルムアミ
ドチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（３−
メトキシメチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イ
ル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン
異性体）。 IR (ヌジョール) : 1780, 1675, 1540 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.33 (3H,s), 3.58, 3.76 (2H,AB
q,J=18Hz), 3.86 (3H,s), 4.26, 4.58 (2H,ABq,J=14H
z), 4.56 (2H,s), 5.15 (1H,d,J=5Hz),5.79 (1H,dd,J=5
Hz, 8Hz), 7.40 (1H,s), 8.51 (1H,s), 9.67 (1H,d,J=8
Hz) (5) ７−［２−ジフルオロメトキシイミノ−２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］
−３−［３−｛（ＥおよびＺ）−３−ヒドロキシ−１−
プロペニル｝−１，２，４−チアジアゾール−５−イ
ル］チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン
異性体）。 IR (ヌジョール) : 1780, 1675, 1530 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.66 (2H,m), 4.0-4.9 (4H,m), 5.
13 (1H,d,J=5Hz),5.75 (1H,dd,J=5Hz, 8Hz), 5.9-7.1
(2H,m), 6.92 (1H,s), 7.00 (1H,t,J=72Hz), 7.30 (15
H,m), 8.86 (1H,s), 9.86 (1H,d,J=8Hz)
【００５０】実施例４ ２−ジフルオロメトキシイミノ−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）酢酸（シン異性体）（０．
６０ｇ）を、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（０．１２ｍｌ）および塩化ホス
ホリル（０．１３３ｍｌ）から調製したビルスマイヤー
試薬により活性化する。７−アミノ−３−（３−ビニル
−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸（０．４５ｇ）および
Ｎ−トリメチルシリルアセトアミド（１．３ｇ）のテト
ラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に、上記で製造した活
性化酸溶液を−２５℃で加える。同温で１時間撹拌後、
混合物を氷水中に注ぐ。混合物を５％炭酸水素ナトリウ
ム水溶液でｐＨ２．０に調整し、酢酸エチルで抽出す
る。有機層を分取し、５％塩化ナトリウム水溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧下に留去す
る。残渣に水（３ｍｌ）とギ酸（１０ｍｌ）との混合物
を加え、混合物を５〜１０℃で３時間撹拌する。ギ酸を
減圧下に留去し、残渣を２％炭酸水素ナトリウム水溶液
（１５ｍｌ）に溶解する。酢酸エチルで洗浄後、水層を
１０％塩酸で酸性にしてｐＨ３．２とし、テトラヒドロ
フラン（２０ｍｌ）と酢酸エチル（１０ｍｌ）との混合
物で抽出する。有機層を分取し、できるだけ少量の水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮する。残
渣をジイソプロピルエーテルで粉砕し、濾取、乾燥し
て、７−［２−ジフルオロメトキシイミノ−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−
（３−ビニル−１，２，４−チアジアゾール−５−イ
ル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン
異性体）（０．１６ｇ）を得る。 IR (ヌジョール) : 3250, 1770, 1672, 1628, 1532 cm
-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.57, 3.84 (2H,ABq,J=18Hz), 4.3
0, 4.67 (2H,ABq,J=13.5Hz), 5.18 (1H,d,J=5Hz), 5.78
(1H,dd,J=5Hz, 8Hz), 5.75 (1H,dd,J=10.5Hz, 2Hz),
6.35 (1H,dd,J=2Hz, 18Hz), 6.80 (1H,dd,J=10.5Hz,18H
z), 6.98 (1H,s), 7.08 (1H,t,J=66Hz), 9.89 (1H,d,J=
8Hz)
ミノチアゾール−４−イル）酢酸（シン異性体）（０．
６０ｇ）を、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（０．１２ｍｌ）および塩化ホス
ホリル（０．１３３ｍｌ）から調製したビルスマイヤー
試薬により活性化する。７−アミノ−３−（３−ビニル
−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸（０．４５ｇ）および
Ｎ−トリメチルシリルアセトアミド（１．３ｇ）のテト
ラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に、上記で製造した活
性化酸溶液を−２５℃で加える。同温で１時間撹拌後、
混合物を氷水中に注ぐ。混合物を５％炭酸水素ナトリウ
ム水溶液でｐＨ２．０に調整し、酢酸エチルで抽出す
る。有機層を分取し、５％塩化ナトリウム水溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧下に留去す
る。残渣に水（３ｍｌ）とギ酸（１０ｍｌ）との混合物
を加え、混合物を５〜１０℃で３時間撹拌する。ギ酸を
減圧下に留去し、残渣を２％炭酸水素ナトリウム水溶液
（１５ｍｌ）に溶解する。酢酸エチルで洗浄後、水層を
１０％塩酸で酸性にしてｐＨ３．２とし、テトラヒドロ
フラン（２０ｍｌ）と酢酸エチル（１０ｍｌ）との混合
物で抽出する。有機層を分取し、できるだけ少量の水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮する。残
渣をジイソプロピルエーテルで粉砕し、濾取、乾燥し
て、７−［２−ジフルオロメトキシイミノ−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−
（３−ビニル−１，２，４−チアジアゾール−５−イ
ル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン
異性体）（０．１６ｇ）を得る。 IR (ヌジョール) : 3250, 1770, 1672, 1628, 1532 cm
-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.57, 3.84 (2H,ABq,J=18Hz), 4.3
0, 4.67 (2H,ABq,J=13.5Hz), 5.18 (1H,d,J=5Hz), 5.78
(1H,dd,J=5Hz, 8Hz), 5.75 (1H,dd,J=10.5Hz, 2Hz),
6.35 (1H,dd,J=2Hz, 18Hz), 6.80 (1H,dd,J=10.5Hz,18H
z), 6.98 (1H,s), 7.08 (1H,t,J=66Hz), 9.89 (1H,d,J=
8Hz)
【００５１】実施例５ ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−ホルムアミドチ
アゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（３−ビニ
ル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）チオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）
（０．６５ｇ）のメタノール（２５ｍｌ）中懸濁液に、
濃塩酸（０．４０ｍｌ）を加える。混合物を常温で１時
間撹拌し、この溶液を炭酸水素ナトリウムで中和する。
メタノールを減圧下に留去後、残渣を２％炭酸水素ナト
リウム水溶液に溶解する。水溶液を酢酸エチルで洗浄
し、次いで１０％塩酸で氷冷下に酸性にしてｐＨ２．５
とする。同温で１時間撹拌後、沈殿を濾取、水洗、乾燥
して、７−［２−メトキシイミノ−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（３−ビニ
ル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）チオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）
（０．３４ｇ）を得る。 IR (ヌジョール) : 3300, 1775, 1663, 1620, 1530 cm
-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.53, 3.80 (2H,ABq,J=18Hz), 3.8
3 (3H,s), 4.29, 4.63(2H,ABq,J=12.5Hz), 5.12 (1H,d,
J=5Hz), 5.80 (1H,dd,J=5Hz, 8Hz),5.78 (1H,dd,J=10.5
Hz, 2Hz), 6.30 (1H,dd,J=18Hz, 2Hz), 6.72 (1H,s),6.
77 (1H,dd,J=18Hz, 10.5Hz), 9.52 (1H,d,J=8Hz)
アゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（３−ビニ
ル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）チオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）
（０．６５ｇ）のメタノール（２５ｍｌ）中懸濁液に、
濃塩酸（０．４０ｍｌ）を加える。混合物を常温で１時
間撹拌し、この溶液を炭酸水素ナトリウムで中和する。
メタノールを減圧下に留去後、残渣を２％炭酸水素ナト
リウム水溶液に溶解する。水溶液を酢酸エチルで洗浄
し、次いで１０％塩酸で氷冷下に酸性にしてｐＨ２．５
とする。同温で１時間撹拌後、沈殿を濾取、水洗、乾燥
して、７−［２−メトキシイミノ−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（３−ビニ
ル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）チオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）
（０．３４ｇ）を得る。 IR (ヌジョール) : 3300, 1775, 1663, 1620, 1530 cm
-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.53, 3.80 (2H,ABq,J=18Hz), 3.8
3 (3H,s), 4.29, 4.63(2H,ABq,J=12.5Hz), 5.12 (1H,d,
J=5Hz), 5.80 (1H,dd,J=5Hz, 8Hz),5.78 (1H,dd,J=10.5
Hz, 2Hz), 6.30 (1H,dd,J=18Hz, 2Hz), 6.72 (1H,s),6.
77 (1H,dd,J=18Hz, 10.5Hz), 9.52 (1H,d,J=8Hz)
【００５２】実施例６ 実施例５と同様にして下記化合物を得る。 (1) ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（３−ヒドロ
キシメチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）
チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性
体）。 IR (ヌジョール) : 3300 (ブロード), 1770, 1665 (ブ
ロード) cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.51, 3.78 (2H,ABq,J=18Hz), 3.8
2 (3H,s), 4.27, 4.56(2H,ABq,J=12Hz), 4.60 (2H,s),
5.12 (1H,d,J=5Hz), 5.76 (1H,dd,J=5Hz, 8Hz), 6.71
(1H,s), 7.15 (2H,ブロード s), 9.53 (1H,d,J=8Hz) (2) ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミド］−３−［３−｛（Ｅ
およびＺ）−３−ヒドロキシ−１−プロペニル｝−１，
２，４−チアジアゾール−５−イル］チオメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）。 IR (ヌジョール) : 1775, 1660, 1050 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.56, 3.79 (2H,ABq,J=18Hz), 3.8
4 (3H,s), 4.1-4.8(4H,m), 5.17 (1H,d,J=5Hz), 5.79
(1H,dd,J=5Hz, 8Hz), 6.0-7.1 (2H,m), 6.76 (1H,s),
7.20 (2H,s), 9.58 (1H,d,J=8Hz) (3) ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（３−メトキ
シメチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）チ
オメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性
体）。 IR (ヌジョール) : 1770, 1660, 1520 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.35 (3H,s), 3.53, 3.76 (2H,AB
q,J=18Hz), 3.83 (3H,s), 4.28, 4.56 (2H,ABq,J=14H
z), 4.56 (2H,s), 5.12 (1H,d,J=5Hz),5.74 (1H,dd,J=5
Hz, 8Hz), 6.71 (1H,s), 7.13 (2H,ブロード s), 9.51
(1H,d,J=8Hz) (4) ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（３−メチル
チオメチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）
チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒド
リル（シン異性体）。 IR (ヌジョール) : 1780, 1720, 1670, 1525 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 2.10 (3H,s), 3.30 (3H,s), 3.66,
3.83 (2H,ABq,J=18Hz), 3.84 (2H,s), 4.20, 4.46 (2
H,ABq,J=14Hz), 5.20 (1H,d,J=5Hz), 5.84 (1H,dd,J=5H
z, 9Hz), 6.73 (1H,s), 6.95 (1H,s), 7.36(10H,m), 9.
56 (1H,d,J=9Hz) (5) ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（５−エトキ
シカルボニル−４−メチルチアゾール−２−イル）チオ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
（シン異性体）。 IR (ヌジョール) : 1775, 1700, 1520 cm-1
ゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（３−ヒドロ
キシメチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）
チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性
体）。 IR (ヌジョール) : 3300 (ブロード), 1770, 1665 (ブ
ロード) cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.51, 3.78 (2H,ABq,J=18Hz), 3.8
2 (3H,s), 4.27, 4.56(2H,ABq,J=12Hz), 4.60 (2H,s),
5.12 (1H,d,J=5Hz), 5.76 (1H,dd,J=5Hz, 8Hz), 6.71
(1H,s), 7.15 (2H,ブロード s), 9.53 (1H,d,J=8Hz) (2) ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミド］−３−［３−｛（Ｅ
およびＺ）−３−ヒドロキシ−１−プロペニル｝−１，
２，４−チアジアゾール−５−イル］チオメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）。 IR (ヌジョール) : 1775, 1660, 1050 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.56, 3.79 (2H,ABq,J=18Hz), 3.8
4 (3H,s), 4.1-4.8(4H,m), 5.17 (1H,d,J=5Hz), 5.79
(1H,dd,J=5Hz, 8Hz), 6.0-7.1 (2H,m), 6.76 (1H,s),
7.20 (2H,s), 9.58 (1H,d,J=8Hz) (3) ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（３−メトキ
シメチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）チ
オメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性
体）。 IR (ヌジョール) : 1770, 1660, 1520 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.35 (3H,s), 3.53, 3.76 (2H,AB
q,J=18Hz), 3.83 (3H,s), 4.28, 4.56 (2H,ABq,J=14H
z), 4.56 (2H,s), 5.12 (1H,d,J=5Hz),5.74 (1H,dd,J=5
Hz, 8Hz), 6.71 (1H,s), 7.13 (2H,ブロード s), 9.51
(1H,d,J=8Hz) (4) ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（３−メチル
チオメチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）
チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒド
リル（シン異性体）。 IR (ヌジョール) : 1780, 1720, 1670, 1525 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 2.10 (3H,s), 3.30 (3H,s), 3.66,
3.83 (2H,ABq,J=18Hz), 3.84 (2H,s), 4.20, 4.46 (2
H,ABq,J=14Hz), 5.20 (1H,d,J=5Hz), 5.84 (1H,dd,J=5H
z, 9Hz), 6.73 (1H,s), 6.95 (1H,s), 7.36(10H,m), 9.
56 (1H,d,J=9Hz) (5) ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（５−エトキ
シカルボニル−４−メチルチアゾール−２−イル）チオ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
（シン異性体）。 IR (ヌジョール) : 1775, 1700, 1520 cm-1
【００５３】実施例７ ７−［２−ジフルオロメトキシイミノ−２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３
−（３−ヒドロキシメチル−１，２，４−チアジアゾー
ル−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸（シン異性体）（０．９５ｇ）、水（３ｍｌ）およ
びギ酸（１０ｍｌ）の混合物を氷冷下に３時間撹拌す
る。炭酸水素ナトリウムで中和後、混合物を水で希釈
し、酢酸エチルで３回洗浄する。水層を１０％塩酸でｐ
Ｈ４．５に調整し、大孔非イオン性吸着樹脂「ダイヤイ
オンＨＰ−２０」（商標：三菱化成社製）を使用するカ
ラムクロマトグラフィーに付す。カラムを水洗して３０
％イソプロピルアルコール水溶液で溶出する。目的化合
物を含む画分を凍結乾燥して、７−［２−ジフルオロメ
トキシイミノ−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド］−３−（３−ヒドロキシメチル−
１，２，４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム（シン異性
体）（０．２８ｇ）を得る。 IR (ヌジョール) : 3250 (ブロード), 1775, 1672 (ブ
ロード) cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.30, 3.63 (2H,ABq,J=18Hz), 4.3
8, 4.69 (2H,ABq,J=12Hz), 4.57 (2H,s), 5.03 (1H,d,J
=5Hz), 5.60 (1H,dd,J=5Hz, 8Hz),6.95 (1H,s), 7.07
(1H,t,J=72Hz), 7.35 (2H,ブロード s), 9.85(1H,d,J=8
Hz)
チルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３
−（３−ヒドロキシメチル−１，２，４−チアジアゾー
ル−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸（シン異性体）（０．９５ｇ）、水（３ｍｌ）およ
びギ酸（１０ｍｌ）の混合物を氷冷下に３時間撹拌す
る。炭酸水素ナトリウムで中和後、混合物を水で希釈
し、酢酸エチルで３回洗浄する。水層を１０％塩酸でｐ
Ｈ４．５に調整し、大孔非イオン性吸着樹脂「ダイヤイ
オンＨＰ−２０」（商標：三菱化成社製）を使用するカ
ラムクロマトグラフィーに付す。カラムを水洗して３０
％イソプロピルアルコール水溶液で溶出する。目的化合
物を含む画分を凍結乾燥して、７−［２−ジフルオロメ
トキシイミノ−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド］−３−（３−ヒドロキシメチル−
１，２，４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム（シン異性
体）（０．２８ｇ）を得る。 IR (ヌジョール) : 3250 (ブロード), 1775, 1672 (ブ
ロード) cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.30, 3.63 (2H,ABq,J=18Hz), 4.3
8, 4.69 (2H,ABq,J=12Hz), 4.57 (2H,s), 5.03 (1H,d,J
=5Hz), 5.60 (1H,dd,J=5Hz, 8Hz),6.95 (1H,s), 7.07
(1H,t,J=72Hz), 7.35 (2H,ブロード s), 9.85(1H,d,J=8
Hz)
【００５４】実施例８ 実施例７と同様にして下記化合物を得る。 ７−［２−ジフルオロメトキシイミノ−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（３−
メトキシメチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イ
ル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン
異性体）。 IR (ヌジョール) : 1770, 1670, 1525 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.35 (3H,s), 3.53, 3.79 (2H,AB
q,J=18Hz), 4.26, 4.58(2H,ABq,J=14Hz), 4.56 (2H,s),
5.16 (1H,d,J=5Hz), 5.78 (1H,dd,J=5Hz, 8Hz), 6.96
(1H,s), 7.07 (1H,t,J=71Hz), 7.28 (2H,ブロードs),
9.86 (1H,d,J=8Hz)
ノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（３−
メトキシメチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イ
ル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン
異性体）。 IR (ヌジョール) : 1770, 1670, 1525 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.35 (3H,s), 3.53, 3.79 (2H,AB
q,J=18Hz), 4.26, 4.58(2H,ABq,J=14Hz), 4.56 (2H,s),
5.16 (1H,d,J=5Hz), 5.78 (1H,dd,J=5Hz, 8Hz), 6.96
(1H,s), 7.07 (1H,t,J=71Hz), 7.28 (2H,ブロードs),
9.86 (1H,d,J=8Hz)
【００５５】実施例９ ７−［２−ジフルオロメトキシイミノ−２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３
−［３−｛（ＥおよびＺ）−３−ヒドロキシ−１−プロ
ペニル｝−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］チ
オメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性
体）（２．１ｇ）、アニソール（２ｍｌ）および塩化メ
チレン（６ｍｌ）の混合物に、トリフルオロ酢酸（４ｍ
ｌ）を氷冷撹拌下に加える。同温で２時間撹拌後、混合
物をジイソプロピルエーテル（５０ｍｌ）中に注ぐ。生
成する沈殿を濾取して酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（５
０ｍｌ）との混合物に溶解する。有機層を分取して炭酸
水素ナトリウム水溶液によりｐＨ７．２で抽出する。酢
酸エチルで２回洗浄後、水層を１Ｎ塩酸で酸性にしてｐ
Ｈ２．８にする。生成する沈殿を濾取、水洗し、五酸化
燐で減圧乾燥して、７−［２−ジフルオロメトキシイミ
ノ−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド］−３−［３−｛（ＥおよびＺ）−３−ヒドロキシ
−１−プロペニル｝−１，２，４−チアジアゾール−５
−イル］チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
（シン異性体）を得る。 mp : 160℃(分解) IR (ヌジョール) : 1770, 1680, 1530 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.56, 3.83 (2H,ABq,J=18Hz), 4.1
-5.0 (4H,m), 5.20(1H,d,J=5Hz), 5.83 (1H,dd,J=5Hz,
8Hz), 6.1-7.0 (2H,m), 7.03 (1H,s), 7.13 (1H,t,J=72
Hz), 7.35 (2H,s), 9.96 (1H,d,J=8Hz)
チルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３
−［３−｛（ＥおよびＺ）−３−ヒドロキシ−１−プロ
ペニル｝−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］チ
オメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性
体）（２．１ｇ）、アニソール（２ｍｌ）および塩化メ
チレン（６ｍｌ）の混合物に、トリフルオロ酢酸（４ｍ
ｌ）を氷冷撹拌下に加える。同温で２時間撹拌後、混合
物をジイソプロピルエーテル（５０ｍｌ）中に注ぐ。生
成する沈殿を濾取して酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（５
０ｍｌ）との混合物に溶解する。有機層を分取して炭酸
水素ナトリウム水溶液によりｐＨ７．２で抽出する。酢
酸エチルで２回洗浄後、水層を１Ｎ塩酸で酸性にしてｐ
Ｈ２．８にする。生成する沈殿を濾取、水洗し、五酸化
燐で減圧乾燥して、７−［２−ジフルオロメトキシイミ
ノ−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド］−３−［３−｛（ＥおよびＺ）−３−ヒドロキシ
−１−プロペニル｝−１，２，４−チアジアゾール−５
−イル］チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
（シン異性体）を得る。 mp : 160℃(分解) IR (ヌジョール) : 1770, 1680, 1530 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.56, 3.83 (2H,ABq,J=18Hz), 4.1
-5.0 (4H,m), 5.20(1H,d,J=5Hz), 5.83 (1H,dd,J=5Hz,
8Hz), 6.1-7.0 (2H,m), 7.03 (1H,s), 7.13 (1H,t,J=72
Hz), 7.35 (2H,s), 9.96 (1H,d,J=8Hz)
【００５６】実施例１０ 実施例９と同様にして、７−［２−ジフルオロメトキシ
イミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド］−３−（３−メチルチオメチル−
１，２，４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（シン異
性体）を処理することにより下記化合物を得る。 ７−［２−ジフルオロメトキシイミノ−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（３−
メチルチオメチル−１，２，４−チアジアゾール−５−
イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（シ
ン異性体）。 IR (ヌジョール) : 1770, 1675, 1520 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 2.10 (3H,s), 3.56, 3.76 (2H,AB
q,J=18Hz), 3.86 (2H,s), 4.26, 4.56 (2H,ABq,J=14H
z), 5.17 (1H,d,J=5Hz), 5.71 (1H,dd,J=5Hz, 9Hz), 6.
96 (1H,s), 7.08 (1H,t,J=71Hz), 7.30 (2H,s), 9.87(1
H,d,J=9Hz)
イミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド］−３−（３−メチルチオメチル−
１，２，４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（シン異
性体）を処理することにより下記化合物を得る。 ７−［２−ジフルオロメトキシイミノ−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（３−
メチルチオメチル−１，２，４−チアジアゾール−５−
イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（シ
ン異性体）。 IR (ヌジョール) : 1770, 1675, 1520 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 2.10 (3H,s), 3.56, 3.76 (2H,AB
q,J=18Hz), 3.86 (2H,s), 4.26, 4.56 (2H,ABq,J=14H
z), 5.17 (1H,d,J=5Hz), 5.71 (1H,dd,J=5Hz, 9Hz), 6.
96 (1H,s), 7.08 (1H,t,J=71Hz), 7.30 (2H,s), 9.87(1
H,d,J=9Hz)
【００５７】実施例１１ 実施例９と同様にして、７−［２−ジフルオロメトキシ
イミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド］−３−（５−エトキシカルボニル−
４−メチルチアゾール−２−イル）チオメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（シン異性体）
を処理することにより下記化合物を得る。 ７−［２−ジフルオロメトキシイミノ−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−［５−
エトキシカルボニル−４−メチルチアゾール−２−イ
ル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン
異性体）。 IR (ヌジョール) : 1775, 1680, 1530 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.26 (3H,t,J=7Hz), 2.59 (3H,s),
3.20, 3.78 (2H,ABq,J=18Hz), 4.26 (2H,q,J=7Hz), 4.
18, 4.63 (2H,ABq,J=14Hz), 5.17 (1H,d,J=5Hz), 5.79
(1H,dd,J=5Hz, 9Hz), 7.00 (1H,s),7.10 (1H,t,J=70H
z), 7.33 (2H,ブロード s), 9.92 (1H,d,J=9Hz)
イミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド］−３−（５−エトキシカルボニル−
４−メチルチアゾール−２−イル）チオメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（シン異性体）
を処理することにより下記化合物を得る。 ７−［２−ジフルオロメトキシイミノ−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−［５−
エトキシカルボニル−４−メチルチアゾール−２−イ
ル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン
異性体）。 IR (ヌジョール) : 1775, 1680, 1530 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.26 (3H,t,J=7Hz), 2.59 (3H,s),
3.20, 3.78 (2H,ABq,J=18Hz), 4.26 (2H,q,J=7Hz), 4.
18, 4.63 (2H,ABq,J=14Hz), 5.17 (1H,d,J=5Hz), 5.79
(1H,dd,J=5Hz, 9Hz), 7.00 (1H,s),7.10 (1H,t,J=70H
z), 7.33 (2H,ブロード s), 9.92 (1H,d,J=9Hz)
【００５８】実施例１２ 実施例９と同様にして、７−［２−メトキシイミノ−２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］
−３−（３−メチルチオメチル−１，２，４−チアジア
ゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリル（シン異性体）を処理すること
により下記化合物を得る。 ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド］−３−（３−メチルチオ
メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）チオ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性
体）。 IR (ヌジョール) : 1770, 1660, 1520 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 2.10 (3H,s), 3.56, 3.78 (2H,AB
q,J=18Hz), 3.83 (3H,s), 3.86 (2H,s), 4.26, 4.56 (2
H,ABq,J=14Hz), 5.13 (1H,d,J=5Hz),5.76 (1H,dd,J=5H
z, 9Hz), 6.73 (1H,s), 7.18 (2H,ブロード s), 8.54(1
H,d,J=9Hz)
−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］
−３−（３−メチルチオメチル−１，２，４−チアジア
ゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリル（シン異性体）を処理すること
により下記化合物を得る。 ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド］−３−（３−メチルチオ
メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）チオ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性
体）。 IR (ヌジョール) : 1770, 1660, 1520 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 2.10 (3H,s), 3.56, 3.78 (2H,AB
q,J=18Hz), 3.83 (3H,s), 3.86 (2H,s), 4.26, 4.56 (2
H,ABq,J=14Hz), 5.13 (1H,d,J=5Hz),5.76 (1H,dd,J=5H
z, 9Hz), 6.73 (1H,s), 7.18 (2H,ブロード s), 8.54(1
H,d,J=9Hz)
【００５９】実施例１３ 実施例９と同様にして、７−［２−メトキシイミノ−２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］
−３−（５−エトキシカルボニル−４−メチルチアゾー
ル−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ベンズヒドリル（シン異性体）を処理することによ
り下記化合物を得る。 ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド］−３−（５−エトキシカ
ルボニル−４−メチルチアゾール−２−イル）チオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）。 IR (ヌジョール) : 1775, 1710, 1650, 1530 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.24 (3H,t,J=7Hz), 2.58 (3H,s),
3.51, 3.73 (2H,ABq,J=18Hz), 4.25 (2H,q,J=7Hz), 4.
18, 4.61 (2H,ABq,J=14Hz), 5.13 (1H,d,J=5Hz), 5.76
(1H,dd,J=5Hz, 9Hz), 6.73 (1H,s), 7.18 (2H,ブロード
s), 9.54 (1H,d,J=9Hz)
−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］
−３−（５−エトキシカルボニル−４−メチルチアゾー
ル−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ベンズヒドリル（シン異性体）を処理することによ
り下記化合物を得る。 ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド］−３−（５−エトキシカ
ルボニル−４−メチルチアゾール−２−イル）チオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）。 IR (ヌジョール) : 1775, 1710, 1650, 1530 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.24 (3H,t,J=7Hz), 2.58 (3H,s),
3.51, 3.73 (2H,ABq,J=18Hz), 4.25 (2H,q,J=7Hz), 4.
18, 4.61 (2H,ABq,J=14Hz), 5.13 (1H,d,J=5Hz), 5.76
(1H,dd,J=5Hz, 9Hz), 6.73 (1H,s), 7.18 (2H,ブロード
s), 9.54 (1H,d,J=9Hz)
【００６０】実施例１４ ７−［２−ジフルオロメトキシイミノ−２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３
−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリル（シン異性体）（７．０１ｇ）のアセトニトリ
ル（４０ｍｌ）溶液に、沃化ナトリウム（３．６ｇ）を
室温で加える。３０分間撹拌後、この溶液に５−メルカ
プト−３−メチルチオメチル−１，２，４−チアジアゾ
ール（２．８６ｇ）を加える。この溶液を室温で１．５
時間撹拌し、水と酢酸エチルとの混合物中に注ぐ。酢酸
エチル溶液を水洗して不溶物を除去し、次いで有機溶媒
溶液を硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮する。残渣
をシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーに付
し、塩化メチレンと酢酸エチルとの混液（１０：１）で
溶出して、７−［２−ジフルオロメトキシイミノ−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド］−３−（３−メチルチオメチル−１，２，４−チ
アジアゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸ベンズヒドリル（シン異性体）（４．１
３ｇ）を得る。 IR (ヌジョール) : 1770, 1675, 1530 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 2.10 (3H,s), 3.66, 3.89 (2H,AB
q,J=18Hz), 3.69 (2H,s), 4.20, 4.50 (2H,ABq,J=14H
z), 5.20 (1H,d,J=5Hz), 5.74 (1H,dd,J=5Hz, 9Hz), 6.
92 (1H,s), 6.96 (1H,s), 7.03 (1H,t,J=70Hz), 8.89(1
H,s), 9.86 (1H,d,J=9Hz), 7.36 (25H,m)
チルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３
−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリル（シン異性体）（７．０１ｇ）のアセトニトリ
ル（４０ｍｌ）溶液に、沃化ナトリウム（３．６ｇ）を
室温で加える。３０分間撹拌後、この溶液に５−メルカ
プト−３−メチルチオメチル−１，２，４−チアジアゾ
ール（２．８６ｇ）を加える。この溶液を室温で１．５
時間撹拌し、水と酢酸エチルとの混合物中に注ぐ。酢酸
エチル溶液を水洗して不溶物を除去し、次いで有機溶媒
溶液を硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮する。残渣
をシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーに付
し、塩化メチレンと酢酸エチルとの混液（１０：１）で
溶出して、７−［２−ジフルオロメトキシイミノ−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド］−３−（３−メチルチオメチル−１，２，４−チ
アジアゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸ベンズヒドリル（シン異性体）（４．１
３ｇ）を得る。 IR (ヌジョール) : 1770, 1675, 1530 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 2.10 (3H,s), 3.66, 3.89 (2H,AB
q,J=18Hz), 3.69 (2H,s), 4.20, 4.50 (2H,ABq,J=14H
z), 5.20 (1H,d,J=5Hz), 5.74 (1H,dd,J=5Hz, 9Hz), 6.
92 (1H,s), 6.96 (1H,s), 7.03 (1H,t,J=70Hz), 8.89(1
H,s), 9.86 (1H,d,J=9Hz), 7.36 (25H,m)
【００６１】実施例１５ 実施例１４と同様にして下記化合物を得る。 (1) ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−ホルムアミ
ドチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（３−
メチルチオメチル−１，２，４−チアジアゾール−５−
イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベン
ズヒドリル（シン異性体）。 IR (ヌジョール) : 1780, 1670, 1540 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 2.10 (3H,s), 3.69, 3.92 (2H,AB
q,J=18Hz), 3.83 (2H,s), 3.89 (3H,s), 4.20, 4.46 (2
H,ABq,J=14Hz), 5.23 (1H,d,J=5Hz),5.92 (1H,dd,J=5H
z, 9Hz), 6.97 (1H,s), 7.36 (10H,m), 7.43 (1H,s),8.
50 (1H,s), 9.68 (1H,d,J=9Hz) (2) ７−［２−ジフルオロメトキシイミノ−２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］
−３−（５−エトキシカルボニル−４−メチルチアゾー
ル−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ベンズヒドリル（シン異性体）。 IR (ヌジョール) : 1780, 1700, 1520 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.23 (3H,t,J=7Hz), 2.52 (3H,s),
3.49, 3.76 (2H,ABq,J=18Hz), 4.20 (2H,q,J=7Hz), 4.
17, 4.45 (2H,ABq,J=14Hz), 5.17 (1H,d,J=5Hz), 5.71
(1H,dd,J=5Hz, 9Hz), 6.89 (1H,s), 6.94 (1H,s), 7.00
(1H,t,J=70Hz), 7.30 (25H,m), 8.86 (1H,s), 9.81 (1
H,d,J=9Hz) (3) ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−ホルムアミ
ドチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（５−
エトキシカルボニル−４−メチルチアゾール−２−イ
ル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリル（シン異性体）。 IR (ヌジョール) : 1785, 1700, 1540 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.26 (3H,t,J=7Hz), 2.57 (3H,s),
3.73 (2H,d,J=2Hz),4.25 (2H,q,J=7Hz), 4.17, 4.50
(2H,ABq,J=14Hz), 5.23 (1H,d,J=5Hz),5.92 (1H,dd,J=5
Hz, 9Hz), 6.93 (1H,s), 7.35 (11H,m), 8.52 (1H,s),
9.69 (1H,d,J=9Hz)
ドチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（３−
メチルチオメチル−１，２，４−チアジアゾール−５−
イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベン
ズヒドリル（シン異性体）。 IR (ヌジョール) : 1780, 1670, 1540 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 2.10 (3H,s), 3.69, 3.92 (2H,AB
q,J=18Hz), 3.83 (2H,s), 3.89 (3H,s), 4.20, 4.46 (2
H,ABq,J=14Hz), 5.23 (1H,d,J=5Hz),5.92 (1H,dd,J=5H
z, 9Hz), 6.97 (1H,s), 7.36 (10H,m), 7.43 (1H,s),8.
50 (1H,s), 9.68 (1H,d,J=9Hz) (2) ７−［２−ジフルオロメトキシイミノ−２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］
−３−（５−エトキシカルボニル−４−メチルチアゾー
ル−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ベンズヒドリル（シン異性体）。 IR (ヌジョール) : 1780, 1700, 1520 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.23 (3H,t,J=7Hz), 2.52 (3H,s),
3.49, 3.76 (2H,ABq,J=18Hz), 4.20 (2H,q,J=7Hz), 4.
17, 4.45 (2H,ABq,J=14Hz), 5.17 (1H,d,J=5Hz), 5.71
(1H,dd,J=5Hz, 9Hz), 6.89 (1H,s), 6.94 (1H,s), 7.00
(1H,t,J=70Hz), 7.30 (25H,m), 8.86 (1H,s), 9.81 (1
H,d,J=9Hz) (3) ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−ホルムアミ
ドチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（５−
エトキシカルボニル−４−メチルチアゾール−２−イ
ル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリル（シン異性体）。 IR (ヌジョール) : 1785, 1700, 1540 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.26 (3H,t,J=7Hz), 2.57 (3H,s),
3.73 (2H,d,J=2Hz),4.25 (2H,q,J=7Hz), 4.17, 4.50
(2H,ABq,J=14Hz), 5.23 (1H,d,J=5Hz),5.92 (1H,dd,J=5
Hz, 9Hz), 6.93 (1H,s), 7.35 (11H,m), 8.52 (1H,s),
9.69 (1H,d,J=9Hz)
Claims (1)
- 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、Ｒ3 はカルボキシ基または保護されたカルボキ
シ基、Ｒ4 は式： 【化２】 ｛式中、Ｒ5 は低級アルケニル基、ヒドロキシ（低級）
アルケニル基、ヒドロキシ（低級）アルキル基、低級ア
ルコキシ（低級）アルキル基または低級アルキルチオ
（低級）アルキル基を意味する｝で示される基または
式： 【化３】 （式中、Ｒ6 は低級アルキル基、Ｒ7 は保護されたカル
ボキシ基を意味する）で示される基を意味する］で示さ
れる化合物およびその塩。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB868616002A GB8616002D0 (en) | 1986-07-01 | 1986-07-01 | Cephem compounds |
| GB8616002 | 1986-07-01 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62154140A Division JPH0713073B2 (ja) | 1986-07-01 | 1987-06-19 | 新規セフェム化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07165766A JPH07165766A (ja) | 1995-06-27 |
| JP2518546B2 true JP2518546B2 (ja) | 1996-07-24 |
Family
ID=10600345
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62154140A Expired - Lifetime JPH0713073B2 (ja) | 1986-07-01 | 1987-06-19 | 新規セフェム化合物 |
| JP6177812A Expired - Lifetime JP2518546B2 (ja) | 1986-07-01 | 1994-07-29 | 新規セフェム化合物 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62154140A Expired - Lifetime JPH0713073B2 (ja) | 1986-07-01 | 1987-06-19 | 新規セフェム化合物 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPH0713073B2 (ja) |
| GB (1) | GB8616002D0 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH11124384A (ja) * | 1997-10-17 | 1999-05-11 | Otsuka Chem Co Ltd | ３−セフェム化合物の製造法 |
| DE10332288B4 (de) * | 2003-07-16 | 2009-07-30 | Skw Stickstoffwerke Piesteritz Gmbh | Verwendung von 1,2,4-Thiadiazol-5-thioverbindungen und deren Derivate als Ureaseinhibitoren |
-
1986
- 1986-07-01 GB GB868616002A patent/GB8616002D0/en active Pending
-
1987
- 1987-06-19 JP JP62154140A patent/JPH0713073B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-07-29 JP JP6177812A patent/JP2518546B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6322094A (ja) | 1988-01-29 |
| GB8616002D0 (en) | 1986-08-06 |
| JPH0713073B2 (ja) | 1995-02-15 |
| JPH07165766A (ja) | 1995-06-27 |
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