JPH0240678B2 - - Google Patents
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Description
この発明は、抗菌剤として有用な一般式
（式中、R1はアミノ又は保護されたアミノ、R2
はシンナミル又は１〜２個のハロゲン、アミノ
（低級）アルキルもしくは保護されたアミノ（低
級）アルキルを有しているベンジル、R3はカル
ボキシ又は保護されたカルボキシ、R4は低級ア
ルカノイルオキシ又はチアジゾリルチオをそれぞ
れ意味する。） で示される３―セフエム化合物、その塩類、それ
らの製造法およびそれらを有効成分とする細菌感
染症予防・治療剤に関するものである。 本発明の目的物質（）は新規であり、下記方
法１〜４によつて製造される。 （式中、R1、R2、R3及びR4は夫々前と同じ意
味、R1aは保護されたアミノ、X′は式R4′―Ｓ―
（式中、R4′はチアジアゾリル基）で示される基で
置換され得る基をそれぞれ意味し、R4′は前と同
じ意味である。） 出発物質のうち化合物（）は新規であり、下
記図式で示す製造法によつて製造することができ
る。 （式中、R1、R1a及びR2は夫々前と同じ意味、Ｚ
は保護されたカルボキシ、Ｙはハロゲンをそれぞ
れ意味する） 式（）、（ｂ）、（ｆ）で示される目的物質
並びに、式（ａ）、（ｅ）、（）、（ａ）、（
a′）、（ｂ）、（）、（）、（）〜（XII）で
示さ
れる出発物質については、それらのチアゾール基
に基づく互変異性体を含むものと理解すべきであ
る。即ち目的物質及び出発物質において式
はシンナミル又は１〜２個のハロゲン、アミノ
（低級）アルキルもしくは保護されたアミノ（低
級）アルキルを有しているベンジル、R3はカル
ボキシ又は保護されたカルボキシ、R4は低級ア
ルカノイルオキシ又はチアジゾリルチオをそれぞ
れ意味する。） で示される３―セフエム化合物、その塩類、それ
らの製造法およびそれらを有効成分とする細菌感
染症予防・治療剤に関するものである。 本発明の目的物質（）は新規であり、下記方
法１〜４によつて製造される。 （式中、R1、R2、R3及びR4は夫々前と同じ意
味、R1aは保護されたアミノ、X′は式R4′―Ｓ―
（式中、R4′はチアジアゾリル基）で示される基で
置換され得る基をそれぞれ意味し、R4′は前と同
じ意味である。） 出発物質のうち化合物（）は新規であり、下
記図式で示す製造法によつて製造することができ
る。 （式中、R1、R1a及びR2は夫々前と同じ意味、Ｚ
は保護されたカルボキシ、Ｙはハロゲンをそれぞ
れ意味する） 式（）、（ｂ）、（ｆ）で示される目的物質
並びに、式（ａ）、（ｅ）、（）、（ａ）、（
a′）、（ｂ）、（）、（）、（）〜（XII）で
示さ
れる出発物質については、それらのチアゾール基
に基づく互変異性体を含むものと理解すべきであ
る。即ち目的物質及び出発物質において式
【式】（式中、R1は前と同じ意味）で示
される基が式
【式】
（式中R1は前と同じ意味）で示される基の状態
であるときは式
であるときは式
【式】はその互変異性構
造である式
【式】
（式中、R1bはイミノ又は保護されたイミノ）で
示される。即ち上記の各基(A)、(B)は、下記平衡式
によつて示されるいわゆる互変異性の関係にあ
る。 （式中、R1、R1bは前と同じ意味） 上記した様な２―アミノチアゾール化合物と２
―イミノチアゾリン化合物との間の互変異性は文
献上広く知られており、上記異性体が均等物であ
ること、交互に容易に変換し得ることは当業者に
とつて自明のことである。従つてそれらは化合物
自身として同一のカテゴリーに属するものと認識
されるべきである。従つてまた、出発物質及び目
的物質のいずれにおいても、それら互変異性体は
明らかに本発明の範囲に含まれる。本明細書及び
実施例中の説明では、この様な互変異性体を含む
出発物質及び目的物質は、便宜上これらのうちの
一方の表現、即ち
示される。即ち上記の各基(A)、(B)は、下記平衡式
によつて示されるいわゆる互変異性の関係にあ
る。 （式中、R1、R1bは前と同じ意味） 上記した様な２―アミノチアゾール化合物と２
―イミノチアゾリン化合物との間の互変異性は文
献上広く知られており、上記異性体が均等物であ
ること、交互に容易に変換し得ることは当業者に
とつて自明のことである。従つてそれらは化合物
自身として同一のカテゴリーに属するものと認識
されるべきである。従つてまた、出発物質及び目
的物質のいずれにおいても、それら互変異性体は
明らかに本発明の範囲に含まれる。本明細書及び
実施例中の説明では、この様な互変異性体を含む
出発物質及び目的物質は、便宜上これらのうちの
一方の表現、即ち
【式】
をもつて表わす。
更に目的物質（）、（ｂ）、（ｆ）及び出発
物質（ａ）、（ｅ）、（）、（ａ）、（a′
）、
（ｂ）、（）〜（）、（）〜（XII）は、シン
異性体、アンチ異性体及びそれらの混合物を含
む。例えば目的物質（）について示すと、シン
異性体は、分子中に部分構造 を有するものであり、対応するアンチ異性体は分
子中に部分構造 を有するものであり、本発明の説明において、シ
ン異性体とアンチ異性体を便宜的に１つの表現で
説明する場合には、部分構造 によつて表わす。 その他の上記原料物質及び目的物質についての
シン異性体及びアンチ異性体は、化合物（）に
ついて説明した幾何異性体と同じである。 目的の３―セフエム化合物（）の塩類として
は、金属塩［例えばアルカリ金属塩（例えばナト
リウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩
（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等）］、ア
ンモニウム塩等の無機塩、有機アミン塩（例えば
トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、エタ
ノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、ピリジ
ン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、
Ｎ，N′―ジベンジルエチレンジアミン塩等）、有
機酸塩（例えば酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸
塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、トルエンスルホン酸塩等）等の有機塩、無機
酸塩（例えば塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、燐酸塩
等）、アミノ酸（例えばアルギニン、アスパラギ
ン酸、グルタミン酸等）との塩等が例示される。 本明細書の前・後記の説明において、本発明の
範囲内に含められる各種の基の例示については以
下の如く説明される。 「低級」の用語は、他に特別の定義をしない限
り１〜６個の炭素数を有するものを意味する。 好適な保護されたアミノ基の例としては、アシ
ルアミノ、又はアシル以外の常用保護基例えばア
リール（低級）アルキル（例えばベンジル、トリ
チル等）等で置換されたアミノを含む。 好適な保護されたイミノとしては、アシルイミ
ノ、又はアシル以外の常用保護基、例えばアリー
ル（低級）アルキル（例えばベンジル、トリチル
等）等で置換されたイミノを含む。 「アシルアミノ」、「アシルイミノ」及び「アシ
ルオキシ」の各用語における好適なアシル部分と
しては、カルバモイル、脂肪族アシル、芳香族或
は複素環式基を含むアシルを含む。上記アシルの
好適な例としては、低級アルカノイル（例えばホ
ルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イ
ソブチリル、バレリル、イソバレリル、オキザリ
ル、サクシニル、ピバロイル、ヘキサノイル等）、
好ましくは炭素数１〜４、より好ましくは炭素数
１〜２のもの；炭素数２〜７個の低級アルコキシ
カルボニル（例えばメトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、プロポキシカルボニル、１―シク
ロプロピルエトキシカルボニル、イソプロポキシ
カルボニル、ブトキシカルボニル、第３級ブトキ
シカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、第３
級ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカ
ルボニル等）；低級アルカンスルホニル（例えば
メシル、エタンスルホニル、プロパンスルホニ
ル、イソプロパンスルホニル、ブタンスルホニル
等）；アレーンスルホニル（例えばベンゼンスル
ホニル、トシル等）；アロイル（例えばベンゾイ
ル、トルオイル、ナフトイル、フタロイル、イン
ダンカルボニル等）；アリール（低級）アルカノ
イル（例えばフエニルアセチル、フエニルプロピ
オニル等）；アリール（低級）アルコキシカルボ
ニル（例えばベンジルオキシカルボニル、フエネ
チルオキシカルボニル等）；等が例示される。 上記アシル部分は１〜３個の適当な置換分例え
ばハロゲン（例えば塩素、臭素、沃素或は弗素）、
ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、低級アルコキシ
（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ
プロポキシ等）、低級アルキル（例えばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル等）、
低級アルケニル（例えばビニル、アリル等）、ア
リール（例えばフエニル、トリル等）等を有して
いてもよい。 「低級アルカノイルオキシ」における低級アル
カノイル部分の例示としては、上述のものと同じ
ものが挙げられる。 好適な低級アルキルとは、分岐されているもの
も含み、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチル、
ペンチル、ヘキシル等が例示され、好ましいのは
炭素数１〜４、より好ましくは炭素数１〜２個の
低級アルキルである。 好適な保護されたカルボキシとは、エステル化
されたカルボキシを含み、上記エステル部分とし
ては、低級アルキルエステル（例えばメチルエス
テル、エチルエステル、プロピルエステル、イソ
プロピルエステル、ブチルエステル、イソブチル
エステル、第３級ブチルエステル、ペンチルエス
テル、第３級ペンチルエステル、ヘキシルエステ
ル、１―シクロプロピルエチルエステル等）、こ
こで低級アルキル部分は１〜４個の炭素を有する
ものが好ましい；低級アルケニルエステル（例え
ばビニルエステル、アリルエステル等）；低級ア
ルキニルエステル（例えばエチニルエステル、プ
ロピニルエステル等）；モノ（又はジ又はトリ）
ハロ（低級）アルキルエステル（例えば２―ヨー
ドエチルエステル、２，２，２―トリクロロエチ
ルエステル等）；低級アルカノイルオキシ（低級）
アルキルエステル（例えばアセトキシメチルエス
テル、プロピオニルオキシメチルエステル、ブチ
リルオキシメチルエステル、バレリルオキシメチ
ルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、
ヘキサノイルオキシメチルエステル、２―アセト
キシエチルエステル、２―プロピオニルオキシエ
チルエステル等）；低級アルカンスルホニル（低
級）アルキルエステル（例えばメシルメチルエス
テル、２―メシルエチルエステル等）；アリール
（低級）アルキルエステル［例えばフエニル（低
級）アルキルエステルで、これらは１又はそれ以
上の適当な置換分を有していてもよい（例えばベ
ンジルエステル、４―メトキシベンジルエステ
ル、４―ニトロベンジルエステル、フエネチルエ
ステル、トリチルエステル、ジフエニルメチルエ
ステル、ビス（メトキシフエニル）メチルエステ
ル、３，４―ジメトキシベンジルエステル、４―
ヒドロキシ―３，５―ジ第３級ブチルベンジルエ
ステル）］；１又はそれ以上の適当な置換分を有し
ていてもよいアリールエステル（例えばフエニル
エステル、トリルエステル、第３級ブチルフエニ
ルエステル、キシリルエステル、メシチルエステ
ル、クメニルエステル等）等が例示される。保護
されたカルボキシの好適な例としては、炭素数２
〜７個の低級アルコキシカルボニル（例えばメト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキ
シカルボニル、ブトキシカルボニル、第３級ブト
キシカルボニル、第３級ペンチルオキシカルボニ
ル、ヘキシルオキシカルボニル等）、好ましくは
炭素数２〜５個のものが挙げられる。 R2におけるベンジルの有している置換基とし
ては、ハロゲン（例えば塩素、臭素、沃素或は弗
素）、アミノ（低級）アルキル（例えばアミノメ
チル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブ
チル等）、保護されたアミノ（低級）アルキル
［ここで保護されたアミノとは前述の通りで、好
ましくは低級アルコキシカルボニルアミノ（低
級）アルキル（例えばメトキシカルボニルアミノ
メチル、エトキシカルボニルアミノメチル、第３
級ブトキシカルボニルアミノメチル等］等が挙げ
られる。 好適なハロゲンには、塩素、臭素、弗素及び沃
素が含まれる。 好適な酸残基には、上記ハロゲン、低級アルカ
ンスルホニルオキシ（例えばメシルオキシ、エタ
ンスルホニルオキシ等）、アレーンスルホニルオ
キシ（例えばベンゼンスルホニルオキシ、ｐ―ト
ルエンスルホニルオキシ等）等が含まれる。 好ましいアルカリ金属としては、ナトリウム、
カリウム等が例示される。 X′の好ましい例としては、アジド、上記ハロ
ゲン及びアシルオキシ等が例示される。 上記で説明し且つ例示した目的物質における各
基の好適例のうち、特に好ましいのは下記の通り
である。 R1の好適例はアミノ又はアシルアミノ［より
好ましいのは低級アルカノイルアミノ又はハロ
（低級）アルカノイルアミノ］であり；R3の好適
例はカルボキシである。 この発明の目的物質の製造方法は以下詳述する
通りである。 方法 １ 目的物質（）またはその塩類は、化合物
（）もしくはそのアミノにおける反応性誘導体
又はそれらの塩類に、化合物（）もしくはその
カルボキシにおける反応性誘導体又はそれらの塩
類を作用させることによつて製造することができ
る。 化合物（）のアミノにおける反応性誘導体に
は、化合物（）にアセト酢酸等のカルボニル化
合物を反応させて得られるシツフ塩基型のイミノ
若しくはエナミン型の互変異性体；化合物（）
にトリメチルシリルアセトアミド、ビス（トリメ
チルシリル）アセトアミド等のシリル化合物を反
応させることによつて得られるシリル化合物；化
合物（）と３塩化燐やホスゲン等との反応によ
つて得られる誘導体等が含まれる。 化合物（）及び（）の好適な塩類として
は、酸付加塩、例えば有機酸塩（例えば酢酸塩、
マレイン酸塩、酒石酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、トルエンスルホン酸塩等）或は無機酸塩（例
えば塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、燐酸塩等）；金属
塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウ
ム塩、マグネシウム塩等）；アンモニウム塩；有
機アミン塩（例えばトリエチルアミン塩、ジシク
ロヘキシルアミン塩等）等が挙げられる。 化合物（）のカルボキシにおける反応性誘導
体の好適例としては、酸ハライド、酸無水物、活
性アミド、活性エステルが含まれ、例えば酸クロ
リド；酸アジド；置換燐酸（例えばジアルキル燐
酸、フエニル燐酸、ジフエニル燐酸、ジベンジル
燐酸、ハロゲン化燐酸等）、ジアルキル亜燐酸、
亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、アルキル炭酸、脂肪族
カルボン酸（例えばピバリン酸、吉草酸、イソ吉
草酸、２―エチル酪酸、トリクロル酢酸等）、芳
香族カルボン酸（例えば安息香酸等）等との混合
酸無水物；対称型酸無水物；イミダゾール、４―
置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリア
ゾール或はテトラゾール等との活性アミド；又は
活性エステル（例えばシアノメチルエステル、メ
トキシメチルエステル、ジメチルイミノメチル
［（CH3）2N+＝CH−］エステル、ビニルエステ
ル、プロパルギルエステル、ｐ―ニトロフエニル
エステル、２，４―ジニトロフエニルエステル、
トリクロロフエニルエステル、ペンタクロロフエ
ニルエステル、メシルフエニルエステル、フエニ
ルアゾフエニルエステル、フエニルチオエステ
ル、ｐ―ニトロフエニルチオエステル、ｐ―クレ
ジルチオエステル、カルボキシメチルチオエステ
ル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペ
リジルエステル、８―キノリルチオエステル等）
若しくはＮ―ヒドロキシ化合物（例えばＮ，Ｎ―
ジメチルヒドロキシルアミン、１―ヒドロキシ―
２―（1H）―ピリドン、Ｎ―ヒドロキシサクシ
ンイミド、Ｎ―ヒドロキシフタルイミド、１―ヒ
ドロキシ―６―クロロ―1H―ベンゾトリアゾー
ル等）とのエステルが例示される。これらの反応
性誘導体は、使用する化合物（）の種類に応じ
て任意に選択される。 反応は常用溶媒、例えば水、アセトン、ジオキ
サン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチ
レン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸
エチル、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド、ピリジ
ン或は反応の進行に悪影響を与えない他の有機溶
媒等の存在下に行なうのが一般的であり、これら
は混合して用いることもある。 化合物（）を遊離酸又はその塩類の形で作用
させるときは、一般的な縮合剤、例えばＮ，
N′―ジシクロヘキシルカルボジイミド；Ｎ―シ
クロヘキシル―N′―モルホリノエチルカルボジ
イミド；Ｎ―シクロヘキシル―N′―（４―ジエ
チルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド；
Ｎ，N′―ジエチルカルボジイミド；Ｎ，N′―ジ
イソプロピルカルボジイミド；Ｎ―エチル―
N′―（３―ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド；Ｎ，Ｎ―カルボニルビス―（２―メチル
イミダゾール）；ペンタメチレンケテン―Ｎ―シ
クロヘキシルイミン；ジフエニルケテン―Ｎ―シ
クロヘキシルイミン；エトキシアセチレン；１―
アルコキシ―１―クロロエチレン；トリアルキル
亜燐酸；ポリ燐酸エチル；ポリ燐酸イソプロピ
ル；オキシ塩化燐、３塩化燐；塩化チオニル；塩
化オキサリル；トリフエニルホスフイン；２―エ
チル―７―ヒドロキシベンズイソキサゾリウム
塩；２―エチル―５―（ｍ―スルホフエニル）イ
ソキサゾリウム水酸化物分子内塩；１―（ｐ―ク
ロロベンゼンスルホニルオキシ）―６―クロロ―
1H―ベンゾトリアゾール；ジメチルホルムアミ
ドと塩化チオニル、ホスゲン、オキシ塩化燐との
反応によつて得られるいわゆるビルスマイヤー試
薬；等の存在下に行なうのが好ましい。 又反応は、有機又は無機塩基例えば炭酸水素ア
ルカリ金属、トリ（低級）アルキルアミン、ピリ
ジン、Ｎ―（低級）アルキルモリホリン、Ｎ，Ｎ
―ジ（低級）アルキルベンジルアミン等の存在下
に行なうこともできる。反応温度は特に制限され
ず、通常は冷却ないし室温下に進行する。 この反応では、化合物（）に対して、出発物
質（）のシン異性体を、例えば上記ビルスマイ
ヤー試薬の存在下に中性付近で反応させることに
よつて、目的物質（）の対応するシン異性体を
製造することができる。 方法 ２ 目的物質（ｂ）またはその塩類は、化合物
（ａ）またはその塩類をアミノ保護基の脱離反
応に付すことによつて製造することができる。 化合物（ａ）の塩としては、上記した様な金
属塩、アンモニウム塩、有機アミン塩等が挙げら
れる。 この脱離反応は、常法に従つて行なわれ、例え
ば加水分解；還元；保護基がアシルである場合に
おいて化合物（ａ）をイミノハロゲン化剤と反
応させ、次いでイミノエーテル化剤と反応させ、
必要であれば更に加水分解する方法等が採用され
る。 加水分解は、酸、塩基或はヒドラジンのいずれ
かを用いる方法を含み、これらの方法は、脱離さ
れるべき保護基の種類に応じて適宜選択される。 これらの方法のうち、酸を用いる方法はもつと
も一般的なもので、例えば置換若しくは非置換ア
ルコキシカルボニル（例えば第３級ブトキシカル
ボニル、第３級ペンチルオキシカルボニル等）、
アルカノイル（例えばホルミル、アセチル等）、
シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置
換アラルコキシカルボニル（例えばベンジルオキ
シカルボニル、置換ベンジルオキシカルボニル
等）、置換フエニルチオ、置換アラルキリデン、
置換アルキリデン、置換シクロアルキリデン等の
保護基を脱離するに当つての好ましい方法であ
る。好ましい酸としては蟻酸、トリフルオロ酢
酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ―トルエンスルホン
酸、塩酸等の有機又は無機酸が挙げられるが、特
に好ましいのは常法例えば減圧蒸留によつて反応
系から容易に除去できるもの、例えば蟻酸、トリ
フルオロ酢酸、塩酸等である。反応に用いる酸
は、脱離されるべき保護基の種類に応じて適宜選
択される。酸を用いて脱離反応を行なうときは、
溶媒の存在下又は非存在下に遂行することがで
き、好ましい溶媒としては、有機溶媒、水或はこ
れらの混合溶媒が全て用いられる。トリフルオロ
酢酸を用いるときは、アニソールの存在下に脱離
反応を行なうのが好ましい。 ヒドラジンを用いる加水分解は、サクシニル或
はフタロイルの様な保護基の脱離反応に適用され
る。 塩基を用いる脱離反応は、アシル、例えばハロ
アルカノイル（例えばトリフルオロアセチル等）
の脱離に当つて適用される。好ましい塩基は無機
及び有機の塩基を含み、塩基を用いる加水分解
は、水、親水性有機溶媒或はこれらの混合溶媒中
で行なわれる。好ましい塩基は酢酸アルカリ金属
である。 保護基のうち、アシルは上記加水分解又は他の
一般的加水分解によつて脱離することができる。
アシルがハロゲン置換アルコキシカルボニル又は
８―キノリルオキシカルボニルの場合は、銅、亜
鉛等の重金属で処理することによつて脱離され
る。 還元的脱離は、ハロアルコキシカルボニル（例
えばトリクロロエトキシカルボニル等）、置換若
しくは非置換アラルコキシカルボニル（例えばベ
ンジルオキシカルボニル、置換ベンジルオキシカ
ルボニル等）、２―ピリジンメトキシカルボニル
等の保護基の脱離に適用される。適当な還元法と
しては、水素化ほう素アルカリ金属（例えば水素
化ほう素ナトリウム等）等による還元がある。 保護基のうちアシルは、イミノハロゲン化剤
（例えばオキシ塩化燐、５塩化燐等）、次いでイミ
ノエーテル化剤例えば低級アルカノール（例えば
メタノール、エタノール等）で処理し、必要であ
れば更に加水分解することによつて脱離させるこ
ともできる。反応温度は制限されず、アミノ保護
基の種類及び上記脱離反応の種類によつて適宜選
択することができるが、本反応は緩和な条件下例
えば、冷却、室温又は若干の加温下程度で行なう
のが望ましい。 反応条件によつては反応の進行中又は後処理中
に、保護されたカルボキシが遊離のカルボキシに
変換されることがあり、又R2で示されるアリー
ル（低級）アルキル上の置換基である保護された
アミノ（低級）アルキルがアミノ（低級）アルキ
ルに変換されることもあるが、これらの様な場合
も本発明の範囲に含まれる。 方法 ３ 目的物質（ｆ）またはその塩類は、化合物
（ｅ）またはその塩類の化合物（）または
そのメルカプトにおける反応性誘導体を作用させ
ることによつて得られる。 化合物（ｅ）の好適塩としては、化合物
（）に対して例示されたものがそのまま挙げら
れる。 化合物（）のメルカプトにおける反応性誘
導体の好適例としてはアルカリ金属塩（例えばナ
トリウム塩、カリウム塩類）等の金属塩が挙げら
れる。 この反応は溶媒中で行なうことができ、該溶媒
としては、水、燐酸緩衝液、アセトン、クロロホ
ルム、ニトロベンゼン、塩化メチレン、塩化エチ
レン、ジメチルホルムアミド、メタノール、エタ
ノール、エーテル、テトラヒドロフラン、ジメチ
ルスルホキシド、或はこの反応に悪影響を与えな
い、殊に強い極性を有する溶媒が用いられる。こ
れら溶媒のうち親水性の溶媒は水と混合して用い
てもよく、反応は中性付近で行なうのが好まし
い。化合物（ｅ）や化合物（）を遊離の状
態で用いるときは、水酸化アルカリ金属、炭酸ア
ルカリ金属、炭酸水素アルカリ金属等の無機塩
基、又はトリアルキルアミン等の有機塩基等の塩
基の存在下に反応を行なうのが好ましい。反応温
度は制限されず、室温、加温又は若干の加熱下に
行なわれる。 保護基の種類及び／又は反応条件によつては
R1で示される保護されたアミノが遊離のアミノ
に変換されることがあるが、この様な場合も本発
明の範囲に含まれる。 化合物（）と化合物（）の反応は、通常、
水、アルコール或はこれらの混合物の様な溶媒中
で行なわれる。反応温度は限定されないが、通常
冷却下ないし加熱下の条件で行なわれる。 目的物質（）が４位における遊離酸の形で得
られた場合、及び／又は目的物質が遊離のアミノ
基を有する場合、常法により、上記の様な塩類に
導くことができる。 本発明の目的物質及びその塩類は全て新規化合
物であり、グラム陽性菌及びグラム陰性菌を含む
広範囲の病原性微生物の発育を阻止して高い抗菌
活性を示し、抗菌剤として有用である。 次に目的物質（）の有用性を示す為に、代表
的化合物の試験管内抗菌活性を記す。 試験化合物 (1) ７―［２―（４―アミノメチルベンジルオキ
シイミノ）―２―（２―アミノチアゾール―４
―イル）アセトアミド］―３―（１，３，４―
チアジアゾール―２―イル）チオメチル―３―
セフエム―４―カルボン酸（シン異性体） 試験管内抗菌活性 試験方法 試験管内抗菌活性を下記の寒天平板希釈法によ
つて求めた。 トリプチケース・ソーイ・ブロス（菌数108
個／ml）中で一夜培養した試験菌株の一白金耳を
ハート・インフユージヨン・アガー（HI―寒天）
に接種した。この培地には抗菌剤が各濃度で含ま
れており、37℃で20時間培養した後最低発育阻止
濃度（MIC）を測定した。（単位：μｇ／ml） 試験結果
物質（ａ）、（ｅ）、（）、（ａ）、（a′
）、
（ｂ）、（）〜（）、（）〜（XII）は、シン
異性体、アンチ異性体及びそれらの混合物を含
む。例えば目的物質（）について示すと、シン
異性体は、分子中に部分構造 を有するものであり、対応するアンチ異性体は分
子中に部分構造 を有するものであり、本発明の説明において、シ
ン異性体とアンチ異性体を便宜的に１つの表現で
説明する場合には、部分構造 によつて表わす。 その他の上記原料物質及び目的物質についての
シン異性体及びアンチ異性体は、化合物（）に
ついて説明した幾何異性体と同じである。 目的の３―セフエム化合物（）の塩類として
は、金属塩［例えばアルカリ金属塩（例えばナト
リウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩
（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等）］、ア
ンモニウム塩等の無機塩、有機アミン塩（例えば
トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、エタ
ノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、ピリジ
ン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、
Ｎ，N′―ジベンジルエチレンジアミン塩等）、有
機酸塩（例えば酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸
塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、トルエンスルホン酸塩等）等の有機塩、無機
酸塩（例えば塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、燐酸塩
等）、アミノ酸（例えばアルギニン、アスパラギ
ン酸、グルタミン酸等）との塩等が例示される。 本明細書の前・後記の説明において、本発明の
範囲内に含められる各種の基の例示については以
下の如く説明される。 「低級」の用語は、他に特別の定義をしない限
り１〜６個の炭素数を有するものを意味する。 好適な保護されたアミノ基の例としては、アシ
ルアミノ、又はアシル以外の常用保護基例えばア
リール（低級）アルキル（例えばベンジル、トリ
チル等）等で置換されたアミノを含む。 好適な保護されたイミノとしては、アシルイミ
ノ、又はアシル以外の常用保護基、例えばアリー
ル（低級）アルキル（例えばベンジル、トリチル
等）等で置換されたイミノを含む。 「アシルアミノ」、「アシルイミノ」及び「アシ
ルオキシ」の各用語における好適なアシル部分と
しては、カルバモイル、脂肪族アシル、芳香族或
は複素環式基を含むアシルを含む。上記アシルの
好適な例としては、低級アルカノイル（例えばホ
ルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イ
ソブチリル、バレリル、イソバレリル、オキザリ
ル、サクシニル、ピバロイル、ヘキサノイル等）、
好ましくは炭素数１〜４、より好ましくは炭素数
１〜２のもの；炭素数２〜７個の低級アルコキシ
カルボニル（例えばメトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、プロポキシカルボニル、１―シク
ロプロピルエトキシカルボニル、イソプロポキシ
カルボニル、ブトキシカルボニル、第３級ブトキ
シカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、第３
級ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカ
ルボニル等）；低級アルカンスルホニル（例えば
メシル、エタンスルホニル、プロパンスルホニ
ル、イソプロパンスルホニル、ブタンスルホニル
等）；アレーンスルホニル（例えばベンゼンスル
ホニル、トシル等）；アロイル（例えばベンゾイ
ル、トルオイル、ナフトイル、フタロイル、イン
ダンカルボニル等）；アリール（低級）アルカノ
イル（例えばフエニルアセチル、フエニルプロピ
オニル等）；アリール（低級）アルコキシカルボ
ニル（例えばベンジルオキシカルボニル、フエネ
チルオキシカルボニル等）；等が例示される。 上記アシル部分は１〜３個の適当な置換分例え
ばハロゲン（例えば塩素、臭素、沃素或は弗素）、
ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、低級アルコキシ
（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ
プロポキシ等）、低級アルキル（例えばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル等）、
低級アルケニル（例えばビニル、アリル等）、ア
リール（例えばフエニル、トリル等）等を有して
いてもよい。 「低級アルカノイルオキシ」における低級アル
カノイル部分の例示としては、上述のものと同じ
ものが挙げられる。 好適な低級アルキルとは、分岐されているもの
も含み、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチル、
ペンチル、ヘキシル等が例示され、好ましいのは
炭素数１〜４、より好ましくは炭素数１〜２個の
低級アルキルである。 好適な保護されたカルボキシとは、エステル化
されたカルボキシを含み、上記エステル部分とし
ては、低級アルキルエステル（例えばメチルエス
テル、エチルエステル、プロピルエステル、イソ
プロピルエステル、ブチルエステル、イソブチル
エステル、第３級ブチルエステル、ペンチルエス
テル、第３級ペンチルエステル、ヘキシルエステ
ル、１―シクロプロピルエチルエステル等）、こ
こで低級アルキル部分は１〜４個の炭素を有する
ものが好ましい；低級アルケニルエステル（例え
ばビニルエステル、アリルエステル等）；低級ア
ルキニルエステル（例えばエチニルエステル、プ
ロピニルエステル等）；モノ（又はジ又はトリ）
ハロ（低級）アルキルエステル（例えば２―ヨー
ドエチルエステル、２，２，２―トリクロロエチ
ルエステル等）；低級アルカノイルオキシ（低級）
アルキルエステル（例えばアセトキシメチルエス
テル、プロピオニルオキシメチルエステル、ブチ
リルオキシメチルエステル、バレリルオキシメチ
ルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、
ヘキサノイルオキシメチルエステル、２―アセト
キシエチルエステル、２―プロピオニルオキシエ
チルエステル等）；低級アルカンスルホニル（低
級）アルキルエステル（例えばメシルメチルエス
テル、２―メシルエチルエステル等）；アリール
（低級）アルキルエステル［例えばフエニル（低
級）アルキルエステルで、これらは１又はそれ以
上の適当な置換分を有していてもよい（例えばベ
ンジルエステル、４―メトキシベンジルエステ
ル、４―ニトロベンジルエステル、フエネチルエ
ステル、トリチルエステル、ジフエニルメチルエ
ステル、ビス（メトキシフエニル）メチルエステ
ル、３，４―ジメトキシベンジルエステル、４―
ヒドロキシ―３，５―ジ第３級ブチルベンジルエ
ステル）］；１又はそれ以上の適当な置換分を有し
ていてもよいアリールエステル（例えばフエニル
エステル、トリルエステル、第３級ブチルフエニ
ルエステル、キシリルエステル、メシチルエステ
ル、クメニルエステル等）等が例示される。保護
されたカルボキシの好適な例としては、炭素数２
〜７個の低級アルコキシカルボニル（例えばメト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキ
シカルボニル、ブトキシカルボニル、第３級ブト
キシカルボニル、第３級ペンチルオキシカルボニ
ル、ヘキシルオキシカルボニル等）、好ましくは
炭素数２〜５個のものが挙げられる。 R2におけるベンジルの有している置換基とし
ては、ハロゲン（例えば塩素、臭素、沃素或は弗
素）、アミノ（低級）アルキル（例えばアミノメ
チル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブ
チル等）、保護されたアミノ（低級）アルキル
［ここで保護されたアミノとは前述の通りで、好
ましくは低級アルコキシカルボニルアミノ（低
級）アルキル（例えばメトキシカルボニルアミノ
メチル、エトキシカルボニルアミノメチル、第３
級ブトキシカルボニルアミノメチル等］等が挙げ
られる。 好適なハロゲンには、塩素、臭素、弗素及び沃
素が含まれる。 好適な酸残基には、上記ハロゲン、低級アルカ
ンスルホニルオキシ（例えばメシルオキシ、エタ
ンスルホニルオキシ等）、アレーンスルホニルオ
キシ（例えばベンゼンスルホニルオキシ、ｐ―ト
ルエンスルホニルオキシ等）等が含まれる。 好ましいアルカリ金属としては、ナトリウム、
カリウム等が例示される。 X′の好ましい例としては、アジド、上記ハロ
ゲン及びアシルオキシ等が例示される。 上記で説明し且つ例示した目的物質における各
基の好適例のうち、特に好ましいのは下記の通り
である。 R1の好適例はアミノ又はアシルアミノ［より
好ましいのは低級アルカノイルアミノ又はハロ
（低級）アルカノイルアミノ］であり；R3の好適
例はカルボキシである。 この発明の目的物質の製造方法は以下詳述する
通りである。 方法 １ 目的物質（）またはその塩類は、化合物
（）もしくはそのアミノにおける反応性誘導体
又はそれらの塩類に、化合物（）もしくはその
カルボキシにおける反応性誘導体又はそれらの塩
類を作用させることによつて製造することができ
る。 化合物（）のアミノにおける反応性誘導体に
は、化合物（）にアセト酢酸等のカルボニル化
合物を反応させて得られるシツフ塩基型のイミノ
若しくはエナミン型の互変異性体；化合物（）
にトリメチルシリルアセトアミド、ビス（トリメ
チルシリル）アセトアミド等のシリル化合物を反
応させることによつて得られるシリル化合物；化
合物（）と３塩化燐やホスゲン等との反応によ
つて得られる誘導体等が含まれる。 化合物（）及び（）の好適な塩類として
は、酸付加塩、例えば有機酸塩（例えば酢酸塩、
マレイン酸塩、酒石酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、トルエンスルホン酸塩等）或は無機酸塩（例
えば塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、燐酸塩等）；金属
塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウ
ム塩、マグネシウム塩等）；アンモニウム塩；有
機アミン塩（例えばトリエチルアミン塩、ジシク
ロヘキシルアミン塩等）等が挙げられる。 化合物（）のカルボキシにおける反応性誘導
体の好適例としては、酸ハライド、酸無水物、活
性アミド、活性エステルが含まれ、例えば酸クロ
リド；酸アジド；置換燐酸（例えばジアルキル燐
酸、フエニル燐酸、ジフエニル燐酸、ジベンジル
燐酸、ハロゲン化燐酸等）、ジアルキル亜燐酸、
亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、アルキル炭酸、脂肪族
カルボン酸（例えばピバリン酸、吉草酸、イソ吉
草酸、２―エチル酪酸、トリクロル酢酸等）、芳
香族カルボン酸（例えば安息香酸等）等との混合
酸無水物；対称型酸無水物；イミダゾール、４―
置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリア
ゾール或はテトラゾール等との活性アミド；又は
活性エステル（例えばシアノメチルエステル、メ
トキシメチルエステル、ジメチルイミノメチル
［（CH3）2N+＝CH−］エステル、ビニルエステ
ル、プロパルギルエステル、ｐ―ニトロフエニル
エステル、２，４―ジニトロフエニルエステル、
トリクロロフエニルエステル、ペンタクロロフエ
ニルエステル、メシルフエニルエステル、フエニ
ルアゾフエニルエステル、フエニルチオエステ
ル、ｐ―ニトロフエニルチオエステル、ｐ―クレ
ジルチオエステル、カルボキシメチルチオエステ
ル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペ
リジルエステル、８―キノリルチオエステル等）
若しくはＮ―ヒドロキシ化合物（例えばＮ，Ｎ―
ジメチルヒドロキシルアミン、１―ヒドロキシ―
２―（1H）―ピリドン、Ｎ―ヒドロキシサクシ
ンイミド、Ｎ―ヒドロキシフタルイミド、１―ヒ
ドロキシ―６―クロロ―1H―ベンゾトリアゾー
ル等）とのエステルが例示される。これらの反応
性誘導体は、使用する化合物（）の種類に応じ
て任意に選択される。 反応は常用溶媒、例えば水、アセトン、ジオキ
サン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチ
レン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸
エチル、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド、ピリジ
ン或は反応の進行に悪影響を与えない他の有機溶
媒等の存在下に行なうのが一般的であり、これら
は混合して用いることもある。 化合物（）を遊離酸又はその塩類の形で作用
させるときは、一般的な縮合剤、例えばＮ，
N′―ジシクロヘキシルカルボジイミド；Ｎ―シ
クロヘキシル―N′―モルホリノエチルカルボジ
イミド；Ｎ―シクロヘキシル―N′―（４―ジエ
チルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド；
Ｎ，N′―ジエチルカルボジイミド；Ｎ，N′―ジ
イソプロピルカルボジイミド；Ｎ―エチル―
N′―（３―ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド；Ｎ，Ｎ―カルボニルビス―（２―メチル
イミダゾール）；ペンタメチレンケテン―Ｎ―シ
クロヘキシルイミン；ジフエニルケテン―Ｎ―シ
クロヘキシルイミン；エトキシアセチレン；１―
アルコキシ―１―クロロエチレン；トリアルキル
亜燐酸；ポリ燐酸エチル；ポリ燐酸イソプロピ
ル；オキシ塩化燐、３塩化燐；塩化チオニル；塩
化オキサリル；トリフエニルホスフイン；２―エ
チル―７―ヒドロキシベンズイソキサゾリウム
塩；２―エチル―５―（ｍ―スルホフエニル）イ
ソキサゾリウム水酸化物分子内塩；１―（ｐ―ク
ロロベンゼンスルホニルオキシ）―６―クロロ―
1H―ベンゾトリアゾール；ジメチルホルムアミ
ドと塩化チオニル、ホスゲン、オキシ塩化燐との
反応によつて得られるいわゆるビルスマイヤー試
薬；等の存在下に行なうのが好ましい。 又反応は、有機又は無機塩基例えば炭酸水素ア
ルカリ金属、トリ（低級）アルキルアミン、ピリ
ジン、Ｎ―（低級）アルキルモリホリン、Ｎ，Ｎ
―ジ（低級）アルキルベンジルアミン等の存在下
に行なうこともできる。反応温度は特に制限され
ず、通常は冷却ないし室温下に進行する。 この反応では、化合物（）に対して、出発物
質（）のシン異性体を、例えば上記ビルスマイ
ヤー試薬の存在下に中性付近で反応させることに
よつて、目的物質（）の対応するシン異性体を
製造することができる。 方法 ２ 目的物質（ｂ）またはその塩類は、化合物
（ａ）またはその塩類をアミノ保護基の脱離反
応に付すことによつて製造することができる。 化合物（ａ）の塩としては、上記した様な金
属塩、アンモニウム塩、有機アミン塩等が挙げら
れる。 この脱離反応は、常法に従つて行なわれ、例え
ば加水分解；還元；保護基がアシルである場合に
おいて化合物（ａ）をイミノハロゲン化剤と反
応させ、次いでイミノエーテル化剤と反応させ、
必要であれば更に加水分解する方法等が採用され
る。 加水分解は、酸、塩基或はヒドラジンのいずれ
かを用いる方法を含み、これらの方法は、脱離さ
れるべき保護基の種類に応じて適宜選択される。 これらの方法のうち、酸を用いる方法はもつと
も一般的なもので、例えば置換若しくは非置換ア
ルコキシカルボニル（例えば第３級ブトキシカル
ボニル、第３級ペンチルオキシカルボニル等）、
アルカノイル（例えばホルミル、アセチル等）、
シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置
換アラルコキシカルボニル（例えばベンジルオキ
シカルボニル、置換ベンジルオキシカルボニル
等）、置換フエニルチオ、置換アラルキリデン、
置換アルキリデン、置換シクロアルキリデン等の
保護基を脱離するに当つての好ましい方法であ
る。好ましい酸としては蟻酸、トリフルオロ酢
酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ―トルエンスルホン
酸、塩酸等の有機又は無機酸が挙げられるが、特
に好ましいのは常法例えば減圧蒸留によつて反応
系から容易に除去できるもの、例えば蟻酸、トリ
フルオロ酢酸、塩酸等である。反応に用いる酸
は、脱離されるべき保護基の種類に応じて適宜選
択される。酸を用いて脱離反応を行なうときは、
溶媒の存在下又は非存在下に遂行することがで
き、好ましい溶媒としては、有機溶媒、水或はこ
れらの混合溶媒が全て用いられる。トリフルオロ
酢酸を用いるときは、アニソールの存在下に脱離
反応を行なうのが好ましい。 ヒドラジンを用いる加水分解は、サクシニル或
はフタロイルの様な保護基の脱離反応に適用され
る。 塩基を用いる脱離反応は、アシル、例えばハロ
アルカノイル（例えばトリフルオロアセチル等）
の脱離に当つて適用される。好ましい塩基は無機
及び有機の塩基を含み、塩基を用いる加水分解
は、水、親水性有機溶媒或はこれらの混合溶媒中
で行なわれる。好ましい塩基は酢酸アルカリ金属
である。 保護基のうち、アシルは上記加水分解又は他の
一般的加水分解によつて脱離することができる。
アシルがハロゲン置換アルコキシカルボニル又は
８―キノリルオキシカルボニルの場合は、銅、亜
鉛等の重金属で処理することによつて脱離され
る。 還元的脱離は、ハロアルコキシカルボニル（例
えばトリクロロエトキシカルボニル等）、置換若
しくは非置換アラルコキシカルボニル（例えばベ
ンジルオキシカルボニル、置換ベンジルオキシカ
ルボニル等）、２―ピリジンメトキシカルボニル
等の保護基の脱離に適用される。適当な還元法と
しては、水素化ほう素アルカリ金属（例えば水素
化ほう素ナトリウム等）等による還元がある。 保護基のうちアシルは、イミノハロゲン化剤
（例えばオキシ塩化燐、５塩化燐等）、次いでイミ
ノエーテル化剤例えば低級アルカノール（例えば
メタノール、エタノール等）で処理し、必要であ
れば更に加水分解することによつて脱離させるこ
ともできる。反応温度は制限されず、アミノ保護
基の種類及び上記脱離反応の種類によつて適宜選
択することができるが、本反応は緩和な条件下例
えば、冷却、室温又は若干の加温下程度で行なう
のが望ましい。 反応条件によつては反応の進行中又は後処理中
に、保護されたカルボキシが遊離のカルボキシに
変換されることがあり、又R2で示されるアリー
ル（低級）アルキル上の置換基である保護された
アミノ（低級）アルキルがアミノ（低級）アルキ
ルに変換されることもあるが、これらの様な場合
も本発明の範囲に含まれる。 方法 ３ 目的物質（ｆ）またはその塩類は、化合物
（ｅ）またはその塩類の化合物（）または
そのメルカプトにおける反応性誘導体を作用させ
ることによつて得られる。 化合物（ｅ）の好適塩としては、化合物
（）に対して例示されたものがそのまま挙げら
れる。 化合物（）のメルカプトにおける反応性誘
導体の好適例としてはアルカリ金属塩（例えばナ
トリウム塩、カリウム塩類）等の金属塩が挙げら
れる。 この反応は溶媒中で行なうことができ、該溶媒
としては、水、燐酸緩衝液、アセトン、クロロホ
ルム、ニトロベンゼン、塩化メチレン、塩化エチ
レン、ジメチルホルムアミド、メタノール、エタ
ノール、エーテル、テトラヒドロフラン、ジメチ
ルスルホキシド、或はこの反応に悪影響を与えな
い、殊に強い極性を有する溶媒が用いられる。こ
れら溶媒のうち親水性の溶媒は水と混合して用い
てもよく、反応は中性付近で行なうのが好まし
い。化合物（ｅ）や化合物（）を遊離の状
態で用いるときは、水酸化アルカリ金属、炭酸ア
ルカリ金属、炭酸水素アルカリ金属等の無機塩
基、又はトリアルキルアミン等の有機塩基等の塩
基の存在下に反応を行なうのが好ましい。反応温
度は制限されず、室温、加温又は若干の加熱下に
行なわれる。 保護基の種類及び／又は反応条件によつては
R1で示される保護されたアミノが遊離のアミノ
に変換されることがあるが、この様な場合も本発
明の範囲に含まれる。 化合物（）と化合物（）の反応は、通常、
水、アルコール或はこれらの混合物の様な溶媒中
で行なわれる。反応温度は限定されないが、通常
冷却下ないし加熱下の条件で行なわれる。 目的物質（）が４位における遊離酸の形で得
られた場合、及び／又は目的物質が遊離のアミノ
基を有する場合、常法により、上記の様な塩類に
導くことができる。 本発明の目的物質及びその塩類は全て新規化合
物であり、グラム陽性菌及びグラム陰性菌を含む
広範囲の病原性微生物の発育を阻止して高い抗菌
活性を示し、抗菌剤として有用である。 次に目的物質（）の有用性を示す為に、代表
的化合物の試験管内抗菌活性を記す。 試験化合物 (1) ７―［２―（４―アミノメチルベンジルオキ
シイミノ）―２―（２―アミノチアゾール―４
―イル）アセトアミド］―３―（１，３，４―
チアジアゾール―２―イル）チオメチル―３―
セフエム―４―カルボン酸（シン異性体） 試験管内抗菌活性 試験方法 試験管内抗菌活性を下記の寒天平板希釈法によ
つて求めた。 トリプチケース・ソーイ・ブロス（菌数108
個／ml）中で一夜培養した試験菌株の一白金耳を
ハート・インフユージヨン・アガー（HI―寒天）
に接種した。この培地には抗菌剤が各濃度で含ま
れており、37℃で20時間培養した後最低発育阻止
濃度（MIC）を測定した。（単位：μｇ／ml） 試験結果
【表】
本発明の目的化合物（）もしくはその塩類を
予防もしくは治療の目的で投与するに当つては、
該物質を有効成分とし、これに医薬として許容し
うる媒体、例えば経口、非経口もしくは外用の有
機もしくは無機、固体または液体の媒体を加えた
一般的製剤の形で投与される。このような製剤と
しては、カプセル、錠剤、顆粒剤、軟膏、坐剤等
の固体状製剤、または液剤、懸濁剤もしくは乳剤
等の液剤がある。さらに必要であれば前記製剤中
に補助剤として安定剤、湿潤剤もしくは乳化剤、
緩衝剤、その他汎用添加剤等を含有させることも
できる。 化合物の投与量は年令、患者の状態、疾病の種
類、投与される化合物の種類によつて決められる
が、一般的には１mgないし6000mgの間で１日１回
以上投与され、さらに平均的には１回につき10
mg、50mg、100mg、250mg、500mg及び1000mgの量
で投与される。 次に本発明原料の製造例及び目的化合物を得る
為の実施例を示す。 参考例 (1) ２―ヒドロキシイミノ―３―オキソ酪酸エチ
ル（シン異性体）（15.7ｇ）、炭酸カリウム
（20.7ｇ）及びＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド
（25ml）の混合物を氷冷下に10分間撹拌してお
き、これに安息香酸―２―ブロモエチル（27.5
ｇ）を滴下し、室温で４時間撹拌した。得られ
た混合物を濾過してアセトンで洗浄し、濾液と
洗液を合して減圧濃縮した。この残渣に水
（100ml）を加えた後塩化メチレンで３回抽出
し、抽出液を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧濃縮
して、２―（２―ベンゾイルオキシエトキシイ
ミノ）―３―オキソ酪酸エチル（シン異性体）
（28ｇ）を得た。 (2) ２―（２―ベンゾイルオキシエトキシイミ
ノ）―３―オキソ酪酸エチル（シン異性体）
（28ｇ）、塩化スルフリル（13.5ｇ）及び酢酸
（30ml）の混合物を40℃で10分間撹拌し、更に
室温で5.5時間撹拌した。得られた溶液に水
（200ml）を加えた後塩化メチレンで抽出し、抽
出液を水、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及び
塩化ナトリウム飽和水溶液で順次洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥した後減圧濃縮して２―
（２―ベンゾイルオキシエトキシイミノ）―４
―クロロ―３―オキソ酪酸エチル（シン異性
体）（29ｇ）を得た。 (3) ２―（２―ベンゾイルオキシエトキシイミ
ノ）―４―クロロ―３―オキソ酪酸エチル（シ
ン異性体）（29ｇ）、チオ尿素（7.76ｇ）、酢酸
ナトリウム（8.37ｇ）、水（75ml）及びエタノ
ール（75ml）の混合物を、40℃で１時間撹拌し
た。得られた溶液を減圧濃縮し、残渣を２倍量
の酢酸エチルで抽出した。抽出液を塩化ナトリ
ウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥した後減圧濃縮した。得られた油状物に
ジエチルエーテル（200ml）を加えた後、上澄
液をデカンテーシヨンで分離し減圧濃縮した。
残渣をジイソプロピルエーテルで結晶化し、沈
殿を濾取して２―（２―ベンゾイルオキシエト
キシイミノ）―２―（２―アミノチアゾール―
４―イル）酢酸エチル（シン異性体）（９ｇ）
を得た。 N.M.R.（DMSO―d6，δ）：1.28（3H，ｔ，Ｊ
＝７Hz），4.34（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），4.56
（4H，ｍ），6.44（2H，ブロードｓ），6.68
（1H，ｓ），7.68―7.34（3H，ｍ），8.06（2H，
ｄ，ｄ，Ｊ＝８Hz，２Hz） (4) ２―（２―ベンゾイルオキシエトキシイミ
ノ）―２―（２―アミノチアゾール―４―イ
ル）酢酸エチル（シン異性体）（8.5ｇ）、1Nの
水酸化ナトリウム水溶液（35ml）、メタノール
（40ml）及びテトラヒドロフラン（40ml）の混
合物を35〜40℃で９時間撹拌し、更に室温で12
時間撹拌した。得られた溶液を濃塩酸でPH6.5
に調整した後、この溶液を当初の体積の約２／
３まで濃縮した。濃縮液を氷冷下に濃塩酸でPH
3.5に調整し、生成した沈殿を濾取し、水及び
アセトンで順次洗浄した後、減圧下に５酸化燐
で乾燥して２―（２―ヒドロキシエトキシイミ
ノ）―２―（２―アミノチアゾール―４―イ
ル）酢酸（シン異性体）（3.3ｇ）を得た。 I.R.（ヌジヨール）：3350，3075，1680，1620cm
-1 N.M.R.（DMSO―d6，δ）：3.64（2H，ｔ，Ｊ
＝５Hz），4.10（2H，ｔ，Ｊ＝５Hz），6.84
（1H，ｓ），7.16（2H，ｍ） (5) 蟻酸（1.6ｇ）と無水酢酸（3.6ｇ）の溶液を
50℃で１時間撹拌して氷冷した後、これに２―
（２―ヒドロキシエトキシイミノ）―２―（２
―アミノチアゾール―４―イル）酢酸（シン異
性体）（１ｇ）を加えて室温で３時間撹拌した。
得られた溶液にジイソプロピルエーテルを加
え、生成した沈殿を濾去した。濾液を減圧濃縮
し、残渣にジイソプロピルエーテルを加えて粉
末化した後、沈殿を濾取して２―（２―ホルミ
ルオキシエトキシイミノ）―２―（２―ホルム
アミドチアゾール―４―イル）酢酸（シン異性
体）（0.7ｇ）を得た。 I.R.（ヌジヨール）：3200，1710，1690cm-1 N.M.R.（DMSO―d6，δ）：4.38（4H，ｓ），
7.58（1H，ｓ），8.26（1H，ｓ），8.54（1H，
ｓ） 製造例 １ ２―ヒドロキシイミノ―２―（２―アミノチア
ゾール―４―イル）酢酸エチル（シン異性体）
（126.4ｇ）、蟻酸（81.3ｇ）及び無水酢酸（180
ｇ）を、参考例―(5)と同様に処理して２―ヒドロ
キシイミノ―２―（２―ホルムアミドチアゾール
―４―イル）酢酸エチル（シン異性体）（109.6
ｇ）を得た。 I.R.（ヌジヨール）：3320，3140，3050，1710，
1555cm-1 N.M.R.（DMSO―d6，δ）：1.30（3H，ｔ，Ｊ
＝７Hz），4.33（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），7.54
（1H，ｓ），8.54（1H，ｓ），11.98（1H，ｓ），
12.58（1H，ｓ） 製造例 ２ (1) １，４―ビス（クロロメチル）ベンゼン（25
ｇ）、Ｎ―ヒドロキシフタルイミド（23.4ｇ）
及びトリエチルアミン（14.5ｇ）のアセトニト
リル（200ml）混合溶液を、還流温度で1.5時間
加熱した。得られた混合液を氷水（１）に注
入し、沈殿を濾取しエタノールで洗浄した後乾
燥してＮ―（４―クロロメチルベンジルオキ
シ）フタルイミド（25.5ｇ）を得た。 I.R.（ヌジヨール）：1780，1740cm-1 N.M.R.（DMSO―d6，δ）：4.8（2H，ｓ），
5.23（2H，ｓ），7.22（4H，ｓ），7.9（4H，ｓ） (2) Ｎ―（４―クロロメチルベンジルオキシ）フ
タルイミド（18.55ｇ）とフタルイミドカリウ
ム（15.4ｇ）のＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド
（180ml）混合液を60℃で５時間撹拌し、これを
氷水に注入した後生成した沈殿を濾取した。こ
の沈殿を水及びアセトンで順次洗浄して、Ｎ―
（４―フタルイミドメチルベンジルオキシ）フ
タルイミド（21.0ｇ）を得た。 I.R.（ヌジヨール）：1780，1760，1740，1720，
1610cm-1 N.M.R.（DMSO―d6，δ）：4.78（2H，ｓ），
5.13（2H，ｓ），7.38（4H，ｍ），7.83（8H，
ｍ） (3) Ｎ―（４―フタルイミドメチルベンジルオキ
シ）フタルイミド（16.4ｇ）のエタノール
（160ml）懸濁液に60℃で100％のヒドラジン水
化物（4.2ｇ）を加え、同温度で１時間撹拌し
た。得られた混合液に、氷冷下で濃塩酸（12
ml）と水（120ml）を加え、不溶物を濾去した
後濾液を減圧濃縮した。残渣を10％の水酸化ナ
トリウム水溶液でPH7.0に調整し、ついで酢酸
エチルで洗浄した。４―アミノメチルベンジル
オキシアミンを含む上記水性液に２―（２―ホ
ルムアミドチアゾール―４―イル）グリオキシ
ル酸（5.3ｇ）とエタノール（150ml）を加え
て、PH4.0〜4.5で2.5時間撹拌した。生成した沈
殿を濾取し水洗した。２―（２―ホルムアミド
チアゾール―４―イル）―２―（４―アミノメ
チルベンジルオキシイミノ）酢酸（シン異性
体）を含む上記沈殿を、水（100ml）とジオキ
サン（100ml）の混合液に加え、10％の水酸化
ナトリウムでPH8.0に調整した。これにトリエ
チルアミン（3.2ｇ）と２―第３級ブトキシカ
ルボニルオキシイミノ―２―フエニルアセトニ
トリル（4.7ｇ）を加え、室温で６時間撹拌し
た。次いでジオキサンを減圧留去し、水性残渣
をジエチルエーテルで洗浄した。この水性溶液
にジエチルエーテルを加えて、10％の塩酸でPH
3.0に調整し、ジエチルエーテルを除去した後、
残渣を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥した後減圧濃縮して２―
（２―ホルムアミドチアゾール―４―イル）―
２―（４―第３級ブトキシカルボニルアミノメ
チルベンジルオキシイミノ）酢酸（シン異性
体）（3.8ｇ）を得た。 I.R.（ヌジヨール）：3300，3150，1710，1690，
1620，1560cm-1 N.M.R.（DMSO―d6，δ）：1.38（9H，ｓ），
4.15（2H，ｄ，Ｊ＝６Hz），5.22（2H，ｓ），
7.6（1H，ｓ），7.68（4H，ｓ），8.62（1H，
ｓ），12.8（1H，ブロードｓ） 製造例 ３ (1) ２―ヒドロキシイミノ―３―オキソ酪酸エチ
ル（シン異性体）（40.0ｇ）、４―フルオロベン
ジルクロリド（43.6ｇ）、Ｎ，Ｎ―ジメチルホ
ルムアミド（60.0ml）、炭酸カリウム（52.0ｇ）
及び酢酸エチル（60.0ml）を常法により処理し
て２―（４―フルオロベンジルオキシイミノ）
―３―オキソ酪酸エチル（シン異性体）（64.4
ｇ）を得た。 I.R.（液膜）：3000，2940，1730，1690，1600cm
-1 N.M.R.（DMSO―d6，δ）：1.21（3H，ｔ，Ｊ
＝7.0Hz），2.34（3H，ｓ），4.26（2H，ｑ，Ｊ
＝7.0Hz），5.32（2H，ｓ），6.97―7.73（4H，
ｍ） (2) ２―（４―フルオロベンジルオキシイミノ）
―３―オキソ酪酸エチル（シン異性体）（64.0
ｇ）と塩化スルフリル（35.6ｇ）及び酢酸
（70.0ml）を、参考例―(2)と同様に処理して２
―（４―フルオロベンジルオキシイミノ）―３
―オキソ―４―クロロ酪酸エチル（シン異性
体）（29.55ｇ）を得た。 I.R.（液膜）：1720，1600cm-1 N.M.R.（DMSO―d6，δ）：1.20（3H，ｔ，Ｊ
＝7.0Hz），4.28（2H，ｑ，Ｊ＝7.0Hz），4.87
（2H，ｓ），5.36（2H，ｓ），7.00―7.75（4H，
ｍ） (3) ２―（４―フルオロベンジルオキシイミノ）
―３―オキソ―４―クロロ酪酸エチル（シン異
性体）（29.0ｇ）、チオ尿素（8.8ｇ）、酢酸ナト
リウム（7.9ｇ）、水（72.5ml）、テトラヒドロ
フラン（60ml）及びエタノール（72.5ml）を参
考例―(3)と同様に処理して、２―（４―フルオ
ロベンジルオキシイミノ）―２―（２―アミノ
チアゾール―４―イル）酢酸エチル（シン異性
体）（28.0ｇ）を得た。 I.R.（ヌジヨール）：3450，3150，3110，1710，
1620cm-1 N.M.R.（DMSO―d6，δ）：1.23（3H，ｔ，Ｊ
＝7.0Hz），4.30（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），5.15
（2H，ｓ），6.90（1H，ｓ），6.95―7.60（4H，
ｍ） (4) ２―（４―フルオロベンジルオキシイミノ）
―２―（２―アミノチアゾール―４―イル）酢
酸エチル（シン異性体）（25.5ｇ）、１―メチル
イミダゾール（1.3ｇ）、1Nの水酸化ナトリウ
ム水溶液（118.3ml）、メタノール（250ml）及
びテトラヒドロフラン（200ml）を、参考例―
(4)と同様に処理して２―（４―フルオロベンジ
ルオキシイミノ）―２―（２―アミノチアゾー
ル―４―イル）酢酸（シン異性体）（22.11ｇ）
を得た。 I.R.（ヌジヨール）：3650，3450，3300，3150，
1630cm-1 N.M.R.（DMSO―d6，δ）：5.16（2H，ｓ），
6.88（1H，ｓ），7.04―7.66（4H，ｍ） (5) ２―（４―フルオロベンジルオキシイミノ）
―２―（２―アミノチアゾール―４―イル）酢
酸（シン異性体）（23.4ｇ）、ビス（トリメチル
シリル）アセトアミド（32.2ｇ）、２，２，２
―トリフルオロ酢酸無水物（49.9ｇ）及び乾燥
酢酸エチル（234ml）を、参考例―(5)と同様に
処理して２―（４―フルオロベンジルオキシイ
ミノ）―２―［２―（２，２，２―トリフルオ
ロアセトアミド）チアゾール―４―イル］酢酸
（シン異性体）（18.9ｇ）を得た。mp.180〜182
℃ I.R.（ヌジヨール）：3200，3150，1730cm-1 N.M.R.（DMSO―d6，δ）：5.25（2H，ｓ），
7.02―7.60（4H，ｍ），7.72（1H，ｓ） 製造例 ４ (1) ２―ヒドロキシイミノ―３―オキソ酪酸エチ
ル（シン異性体）と３，４―ジクロロベンジル
クロリドを常法により反応させて下記の化合物
を得た。 ２―（３，４―ジクロロベンジルオキシイミ
ノ）―３―オキソ酪酸エチル（シン異性体）。
油状 I.R.（液膜）：1730，1690，1600，1470，1400，
1370，1310，1240，1130，1080，1010cm-1 N.M.R.（CCl4，δ）：1.30（3H，ｔ，Ｊ＝６
Hz），2.30（3H，ｓ），4.30（2H，ｑ，Ｊ＝６
Hz），4.47（2H，ｓ），7.00―7.53（3H，ｍ） (2) 参考例―(2)と同様の方法により下記の化合物
を得た。 ２―（３，４―ジクロロベンジルオキシイミ
ノ）―３―オキソ―４―クロロ酪酸エチル（シ
ン異性体）。油状 I.R.（液膜）：1740，1710，1590，1470，1400，
1370，1320，1260，1200，1130，1010cm-1 N.M.R.（CCl4，δ）：1.37（3H，ｔ，Ｊ＝６
Hz），4.23（2H，ｑ，Ｊ＝６Hz），4.43（2H，
ｓ），5.27（2H，ｓ），7.10―7.60（3H，ｍ） (3) 参考例―(3)と同様の方法により下記の化合物
を得た。 ２―（３，４―ジクロロベンジルオキシイミ
ノ）―２―（２―アミノチアゾール―４―イ
ル）酢酸エチル（シン異性体）。 I.R.（ヌジヨール）：3460，1720，1600，1540，
1460，1390，1260，1180，1020，1010，880，
810cm-1 N.M.R.（DMSO―d6，δ）：1.25（3H，ｔ，Ｊ
＝７Hz），4.30（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），5.17
（2H，ｓ），6.93（1H，ｓ），7.27―7.73（3H，
ｍ） (4) 参考例―(4)と同様の方法により下記の化合物
を得た。 ２―（３，４―ジクロロベンジルオキシイミ
ノ）―２―（２―アミノチアゾール―４―イ
ル）酢酸（シン異性体）。 I.R.（ヌジヨール）：3430，1660，1590，1400，
1010cm-1 N.M.R.（DMSO―d6，δ）：5.23（2H，ｓ），
6.93（1H，ｓ），7.30―7.77（3H，ｍ） (5) 参考例―(5)と同様の方法により下記の化合物
を得た。 ２―（３，４―ジクロロベンジルオキシイミ
ノ）―２―［２―（２，２，２―トリフルオロ
アセトアミド）チアゾール―４―イル］酢酸
（シン異性体）。 I.R.（ヌジヨール）：1720，1580，1300，1260，
1200，1160，1150cm-1 N.M.R.（DMSO―d6，δ）：5.40（2H，ｓ），
7.47―7.93（4H，ｍ） 製造例 ５ Ｎ―（シンナミルオキシ）フタルイミド（21.0
ｇ）のエタノール（200ml）懸濁液に、60℃でヒ
ドラジン水化物（8.3ｇ）を加え、同温度で1.5時
間撹拌した。この混合物に濃塩酸（22ml）と水
（220ml）を加えた後濾過し、濾液を濃縮して生じ
た沈殿も濾去した。濾液をPH7.0に調整し、Ｏ―
シンナミルヒドロキシルアミンを含む該溶液に、
２―（２―ホルムアミドチアゾール―４―イル）
グリオキシル酸（10.0ｇ）とエタノール（300ml）
を加え、PH4.0〜4.5で２時間撹拌した。得られた
混合物を濃縮し、酢酸エチルを加えた後PH2.0に
調整し、油層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した
後硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮し２―シンナ
ミルオキシイミノ―２―（２―ホルムアミドチア
ゾール―４―イル）酢酸（シン異性体）（8.6ｇ）
を得た。 I.R.（ヌジヨール）：3400―3100，1700，1550cm
-1 N.M.R.（DMSO―d6，δ）：4.85（2H，ｄ，Ｊ
＝５Hz），6.2―6.93（2H，ｍ），7.2―7.72
（5H，ｍ），7.6（1H，ｓ），8.57（1H，ｓ），
12.7（1H，ブロードｓ） 実施例 １ 乾燥ジメチルホルムアミド（0.40ｇ）、オキシ
塩化燐（0.83ｇ）及び乾燥テトラヒドロフラン
（2.9ml）から、常法によりビルスマイヤー試薬を
調製した。これに乾燥テトラヒドロフラン（8.7
ml）を加え、更に−５〜０℃で２―シンナミルオ
キシイミノ―２―（２―ホルムアミドチアゾール
―４―イル）酢酸（シン異性体）（1.5ｇ）を加
え、同温度で30分間撹拌した。一方、水（14.5
ml）とアセトン（14.5ml）の混合液をトリエタノ
ールアミンによりPH7.5〜8.5に調整した溶液に、
７―アミノ―３―（１，３，４―チアジアゾール
―２―イル）チオメチル―３―セフエム―４―カ
ルボン酸（1.5ｇ）を溶かして撹拌しておき、こ
れに上記で得た混合液を−５―０℃で滴下し、同
温度、同PHで30分撹拌した。得られた混合物から
アセトンを除去し、残渣に酢酸エチルと水を加
え、10％の塩酸でPH2.0に調整した。不溶物を濾
去し、濾液を２倍量の酢酸で抽出した。抽出液を
合し、２倍量の塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄
した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留
去し、残渣にジエチルエーテルを加えて粉末化し
７―［２―シンナミルオキシイミノ―２―（２―
ホルムアミドチアゾール―４―イル）アセトアミ
ド］―３―（１，３，４―チアジアゾール―２―
イル）チオメチル―３―セフエム―４―カルボン
酸（シン異性体）（1.6ｇ）を得た。 I.R.（ヌジヨール）：3400―3100，1780，1680，
1540cm-1 Ｎ，M.R.（DMSO―d6，δ）：3.67（2H，ｍ），
4.45（2H，ABq，Ｊ＝14Hz），4.83（2H，ｄ，
Ｊ＝５Hz），5.18（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.87
（1H，dd，Ｊ＝5and8Hz），6.65（1H，ｓ），
6.12―7.0（2H，ｍ），7.1―7.7（5H，ｍ），
8.53（1H，ｓ），9.57（1H，ｓ），9.73（1H，
ｄ，Ｊ＝８Hz），12.6（1H，ブロードｓ） 実施例 ２ 実施例１と同様の方法によつて下記の化合物を
得た。 (1) ７―［２―（４―第３級ブトキシカルボニル
アミノメチルベンジルオキシイミノ）―２―
（２―ホルムアミドチアゾール―４―イル）ア
セトアミド］―３―（１，３，４―チアジアゾ
ール―２―イル）チオメチル―３―セフエム―
４―カルボン酸（シン異性体）。 I.R.（ヌジヨール）：3300―3150，1790，1690，
1550cm-1 N.M.R.（DMSO―d6，δ）：1.33（9H，ｓ），
3.6（2H，ｍ），4.08（2H，ｄ，Ｊ＝５Hz），
4.4（2H，ABq，Ｊ＝14Hz），5.11（1H，ｄ，
Ｊ＝５Hz），5.13（2H，ｍ），5.78（1H，dd，
Ｊ＝5and8Hz），7.25（4H，ｍ），7.33（1H，
ｓ），8.47（1H，ｓ），9.5（1H，ｓ），9.68
（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz），12.5（1H，ブロード
ｓ） (2) ７―［２―（４―フルオロベンジルオキシイ
ミノ）―２―｛２―（２，２，２―トリフルオ
ロアセトアミド）チアゾール―４―イル｝アセ
トアミド］―３―（１，３，４―チアジアゾー
ル―２―イル）チオメチル―３―セフエム―４
―カルボン酸（シン異性体）。 I.R.（ヌジヨール）：3200，1770，1720，1650cm
-1 N.M.R.（DMSO―d6，δ）：3.73（2H，ABq，
Ｊ＝18Hz），4.49（2H，ABq，Ｊ＝14Hz），
5.03―5.46（3H，ｍ），5.88（1H，dd，Ｊ＝
4and8Hz），7.03―7.84（4H，ｍ），7.59（1H，
ｓ），9.60（1H，ｓ），9.88（1H，ｄ，Ｊ＝８
Hz） (3) ７―［２―（４―フルオロベンジルオキシイ
ミノ）―２―｛２―（２，２，２―トリフルオ
ロアセトアミド）チアゾール―４―イル｝アセ
トアミド］セフアロスポラン酸（シン異性体）。 I.R.（ヌジヨール）：3250，1780，1730，1660，
1630cm-1 N.M.R.（DMSO―d6，δ）：2.07（3H，ｓ），
3.59（2H，ｍ），4.90（2H，ABq，Ｊ＝14Hz），
5.13―5.46（3H，ｍ），5.90（1H，dd，Ｊ＝
5and8Hz），7.30―7.77（4H，ｍ），7.58（1H，
ｓ），9.68（1H，ｄ，Ｊ＝4.0Hz） (4) ７―［２―（３，４―ジクロロベンジルオキ
シイミノ）―２―｛２―（２，２，２―トリフ
ルオロアセトアミド）チアゾール―４―イル｝
アセトアミド］セフアロスポラン酸（シン異性
体）。 I.R.（ヌジヨール）：1780，1730，1650cm-1 N.M.R.（DMSO―d6，δ）：2.03（3H，ｓ），
3.57（2H，ｍ），4.87（2H，ABq，Ｊ＝12Hz），
5.17―5.23（3H，ｍ），5.87（1H，dd，Ｊ＝
6and8Hz），7.33―7.73（4H，ｍ），9.87（1H，
ｄ，Ｊ＝８Hz） (5) ７―［２―（４―アミノメチルベンジルオキ
シイミノ）―２―（２―アミノチアゾール―４
―イル）アセトアミド］―３―（１，３，４―
チアジアゾール―２―イル）チオメチル―３―
セフエム―４―カルボン酸の２塩酸塩（シン異
性体）。 I.R.（ヌジヨール）：3400―3100，1770，1660，
1620，1540cm-1 (6) ７―［２―（４―フルオロベンジルオキシイ
ミノ）―２―（２―アミノチアゾール―４―イ
ル）アセトミアド］―３―（１，３，４―チア
ジアゾール―２―イル）チオメチル―３―セフ
エム―４―カルボン酸（シン異性体）。mp145
〜149℃（分解） I.R.（ヌジヨール）：3250，1765，1650cm-1 (7) ７―［２―シンナミルオキシイミノ―２―
（２―アミノチアゾール―４―イル）アセトア
ミド］―３―（１，３，４―チアジアゾール―
２―イル）チオメチル―３―セフエム―４―カ
ルボン酸（シン異性体）。 I.R.（ヌジヨール）：3350―3100，1760，1650，
1620，1520cm-1 (8) ７―［２―（４―フルオロベンジルオキシイ
ミノ）―２―（２―アミノチアゾール―４―イ
ル）アセトアミド］セフアロスポラン酸（シン
異性体）。mp185〜192℃（分解） I.R.（ヌジヨール）：3380，3250，1780，1700，
1650cm-1 (9) ７―［２―（３，４―ジクロロベンジルオキ
シイミノ）―２―（２―アミノチアゾール―４
―イル）アセトアミド］セフアロスポラン酸
（シン異性体）。mp200〜205℃（分解）。 I.R.（ヌジヨール）：1730，1640，1600，1230，
1020cm-1 実施例 ３ ７―［２―シンナミルオキシイミノ―２―（２
―ホルムアミドチアゾール―４―イル）アセトア
ミド］―３―（１，３，４―チアジアゾール―２
―イル）チオメチル―３―セフエム―４―カルボ
ン酸（シン異性体）（1.5ｇ）、濃塩酸（0.73ｇ）、
メタノール（15.7ml）及びテトラヒドロフラン
（９ml）の混合物を室温で２時間10分撹拌した。
溶媒を減圧下に留去した後、残渣を水酸化ナトリ
ウムの10％水溶液（PH７〜8.5）に溶かし、不溶
物を濾去した後、濾液を氷冷下に10％の塩酸でPH
3.4に調整して30分間撹拌した。沈殿を濾取し水
洗後乾燥して７―［２―シンナミルオキシイミノ
―２―（２―アミノチアゾール―４―イル）アセ
トアミド］―３―（１，３，４―チアジアゾール
―２―イル）チオメチル―３―セフエム―４―カ
ルボン酸（シン異性体）（0.8ｇ）を得た。 I.R.（ヌジヨール）：3350―3100，1760，1650，
1620，1520cm-1 N.M.R.（DMSO―d6，δ）：3.47―3.97（2H，
ｍ），4.47（2H，ABq，Ｊ＝14Hz），4.8（2H，
ｄ，Ｊ＝５Hz），5.18（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），
5.83（1H，dd，Ｊ＝5and8Hz），6.83（1H，
ｓ），6.1―7.0（2H，ｍ），7.08―7.72（5H，
ｍ），9.6（1H，ｓ），9.72（1H，ｄ，Ｊ＝８
Hz） 実施例 ４ 水（46ml）に酢酸ナトリウム（2.7ｇ）を溶か
した溶液を撹拌しておき、これに７―［２―（４
―フルオロベンジルオキシイミノ）―２―｛２―
（２，２，２―トリフルオロアセトアミド）チア
ゾール―４―イル｝アセトアミド］―３―（１，
３，４―チアジアゾール―２―イル）チオメチル
―３―セフエム―４―カルボン酸（シン異性体）
（2.3ｇ）を加えて、室温で20.5時間撹拌した。得
られた混合物に酢酸エチルを加えた後10％の塩酸
でPH5.0に調整し、振盪した。水層を分離し、２
倍量の酢酸エチルで洗浄した後、10％の塩酸でPH
3.0に調整した。生成した沈殿を濾取し、水洗後
乾燥して７―［２―（４―フルオロベンジルオキ
シイミノ）―２―（２―アミノチアゾール―４―
イル）アセトアミド］―３―（１，３，４―チア
ジアゾール―２―イル）チオメチル―３―セフエ
ム―４―カルボン酸（シン異性体）（1.82ｇ）を
得た。mp145〜149℃（分解）。 I.R.（ヌジヨール）：3250，1765，1650cm-1 N.M.R.（DMSO―d6，δ）：3.73（2H，ABq，Ｊ
＝18Hz），4.48（2H，ABq，Ｊ＝14Hz），5.01
―5.39（3H，ｍ），5.85（1H，dd，Ｊ＝4and8
Hz），6.83（1H，ｓ），7.02―7.75（4H，ｍ），
9.63（1H，ｓ），9.75（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） 実施例 ５ 実施例３〜４と同様の方法により下記の化合物
を得た。 (1) ７―［２―（４―アミノメチルベンジルオキ
シイミノ―２―（２―アミノチアゾール―４―
イル）アセトアミド］―３―（１，３，４―チ
アジアゾール―２―イル）チオメチル―３―セ
フエム―４―カルボン酸の２塩酸塩（シン異性
体）。 I.R.（ヌジヨール）：3400―3100，1770，1660，
1620，1540cm-1 N.M.R.（DMSO―d6，δ）：3.68（2H，ブロー
ドｓ），3.97（2H，ｄ，Ｊ＝６Hz），4.43（2H，
ABq，Ｊ＝13Hz），5.12（1H，ｄ，Ｊ＝５
Hz），5.12（2H，ｓ），5.72（1H，dd，Ｊ＝
5and7Hz），6.88（1H，ｓ），7.43（4H，ｓ），
9.5（1H，ｓ），9.8（1H，ｄ，Ｊ＝７Hz） (2) ７―［２―（４―フルオロベンジルオキシイ
ミノ）―２―（２―アミノチアゾール―４―イ
ル）アセトアミド］―３―（１，３，４―チア
ジアゾール―２―イル）チオメチル―３―セフ
エム―４―カルボン酸（シン異性体）。mp145
〜149℃（分解）。 I.R.（ヌジヨール）：3250，1765，1650cm-1 (3) ７―［２―（４―フルオロベンジルオキシイ
ミノ）―２―（２―アミノチアゾール―４―イ
ル）アセトアミド］セフアロスポラン酸（シン
異性体）。mp185〜192℃（分解）。 I.R.（ヌジヨール）：3380，3250，1780，1700，
1650cm-1 N.M.R.（DMSO―d6，δ）：2.02（3H，ｓ），
3.53（2H，ｍ），4.84（2H，ABq，Ｊ＝13Hz），
5.13（2H，ｓ），5.40（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz），
5.79（1H，dd，Ｊ＝4and8Hz），6.73（1H，
ｓ），6.96―7.63（4H，ｍ），9.62（1H，ｄ，
Ｊ＝８Hz） (4) ７―［２―（３，４―ジクロロベンジルオキ
シイミノ）―２―（２―アミノチアゾール―４
―イル）アセトアミド］セフアロスポラン酸
（シン異性体）。mp200〜205℃（分解）。 I.R.（ヌジヨール）：1730，1640，1600，1230，
1020cm-1 N.M.R.（DMSO―d6，δ）：2.00（3H，ｓ），
3.30（2H，ABq，Ｊ＝18Hz），4.68―5.12
（5H，ｍ），5.60（1H，dd，Ｊ＝6and8Hz），
6.72（1H，ｓ），7.32―7.64（3H，ｍ），9.60
（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） 実施例 ６ 炭酸水素ナトリウム（0.34ｇ）のPH6.8燐酸緩
衝液（30ml）を撹拌しておき、これに７―［２―
（４―フルオロベンジルオキシイミノ）―２―
（２―アミノチアゾール―４―イル）アセトアミ
ド］セフアロスポラン酸（シン異性体）（1.1ｇ）
および１，３，４―チアジアゾール―２―チオー
ル（0.23ｇ）を加え、60〜65℃で３時間撹拌し
た。得られた混合液を冷却して、10％塩酸でPH３
に調整し、生成した沈殿を濾取し水洗後乾燥して
７―［２―（４―フルオロベンジルオキシイミ
ノ）―２―（２―アミノチアゾール―４―イル）
アセトアミド］―３―（１，３，４―チアジアゾ
ール―２―イル）チオメチル―３―セフエム―４
―カルボン酸（シン異性体）（0.45ｇ）を得た。
mp145〜149℃（分解）。 I.R.（ヌジヨール）：3250，1765，1650cm-1 N.M.R.（DMSO―d6，δ）：3.73（2H，ABq，Ｊ
＝18Hz），4.48（2H，ABq，Ｊ＝14Hz），5.01
―5.39（3H，ｍ），5.85（1H，dd，Ｊ＝4and8
Hz），6.83（1H，ｓ），7.02―7.75（4H，ｍ），
9.63（1H，ｓ），9.75（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） 実施例 ７ 実施例６と同様の方法により下記の化合物を得
た。 (1) ７―［２―シンナミルオキシイミノ―２―
（２―ホルムアミドチアゾール―４―イル）ア
セトアミド］―３―（１，３，４―チアジアゾ
ール―２―イル）チオメチル―３―セフエム―
４―カルボン酸（シン異性体）。 I.R.（ヌジヨール）：3400―3100，1780，1680，
1540cm-1 (2) ７―［２―（４―アミノメチルベンジルオキ
シイミノ）―２―（２―アミノチアゾール―４
―イル）アセトアミド］―３―（１，３，４―
チアジアゾール―２―イル）チオメチル―３―
セフエム―４―カルボン酸の２塩酸塩（シン異
性体）。 I.R.（ヌジヨール）：3400―3100，1770，1660，
1620，1540cm-1 (3) ７―［２―シンナミルオキシイミノ―２―
（２―アミノチアゾール―４―イル）アセトア
ミド］―３―（１，３，４―チアジアゾール―
２―イル）チオメチル―３―セフエム―４―カ
ルボン酸（シン異性体）。 I.R.（ヌジヨール）：3350―3100，1760，1650，
1620，1520cm-1。
予防もしくは治療の目的で投与するに当つては、
該物質を有効成分とし、これに医薬として許容し
うる媒体、例えば経口、非経口もしくは外用の有
機もしくは無機、固体または液体の媒体を加えた
一般的製剤の形で投与される。このような製剤と
しては、カプセル、錠剤、顆粒剤、軟膏、坐剤等
の固体状製剤、または液剤、懸濁剤もしくは乳剤
等の液剤がある。さらに必要であれば前記製剤中
に補助剤として安定剤、湿潤剤もしくは乳化剤、
緩衝剤、その他汎用添加剤等を含有させることも
できる。 化合物の投与量は年令、患者の状態、疾病の種
類、投与される化合物の種類によつて決められる
が、一般的には１mgないし6000mgの間で１日１回
以上投与され、さらに平均的には１回につき10
mg、50mg、100mg、250mg、500mg及び1000mgの量
で投与される。 次に本発明原料の製造例及び目的化合物を得る
為の実施例を示す。 参考例 (1) ２―ヒドロキシイミノ―３―オキソ酪酸エチ
ル（シン異性体）（15.7ｇ）、炭酸カリウム
（20.7ｇ）及びＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド
（25ml）の混合物を氷冷下に10分間撹拌してお
き、これに安息香酸―２―ブロモエチル（27.5
ｇ）を滴下し、室温で４時間撹拌した。得られ
た混合物を濾過してアセトンで洗浄し、濾液と
洗液を合して減圧濃縮した。この残渣に水
（100ml）を加えた後塩化メチレンで３回抽出
し、抽出液を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧濃縮
して、２―（２―ベンゾイルオキシエトキシイ
ミノ）―３―オキソ酪酸エチル（シン異性体）
（28ｇ）を得た。 (2) ２―（２―ベンゾイルオキシエトキシイミ
ノ）―３―オキソ酪酸エチル（シン異性体）
（28ｇ）、塩化スルフリル（13.5ｇ）及び酢酸
（30ml）の混合物を40℃で10分間撹拌し、更に
室温で5.5時間撹拌した。得られた溶液に水
（200ml）を加えた後塩化メチレンで抽出し、抽
出液を水、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及び
塩化ナトリウム飽和水溶液で順次洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥した後減圧濃縮して２―
（２―ベンゾイルオキシエトキシイミノ）―４
―クロロ―３―オキソ酪酸エチル（シン異性
体）（29ｇ）を得た。 (3) ２―（２―ベンゾイルオキシエトキシイミ
ノ）―４―クロロ―３―オキソ酪酸エチル（シ
ン異性体）（29ｇ）、チオ尿素（7.76ｇ）、酢酸
ナトリウム（8.37ｇ）、水（75ml）及びエタノ
ール（75ml）の混合物を、40℃で１時間撹拌し
た。得られた溶液を減圧濃縮し、残渣を２倍量
の酢酸エチルで抽出した。抽出液を塩化ナトリ
ウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥した後減圧濃縮した。得られた油状物に
ジエチルエーテル（200ml）を加えた後、上澄
液をデカンテーシヨンで分離し減圧濃縮した。
残渣をジイソプロピルエーテルで結晶化し、沈
殿を濾取して２―（２―ベンゾイルオキシエト
キシイミノ）―２―（２―アミノチアゾール―
４―イル）酢酸エチル（シン異性体）（９ｇ）
を得た。 N.M.R.（DMSO―d6，δ）：1.28（3H，ｔ，Ｊ
＝７Hz），4.34（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），4.56
（4H，ｍ），6.44（2H，ブロードｓ），6.68
（1H，ｓ），7.68―7.34（3H，ｍ），8.06（2H，
ｄ，ｄ，Ｊ＝８Hz，２Hz） (4) ２―（２―ベンゾイルオキシエトキシイミ
ノ）―２―（２―アミノチアゾール―４―イ
ル）酢酸エチル（シン異性体）（8.5ｇ）、1Nの
水酸化ナトリウム水溶液（35ml）、メタノール
（40ml）及びテトラヒドロフラン（40ml）の混
合物を35〜40℃で９時間撹拌し、更に室温で12
時間撹拌した。得られた溶液を濃塩酸でPH6.5
に調整した後、この溶液を当初の体積の約２／
３まで濃縮した。濃縮液を氷冷下に濃塩酸でPH
3.5に調整し、生成した沈殿を濾取し、水及び
アセトンで順次洗浄した後、減圧下に５酸化燐
で乾燥して２―（２―ヒドロキシエトキシイミ
ノ）―２―（２―アミノチアゾール―４―イ
ル）酢酸（シン異性体）（3.3ｇ）を得た。 I.R.（ヌジヨール）：3350，3075，1680，1620cm
-1 N.M.R.（DMSO―d6，δ）：3.64（2H，ｔ，Ｊ
＝５Hz），4.10（2H，ｔ，Ｊ＝５Hz），6.84
（1H，ｓ），7.16（2H，ｍ） (5) 蟻酸（1.6ｇ）と無水酢酸（3.6ｇ）の溶液を
50℃で１時間撹拌して氷冷した後、これに２―
（２―ヒドロキシエトキシイミノ）―２―（２
―アミノチアゾール―４―イル）酢酸（シン異
性体）（１ｇ）を加えて室温で３時間撹拌した。
得られた溶液にジイソプロピルエーテルを加
え、生成した沈殿を濾去した。濾液を減圧濃縮
し、残渣にジイソプロピルエーテルを加えて粉
末化した後、沈殿を濾取して２―（２―ホルミ
ルオキシエトキシイミノ）―２―（２―ホルム
アミドチアゾール―４―イル）酢酸（シン異性
体）（0.7ｇ）を得た。 I.R.（ヌジヨール）：3200，1710，1690cm-1 N.M.R.（DMSO―d6，δ）：4.38（4H，ｓ），
7.58（1H，ｓ），8.26（1H，ｓ），8.54（1H，
ｓ） 製造例 １ ２―ヒドロキシイミノ―２―（２―アミノチア
ゾール―４―イル）酢酸エチル（シン異性体）
（126.4ｇ）、蟻酸（81.3ｇ）及び無水酢酸（180
ｇ）を、参考例―(5)と同様に処理して２―ヒドロ
キシイミノ―２―（２―ホルムアミドチアゾール
―４―イル）酢酸エチル（シン異性体）（109.6
ｇ）を得た。 I.R.（ヌジヨール）：3320，3140，3050，1710，
1555cm-1 N.M.R.（DMSO―d6，δ）：1.30（3H，ｔ，Ｊ
＝７Hz），4.33（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），7.54
（1H，ｓ），8.54（1H，ｓ），11.98（1H，ｓ），
12.58（1H，ｓ） 製造例 ２ (1) １，４―ビス（クロロメチル）ベンゼン（25
ｇ）、Ｎ―ヒドロキシフタルイミド（23.4ｇ）
及びトリエチルアミン（14.5ｇ）のアセトニト
リル（200ml）混合溶液を、還流温度で1.5時間
加熱した。得られた混合液を氷水（１）に注
入し、沈殿を濾取しエタノールで洗浄した後乾
燥してＮ―（４―クロロメチルベンジルオキ
シ）フタルイミド（25.5ｇ）を得た。 I.R.（ヌジヨール）：1780，1740cm-1 N.M.R.（DMSO―d6，δ）：4.8（2H，ｓ），
5.23（2H，ｓ），7.22（4H，ｓ），7.9（4H，ｓ） (2) Ｎ―（４―クロロメチルベンジルオキシ）フ
タルイミド（18.55ｇ）とフタルイミドカリウ
ム（15.4ｇ）のＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド
（180ml）混合液を60℃で５時間撹拌し、これを
氷水に注入した後生成した沈殿を濾取した。こ
の沈殿を水及びアセトンで順次洗浄して、Ｎ―
（４―フタルイミドメチルベンジルオキシ）フ
タルイミド（21.0ｇ）を得た。 I.R.（ヌジヨール）：1780，1760，1740，1720，
1610cm-1 N.M.R.（DMSO―d6，δ）：4.78（2H，ｓ），
5.13（2H，ｓ），7.38（4H，ｍ），7.83（8H，
ｍ） (3) Ｎ―（４―フタルイミドメチルベンジルオキ
シ）フタルイミド（16.4ｇ）のエタノール
（160ml）懸濁液に60℃で100％のヒドラジン水
化物（4.2ｇ）を加え、同温度で１時間撹拌し
た。得られた混合液に、氷冷下で濃塩酸（12
ml）と水（120ml）を加え、不溶物を濾去した
後濾液を減圧濃縮した。残渣を10％の水酸化ナ
トリウム水溶液でPH7.0に調整し、ついで酢酸
エチルで洗浄した。４―アミノメチルベンジル
オキシアミンを含む上記水性液に２―（２―ホ
ルムアミドチアゾール―４―イル）グリオキシ
ル酸（5.3ｇ）とエタノール（150ml）を加え
て、PH4.0〜4.5で2.5時間撹拌した。生成した沈
殿を濾取し水洗した。２―（２―ホルムアミド
チアゾール―４―イル）―２―（４―アミノメ
チルベンジルオキシイミノ）酢酸（シン異性
体）を含む上記沈殿を、水（100ml）とジオキ
サン（100ml）の混合液に加え、10％の水酸化
ナトリウムでPH8.0に調整した。これにトリエ
チルアミン（3.2ｇ）と２―第３級ブトキシカ
ルボニルオキシイミノ―２―フエニルアセトニ
トリル（4.7ｇ）を加え、室温で６時間撹拌し
た。次いでジオキサンを減圧留去し、水性残渣
をジエチルエーテルで洗浄した。この水性溶液
にジエチルエーテルを加えて、10％の塩酸でPH
3.0に調整し、ジエチルエーテルを除去した後、
残渣を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥した後減圧濃縮して２―
（２―ホルムアミドチアゾール―４―イル）―
２―（４―第３級ブトキシカルボニルアミノメ
チルベンジルオキシイミノ）酢酸（シン異性
体）（3.8ｇ）を得た。 I.R.（ヌジヨール）：3300，3150，1710，1690，
1620，1560cm-1 N.M.R.（DMSO―d6，δ）：1.38（9H，ｓ），
4.15（2H，ｄ，Ｊ＝６Hz），5.22（2H，ｓ），
7.6（1H，ｓ），7.68（4H，ｓ），8.62（1H，
ｓ），12.8（1H，ブロードｓ） 製造例 ３ (1) ２―ヒドロキシイミノ―３―オキソ酪酸エチ
ル（シン異性体）（40.0ｇ）、４―フルオロベン
ジルクロリド（43.6ｇ）、Ｎ，Ｎ―ジメチルホ
ルムアミド（60.0ml）、炭酸カリウム（52.0ｇ）
及び酢酸エチル（60.0ml）を常法により処理し
て２―（４―フルオロベンジルオキシイミノ）
―３―オキソ酪酸エチル（シン異性体）（64.4
ｇ）を得た。 I.R.（液膜）：3000，2940，1730，1690，1600cm
-1 N.M.R.（DMSO―d6，δ）：1.21（3H，ｔ，Ｊ
＝7.0Hz），2.34（3H，ｓ），4.26（2H，ｑ，Ｊ
＝7.0Hz），5.32（2H，ｓ），6.97―7.73（4H，
ｍ） (2) ２―（４―フルオロベンジルオキシイミノ）
―３―オキソ酪酸エチル（シン異性体）（64.0
ｇ）と塩化スルフリル（35.6ｇ）及び酢酸
（70.0ml）を、参考例―(2)と同様に処理して２
―（４―フルオロベンジルオキシイミノ）―３
―オキソ―４―クロロ酪酸エチル（シン異性
体）（29.55ｇ）を得た。 I.R.（液膜）：1720，1600cm-1 N.M.R.（DMSO―d6，δ）：1.20（3H，ｔ，Ｊ
＝7.0Hz），4.28（2H，ｑ，Ｊ＝7.0Hz），4.87
（2H，ｓ），5.36（2H，ｓ），7.00―7.75（4H，
ｍ） (3) ２―（４―フルオロベンジルオキシイミノ）
―３―オキソ―４―クロロ酪酸エチル（シン異
性体）（29.0ｇ）、チオ尿素（8.8ｇ）、酢酸ナト
リウム（7.9ｇ）、水（72.5ml）、テトラヒドロ
フラン（60ml）及びエタノール（72.5ml）を参
考例―(3)と同様に処理して、２―（４―フルオ
ロベンジルオキシイミノ）―２―（２―アミノ
チアゾール―４―イル）酢酸エチル（シン異性
体）（28.0ｇ）を得た。 I.R.（ヌジヨール）：3450，3150，3110，1710，
1620cm-1 N.M.R.（DMSO―d6，δ）：1.23（3H，ｔ，Ｊ
＝7.0Hz），4.30（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），5.15
（2H，ｓ），6.90（1H，ｓ），6.95―7.60（4H，
ｍ） (4) ２―（４―フルオロベンジルオキシイミノ）
―２―（２―アミノチアゾール―４―イル）酢
酸エチル（シン異性体）（25.5ｇ）、１―メチル
イミダゾール（1.3ｇ）、1Nの水酸化ナトリウ
ム水溶液（118.3ml）、メタノール（250ml）及
びテトラヒドロフラン（200ml）を、参考例―
(4)と同様に処理して２―（４―フルオロベンジ
ルオキシイミノ）―２―（２―アミノチアゾー
ル―４―イル）酢酸（シン異性体）（22.11ｇ）
を得た。 I.R.（ヌジヨール）：3650，3450，3300，3150，
1630cm-1 N.M.R.（DMSO―d6，δ）：5.16（2H，ｓ），
6.88（1H，ｓ），7.04―7.66（4H，ｍ） (5) ２―（４―フルオロベンジルオキシイミノ）
―２―（２―アミノチアゾール―４―イル）酢
酸（シン異性体）（23.4ｇ）、ビス（トリメチル
シリル）アセトアミド（32.2ｇ）、２，２，２
―トリフルオロ酢酸無水物（49.9ｇ）及び乾燥
酢酸エチル（234ml）を、参考例―(5)と同様に
処理して２―（４―フルオロベンジルオキシイ
ミノ）―２―［２―（２，２，２―トリフルオ
ロアセトアミド）チアゾール―４―イル］酢酸
（シン異性体）（18.9ｇ）を得た。mp.180〜182
℃ I.R.（ヌジヨール）：3200，3150，1730cm-1 N.M.R.（DMSO―d6，δ）：5.25（2H，ｓ），
7.02―7.60（4H，ｍ），7.72（1H，ｓ） 製造例 ４ (1) ２―ヒドロキシイミノ―３―オキソ酪酸エチ
ル（シン異性体）と３，４―ジクロロベンジル
クロリドを常法により反応させて下記の化合物
を得た。 ２―（３，４―ジクロロベンジルオキシイミ
ノ）―３―オキソ酪酸エチル（シン異性体）。
油状 I.R.（液膜）：1730，1690，1600，1470，1400，
1370，1310，1240，1130，1080，1010cm-1 N.M.R.（CCl4，δ）：1.30（3H，ｔ，Ｊ＝６
Hz），2.30（3H，ｓ），4.30（2H，ｑ，Ｊ＝６
Hz），4.47（2H，ｓ），7.00―7.53（3H，ｍ） (2) 参考例―(2)と同様の方法により下記の化合物
を得た。 ２―（３，４―ジクロロベンジルオキシイミ
ノ）―３―オキソ―４―クロロ酪酸エチル（シ
ン異性体）。油状 I.R.（液膜）：1740，1710，1590，1470，1400，
1370，1320，1260，1200，1130，1010cm-1 N.M.R.（CCl4，δ）：1.37（3H，ｔ，Ｊ＝６
Hz），4.23（2H，ｑ，Ｊ＝６Hz），4.43（2H，
ｓ），5.27（2H，ｓ），7.10―7.60（3H，ｍ） (3) 参考例―(3)と同様の方法により下記の化合物
を得た。 ２―（３，４―ジクロロベンジルオキシイミ
ノ）―２―（２―アミノチアゾール―４―イ
ル）酢酸エチル（シン異性体）。 I.R.（ヌジヨール）：3460，1720，1600，1540，
1460，1390，1260，1180，1020，1010，880，
810cm-1 N.M.R.（DMSO―d6，δ）：1.25（3H，ｔ，Ｊ
＝７Hz），4.30（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），5.17
（2H，ｓ），6.93（1H，ｓ），7.27―7.73（3H，
ｍ） (4) 参考例―(4)と同様の方法により下記の化合物
を得た。 ２―（３，４―ジクロロベンジルオキシイミ
ノ）―２―（２―アミノチアゾール―４―イ
ル）酢酸（シン異性体）。 I.R.（ヌジヨール）：3430，1660，1590，1400，
1010cm-1 N.M.R.（DMSO―d6，δ）：5.23（2H，ｓ），
6.93（1H，ｓ），7.30―7.77（3H，ｍ） (5) 参考例―(5)と同様の方法により下記の化合物
を得た。 ２―（３，４―ジクロロベンジルオキシイミ
ノ）―２―［２―（２，２，２―トリフルオロ
アセトアミド）チアゾール―４―イル］酢酸
（シン異性体）。 I.R.（ヌジヨール）：1720，1580，1300，1260，
1200，1160，1150cm-1 N.M.R.（DMSO―d6，δ）：5.40（2H，ｓ），
7.47―7.93（4H，ｍ） 製造例 ５ Ｎ―（シンナミルオキシ）フタルイミド（21.0
ｇ）のエタノール（200ml）懸濁液に、60℃でヒ
ドラジン水化物（8.3ｇ）を加え、同温度で1.5時
間撹拌した。この混合物に濃塩酸（22ml）と水
（220ml）を加えた後濾過し、濾液を濃縮して生じ
た沈殿も濾去した。濾液をPH7.0に調整し、Ｏ―
シンナミルヒドロキシルアミンを含む該溶液に、
２―（２―ホルムアミドチアゾール―４―イル）
グリオキシル酸（10.0ｇ）とエタノール（300ml）
を加え、PH4.0〜4.5で２時間撹拌した。得られた
混合物を濃縮し、酢酸エチルを加えた後PH2.0に
調整し、油層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した
後硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮し２―シンナ
ミルオキシイミノ―２―（２―ホルムアミドチア
ゾール―４―イル）酢酸（シン異性体）（8.6ｇ）
を得た。 I.R.（ヌジヨール）：3400―3100，1700，1550cm
-1 N.M.R.（DMSO―d6，δ）：4.85（2H，ｄ，Ｊ
＝５Hz），6.2―6.93（2H，ｍ），7.2―7.72
（5H，ｍ），7.6（1H，ｓ），8.57（1H，ｓ），
12.7（1H，ブロードｓ） 実施例 １ 乾燥ジメチルホルムアミド（0.40ｇ）、オキシ
塩化燐（0.83ｇ）及び乾燥テトラヒドロフラン
（2.9ml）から、常法によりビルスマイヤー試薬を
調製した。これに乾燥テトラヒドロフラン（8.7
ml）を加え、更に−５〜０℃で２―シンナミルオ
キシイミノ―２―（２―ホルムアミドチアゾール
―４―イル）酢酸（シン異性体）（1.5ｇ）を加
え、同温度で30分間撹拌した。一方、水（14.5
ml）とアセトン（14.5ml）の混合液をトリエタノ
ールアミンによりPH7.5〜8.5に調整した溶液に、
７―アミノ―３―（１，３，４―チアジアゾール
―２―イル）チオメチル―３―セフエム―４―カ
ルボン酸（1.5ｇ）を溶かして撹拌しておき、こ
れに上記で得た混合液を−５―０℃で滴下し、同
温度、同PHで30分撹拌した。得られた混合物から
アセトンを除去し、残渣に酢酸エチルと水を加
え、10％の塩酸でPH2.0に調整した。不溶物を濾
去し、濾液を２倍量の酢酸で抽出した。抽出液を
合し、２倍量の塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄
した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留
去し、残渣にジエチルエーテルを加えて粉末化し
７―［２―シンナミルオキシイミノ―２―（２―
ホルムアミドチアゾール―４―イル）アセトアミ
ド］―３―（１，３，４―チアジアゾール―２―
イル）チオメチル―３―セフエム―４―カルボン
酸（シン異性体）（1.6ｇ）を得た。 I.R.（ヌジヨール）：3400―3100，1780，1680，
1540cm-1 Ｎ，M.R.（DMSO―d6，δ）：3.67（2H，ｍ），
4.45（2H，ABq，Ｊ＝14Hz），4.83（2H，ｄ，
Ｊ＝５Hz），5.18（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.87
（1H，dd，Ｊ＝5and8Hz），6.65（1H，ｓ），
6.12―7.0（2H，ｍ），7.1―7.7（5H，ｍ），
8.53（1H，ｓ），9.57（1H，ｓ），9.73（1H，
ｄ，Ｊ＝８Hz），12.6（1H，ブロードｓ） 実施例 ２ 実施例１と同様の方法によつて下記の化合物を
得た。 (1) ７―［２―（４―第３級ブトキシカルボニル
アミノメチルベンジルオキシイミノ）―２―
（２―ホルムアミドチアゾール―４―イル）ア
セトアミド］―３―（１，３，４―チアジアゾ
ール―２―イル）チオメチル―３―セフエム―
４―カルボン酸（シン異性体）。 I.R.（ヌジヨール）：3300―3150，1790，1690，
1550cm-1 N.M.R.（DMSO―d6，δ）：1.33（9H，ｓ），
3.6（2H，ｍ），4.08（2H，ｄ，Ｊ＝５Hz），
4.4（2H，ABq，Ｊ＝14Hz），5.11（1H，ｄ，
Ｊ＝５Hz），5.13（2H，ｍ），5.78（1H，dd，
Ｊ＝5and8Hz），7.25（4H，ｍ），7.33（1H，
ｓ），8.47（1H，ｓ），9.5（1H，ｓ），9.68
（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz），12.5（1H，ブロード
ｓ） (2) ７―［２―（４―フルオロベンジルオキシイ
ミノ）―２―｛２―（２，２，２―トリフルオ
ロアセトアミド）チアゾール―４―イル｝アセ
トアミド］―３―（１，３，４―チアジアゾー
ル―２―イル）チオメチル―３―セフエム―４
―カルボン酸（シン異性体）。 I.R.（ヌジヨール）：3200，1770，1720，1650cm
-1 N.M.R.（DMSO―d6，δ）：3.73（2H，ABq，
Ｊ＝18Hz），4.49（2H，ABq，Ｊ＝14Hz），
5.03―5.46（3H，ｍ），5.88（1H，dd，Ｊ＝
4and8Hz），7.03―7.84（4H，ｍ），7.59（1H，
ｓ），9.60（1H，ｓ），9.88（1H，ｄ，Ｊ＝８
Hz） (3) ７―［２―（４―フルオロベンジルオキシイ
ミノ）―２―｛２―（２，２，２―トリフルオ
ロアセトアミド）チアゾール―４―イル｝アセ
トアミド］セフアロスポラン酸（シン異性体）。 I.R.（ヌジヨール）：3250，1780，1730，1660，
1630cm-1 N.M.R.（DMSO―d6，δ）：2.07（3H，ｓ），
3.59（2H，ｍ），4.90（2H，ABq，Ｊ＝14Hz），
5.13―5.46（3H，ｍ），5.90（1H，dd，Ｊ＝
5and8Hz），7.30―7.77（4H，ｍ），7.58（1H，
ｓ），9.68（1H，ｄ，Ｊ＝4.0Hz） (4) ７―［２―（３，４―ジクロロベンジルオキ
シイミノ）―２―｛２―（２，２，２―トリフ
ルオロアセトアミド）チアゾール―４―イル｝
アセトアミド］セフアロスポラン酸（シン異性
体）。 I.R.（ヌジヨール）：1780，1730，1650cm-1 N.M.R.（DMSO―d6，δ）：2.03（3H，ｓ），
3.57（2H，ｍ），4.87（2H，ABq，Ｊ＝12Hz），
5.17―5.23（3H，ｍ），5.87（1H，dd，Ｊ＝
6and8Hz），7.33―7.73（4H，ｍ），9.87（1H，
ｄ，Ｊ＝８Hz） (5) ７―［２―（４―アミノメチルベンジルオキ
シイミノ）―２―（２―アミノチアゾール―４
―イル）アセトアミド］―３―（１，３，４―
チアジアゾール―２―イル）チオメチル―３―
セフエム―４―カルボン酸の２塩酸塩（シン異
性体）。 I.R.（ヌジヨール）：3400―3100，1770，1660，
1620，1540cm-1 (6) ７―［２―（４―フルオロベンジルオキシイ
ミノ）―２―（２―アミノチアゾール―４―イ
ル）アセトミアド］―３―（１，３，４―チア
ジアゾール―２―イル）チオメチル―３―セフ
エム―４―カルボン酸（シン異性体）。mp145
〜149℃（分解） I.R.（ヌジヨール）：3250，1765，1650cm-1 (7) ７―［２―シンナミルオキシイミノ―２―
（２―アミノチアゾール―４―イル）アセトア
ミド］―３―（１，３，４―チアジアゾール―
２―イル）チオメチル―３―セフエム―４―カ
ルボン酸（シン異性体）。 I.R.（ヌジヨール）：3350―3100，1760，1650，
1620，1520cm-1 (8) ７―［２―（４―フルオロベンジルオキシイ
ミノ）―２―（２―アミノチアゾール―４―イ
ル）アセトアミド］セフアロスポラン酸（シン
異性体）。mp185〜192℃（分解） I.R.（ヌジヨール）：3380，3250，1780，1700，
1650cm-1 (9) ７―［２―（３，４―ジクロロベンジルオキ
シイミノ）―２―（２―アミノチアゾール―４
―イル）アセトアミド］セフアロスポラン酸
（シン異性体）。mp200〜205℃（分解）。 I.R.（ヌジヨール）：1730，1640，1600，1230，
1020cm-1 実施例 ３ ７―［２―シンナミルオキシイミノ―２―（２
―ホルムアミドチアゾール―４―イル）アセトア
ミド］―３―（１，３，４―チアジアゾール―２
―イル）チオメチル―３―セフエム―４―カルボ
ン酸（シン異性体）（1.5ｇ）、濃塩酸（0.73ｇ）、
メタノール（15.7ml）及びテトラヒドロフラン
（９ml）の混合物を室温で２時間10分撹拌した。
溶媒を減圧下に留去した後、残渣を水酸化ナトリ
ウムの10％水溶液（PH７〜8.5）に溶かし、不溶
物を濾去した後、濾液を氷冷下に10％の塩酸でPH
3.4に調整して30分間撹拌した。沈殿を濾取し水
洗後乾燥して７―［２―シンナミルオキシイミノ
―２―（２―アミノチアゾール―４―イル）アセ
トアミド］―３―（１，３，４―チアジアゾール
―２―イル）チオメチル―３―セフエム―４―カ
ルボン酸（シン異性体）（0.8ｇ）を得た。 I.R.（ヌジヨール）：3350―3100，1760，1650，
1620，1520cm-1 N.M.R.（DMSO―d6，δ）：3.47―3.97（2H，
ｍ），4.47（2H，ABq，Ｊ＝14Hz），4.8（2H，
ｄ，Ｊ＝５Hz），5.18（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），
5.83（1H，dd，Ｊ＝5and8Hz），6.83（1H，
ｓ），6.1―7.0（2H，ｍ），7.08―7.72（5H，
ｍ），9.6（1H，ｓ），9.72（1H，ｄ，Ｊ＝８
Hz） 実施例 ４ 水（46ml）に酢酸ナトリウム（2.7ｇ）を溶か
した溶液を撹拌しておき、これに７―［２―（４
―フルオロベンジルオキシイミノ）―２―｛２―
（２，２，２―トリフルオロアセトアミド）チア
ゾール―４―イル｝アセトアミド］―３―（１，
３，４―チアジアゾール―２―イル）チオメチル
―３―セフエム―４―カルボン酸（シン異性体）
（2.3ｇ）を加えて、室温で20.5時間撹拌した。得
られた混合物に酢酸エチルを加えた後10％の塩酸
でPH5.0に調整し、振盪した。水層を分離し、２
倍量の酢酸エチルで洗浄した後、10％の塩酸でPH
3.0に調整した。生成した沈殿を濾取し、水洗後
乾燥して７―［２―（４―フルオロベンジルオキ
シイミノ）―２―（２―アミノチアゾール―４―
イル）アセトアミド］―３―（１，３，４―チア
ジアゾール―２―イル）チオメチル―３―セフエ
ム―４―カルボン酸（シン異性体）（1.82ｇ）を
得た。mp145〜149℃（分解）。 I.R.（ヌジヨール）：3250，1765，1650cm-1 N.M.R.（DMSO―d6，δ）：3.73（2H，ABq，Ｊ
＝18Hz），4.48（2H，ABq，Ｊ＝14Hz），5.01
―5.39（3H，ｍ），5.85（1H，dd，Ｊ＝4and8
Hz），6.83（1H，ｓ），7.02―7.75（4H，ｍ），
9.63（1H，ｓ），9.75（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） 実施例 ５ 実施例３〜４と同様の方法により下記の化合物
を得た。 (1) ７―［２―（４―アミノメチルベンジルオキ
シイミノ―２―（２―アミノチアゾール―４―
イル）アセトアミド］―３―（１，３，４―チ
アジアゾール―２―イル）チオメチル―３―セ
フエム―４―カルボン酸の２塩酸塩（シン異性
体）。 I.R.（ヌジヨール）：3400―3100，1770，1660，
1620，1540cm-1 N.M.R.（DMSO―d6，δ）：3.68（2H，ブロー
ドｓ），3.97（2H，ｄ，Ｊ＝６Hz），4.43（2H，
ABq，Ｊ＝13Hz），5.12（1H，ｄ，Ｊ＝５
Hz），5.12（2H，ｓ），5.72（1H，dd，Ｊ＝
5and7Hz），6.88（1H，ｓ），7.43（4H，ｓ），
9.5（1H，ｓ），9.8（1H，ｄ，Ｊ＝７Hz） (2) ７―［２―（４―フルオロベンジルオキシイ
ミノ）―２―（２―アミノチアゾール―４―イ
ル）アセトアミド］―３―（１，３，４―チア
ジアゾール―２―イル）チオメチル―３―セフ
エム―４―カルボン酸（シン異性体）。mp145
〜149℃（分解）。 I.R.（ヌジヨール）：3250，1765，1650cm-1 (3) ７―［２―（４―フルオロベンジルオキシイ
ミノ）―２―（２―アミノチアゾール―４―イ
ル）アセトアミド］セフアロスポラン酸（シン
異性体）。mp185〜192℃（分解）。 I.R.（ヌジヨール）：3380，3250，1780，1700，
1650cm-1 N.M.R.（DMSO―d6，δ）：2.02（3H，ｓ），
3.53（2H，ｍ），4.84（2H，ABq，Ｊ＝13Hz），
5.13（2H，ｓ），5.40（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz），
5.79（1H，dd，Ｊ＝4and8Hz），6.73（1H，
ｓ），6.96―7.63（4H，ｍ），9.62（1H，ｄ，
Ｊ＝８Hz） (4) ７―［２―（３，４―ジクロロベンジルオキ
シイミノ）―２―（２―アミノチアゾール―４
―イル）アセトアミド］セフアロスポラン酸
（シン異性体）。mp200〜205℃（分解）。 I.R.（ヌジヨール）：1730，1640，1600，1230，
1020cm-1 N.M.R.（DMSO―d6，δ）：2.00（3H，ｓ），
3.30（2H，ABq，Ｊ＝18Hz），4.68―5.12
（5H，ｍ），5.60（1H，dd，Ｊ＝6and8Hz），
6.72（1H，ｓ），7.32―7.64（3H，ｍ），9.60
（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） 実施例 ６ 炭酸水素ナトリウム（0.34ｇ）のPH6.8燐酸緩
衝液（30ml）を撹拌しておき、これに７―［２―
（４―フルオロベンジルオキシイミノ）―２―
（２―アミノチアゾール―４―イル）アセトアミ
ド］セフアロスポラン酸（シン異性体）（1.1ｇ）
および１，３，４―チアジアゾール―２―チオー
ル（0.23ｇ）を加え、60〜65℃で３時間撹拌し
た。得られた混合液を冷却して、10％塩酸でPH３
に調整し、生成した沈殿を濾取し水洗後乾燥して
７―［２―（４―フルオロベンジルオキシイミ
ノ）―２―（２―アミノチアゾール―４―イル）
アセトアミド］―３―（１，３，４―チアジアゾ
ール―２―イル）チオメチル―３―セフエム―４
―カルボン酸（シン異性体）（0.45ｇ）を得た。
mp145〜149℃（分解）。 I.R.（ヌジヨール）：3250，1765，1650cm-1 N.M.R.（DMSO―d6，δ）：3.73（2H，ABq，Ｊ
＝18Hz），4.48（2H，ABq，Ｊ＝14Hz），5.01
―5.39（3H，ｍ），5.85（1H，dd，Ｊ＝4and8
Hz），6.83（1H，ｓ），7.02―7.75（4H，ｍ），
9.63（1H，ｓ），9.75（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） 実施例 ７ 実施例６と同様の方法により下記の化合物を得
た。 (1) ７―［２―シンナミルオキシイミノ―２―
（２―ホルムアミドチアゾール―４―イル）ア
セトアミド］―３―（１，３，４―チアジアゾ
ール―２―イル）チオメチル―３―セフエム―
４―カルボン酸（シン異性体）。 I.R.（ヌジヨール）：3400―3100，1780，1680，
1540cm-1 (2) ７―［２―（４―アミノメチルベンジルオキ
シイミノ）―２―（２―アミノチアゾール―４
―イル）アセトアミド］―３―（１，３，４―
チアジアゾール―２―イル）チオメチル―３―
セフエム―４―カルボン酸の２塩酸塩（シン異
性体）。 I.R.（ヌジヨール）：3400―3100，1770，1660，
1620，1540cm-1 (3) ７―［２―シンナミルオキシイミノ―２―
（２―アミノチアゾール―４―イル）アセトア
ミド］―３―（１，３，４―チアジアゾール―
２―イル）チオメチル―３―セフエム―４―カ
ルボン酸（シン異性体）。 I.R.（ヌジヨール）：3350―3100，1760，1650，
1620，1520cm-1。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R1はアミノ又は保護されたアミノ、R2
はシンナミル又は１〜２個のハロゲン、アミノ
（低級）アルキルもしくは保護されたアミノ（低
級）アルキルを有しているベンジル、R3はカル
ボキシ又は保護されたカルボキシ、R4は低級ア
ルカノイルオキシ又はチアジアゾリルチオをそれ
ぞれ意味する。）で示される３―セフエム化合物
およびその塩類。 ２ 【式】で示される基が 【式】である特許請求の範囲第１項記載 のシン異性体化合物。 ３ R2が１〜２個のハロゲンを有するベンジル、
R4が低級アルカノイルオキシである特許請求の
範囲第２項記載の化合物。 ４ R1がアミノ又は２，２，２―トリフルオロ
アセトアミド、R2が４―フルオロベンジルまた
は３，４―ジクロロベンジルである特許請求の範
囲第３項記載の化合物。 ５ R1がアミノ、低級アルカノイルアミノまた
はハロ（低級）アルカノイルアミノ、R2がシン
ナミル、または１〜２個のハロゲン、アミノ（低
級）アルキル若しくは低級アルコキシカルボニル
アミノ（低級）アルキルを有しているベンジル、
R4がチアジアゾリルチオである特許請求の範囲
第２項記載の化合物。 ６ R1がアミノ、ホルムアミドまたは２，２，
２―トリフルオロアセトアミド、R2がシンナミ
ル、または、弗素、アミノメチル若しくは第３級
ブトキシカルボニルアミノメチルを有しているベ
ンジルである特許請求の範囲第５項記載の化合
物。 ７ ７―［２―シンナミルオキシイミノ―２―
（２―アミノチアゾール―４―イル）アセトアミ
ド］―３―（１，３，４―チアジアゾール―２―
イル）チオメチル―３―セフエム―４―カルボン
酸（シン異性体）である特許請求の範囲第６項記
載の化合物。 ８ ７―［２―（４―フルオロベンジルオキシイ
ミノ）―２―（２―アミノチアゾール―４―イ
ル）アセトアミド］―３―（１，３，４―チアジ
アゾール―２―イル）チオメチル―３―セフエム
―４―カルボン酸（シン異性体）である特許請求
の範囲第６項記載の化合物。 ９ ７―［２―（４―アミノメチルベンジルオキ
シイミノ）―２―（２―アミノチアゾール―４―
イル）アセトアミド］―３―（１，３，４―チア
ジアゾール―２―イル）チオメチル―３―セフエ
ム―４―カルボン酸（シン異性体）及びその２塩
酸塩である特許請求の範囲第６項記載の化合物。 １０ 一般式 （式中、R1はアミノ又は保護されたアミノ、R2
はシンナミル又は１〜２個のハロゲン、アミノ
（低級）アルキルもしくは保護されたアミノ（低
級）アルキルを有しているベンジル、R3はカル
ボキシ又は保護されたカルボキシ、R4は低級ア
ルカノイルオキシ又はチアジアゾリルチオをそれ
ぞれ意味する。）で示される３―セフエム化合物
またはその塩類を製造するに際し、一般式 （式中R3、R4は前と同じ意味） で示される化合物もしくはそのアミノにおける反
応性誘導体又はそれらの塩類に一般式 （式中R1、R2は前と同じ意味） で示される化合物もしくはそのカルボキシにおけ
る反応性誘導体又はそれらの塩類を作用させるこ
とを特徴とする３―セフエム化合物の製造法。
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| JPS52125190A (en) * | 1976-04-12 | 1977-10-20 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 3,7-disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acids, their salts and their preparation |
| JPS60142994A (ja) * | 1977-03-14 | 1985-07-29 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | セフエム化合物 |
| JPS53119887A (en) * | 1977-03-25 | 1978-10-19 | Roussel Uclaf | Novel oxime derivative of 33acetoxymethyll 77aminothiazolylacetoamide cephalospolanate process for preparing same and pharmaceutical composition |
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| JPS5484595A (en) * | 1977-12-05 | 1979-07-05 | Roussel Uclaf | Novel oxime derivatives of 33substituted 77aminothiazolyl acetoamide cephalosporanic acid*their manufacture and pharmateutical composition containing them |
| JPS54132593A (en) * | 1978-03-31 | 1979-10-15 | Roussel Uclaf | Novel oosubstituted oxime derivatives of 77aminothiazolylacetoamidecephalosporanic acid*their manufacture*their use as drug and composition containing them |
| JPS54135793A (en) * | 1978-04-07 | 1979-10-22 | Roussel Uclaf | Novel cephalosporin derived from 33substitutedd77*22*22aminoo44thiazolyl**22*carboxymethoxy imino*acetoamide* cephalosporanic acid*its manufacture and use as drug and pharmaceutical composition contai |
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