CH643849A5

CH643849A5 - 3,7-Disubstituted 3-cephem-4-carboxylic acid compounds, processes for their preparation and pharmaceuticals containing them

Info

Publication number: CH643849A5
Application number: CH798279A
Authority: CH
Inventors: Takao Takaya; Takashi Masugi; Hisashi Takasugi; Hiromu Kochi
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date: 1978-09-04
Filing date: 1979-09-04
Publication date: 1984-06-29
Also published as: FR2434810B1; ES483839A1; DE2935232A1; NL7906624A; JPH0240678B2; JPS5535096A; BE878514A; SE7907320L; ES8102142A1; FR2434810A1; ES490888A0

Description

Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Fälle, in de- 25 Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beein-

nen die geschützte Carboxygruppe für R3 in die freie Carb- flusst, durchgeführt und sie wird in der Regel unter Kühlen oxygruppe überführt wird und die geschützte Aminogruppe oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt.

in die freie Aminogruppe überführt wird während der Umset- 3.) l-Hexyl-lH-tetrazol-5-thiol oder ein Salz davon kann zung oder Nachbehandlung in der erfindungsgemässen Re- hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (XV)

aktion. 30 mit der Verbindung (XVI).

Die erfindungsgemässe Reaktion wird in der Regel in ei-

Verfahren 4 nem Lösungsmittel, wie einem Alkohol (z.B. Methanol,

Die erfindungsgemässe Verbindung (If) oder ein Salz da- Äthanol und dgl.), einem wässrigen Alkohol oder irgendei-

von kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbin- nem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht dung (Ie) oder eines Salzes davon mit der Verbindung (XVIII)35 nachteilig beeinflusst, durchgeführt und vorzugsweise wird sie oder ihrem Metallsalz an der Mercaptogruppe. Zu geeigneten unter Erwärmen oder Erhitzen durchgeführt.

Salzen für die Verbindung (Ie) gehören diejenigen, wie sie 4.) Die Verbindung (IIa) oder ein Salz davon kann herge-

oben beispielhaft für die Verbindung (II) angegeben worden stellt werden durch Umsetzung von 1 -Hexyl-1 H-tetrazol-5-

sind. Geeignete Metallsalze an der Mercaptogruppe der Ver- thiol oder eines Salzes davon mit der Verbindung (XVII) oder bindung (XVIII) sind z.B. ein Alkalimetallsalz (wie ein Natri- 40 eines Salzes davon. Zu geeigneten Salzen der Verbindung um-, Kaliumsalz und dgl.) oder dgl. (XVII) gehören diejenigen, wie sie oben beispielhaft für die

Die erfindungsgemässe Reaktion kann in einem Lösungs- Verbindung (Ia) angegeben worden sind. Ein geeignetes Salz mittel, wie Wasser, in einem Phosphatpuffer, Aceton, Chloro- von 1 -Hexyl-1 H-tetrazol-5-thiol kann umfassen ein Metallform, Nitrobenzol, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Di- salz, wie z.B. ein Alkalimetallsalz (wie ein Natrium-, Kalium-methylformamid, Methanol, Äthanol, Äther, Tetrahydrofu- 45 salz und dgl.) oder dgl.

ran, Dimethylsulfoxid oder in irgendeinem anderen organi- Die erfindungsgemässe Reaktion kann in einem Lösungs-schen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig mittel, wie Wasser, Aceton, Chloroform, Nitrobenzol, Meth-beeinflusst, vorzugsweise in solchen mit starken Polaritäten, ylenchlorid, Äthylenchlorid, Dimethylformamid, Methanol, durchgeführt werden. Unter den Lösungsmitteln können die Äthanol, Äther, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, in einer hydrophilen Lösungsmittel im Gemisch mit Wasser verwen- 50 Pufferlösung oder in irgendeinem anderen Lösungsmittel, det werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem etwa welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, vorzugsneutralen Medium durchgeführt. Wenn die Verbindung (Ie) weise in solchen mit starken Polaritäten, durchgeführt wer-oder die Verbindung (XVIII) in einer freien Form verwendet den. Unter den Lösungsmitteln können die hydrophilen Lö-wird, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer sungsmittel im Gemisch mit Wasser verwendet werden. Die Base, z.B. einer anorganischen Base, wie eines Alkalimetall- 55 Umsetzung wird vorzugsweise unter schwach basischen oder hydroxids, eines Alkalimetallcarbonats, eines Alkalimetalibi- etwa neutralen Bedingungen durchgeführt. Wenn die Verbin-carbonats, einer organischen Base, wie eines Trialkylamins dung (XVII) und/oder l-Hexyl-lH-tetrazol-5-thiol in freier und dgl., durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht Form verwendet wird (werden), wird die Umsetzung vorzugskritisch und die Umsetzung wird in der Regel bei Umge- weise in Gegenwart einer Base, z.B. einer anorganischen Base, bungstemperatur, unter Erwärmen oder unter schwachem Er-60 wie eines Alkalimetallhydroxids, eines Alkalimetallcarbo-hitzen durchgeführt. nats, eines Alkalimetallbicarbonats, einer organischen Base, Die erfindungsgemässe Reaktion umfasst auch den Fall, wie eines Trialkylamins, von Pyridin und dgl., durchgeführt, dass geschütztes Amino R'R"N- in freies Amino überführt Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umset-wird in Abhängigkeit von der Art der Schutzgruppe und/oder zung wird in der Regel bei Umgebungstemperatur oder unter den angewendeten Reaktionsbedingungen. 65 Erwärmen durchgeführt. Das Reaktionsprodukt kann nach Die Umsetzung der Verbindung (VIII) mit der Verbin- konventionellen Verfahren aus dem Reaktionsgemisch iso-dung (IX) wird in der Regel in einem Lösungsmittel, wie Was- liert werden.

ser, Alkohol, einer Mischung davon oder dgl. durchgeführt. Bei den oben genannten Reaktionen und/oder bei der

13

643 849

Nachbehandlung der Reaktionen gemäss der Erfindung können die oben genannten tautomeren Isomeren gelegentlich in die anderen tautomeren Isomeren überführt werden und ein solcher Fall fällt ebenfalls in den Rahmen der vorliegenden Erfindung.

Wenn die erfindungsgemässe Verbindung (I) in Form der freien Säure in der 4-Stellung erhalten wird und/oder wenn die erfindungsgemässe Verbindung (I) eine freie Aminogruppe aufweist, kann sie unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens in ein Salz, insbesondere in ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wie vorstehend angegeben, überführt werden.

Die erfindungsgemässe Verbindung (I) und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, stellen alle neue Verbindungen dar, die eine hohe antibakterielle Aktivität (Wirksamkeit) aufweisen, das Wachstum der verschiedensten pathogenen Mikroorganismen einschliesslich der grampositiven und gramnegativen Bakterien hemmen und wertvolle antibakterielle Mittel darstellen.

Um die Brauchbarkeit der erfindungsgemässen Verbindung (I) an Hand einiger repräsentativer erfindungsgemässer Verbindungen zu demonstrieren, werden nachfolgend einige Testdaten in bezug auf die antibakterielle in vitro-Aktivität angegeben.

Testverbindungen

1.) 7-[2-Methylthiomethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

2.) 7-[2-Benzyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetami-do]-3-( 1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbon-säure (syn-Isomeres)

3.) 7-[2-(4-Aminomethylbenzyloxyimino)-2-(2-amino-thiazol-4-yl)acetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäuredihydrochlorid (syn-Isomeres).

Antibakterielle in vitro-Aktivität Testverfahren

Die antibakterielle in vitro-Aktivität wurde unter Anwendung des nachfolgend beschriebenen Zweifach-Agarplatten-Verdünnungsverfahrens bestimmt.

Eine Ösenfüllung einer Übernachtkultur jedes Teststam-mes in Tryptikase-Soja-Brühe (108 lebensfähige Zellen pro ml) wurde auf einem Herzinfusionsagar (HI-Agar), der abgestufte Konzentrationen der Testverbindungen enthielt, ausgestrichen und es wurde die minimale Hemmkonzentration (MIC), ausgedrückt in jig/ml, nach 20-stündiger Inkubation bei 37 °C bestimmt.

Testergebnisse Test-Bakterien

Staph.aureus 6 do. 32

MIC (ng/ml) Test-Verbindungen (1) (2) (3) 1.56 0.78 0.78 1.56 0.78 1.56

Für die therapeutische Verabreichung werden die erfindungsgemässe Verbindung (I) oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze in Form eines konventionellen pharmazeutischen Präparats verwendet, welches diese Verbindung als aktiven Bestandteil (Wirkstoff), gegebenenfalls im Gemisch mit pharmazeutisch verträglichen Trägern, wie z.B. einem organischen oder anorganischen festen oder flüssigen Hilfsstoff, der für die orale, parenterale oder externale Verabreichung geeignet ist, enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. in Form von Kapseln, Tabletten, Dragees, Salzen oder Suppositorien, oder in flüssiger Form für die Injektion, z.B. in Form von Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Erforderlichenfalls können in die oben genannten Präparate Hilfssubstanzen, Stabilisatoren, Netzmittel oder Emulgiermittel, Puffer und andere üblicher-5 weise verwendete Zusätze eingearbeitet werden.

Die Dosierung der Verbindungen kann zwar variieren und sie hängt auch von dem Alter, dem Zustand des Patienten, der Art der Erkrankung, der Art der verabreichten Verbindung (I) und dgl. ab, eine durchschnittliche Einzeldosis io von etwa 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg und 1000 mg der erfindungsgemässen Verbindung (I) hat sich jedoch als wirksam bei der Behandlung von Infektionserkrankungen, die durch pathogene Bakterien hervorgerufen wurden, erwiesen.

15 Im allgemeinen kann eine tägliche Dosis zwischen 1 mg und etwa 6000 mg/Körpergewicht oder mehr einem Patienten verabreicht werden.

Die Erfindung wird durch die folgenden Herstellungsbeispiele und Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf be-20 schränkt zu sein.

Herstellungsbeispiel 1 1.) 500 ml Wasser wurden zu 490,0 g Hexylamin zugegeben und eine Lösung von 193,6 g Natriumhydroxid in 700 ml 25 Wasser wurde unter Eiskühlung und unter Rühren zugegeben. Über einen Zeitraum von 2 Stunden wurden bei 2 bis 10 °C 367,8 g Schwefelkohlenstoff zugetropft und dann wurden über einen Zeitraum von 1 Stunde bei 0 bis 5 °C 687,3 g Methyljodid zugetropft. Die dabei erhaltene Mischung wurde 30 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur und 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 1,51 Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wurde mit 300 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und 35 eingeengt, wobei man 825,5 g Methyl-N-hexyldithiocarba-mat in Form eines Öls erhielt.

I.R. (Film): 3225,2960,2935,2860 cm-'

N.M.R. (CDC£3, S) : 0.86 (3H, t, J=5,0 Hz), 1.10-1.90 (8H, m), 2.58 (3H, s), 3.72 (2H, m)

40 2.) 155,9 g Natriumazid und 0,81 Wasser wurden unter Rühren zu einer Lösung von 430 g Methyl-N-hexyldithio-carbamat in 1,71 Äthanol zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde 3,5 Stunden lang bei 90 °C unter Rückfluss erhitzt. Aus der Reaktionsmischimg wurde Äthanol abdestil-45 liert und der Rückstand wurde mit 11 Diäthyläther gewaschen, mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,0 eingestellt und mit 11 Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 431,3 g 1-Hexyl-lH-tetra-50 zol-5-thiol in Form eines Öls erhielt.

I.R. (Film): 3110,2960,2930,2860 cm"1 N.M.R. (CDC£3, §): 0,91 (3H, t, J = 5,0 Hz), 1,10-1.65 (6H, m), 1.97 (2H, m), 4.33 (2H, t, J = 7,0 Hz)

3.) Zu 150,0 g 7-Aminocephalosporansäure wurden 3 1 ei-55 ner 0,2M Phosphatpufferlösung, die durch Auflösen von 62,1 g Natriumbiphosphatdihydrat und 25,5 gDinatrium-hydrogenphosphat in 31 Wasser vorher hergestellt worden war, zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde mit einer wässrigen 2 n Natriumcarbonatlösung auf pH 6,5 einge-60 stellt. Zu der Mischung wurden 154,6 g 1-Hexyl-lH-tetrazol-5-thiol zugegeben und die erhaltene Mischung wurde 2 Stunden lang bei 60 bis 65 °C und unter Einleiten von Stickstoffgas bei einem pH-Wert von 6,0 bis 6,5 gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoff-65 säure unter Eiskühlung auf pH 3,5 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen und es wurden 41 Methanol und 400 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugegeben. Die Mischung

643 849 14

wurde 2 Stunden lang gerührt und ein unlösliches Material Herstellungsbeispiel 4

wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Aktivkohle behan- 1.) 27,5 g 2-Bromäthylbenzoat wurden zu einer gerührten delt und mit einer 28%igen wässrigen Ammoniaklösung auf Mischung von 15,7 g Äthyl-2-hydroxyimino-3-oxobutyrat'

pH 3,5 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren (syn-Isomer), 20,7 g Kaliumcarbonat und 25 ml N,N-Di-

gesammelt, nacheinander mit Wasser, Aceton und Diäthyl- smethylformamid über einen Zeitraum von 10 Minuten unter

äther gewaschen und getrocknet, wobei man 116,38 g 7- Eiskühlung zugetropft und 4 Stunden lang bei Umgebungs-

Amino-3-(l-hexyl- lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4- temperatur gerührt. Die dabei erhaltene Mischung wurde fil-

carbonsäure in Form eines Pulvers erhielt. triert und mit Aceton gewaschen. Das Filtrat und die Wasch-

I.R. (Nujol): 1803,1620,1350 cm-1 wässer wurden miteinander vereinigt und im Vakuum einge-

N.M.R. (d6-DMSO, 8): 0.95 (3H, t, J=6.5 Hz), 1.26 (6H, xoengt. Nach der Zugabe von 100 ml Wasser zu dem Rückstand m), 1.80 (2H,m), 3,65 (2H, ABq, J=18 Hz), 4.00—4.50 (4H, wurde die Lösung 3 mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die m), 4.79 (1H, d, J = 6.0 Hz), 4.95 (1H, d, J=6.0 Hz) Extrakte wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet

Herstellungsbeispiel 2 und im Vakuum eingeengt, wobei man 28 g Äthyl-2-(2-ben-

1.) 0,84 g Natriumbicarbonat wurden zu einer Suspension i5zoyloxyäthoxyimino)-3-oxobutyrat (syn-Isomeres) erhielt,

von 2 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)glyoxylsäure in 120 ml 2.) Eine Mischung von 28 g Äthyl-2-(2-benzoyloxyäth-

Wasser zugegeben zur Herstellung einer Lösung. Zu der Lö- oxyimino)-3-oxobutyrat (syn-Isomeres), 13,5 g Sulfurylchlo-

sung wurden 4,56 g Äthyl-2-aminooxyacetathydrochlorid zu- rid und 30 ml Essigsäure wurde 10 Minuten lang bei 40 °C

gegeben und 3 Stunden lang bei Umgebungstemperatur ge- und 5,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der rührt, während der pH-Wert mit Natriumbicarbonat auf 6 20Zugabe von 200 ml Wasser zu der dabei erhaltenen Lösung eingestellt wurde. Die dabei erhaltene Lösung wurde mit wurde die Mischung mit Methylenchlorid extrahiert. Der Ex-

Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,5 eingestellt, ausgesalzen und trakt wurde mit Wasser, einer gesättigten wässrigen Natrium-

3 mal mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über bicarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natrium-

Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der chloridlösung nacheinander gewaschen, über Magnesiumsul-

Rückstand wurde mit Diäthyläther pulverisiert und die Nie- 25 fat getrocknet und dann im Vakuum eingeengt, wobei man derschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und getrock- 29 g Äthyl-2-(2-benzoyloxyäthoxyimino)-4-chlor-3-oxobuty-

net, wobei man 1,44 g2-Äthoxycarbonylmethoxyimino-2-(2- rat (syn-Isomeres) erhielt.

formamidothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 3.) Eine Mischung von 29 g Äthyl-2-(2-benzoyloxyäth-

112 °C (Zers.). oxyimino)-4-chlor-3-oxobutyrat (syn-Isomeres), 7,76 g Thio-

1.R. (Nujol): 3150,1740,1670,1550 cm-1 soharnstoff, 8,37 g Natriumacetat, 75 ml Wasser und 75 ml N.M.R. (DMSO-d6,5): 1.23 (3H, t, J=7 Hz), 4.16 (2H, q, Äthanol wurde 1 Stunde lang bei 40 °C gerührt. Die dabei er-

J=7 Hz), 4.77 (2H, s), 7.56 (1H, s), 8.54 (1H, s) haltene Lösung wurde im Vakuum eingeengt und der Rück-

2.) Eine Mischung aus 7,2 g 2-Äthoxycarbonylmethoxy- stand wurde 2 mal mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte imino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres), wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlö-10 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, 70 ml Äthanol 35 sung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im und 20 ml Tetrahydrofuran wurde 2 Stunden lang bei Umge- Vakuum eingeengt. Nach der Zugabe von 200 ml Diäthyl-bungstemperatur gerührt. Nach der Entfernung des Lösungs- äther zu dem öligen Rückstand wurde die lösliche Substanz mittels aus der Reaktionsmischung im Vakuum wurde Was- durch Dekantieren abgetrennt und die Lösung wurde im Vaser zugegeben und die Mischung wurde mit einer wässrigen kuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Diisopropyläther Natriumbicarbonatlösung unter Eiskühlung auf pH 3,3 ein- 40 kristallisiert und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesam- gesammelt, wobei man 9 g Äthyl-2-(2-benzoyloxyäthoxyimi-melt und getrocknet, wobei man 4,6 g 2-Äthoxycarbonyl- no)-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetat (syn-Isomeres) erhielt. methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isome- N.M.R. (DMSO-d6,8): 1.28 (3H, t, J=7 Hz), 4.34 (2H, q, res) erhielt. J=7 Hz), 4.56 (4H, m), 6.44 (2H, breit s), 6.68 (1H, s),

I.R. (Nujol): 3170,1720,1660,1620 cm"1 « 7.68-7.34 (3H, m), 8.06 (2H, d, d, J=8 Hz, 2 Hz)

N.M.R. (d6-DMSO, 8): 1.27 (3H, t, J=7 Hz), 4.25 (2H, q, 4.) Eine Mischung von 8,5 g Äthyl-2-(2-benzoyloxyäth-

J=7 Hz), 4.77 (2H, s), 6,96 (1H, s) oxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetat (syn-Isomeres),

35 ml einer wässrigen 1 n Natriumhydroxidlösung, 40 ml Methanol und 40 ml Tetrahydrofuran wurde 9 Stunden lang Herstellungsbeispiel 3 so hei 35 bis 40 °C und 12 Stunden lang bei Umgebungstempera-4,2 g Natriumbicarbonat wurden zu einer Suspension von tur gerührt. Nach der Einstellung der dabei erhaltenen Lö-10 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)glyoxylsäure in 500 ml sung mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 6,5 Wasser zugegeben zur Herstellung einer Lösung. Zu der Lö- wurde die Lösung auf etwa 2/3 ihres anfänglichen Volumens sung wurden 8,1g t-Butyl-2-aminooxyacetathydrochlorid zu- eingeengt. Das Konzentrat wurde mit konzentrierter Chlorgegeben und 3 Stunden lang bei Umgebungstemperatur ge- 55 wasserstoffsäure unter Eiskühlung auf pH 3,5 eingestellt und rührt, während die Lösung mit Natriumbicarbonat auf pH 6 die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit eingestellt wurde. Die dabei erhaltene Lösung wurde mit Wasser und Aceton nacheinander gewaschen und dann über Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,5 eingestellt, ausgesalzen und Phosphorpentoxid unter vermindertem Druck getrocknet, 3 mal mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über wobei man 3,3 g 2-(2-Hydroxyäthoxyimino)-2-(2-aminothia-Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der eo zoI-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres) erhielt.

Rückstand wurde mit Diäthyläther pulverisiert und die Nie- I.R. (Nujol): 3350,3075,1680,1620 cm-1

derschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und getrock- N.M.R. (DMSO-d6,8): 3.64 (2H, t, J = 5 Hz), 4.10 (2H, t,

net, wobei man 11,3 g 2-t-ButoxycarbonyImethoxyimino-2- J=5 Hz), 6.84 (1H, s), 7.16 (2H, m)

(2-formamidothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres) erhielt, 5.) Eine Lösung von 1,6 g Ameisensäure und 3,6 g Essig-

F. 117 °C (Zers.). 65 säureanhydrid wurde 1 Stunde lang bei 50 °C gerührt. Nach

I.R. (Nujol): 3180,3140,1750,1690,1630 cm-1 dem Abkühlen wurde 1 g 2-(2-Hydroxyäthoxyimino)-2-(2-

N.M.R. (DMSO-d6,8): 1.46 (9H, s), 4.66 (2H, s), 7.56 aminothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres) zu der Lösung

(1H, s), 8.56 (1H, s), 12.67 (1H, breit s) zugegeben und 3 Stunden lang bei Umgebungstemperatur ge-

15

643 849

rührt. Zu der dabei erhaltenen Lösung wurde Diisopropyl-äther zugegeben und die Niederschläge wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde in Diisopropyläther pulverisiert. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 0,7 g 2-(2-Formyloxyäthoxyimino)-2-(2-formamidothiazol-4-yl)essig-säure (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. (Nujol): 3200,1710,1690 cnr1

N.M.R. (DMSO-d6,8): 4.38 (4H, s), 7.58 (1H, s), 8.26 (1H, s), 8.54(1H, s)

Herstellungsbeispiel 5

1.) 126,4 gÄthyl-2-hydroxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetat, 81,3 g Ameisensäure und 180 g Essigsäureanhydrid wurden auf ähnliche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel 4-(5) behandelt, wobei man 109,6 g Äthyl-2-hydroxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetat (syn-Isomeres) erhielt.

1.R. (Nujol): 3320,3140,3050,1710,1555 cm"1

N.M.R. (d6-DMSO, 8): 1.30 (3H, t, J = 7 Hz), 4.33 (2H, q,

J = 7 Hz), 7.54 (1H, s), 8.54 (1H, s), 11.98 (1H, s), 12,58 (1H,

s)

2.) Eine Mischung von 7,97 g Chlormethylthiomethan, 15,1 g gepulvertem Kaliumjodid und 79 ml Aceton wurde 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt und die dabei erhaltene Mischung wurde filtriert und mit einer geringen Menge Aceton gewaschen. Die Waschwässer und das Filtrat wurden miteinander vereinigt und zu einer gerührten Suspension von 17,5 gÄthyl-2-hydroxyimino-2-(2-formamidothi-azol-4-yl)acetat (syn-Isomeres) und 15,5 g gepulvertem Kali-umcarbonat in 300 ml Aceton zugegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt und mit Aceton gewaschen. Die Waschwässer und das Filtrat wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung 2 mal gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel unterworfen und mit Chloroform eluiert, wobei man 2,4 g Äthyl-2-methylthiomethoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetat (syn-Isomeres) erhielt, F. 130 bis 131 °C.

I.R. (Nujol): 3160,3125,3050,1740, 1695 cm-'

N.M.R. (d6-DMSO, 8): 1.32 (3H, t, J=7 Hz), 2.22 (3H, s), 4.38 (2H, q, J = 7 Hz), 5.33 (2H, s), 7.67 (1H, s), 8.56 (1H,

s)

3.) Eine Mischung von 2,4 g Äthyl-2-methylthiomethoxy-imino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetat (syn-Isomeres), 23,8 ml einer wässrigen 1 n Natriumhydroxidlösung und 19,8 ml Methanol wurde 2,5 Stunden lang bei 30 °C gerührt. Die dabei erhaltene Lösung wurde mit 10%iger Chlorwasser-stoffsäure auf pH 7 eingestellt, und im Vakuum wurde Methanol abdestilliert. Die wässrige Lösung wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung auf pH 1 eingestellt und 3 mal mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man 1,13 g 2-Methylthiomethoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 157 °C (Zers.).

I.R. (Nujol): 3210,3160,3075,1700,1555 cm-'

N.M.R. (d6-DMSO, 8): 2.24 (3H, s), 5.31 (2H, s), 7.61 (1H, s), 8.57 (1H, s), 12.73 (1H, s)

Herstellungsbeispiel 6

Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie in den Herstellungsbeispielen 2 bis 5 hergestellt:

(1) 2-Benzyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3330,3200,3100,1660,1590 cm"1

(2)2-(3-Isoxazolyl)methoxyimino-2-(2-formamidothi-azol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres) F. 110 °C (Zers.)

I.R. (Nujol): 3270,3130, 1680, 1540 cm""1 s (3) 2-(2-Äthoxyäthoxy)imino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3350,3140,1740,1700 cm"1

Herstellungsbeispiel 7 io Eine Lösung von 17,4 g 4-Brom-3-hydroxybenzyloxy-aminphosphat in 200 ml Wasser und 200 ml Äthanol wurden bei Raumtemperatur gerührt und mit Natriumbicarbonat auf pH 7,0 eingestellt. Zu der Lösung wurden 10,0 g 2-(2-Form-amidothiazol-4-yl)glyoxylsäure zugegeben und die dabei er-15 haltene Suspension wurde auf pH 4,0 bis 4,5 eingestellt. Nach dem 2-stündigen Rühren der Lösung bei Raumtemperatur wurde Äthanol aus der erhaltenen Lösung im Vakuum entfernt. Zu dem wässrigen Rückstand wurde Äthylacetat zugegeben und mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,5 ein-20 gestellt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt, wobei man 14,8 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(4-brom-3-hydroxybenzyloxyimi-no)essigsäure (syn-Isomeres) erhielt.

25

Nujol

I.R. v : 3350,3150,1720,1680,1570 cm"1 max

N.M.R. 8 (DMSO-d6, ppm): 5.13 (2H, m), 6.8 (1H, dd, 30 J = 8 Hz, 2 Hz), 7.02 (IH, d, J=2 Hz), 7.5 (IH, d, J=8 Hz), 7.58 (1H, s), 8.58 (1H, s), 10.35 (1H, breit s), 12.7 (1H, breit s).

Herstellungsbeispiel 8

1.) Eine Mischung von 25 g l,4-Bis(chlormethyl)benzol, 35 23,4 gN-Hydroxyphthalimidund 14,5 gTriäthylaminin 200 ml Acetonitril wurde 1,5 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in 11 Eiswasser gegossen und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt. Die Niederschläge wurden mit Äthanol gewaschen und 40 getrocknet, wobei man 25,5 g N-(4-Chlormethylbenzyloxy)-phthalimid erhielt.

Nujol

1.R. v :1780,1740 cm-1

max

45 N.M.R. 8 (DMSO-dfi, ppm): 4.8 (2H, s), 5.23 (2H, s), 7.22 (4H, s), 7.9 (4H, s).

2.) Eine Mischung von 18,5 g N-(4-Chlormethylbenzyl-oxy)phthalimid und 15,4 g Kaliumphthalimid in 180 ml N,N-Dimethylformamid wurde 5 Stunden lang bei 60 °C ge-

50 rührt. Die Mischung wurde in Eiswasser gegossen und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt. Die Niederschläge wurden nacheinander mit Wasser und Aceton gewaschen, wobei man 21,0 g N-(4-Phthalimidomethylbenzyl-oxy)phthalimid erhielt.

55 Nujol

LR. v : 1780,1760,1740,1720,1610 cm"1 max

N.M.R. 8 (DMSO-d6, ppm): 4,78 (2H, s), 5,13 (2H, s), 7,38 (4H,m), 7,83 (8H,m).

60 3.) 4,2 g 100%iges Hydrazinhydrat wurden zu einer Suspension von 16,4 gN-(4-Phthalimidomethylbenzyloxy)-phthalimid in 160 ml Äthanol bei 60 °C zugegeben und 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der dabei erhaltenen Mischung wurden unter Eiskühlung 12 ml 65 konzentrierte Chlorwasserstoffsäure und 120 ml Wasser zugegeben. Nach dem Abfiltrieren der unlöslichen Substanz wurde das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit einer 10%igen Natriumhydroxidlösung auf pH 7,0

643 849

16

eingestellt und mit Äthylacetat gewaschen. Zu der wässrigen Lösung, die 4-Aminomethylbenzyloxyamin enthielt, wurden 5,3 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)glyoxylsäure und 150 ml Äthanol zugegeben und die Lösung wurde 2,5 Stunden lang bei pH 4,0 bis 4,5 gerührt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Die Niederschläge, die 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(4-aminomethyl-benzyloxyimino)essigsäure (syn-Isomeres) enthielten, wurden zu einer Mischung aus 100 ml Wasser und 100 ml Dioxan zugegeben und mit 10%igem Natriumhydroxid auf pH 8,0 eingestellt. Zu der Mischung wurden 3,2 g Triäthylamin und 4,7 g 2-tert.-Butoxycarbonyloxyimino-2-phenylacetonitril zugegeben und 6 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dioxan wurde im Vakuum entfernt und der wässrige Rückstand wurde mit Diäthyläther gewaschen. Zu der wässrigen Lösung wurde Diäthyläther zugegeben und mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 3,0 eingestellt. Nach der Entfernung von Diäthyläther aus der Mischung wurde der Rückstand mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man 3,8 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(4-tert.-but-oxycarbonylaminomethylbenzyloxyimino)essigsäure (syn-Isomeres), erhielt.

Nujol

I.R. v : 3300,3150,1710,1690,1620,1560 cm-' max

N.M.R. § (DMSO-d6, ppm): 1,38 (9H, s), 4,15 (2H, d, J=6 Hz), 5,22 (2H, s), 7,6 (1H, s), 7,68 (4H, s), 8,62 (1H, s), 12,8 (1H, breit s).

Herstellungsbeispiel 9

1.) 40,0 g Äthyl-2-hydroxyimino-3-oxobutyrat (syn-Iso-meres), 43,6 g4-Fluorbenzylchlorid, 60,0 ml N,N-Dimethyl-formamid, 52,0 g Kaliumcarbonat und 60,0 ml Äthylacetat wurden auf konventionelle Weise behandelt, wobei man

64.4 g Äthyl-2-(4-fluorbenzyloxyimino)-3-oxobutyrat (syn-Isomeres) erhielt.

1.R. (Film): 3000,2940,1730,1690,1600 cnT1

N.M.R. (DMSO-d6,5): 1,21 (3H, t, J=7,0 Hz), 2,34 (3H,

s), 4,26 (2H, qj=7,0 Hz), 5j,2 (2H, s), 6,97-7,73 (4H, m).

2.) 64,0 g Äthyl-2-(4-fluorbenzyloxyimino)-3-oxobutyrat (syn-Isomeres) und 35,6 g Sulfurylchlorid und 70,0 ml Essigsäure wurden auf ähnliche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel 4-(2) behandelt, wobei man 29,55 g Äthyl-2-(4-fluor-benzyloxyimino)-3-oxo-4-chlorbutyrat (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. (Film): 1720,1600 cm-'

N.M.R. (DMSO-d6,8): 1.20 (3H, t, J=7.0 Hz), 4,28 (2H, q, J=7,0 Hz),.4,87 (2H, s), 5,36 (2H, s), 7,00-7,75 (4H, m).

3.) 29,0 g Äthyl-2-(4-fluorbenzyloxyimino)-3-oxo-4-chlorbutyrat (syn-Isomeres), 8,8 g Thioharnstoff, 7,9 g Natri-umacetat, 72,5 ml Wasser, 60 ml Tetrahydrofuran und

72.5 ml Äthanol wurden auf ähnliche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel 4-(3) behandelt, wobei man 28,0 g Äthyl-2-(4-fluorbenzyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetat (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. (Nujol): 3450,3150,3100,1710,1620 cm"1

N.M.R. (DMSO-d6,8): 1,23 (3H, t, J=7,0 Hz), 4,30 (2H, q, J = 7 Hz), 5,15 (2H, s), 6,90 (1H, s), 6,95-7,60 (4H, m)

4.) 25,5 g Äthyl-2-(4-fluorbenzyloxyimino)-2-(2-amino-thiazol-4-yl)acetat (syn-Isomeres), 1,3 g 1-Methylimidazol,

118,3 ml einer 1 n Natriumhydroxidlösung, 250 ml Methanol und 200 ml Tetrahydrofuran wurden auf ähnliche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel 4-(4) behandelt, wobei man 22,11 g 2-(4-Fluorbenzyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres) erhielt.

LR. (Nujol): 3650,3450,3300,3150,1630 cm"1

N.M.R. (DMSO-d6,8): 5,16 (2H, s), 6,88 (1H, s), 7,04-7,66 (4H,m)

5.) 23,4 g2-(4-Fluorbenzyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres), 32,2 g Bis(trimethylsilyl)acet-amid, 49,9 g 2,2,2-Trifluoressigsäureanhydrid und 234 ml trockenes Äthylacetat wurden auf ähnliche Weise wie in dem s Herstellungsbeispiel 4-(5) behandelt, wobei man 18,9 g 2-(4-Fluorbenzyloxyimino)-2-[2-(2,2,2-trifluoracetamido)-thiazol-4-yl]essigsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 180 bis 182 °C. I.R. (Nujol): 3200,3150, 1730 cm"1 N.M.R. (DMSO-d6,8): 5,25 (2H, s), 7,02-7,60 (4H, m), io 7,72 (1H, s).

Herstellungsbeispiel 10 1.) Die nachfolgend angegebene Verbindung wurde hergestellt durch Umsetzung von Äthyl-2-hydroxyimino-3-oxo-is butyrat (syn-Isomeres) mit 3,4-Dichlorbenzylchlorid auf konventionelle Weise:

Äthyl-2-(3,4-dichlorobenzyloxyimino)-3-oxobutyrat (syn-Isomeres), Öl

1.R. (Film): 1730,1690, 1600,1470,1400,1370,1310, 2o 1240,1130,1080,1010 cm"1

N.M.R. (CC14,8): 1.30 (3H, t, J = 6 Hz), 2.30 (3H, s), 4.30 (2H, q, J = 6 Hz), 4.47 (2H, s), 7.00-7.53 (3H, m)

2.) Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel 4-(2) hergestellt:

2S Äthyl-2-(3,4-dichlorobenzyloxyimino)-3-oxo-4-chloro-butyrat (syn-Isomeres), Öl

I.R. (Film): 1740,1710,1590,1470,1400,1370,1320, 1260,1200,1130,1010 cm-'

N.M.R. (CCI4,8): 1.37 (3H, t, J=6 Hz), 4.23 (2H, q, 30 J = 6 Hz), 4.43 (2H, s), 5.27 (2H, s), 7.10-7.60 (3H, m)

3.) Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel 4-(3) hergestellt:

Äthyl-2-(3,4-dichlorobenzyloxyimino)-2-(2-aminothi-azol-4-yl)acetat (syn-Isomeres)

3s LR. (Nujol): 3460,1720,1600,1540,1460,1390,1260, 1180,1020,1010,880,810 cm-'

N.M.R. (DMSO-d6,8): 1.25 (3H, t, J = 7 Hz), 4.30 (2H, q, J = 7 Hz), 5.17 (2H, s), 6.93 (1H, s), 7.27-7.73 (3H, m)

4.) Die folgende Verbindung wurde hergestellt auf ähn-40 liehe Weise wie in dem Herstellungsbeispiel 4-(4):

2-(3,4-Dichlorobenzyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3430,1660, 1590,1400,1010 cm"1 N.M.R. (DMSO-d6,8): 5.23 (2H, s), 6.93 (1H, s), «7.30-7.77 (3H,m)

5.) Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel 4-(5) hergestellt:

2-(3,4-Dichlorobenzyloxyimino)-2-[2-(2,2,2-trifluoro-acetamido)thiazol-4-yl]essigsäure (syn-Isomeres)

so I.R. (Nujol): 1720,1580,1300,1260,1200,1160, 1150 cm-'

N.M.R. (DMSO-d6,8): 5.40 (2H, s), 7.47-7.93 (4H, m)

55

Herstellungsbeispiel 11 Zu einer Suspension von 21,0 g N-(Cinnamyloxy)phthal-imid in 200 ml Äthanol wurden 8,3 g Hydrazinhydrat bei 60 °C zugegeben und die Mischung wurde 1,5 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der Mischung wurden 22 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure und 220 ml 60 Wasser zugegeben und die erhaltene Mischung wurde filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt, wobei man Niederschläge erhielt, die abfiltriert wurden. Das Filtrat wurde auf pH 7,0 eingestellt und zu der Lösung, die O-Cinnamylhydroxylamin enthielt, wurden 300 ml Äthanol und 10,0 g 2-(2-Formamido-65 thiazol-4-yl)glyoxylsäure zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei pH 4,0 bis 4,5 gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und nach der Zugabe von Äthylacetat auf pH 2,0 eingestellt. Die organische Schicht wurde mit

17

643 849

einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man 8,6 g 2-Cinnamyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. (Nujol): 3400-3100,1700,1550 cm"1

N.M.R. (DMSO-d6, 8): 4.85 (2H, d, J = 5 Hz), 6.2-6.93 (2H, m), 7.2-7.72 (5H, m), 7.6 (1H, s), 8.57 (1H, s), 12.7 (1H, breit s).

Beispiel 1

Das Vilsmeier-Reagens wurde hergestellt aus 0,139 g trockenem Dimethylformamid, 0,290 g Phosphoroxychlorid und 1,0 ml trockenem Tetrahydrofuran nach dem konventionellen Verfahren. Es wurden 3,0 ml trockenes Tetrahydrofuran zugegeben und dann wurden bei — 5 bis 0 °C 0,4 g 2-Methylthiomethoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)essig-säure (syn-Isomeres) zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die erhaltene Mischung wurde bei — 5 bis 0 °C zu einer gerührten Lösung von 0,725 g 7-Amino-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure in einem Gemisch aus 7 ml Wasser und 7 ml Aceton, deren pH-Wert durch Triäthylamin bei 7,5 bis 8,5 gehalten wurde, zugetropft und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur bei pH 7,5 bis 8,5 gerührt. Aus der Reaktionsmischung wurde Aceton entfernt. Zu dem Rückstand wurden Äthylacetat und Wasser zugegeben und die Mischung wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,0 eingestellt. Das unlösliche Material wurde abfiltriert und das Filtrat wurde 2 mal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden 2 mal mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde mit Diäthyläther pulverisiert, wobei man 0,64 g 7-[2-Methylthiomethoxy-imino-2- (2-formamidothiazol-4-yl)acetamido]-3- (1,3,4-thia-diazol-2-yl)thiomethyl -3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. (Nujol): 3230,1780,1680,1550 cm"1

N.M.R. (d6-DMSO, 8): 2.22 (3H, s), 3.72 (2H, ABq, J= 18 Hz),4.44(2H, ABq, J= 14 Hz), 5.18 (1H, d, J = 5 Hz), 5.23 (2H, s), 5.84 (1H, d,d, J = 5 und 9 Hz), 7.46 (1H, s), 8.52 (1H, s), 9.54 (1H, s), 9.74 (1H, d, J = 9 Hz), 12.64 (1H, breit s)

Beispiel 2

2,3 g Phosphoroxychlorid wurden auf einmal zu einer Suspension von 3,4 g 2-Benzyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres) in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran bei - 3 °C zugegeben und die Mischung wurde 20 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Es wurden 2,4 g Trimethylsilylacetamid und 5 ml Tetrahydrofuran zugetropft und die erhaltene Mischung wurde 20 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Es wurden 2,3 g Phosphoroxychlorid zugegeben und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 0 bis 3 °C gerührt. Es wurden 1,1g trockenes Dimethylformamid auf einmal bei 0 bis 3 °C zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt, wobei man eine klare Lösung erhielt.

Andererseits wurden 12,7 g Trimethylsilylacetamid zu einer gerührten Suspension von 4,0 g 7-Amino-3-( 1,3,4-thia-diazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure in 60 ml trockenem Äthylacetat zugegeben und die Lösung wurde 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Zu dieser gerührten Lösung wurde dann die oben erhaltene Tetrahydro-furanlösung auf einmal bei - 20 °C zugegeben und die erhaltene Mischung wurde 2 Stunden lang bei — 5 bis - 15 °C gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden 50 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung (pH 7,0) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Äthylacetat gewaschen, mit Aktivkohle behandelt und mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 4,5 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesam-5 melt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 1,03 g 7-[2-Benzyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetami-do]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbon-säure (syn-Isomeres) in Form eines Pulvers erhielt. I.R. (Nujol): 3320,3200,1770,1670,1610 cm"1 io N.M.R. (d6-DMSO, 5): 3.59 (2H, ABq, J = 18.0 Hz), 4.47 (2H, ABq, J= 12.0 Hz), 5.09 (IH, d, J-4.0 Hz), 5.15 (2H, s), 5.73 (1H, d,d, J=4.0 und 8.0 Hz), 6.74 (1H, s), 7.36 (5H, m), 9.56 (1H, s), 9.69 (1H, d, J = 8.0 Hz)

15 Beispiel 3

Das Vilsmeier-Reagens wurde hergestellt aus 0,667 g trockenem Dimethylformamid, 1,40 g Phosphoroxychlorid und 4 ml trockenem Äthylacetat nach dem konventionellen Verfahren. 16 ml trockenes Äthylacetat wurden zugegeben 20 und dann wurden bei 0 °C 2 g 2-t-Butoxycarbonylmethoxy-imino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres) zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die erhaltene Mischung wurde bei -15 °C zu einer gerührten Lösung von 3,01 g 7-Amino-3-25 ( 1,3,4-thiadiazol-2-yI)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure und 9,6 g Trimethylsilylacetamid in 30 ml trockenem Äthylacetat zugetropft und die Mischung wurde 50 Minuten lang bei — 15 bis — 5 °C gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden 50 ml Wasser zugegeben. Ein unlösliches Material wurde 30 abfiltriert und das Filtrat wurde 2 mal mit Äthylacetat extrahiert, die Extrakte wurden 2 mal mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther pulverisiert und das Pulver wurde 35 durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 2,67 g 7-[2-t-Butoxycarbonylmethoxyimino-2-(-formamidothia-zol-4-yl)acetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. (Nujol): 3225,1780,1725,1685,1550 cm"1 40 N.M.R. (d6-DMSO, 8): 1.38 (9H, s), 3.64 (2H, ABq, J= 17 Hz), 4.38 (2H, ABq, J= 14 Hz), 4.56 (2H, s), 5.12 (1H, d, J=5 Hz), 5.77 (1H, d,d, J = 5 und 9 Hz), 7.38 (1H, s), 8.47 (1H, s), 9.49 (1H, s), 9.54 (1H, d, J=9 Hz), 12.57 (1H, breit s)

45 Beispiel 4

Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 1 bis 3 angegeben hergestellt:

(1) 7-[2-Methylthiomethoxyimino-2-(2-formamidothi-

50 azol-4-yl)acetamido]-3-(l -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiometh-yl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3250,1780,1675,1550 cm"1 N.M.R. (d6-DMSO, S): 2.22 (3H, s), 3.72 (2H, ABq, J= 19 Hz), 3.96 (3H, s), 4.33 (2H, ABq, J = 14 Hz), 5.17 (1H, ss d, J=5 Hz), 5.26 (2H, s), 5.85 (1H, d,d, J=5 und 8 Hz), 7.48 (1H, s), 8.54 (1H, s), 9.78 (1H, d, J=8 Hz), 12.64 (1H, s)

(2) 7-[2-(2-Äthoxyäthoxy)imino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-ce-phem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

60 I.R. (Nujol): 3500,3200,1780,1720,1680 cm"1

N.M.R. (d6-DMSO, 5): 1.13 (3H, t, J = 7 Hz), 3.2-4.0 (6H, m), 4.30 (2H, t, J=4 Hz), 4.50 (2H, ABq, J= 13 Hz), 5.23 (1H, d, J = 5 Hz), 5.87 (1H, d,d, J = 5 und 8 Hz), 7.48 (1H, s), 8.58 (1H, s), 9.60 (1H, s), 9.70 (1H, d, J=8 Hz)

(3)7-[2-(2-Formyloxyäthoxy)imino-2-(2-formamidothi-azol-4-yl)acetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 1770,1710,1670 cm"1

65

643 849

18

N.M.R. (d6-DMSO, 5): 3.50 (2H, m), 4.10-4.60 (4H, m) 4.79 (2H, m), 5.16 (IH, d, J = 5,0 Hz), 5.81 (1H, d,d, J=5.0 und 8.0 Hz), 6.58 (2H, breit s), 7.47 (1H, s), 8.28 (1H, s), 8.55 (1H, s)

(4) 7-[2-(2-Formyloxy äthoxy)imino-2-(2-formamidothi-azol-4-yl)acetamido]-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3150,1765,1675 cm"1 N.M.R. (d6-DMSO, 5): 2.03 (3H, s), 3.45 (2H, ABq, J= 18 Hz), 4.36 (4H, m), 5.11 (1H, d, J = 5 Hz), 5.75 (1H, d,d, J=5und 8 Hz), 7.46 (1H, s), 8.24 (1H, s), 8.53 (1H, s), 9.63 (1H, d,J=8Hz)

(5)7-[2-(2-Formyloxyäthoxy)imino-2-(2-formamidothi-azol-4-yl)acetamidoj-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiometh-yl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3160,1775,1710,1670 cm"1 N.M.R. (dg-DMSO, 8): 3.71 (2H, ABq, J= 18.0 Hz), 3.96 (3H, s), 4.00 - 4.54 (6H, m), 5.16 (1H, d, J=4.5 Hz), 5.84 (1H, d,d, J=4.5 und 9.0 Hz), 7.45 (1H, s), 8.24 (1H, s), 8.53 (1H, s), 9.70 (1H, d, J=9.0 Hz)

(6)7-[2-(2-Formyloxyäthoxy)imino-2-(2-formamidothi-azol-4-yl)acetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3180,1775,1673 cm"1 N.M.R. (d6-DMSO, 8): 3.75 (2H, m), 4.25-4.65 (6H, m), 5.22 (1H, d, J=5.0 Hz), 5.88 (1H, d,d, J=5.0 und 9.0 Hz), 7.49 (1H, s), 8.26 (1H, s), 8.57 (1H, s), 9.59 (1H, s), 9.71 (1H, d, J=9.0Hz)

(7) 7-[2-Äthoxycarbonylmethoxyimino -2- (2-formami-dothiazol-4-yl)acetamido]-3- (1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3250,1775,1720,1680,1540 cm"1 N.M.R. (d6-DMSO, 8): 1.22 (3H, t, J=7 Hz), 3.74 (2H, . s), 4.20 (2H, q, J=7 Hz), 4.77 (2H, s), 5.22 (1H, d, J = 5 Hz), 5.88 (IH, d,d, J=5 und 8 Hz), 7.51 (1H, s), 8.58 (1H, s), 9.63 (1H, s), 9.70 (1H, d, J = 8 Hz), 12.68 (IH, breit s)

(8)7-[2-Äthoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-formamido-thiazol-4-yl)acetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thio-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3250,1780,1725,1680,1540 cm"1 N.M.R. (d6-DMSO, 8): 1.22 (3H, t, J=7 Hz), 3.73 (2H, s), 3.97 (3H, s), 4.18 (2H, q, J=7 Hz), 4.35 (2H, ABq, J= 14 Hz), 4.76 (2H, s), 5.18 (1H, d, J=5 Hz), 5.86 (1H, d,d, J=5 und 9 Hz), 7.48 (1H, s), 8.56 (1H, s), 9.67 (1H, d, J=9 Hz), 12.69 (IH, breit s)

(9)7-[2-t-Butoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-formami-dothiazol-4-yl)acetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)tliio-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3180,1785,1725,1690,1550 cm"1 N.M.R. (d6-DMSO, 8): 1.45 (9H, s), 3.72 (2H, ABq, J = 17 Hz), 3.96 (3H, s), 4.33 (2H, ABq, J = 14 Hz), 4.64 (2H, s), 5.17 (1H, d, J=5 Hz), 5.84 (1H, d,d, J=5 und 9 Hz), 7.46 (1H, s), 8.52 (1H, s), 9.62 (1H, d, J=9 Hz), 12.61 (IH, breit s)

(10) 7-[2-Benzyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acet-amido]-3-(l -hexyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3350,3250,1780,1680,1633 cm"1 N.M.R. (d6-DMSO, 8): 0.86 (3H, m), 0.97-1.53 (6H, m), 1.53-2.10 (2H, m), 3.70 (2H, m),.4.10-4.77 (4H, m), 5.00-5.50 (3H, m), 5.85 (1H, d,d, J=5.0 und 8.0 Hz), 6.80 (1H, s), 6.98-7.63 (7H, m), 9.71 (1H, d, J=8.0 Hz)

(11) 7-[2-(3-Isoxazolyl)methoxyimino-2-(2-formamido-thiazol-4-yl)acetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3200,1775,1675,1540 cm"1 N.M.R. (d6-DMSO, 8): 3.72 (2H, s), 4.45 (2H, ABq, J= 13 Hz), 5.18 (1H, d, J=5 Hz), 5.30 (2H, s), 5.96 (1H, d,d, J=5 und 8 Hz), 6.67 (1H, d, J=2 Hz), 7.50 (1H, s), 8.55 (1H,

s), 8.90 (1H, d, J = 2 Hz), 9.58 (1H, s) 9.79 (1H, d, J=8 Hz), 12.69 (1H, s)

(12)7-[2-Methylthiomethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-

54-carbonsäure (syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3340,3200,1775,1670 cm"1

(13)7-[2-Methylthiomethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(l -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-ce-phem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

io I.R. (Nujol): 3300,1770,1670,1530 cm"1

(14)7-[2-(2-Äthoxyäthoxy)imino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3160,3100,1780,1670,1630 cm"1 « (15) 7-[2-Äthoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-aminothi-azol-4-yl)acetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiometh-yl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3350,3220,1780,1680,1630 cm"1 (16) 7-[2-Äthoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-aminothi-2oazol-4-yl)acetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3350,3230,3100,1780,1680,1630 cm"1 ( 17) 7-[2-t-Butoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-amino-thiazol-4-yl)acetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiometh-25 yl-3- cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3300,1775,1730,1675,1630 cm"1

(18)7-[2-Carboxymethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-ce-phem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

30 I.R. (Nujol): 3340,3200,1775,1675,1630 cm"1

(19) 7-[2-(3-Isoxazolyl)methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-ce-phem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3350,3230,3110,1775,1675 cm"1 35 (20) 7-[2-Carboxymethoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3200,1780,1720,1680,1545 cm"1

(21)7-[2-Carboxymethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-

40 yl)acetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3360,3240,3100,1780,1680,1635 cm"1

(22) 7-[2-(4-t-Butoxycarbonylaminomethylbenzyl-oyimino) -2 - (2-formamidothiazol-4-yl)acetamido]-3-(l,3,4-

45 thiadiazol -2- yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3300-3150, 1790,1690,1550 cm"1 N.M.R. (DMSO-d6,8): 1.33 (9H, s), 3.6 (2H, m), 4.08 (2H, d, J = 5 Hz), 4.4 (2H, ABq, J = 14 Hz), 5.11 (1H, d, so J=5 Hz), 5.13 (2H, m), 5.78 (1H, dd, J=5 und 8 Hz), 7.25 (4H, m), 7.33 (1H, s), 8.47 (1H, s), 9.5 (1H, s), 9.68 (1H, d, J=8 Hz), 12.5 (IH, breit s)

(23) 7-[2-(t-Butoxycarbonylmethoxyimino) -2- (2-form-amidothiazol-4-yl)acetamido]-3-(lH-tetrazol-5-yl)thiometh-

55 yl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3170,1770,1720,1670 cm"1 N.M.R. (DMSO-d(j, S): 1.44 (9H, s), 3.68 (2H, m), 4.33 (2H, ABq, J= 12.0 Hz), 4.63 (2H, s), 5.16 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.82 (1H, dd, J=5.0 und 8.0 Hz), 7.43 (1H, s), 8.51 (1H, s), 60 9.56 (1H, d, J = 8.0 Hz)

(24) 7-[2-(4-Fluorobenzyloxyimino) -2- {2-(2,2,2-tri-fluoroacetamido)thiazol-4-yl]-acetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

65 I.R. (Nujol): 3370,3180,1760,1710,1680,1650 cm"1 N.M.R. (DMSO-d6,8): 3.68 (2H, m), 3.92 (3H, s), 4.32 (2H, m), 5.03-5.35 (3H, m), 5.83 (1H, dd, J=5 und 8 Hz), 6.99-7.70 (4H, m), 7.54 (1H, s), 9.87 (1H, d, J=8 Hz)

19

643 849

(25) 7-[2-Äthoxycarbonylmethoxyimino -2- (2-formami-dothiazol-4-yl)acetamido]-3-(lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 112-125 °C (Zers.).

I.R. (Nujol): 3250,1770,1730,1680 cm"1 N.M.R. (DMSO-d6,5): 1.20 (3H, t, J=8 Hz), 3.71 (2H, m), 4.07 (2H, q, J = 8 Hz), 4.36 (2H, m), 4.77 (2H, m), 5.20 ( 1 H, d, J = 5 Hz), 5.88 (IH, dd, J = 5 und 8 Hz), 7.50 (IH, s), 8.57 (IH, s), 9.67 (IH, d, J = 8 Hz), 12.38 (IH, breit s)

(26) 7-[2-Benzyloxyimino -2- (2-aminothiazol-4-yl)acet-amido]-3-( 1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbon-säure (syn-Isomeres), F. 172-174 °C (Zers.).

I.R. (Nujol): 3250,3150,1770,1620 cm"1 N.M.R. (DMSO-d6,5): 3.67 (2H, m), 4.33 (2H, m), 5.08-5.36 (3H, m), 5.83 (IH, dd, J = 4und 8 Hz), 6.88 (IH, s), 7.39 (5H, s), 9.73 (IH, d, J = 8 Hz)

(27) 7-[2-(4-Fluorobenzyloxyimino) -2- -(_2-(2,2,2-triflu-oroacetamido)thiazol-4-yl}acetamido]-3-(l ,3,4-thiadiazol -2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3200,1770,1720,1650 cm"1 N.M.R. (DMSO-d6,5): 3.73 (2H, ABq, J = 18 Hz), 4.49 (2H, ABq, J = 14 Hz), 5.03-5.46 (3H, m), 5.88 (IH, dd, J=4 und 8 Hz), 7.03-7.84 (4H, m), 7.59 (IH, s), 9.60 (IH, s), 9.88 (IH, d, J = 8 Hz)

(28) 7-[2-Cinnamyloxyimino -2- (2-formamidothiazol-4-yl)acetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol -2- yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3400-3100,1780,1680,1540 cm"1 N.M.R. (DMSO-d6,8): 3.67 (2H, m), 4.45 (2H, ABq, J= 14 Hz), 4.83 (2H, d, J=5 Hz), 5.18 (IH, d, J = 5 Hz), 5.87 (IH, dd, J = 5 und 8 Hz), 6.65 (IH, s), 6.12-7.0 (2H, m), 7.1-7.7 (5H, m), 8.53 (IH, s), 9.57 (IH, s), 9.73 (IH, d, J = 8 Hz), 12.6 (IH, breit s)

(29) 7-[2-(4-Fluorobenzyloxyimino) -2- £_2-(2,2,2-tri-fluoroacetamido)thiazol-4-yl}acetamido]-3-(lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3200,1780,1730,1660 cm-1

(30) 7-[2-(4-Fluorobenzyloxyimino) -2- {2-(2,2,2-triflu-oroacetamido)thiazol-4-yf}acetamido]-cephalosporan-säure (syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3250,1780,1730,1660,1630 cm-1 N.M.R. (DMSO-d6,5):.2.07 (3H, s), 3.59 (2H, m), 4.90 (2H, ABq, J = 14 Hz), 5.13-5.46 (3H, m), 5.90 (IH, dd, J = 5 und 8 Hz), 7.30-7.77 (4H, m), 7.58 (IH, s), 9.68 (IH, d, J = 4.0Hz)

(31) 7-[2-(3,4-Dichlorobenzyloxyimino) -2-{2-(2,2,2-tri-fluoroacetamido)thiazol-4-yl}acetamido]-cephalosporan-säure (syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 1780,1730,1650 cm"1 N.M.R. (DMSO-d6,5): 2.03 (3H, s), 3.57 (2H, m), 4.87 (2H, ABq, J= 12 Hz), 5.17-5.23 (3H, m), 5.87 (IH, dd, J = 6 und 8 Hz), 7.33-7.73 (4H, m), 9.87 (IH, d, J = 8 Hz)

(32) 7-[2-(3-Hydroxy-4-bromobenzyloxyimino) -2- (2-formamidothiazol-4-yl)acetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol -2- yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3400-3100,1780,1680,1540 cm-' N.M.R. (DMSO-d6,5): 3.7 (2H, breit s), 4.45 (2H, ABq, J= 13 Hz), 5.13 (IH, d, J = 5 Hz), 5.18 (2H, s), 5.82 (IH, dd, J = 5 und 8 Hz), 6.97 (IH, d, J = 2 Hz), 7.4 (IH, s), 7.45 (IH, d, J = 8 Hz), 8.5 (IH, s), 9.68 (IH, d, J = 8 Hz), 12.6 (IH, breit s)

(33) 7-[2-(4-Aminomethylbenzyloxyimino) -2- (2-amino-thiazol-4-yl)acetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol -2- yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure - dihydrochlorid (syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3400-3100,1770,1660,1620,1540 cm-'

(34) 7-[2-(t-Butoxycarbonylmethoxyimino) -2- (2-amino-thiazol-4-yl)acetamido]-3-( 1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-ce-phem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3280,3200,1770,1670,1630 cm-1

(35) 7-[2-(4-Fluorobenzyloxyimino) -2- (2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3300,3200,1770,1660,1620,1600 cm"1 5 (36) 7-[2-Äthoxycarbonylmethoxyimino -2- (2-aminothi-azol-4-yl)acetamido]-3-(lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-ce-phem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 168-185 °C (Zers.)

I.R. (Nujol): 3250,1765,1670,1625 cm"1

(37) 7-[2-(4-Fluorobenzyloxyimino) -2- (2-aminothiazol-io 4-yl)acetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol -2- yl)thiomethyl-3-ce-

phem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 145-149 °C (Zers.).

I.R. (Nujol): 3250,1765,1650 cm"1

(38) 7-[2-Cinnamyloxyimino -2- (2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol -2- yl)thiomethyl-3-cephem-4-

i5 carbonsäure (syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3350-3100,1760,1650,1620,1520 cm"1

(39) 7-[2-(4-Fluorobenzyloxyimino) -2- (2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

20 I.R. (Nujol): 3300,3200,1770,1660,1630,1600 cm"1

(40) 7-[2-(4-Fluorobenzyloxyimino) -2- (2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-cephalosporansäure (syn-Isomeres) F. 185-192 °C (Zers.).

I.R. (Nujol): 3380,3250,1780, 1700,1650 cm-1 25 (41) 7-[2-(3,4-Dichlorobenzyloxyimino) -2- (2-aminothi-azol-4-yl)acetamido] cephalosporansäure (syn-Isomeres), F. 200-205 °C (Zers.).

I.R. (Nujol): 1730,1640,1600,1230,1020 cm"1

(42) 7-[2-(3-Hydroxy-4-bromobenzyloxyimino) -2-30 (2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol -2-

yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3400-3100,1760,1660,1620,1520 cm"1

(43) 7-[2-Carboxymethoxyimino -2- (2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-

35 carbonsäure (syn-Isomeres), F. 178-180 °C (Zers.).

I.R. (Nujol): 3300,3280,1770,1670,1630 cm"1

(44) 7-[2-t-Butoxycarbonylmethoxyimino -2- (2-form-amidothiazol-4-yl)acetamido]-3-[tetrazolo[l,5-b]pyridazin-6-yl]-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).

« I.R. (Nujol): 3150,1780,1720,1670 cm~>

N.M.R. (DMSO-d6,5): 1.42 (9H, s), 3.73 (2H, m), 4.25-4.85 (4H, m), 5.17 (IH, d, J=4 Hz), 5.84 (IH, dd, J=4 und 8 Hz), 7.43 (IH, s), 7.72 (IH, d, J= 10 Hz), 8.50 (IH, s), 8.56 (IH, d, J= 10 Hz), 9.56 (IH, d, J = 8 Hz) 45 (45) 7-[2-(t-Butoxycarbonylmethoxyimino) -2- (2-amino-thiazol-4-yl)acetamido]-3-[tetrazolo[l,5-b]pyridazin-6-yl-]thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).

I.R. (Nujol): 3300,1770,1670,1620 cm"'

(46) 7-[2-Carboxymethoxyimino -2- (2-aminothiazol-4-50 yl)acetamido]-3-[tetrazolo[l,5-b]pyridazin-6-yl]thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).

. I.R. (Nujol): 3270,3170,1765,1670,1620 cm-'

55

Beispiel 5

Eine Mischung von 0,58 g 7-[2-Methylthiomethoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol -2- yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), 0,405 g konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, 8,7 ml Methanol und 5 ml Tetrahydrofuran wurde 2 Stunden und 10 Mi-60 nuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde in einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung (pH 7 bis 8,5) gelöst. Ein unlösliches Material wurde abfiltriert und das Filtrat wurde mit 10%iger Chlor-65 wasserstoffsäure unter Eiskühlung auf pH 3,4 eingestellt und 30 Minuten lang gerührt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 0,4 g 7-[2-Methylthiomethoxyimino -2- (2-ami-

643 849

20

nothiazol-4-yl)acetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

erhielt.

I.R. (Nujol): 3340,3200,1775,1670 cm-1

N.M.R. (d6-DMSO, 8): 2.23 (3H, s), 3.74 (2H, s), 4.48 (2H, ABq, J= 13 Hz), 5.20 (IH, d, J=5 Hz), 5.24 (2H, s), 5.83 (IH, d,d, J=5 und 9 Hz), 6.83 (IH, s), 7.28 (2H, breit s), 9.62 (IH, s), 9.68 (lH,d,J=9Hz)

Beispiel 6

Eine Mischung von 2,3 g 7-[2-t-Butoxycarbonylmethoxy-imino -2- (2-formamidothiazol-4-yl)acetamido]-3-(l,3,4-thia-diazol -2- yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), 3,74 g konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 35 ml Methanol wurde 2 Stunden und 40 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde in einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung (pH 7 bis 8) gelöst. Die wässrige Lösung wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung auf pH 3,0 eingestellt und 30 Minuten lang gerührt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 1,1 g7-[2-t-Butoxycarbonylmethoxyimino -2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol -2- yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. (Nujol): 3300, 1775,1730,1675,1630 cm"1

N.M.R. (d6-DMSO, 5): 1.46 (9H, s), 3.67 (2H, s), 4.42 (2H, ABq, J= 14 Hz), 4.55 (2H, s), 5.16 (IH, d, J=5 Hz)' 5.78 (IH, d,d, J=5 und 9 Hz), 6.77 (IH, s), 7.21 (2H, s), 9.43 (IH, d, J=9 Hz), 9.52 (IH, s)

Beispiel 7

Zu einer gerührten Lösung von 2,7 g Natriumacetat in 46 ml Wasser wurden 2,3 g 7-[2-(4-Fluorbenzyloxyimino) -2-{2-(2,2,2-trifluoracetamido)thiazol-4-yQacetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol -2- yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure zugegeben und die Mischung wurde 20,5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde nach der Zugabe von Äthylacetat mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 5,0 eingestellt und die erhaltene Mischung wurde geschüttelt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, 2 mal mit Äthylacetat gewaschen und mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 3,0 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 1,82 g 7-[2-(4-Fluorbenzyloxyimino) -2- (2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol -2- yl) thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 145 bis 149 °C (Zers.).

I.R. (Nujol): 3250,1765,1650 cm"1

N.M.R. (DMSO-d6,8,): 3.73 (2H, ABq, J= 18 Hz,), 4.48 (2H, ABq, J=14 Hz,), 5.01 - 5.39 (3H, m,), 5.85 (IH, dd, J=4und 8 Hz,), 6.83 (IH, s,), 7.02-7.75 (4H, m,), 9.63 (IH, s,), 9.75 (IH, d, J=8 Hz,)

Beispiel 8

Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 5 bis 7 angegeben hergestellt.

(1) 7-[2-Benzyloxyimino -2- (2-aminothiazol-4-yl)acet-amido]-3-(l,3,4-thiadiazol -2- yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

LR. (Nujol): 3320,3200,1770,1670,1610 cm"1

(2) 7-[2-Benzyloxyimino -2- (2-aminothiazol-4-yl)acet-amido]-3-(l-hexyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3350,3250,1780,1680,1633 cm"1

(3) 7-[2-MethyIthiomethoxyimino -2- (2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(l -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-ce-phem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3300,1770, 1670,1530 cm"1 N.M.R. (d6-DMSO, 8): 2.20 (3H, s), 3.72 (2H, s), 3.97 (3H, s), 4.36 (2H, s), 5.17 (IH, d, J = 5 Hz), 5.22 (2H, s), 5.82 (IH, d,d, J=5 und 8 Hz), 6.82 (IH, s), 7.28 (2H, breit s), 9.60 s(lH, d, J=8 Hz)

(4) 7-[2-(2-Äthoxyäthoxy)imino -2- (2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol -2- yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3160,3100,1780,1670,1630 cm-' io N.M.R. (d6-DMSO, 8): 1.08 (3H, t, J = 7 Hz), 3.45 (2H, q, J=7 Hz), 3.5 ~ 3.90 (4H, m), 4.20 (2H, t, J=4 Hz), 4.47 (2H, ABq, J= 13 Hz), 5.17 (IH, d, J = 5 Hz), 5.80 (IH, d,d, J = 5 und 8 Hz), 6.77 (IH, s), 9.55 (IH, s), 9.55 (IH, d, J=8 Hz)

(5) 7-[2-Äthoxycarbonylmethoxyimino -2- (2-amino-thi-15 azol-4-yl)acetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiometh-

yl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3350,3220, 1780, 1680,1630 cm"1 N.M.R. (d6-DMSO, 8): 1.23 (3H, t, J=7 Hz), 3.70 (2H, s), 3.97 (3H, s), 4.16 (2H, q, J = 7 Hz), 4.35 (2H, s), 4.69 (2H, 2o s), 5.15 (IH, d, J=5 Hz), 5.80 (IH, d,d, J=5 und 9 Hz), 6.81 (IH, s), 7.24 (2H, breit s), 9.54 (IH, d, J=9 Hz)

(6) 7-[2-Äthoxycarbonylmethoxyimino -2- (2-aminothi-azol-4-yl)acetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol -2- yl)thiomethyl-

3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

25 LR. (Nujol): 3350,3230,3100,1780,1680,1630 cnT1 N.M.R. (d6-DMSO, 8): 1.21 (3H, t, J = 7 Hz), 3.72 (2H, ABq, J= 18 Hz), 4.18 (2H, q, J = 7 Hz), 4.70 (2H, s), 5.20 (IH, d, J = 5 Hz), 5.84 (IH, d,d, J = 5 und 8 Hz), 6.84 (IH, s), 7.26 (2H, breit s), 9.56 (IH, d, J = 8 Hz), 9.60 (IH, s) 30 (7) 7-[2-Carboxymethoxyimino -2- (2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-ce-phem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3340,3200, 1775,1675,1630 cm"1 N.M.R. (d6-DMSO, 8): 3.68 (2H, s), 3.94 (3H, s), 4.32 35 (2H, AB,, J= 14 Hz), 4.70 (2H, s), 5.14 (IH, d, J = 5 Hz), 5.78 (IH, d,d, J = 5 und 9 Hz), 6.81 (IH, s), 7.1 (2H, breit s), 9.59 (IH, d, J=9 Hz)

(8) 7-[2-(3-Isoxazolyl)methoxyimino -2- (2-aminothiazol-

4-yl)acetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol -2- yl)thiomethyl-3-ce-40 phem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3350,3230,3110,1775,1675 cm"1 N.M.R. (d6-DMSO, 8): 3.71 (2H, ABq, J= 18 Hz), 4.46 (2H, ABq, J= 14 Hz), 5.17 (IH, d, J = 5 Hz), 5.27 (2H, s), 5.82 (IH, d,d, J=5 und 8 Hz), 6.66 (IH, s), 6.83 (IH, s), 7.30 (2H, 45 breits), 8.87 (IH, s), 9.57 (IH, s), 9.75 (IH, d, J = 8 Hz)

(9) 7-[2-Carboxymethoxyimino -2- (2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol -2- yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3360,3240,3100,1780, 1680,1635 cm"1 50 (10) 7-[2-Benzyloxyimino -2- (2-aminothiazol-4-yl)acet-amido]-3-( 1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbon-säure (syn-Isomeres), F. 172-174 °C (Zers.).

I.R. (Nujol): 3250,3150,1770,1620 cm"1

(11) 7-[2-(4-Aminomethylbenzyloxyimino) -2- (2-amino-55 thiazol-4-yl)acetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol -2- yl)thiomethyl-

3-cephem-4-carbonsäure-dihydrochlorid (syn-Isomeres) I.R. (Nujol): 3400-3100,1770,1660,1620,1540 cm"1 N.M.R. (DMSO-d6,8): 3.68 (2H, breits), 3.97 (2H, d, J = 6 Hz), 4.43 (2H, ABq, J = 13 Hz), 5.12 (IH, d, J = 5 Hz), 60 5.12 (2H, s), 5.72 (IH, dd, J = 5 und 7 Hz), 6.88 (IH, s), 7.43 (4H, s), 9.5 (IH, s), 9.8 (IH, d, J = 7 Hz)

(12) 7-[2-(t-Butoxycarbonylmethoxyimino) -2- (2-amino-thiazol-4-yl)acetamido]-3-( 1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-

3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

I.R. (Nujol): 3280,3200,1770,1670,1630 cm-'

(13) 7-[2-(4-Fluorobenzyloxyimino) -2- (2-aminothiazol-

4-yl)acetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazoI-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

65

Claims

643849

2

PATENTANSPRÜCHE 1.3,7-disubstituierte 3-Cephem-4-carbonsäure-Verbin-dungen, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel:

R\ N—\

n-/- \—c-cqnh—> f %

R" S 11 (i)

gr2

coor worin bedeuten: der Massgabe, dass R2nichtCarboxy(niedrig)-alkyl, R" 'OOC-

R' une R" je Wasserstoff oder eine Schutzgruppe, 15 (niedrig)alkyl, worin R" ' eine Schutzgruppe darstellt, oder

R2 eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit einem Benzyl darstellt, wenn R4 Acetoxy bedeutet, und dass R2

oder mehreren Substituenten, nicht Benzyl darstellt, wenn R4 durch eine Methylgruppe sub-

R Wasserstoff oder eine Schutzgruppe, und stituiertes Tetrazolylthio bedeutet, sowie die Salze davon.

R4 Wasserstoff, Acyloxy oder eine heterocyclische Thio- 2. Syn-Isomeres einer Verbindung nach Anspruch 1, da-

gruppe, die durch niederes Alkyl substituiert sein kann, mit 20 durch gekennzeichnet, dass die Gruppe r' Vf r' n i

N—fi— -||—eine solche der Formel ^

B'i/ R'j/ S

ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenn- rig)alkanoyl, z.B. Formyl oder 2,2,2-Trifluoracetyl, R" Was-zeichnet, dass R2 niederes Alkylthio(niedrig)alkyl, niederes serstoff und R2 niederes Alkylthio(niedrig)alkyl, niederes Alkoxy(niedrig)alkyl, Ar(niedrig)alkenyl, Acyloxy(niedrig)- Alkoxy(niedrig)alkyl, Phenyl(niedrig)alkenyl, niederes Alk-alkyl, Carboxy(niedrig)alkyl, R" 'OOC-(niedrig)alkyl, worin 30 anoyloxy(niedrig)alkyl, Carboxy(niedrig)alkyl, niederes Alk-R" ' eine Schutzgruppe darstellt, Isoxazolyl(niedrig)alkyl oder oxycarbonyl(niedrig)alkyl, Isoxazolyl(niedrig)alkyl oder Ar(niedrig)alkyl, das Halogen, Hydroxy, Amino(niedrig)alk- Phenyl(niedrig)alkyl, das 1 oder 2 Halogenatome, Hydroxy-, yl oder Acylamino(niedrig)alkyl aufweisen kann, R Wasser- Amino(niedrig)alkyl- oder niedere Alkoxycarbonyl-

stoff und R4 Wasserstoff, niederes Alkanoyloxy, Carbamo- amino(niedrig)alkylgruppen aufweisen kann, z.B. Methyl-yloxy, Thiadiazolylthio, Tetrazolopyridazinylthio oder Te- 35 thiomethyl, Äthoxyäthyl, Cinnamyl, Formyloxyäthyl, Carb-trazolylthio, das eine niedere Alkylgruppe aufweisen kann, oxymethyl, Äthoxy-carbonylmethyl, t-Butoxycarbonylmeth-bedeuten, mit der Massgabe, dass R2 nicht Carboxy(nied- yl, Isoxazolylmethyl oder Benzyl, das 1 oder 2 Fluor-, Brom-rig)-alkyl, R" 'OOC-(niedrig)alkyl oder Benzyl darstellt, wenn atome, Hydroxy-, Aminomethyl- oder t-Butoxycarbonyl-R4 Acetoxy bedeutet, und dass R2 nicht Benzyl darstellt, aminomethylgruppen aufweisen kann, bedeuten.

wenn R4 Tetrazolylthio mit einer Methylgruppe bedeutet. 40 10. Verbindung nach Anspruch 9, bestehend aus
4. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, 7-[2-Methylthiomethoxyimino -2- (2-aminothiazol-4-yl)-dass R' niederes Alkanoyl, R" Wasserstoff, R2 niederes Alk- acetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol -2- yl)thiomethyl-3-cephem-4-anoyloxy(niedrig)alkyl und R4 Wasserstoff oder Carbamoyl- carbonsäure, syn-Isomeres,

oxy bedeuten. 7-[2-Cinnamoyloxyimino -2- (2-aminothiazol-4-yl)acet-
5. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,45 amido]-3-(l,3,4-thiadiazol -2- yl)thiomethyl-3-cephem-4-dass R2 Ar(niedrig)alkyl mit 1 bis 2 Halogenatomen und R4 carbonsäure, syn-Isomeres,

niederes Alkanoyloxy bedeuten. 7-[2-Carboxymethoxyimino -2- (2-aminothiazol-4-yl)-
6. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, acetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol -2- yl)thiomethyl-3-cephem-4-dass R' Wasserstoff oder Halogen(niedrig)alkanoyl, R" Was- carbonsäure, syn-Isomeres,

serstoff und R2 Phenyl(niedrig)alkyl mit 1 bis 2 Halogenato- 50 7-[2-(3-Isoxazolyl)methoxyimino -2- (2-aminothiazol-men bedeuten. 4-yl)acetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-
7. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, 3-cephem-4-carbonsäure, syn-Isomeres,

dass R' Wasserstoff oder Trihalogen(niedrig)alkanoyl, z.B. 7-[2-Benzyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-

2,2,2-Trifluoracetyl, R" Wasserstoff, R2 Benzyl mit 1 bis 2 3-(l,3,4-thiadiazol -2- yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbon-Chlor- oder Fluoratomen, z.B. 4-Fluorbenzyl oder 3,4-Di- 55 säure, syn-Isomeres,

chlorbenzyl, und R4 Acetoxy bedeuten. 7-[2-(4-Fluorbenzyloxyimino) -2- (2-aminothiazol-4-yl)-
8. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, acetamido]-3-(l ,3,4-thiadiazol -2- yl)thiomethyI-3-cephem-4-dass R' Wasserstoff, niederes Alkanoyl oder Halogen- carbonsäure, syn-Isomeres,

(niedrig)alkanoyI, R" Wasserstoff, R2 niederes Alkylthio- 7-[2-(3-Hydroxy-4-brombenzyloxyimino) -2- (2-amino-

(niedrig)alkyl, niederes Alkoxy(niedrig)alkyl, Ar(niedrig)- 60 thiazol-4-yl)-acetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol -2- yl)-alkenyl, niederes Alkanoyloxy(niedrig)alkyl, Carboxy- thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, syn-Isomeres und

(niedrig)alkyl, niederes Alkoxycarbonyl(niedrig)alkyl, Isox- 7-[2-(4-Aminomethylbenzyloxyimino) -2- (2-aminothi-

azolyl(niedrig)alkyl oder Ar(niedrig)alkyl, das 1 bis 2 Halo- azol-4-yl)acetamido]-3-(l ,3,4-thiadiazol -2- yl)thiomethyl-3-genatome, Hydroxy-, Amino(niedrig)alkyl- oder niedere Alk- cephem-4-carbonsäure, syn-Isomeres und ihr Dihydro-oxycarbonylamino(niedrig)alkylgruppen aufweisen kann, 65 chlorid.

und R4 Thiadiazolylthio bedeuten. 11. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeich-
9. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, net, dass R' Wasserstoff oder niederes Alkanoyl, z.B. Formyl, dass R' Wasserstoff, niederes Alkanoyl oder Trihalogen(nied- R" Wasserstoff, R2 Carboxy(niedrig)alkyl oder niederes

643849

Alkoxycarbonyl(niedrig)alkyl, z.B. Carboxymethyl oder t-Butoxycarbonylmethyl, und R4 Tetrazolopyridazinylthio bedeuten.
12. Verbindung nach Anspruch 11, bestehend aus

7-[2-Carboxymethoxyimino -2- (2-aminothiazol-4-yl)-

acetamido]-3-[tetrazolo[l,5-b]pyridazin-6-yl]-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, syn-Isomeres.
13. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R' Wasserstoff, niederes Alkanoyl oder Halogen-(niedrig)alkanoyl, R" Wasserstoff, R2 niederes Alkylthio-(medrig)alkyl, niederes Alkanoyloxy(niedrig)alkyl, Carb-oxy(niedrig)alkyl, niederes Alkoxycarbonyl(niedrig)alkyl oder Phenyl(niedrig)alkyl, das ein Halogenatom aufweisen kann, und R4 Tetrazolylthio, das eine niedere Alkylgruppe aufweisen kann, bedeuten, mit der Massgabe, dass R2 nicht Benzyl darstellt, wenn R4 Tetrazolylthio mit einer Methylgruppe bedeutet.
14. Verbindung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass R2 Carboxy(niedrig)alkyl, niederes Alkoxycarbon-yl(niedrig)alkyl oder Phenyl(niedrig)alkyl, das ein Halogenatom aufweisen kann, und R4 Tetrazolylthio, das eine Hexyl-gruppe aufweisen kann, bedeuten.
15. Verbindung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass R' Wasserstoff, Formyl oder 2,2,2-Trifluoracetyl, R" Wasserstoff, R2 Carboxymethyl, Äthoxycarbonylmethyl, t-Butoxycarbonylmethyl oder Benzyl, das ein Fluoratom aufweisen kann, bedeuten.
16. Verbindung nach Anspruch 15, bestehend aus

7-[2-Benzyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-

3-( 1 -hexyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbon-säure, syn-Isomeres,

7-[2-Benzyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-( 1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, syn-Isomeres und

7-[2-Carboxymethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acet-amido]-3-( 1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbon-säure, syn-Isomeres.
17. Verbindung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass R2 niederes Alkylthio(niedrig)alkyl, niederes Alk-anoyloxy(niedrig)alkyl, Carboxy(niedrig)alkyl, niederes Alk-oxycarbonyl(niedrig)alkyl oder Phenyl(niedrig)alkyl mit einem Halogenatom unr R4 Tetrazolylthio mit einer Methylgruppe bedeuten.
18. Verbindung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass R' Wasserstoff, Formyl oder 2,2,2-Trifluoracetyl, R" Wasserstoff und R2 Methylthiomethyl, Formyloxyäthyl, Carboxymethyl, Äthoxycarbonylmethyl, t-Butoxycarbonyl-methyl oder Benzyl mit einem Fluoratom bedeuten.
19. Verbindung nach Anspruch 18, bestehend aus 7-[2-Methylthiomethoxyimino -2- (2-aminothiazol-4-yl)-

acetamido]-3-( 1 -methyl- lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-ce-phem-4-carbonsäure, syn-Isomeres.

7-[2-Carboxymethoxyimino -2- (2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-ce-phem-4-carbonsäure, syn-Isomeres und

7-[2-(4-Fluorbenzyloxyimino) -2- (2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-ce-phem-4-carbonsäure, syn-Isomeres.

h2n n-t-t ^

o T

CVR

ai)

coor worin R und R4 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen io haben, oder eine Schiff sehe Base mit einer Carbonylverbin-dung, ein Silylderivat oder ein Phosphortrichlorid- oder Phosgenderivat der Aminogruppe oder ein Salz derselben mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel:

15 R'

r"

N—U-

c-c00h i

an)

20

< 2

OR

worin R', R" und R2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder einem reaktionsfähigen Derivat an der Carb-oxygruppe oder einem Salz derselben umsetzt.

25 21. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel:

H-

30

c-cohh'...

11 1 ' 'lch2-r4 <ib>
20. Verfahren zur Herstellung von 3,7-disubstituierten-3-Cephem-4-carbonsäure-Verbindungen der in Anspruch 1 gegebenen und definierten Formel, sowie der Salze davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Aminoverbindung der allgemeinen Formel h ^

coor

35 worin R2 eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit einem oder mehreren Substituenten, R Wasserstoff oder eine Schutzgruppe und R4 Wasserstoff, Acyloxy oder eine hetero-cyclische Thiogruppe, die niederes Alkyl aufweisen kann, bedeuten, mit der Massgabe, dass R2 nicht Carboxy(niedrig)-

4o alkyl, R" 'OOC-(niedrig)alkyl, worin R" ' eine Schutzgruppe darstellt, oder Benzyl darstellt, wenn R4 Acetoxy bedeutet, und dass R2 nicht Benzyl darstellt, wenn R4 durch eine Methylgruppe substituiertes Tetrazolylthio bedeutet, oder der Salze derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ver-

45 bindung der allgemeinen Formel:

or2 0 T

coor

55 worin R2 und R4 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, R'a eine Schutzgruppe und R" Wasserstoff oder eine Schutzgruppe bedeutet, oder ein Salz derselben einer Elimi-nierungsreaktion zur Entfernung der Aminoschutzgruppe(n) unterwirft.

6o 22. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel:

r ' ,,

iML^-COJÄ-r-p^

èR2b ' W

coor

50

-CH2-Rm (Ia)

643 849 4

worin R, R' und R" jeweils die oben angegebenen Bedeutungen niederes Alkyl substituiert sein kann, bedeuten, oder der Salze haben, R2b Carboxy(niedrig)alkyl und R4a Wasserstoff, Carb- derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbin-amoyloxy oder eine heterocyclische Thiogruppe, die durch dung der allgemeinen Formel:

r!

r'

,n-

-c-conh

I!

?

rti_

or

2a

-ch2-r

4a

(Ic)

coor worin R, R', R" und R4a jeweils die oben angegebenen Bedeu- Eliminierungsreaktion zur Entfernung der Carboxyschutz-tungen haben und R2a R" 'OOC-(niedrig)alkyl, worin R" ' eine grappe R" ' unterwirft.

Schutzgruppe darstellt, bedeutet, oder ein Salz derselben einer 23. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allge-

15 meinen Formel:

\ N--\\

zn'i:s j .

r" s n j—

? 2 0 OR

ch2-s-r"

(If)

coor worin R, R' und R" jeweils die oben angegebenen Bedeutungen25 deuten, mit der Massgabe, dass R2 nicht Benzyl darstellt, haben, R2 eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit ei- wenn R4' durch eine Methylgruppe substituiertes Tetrazolyl nem oder mehreren Substituenten und R4' eine heterocyclische darstellt, oder der Salze derselben, dadurch gekennzeichnet, Gruppe, die durch niederes Alkyl substituiert sein kann, be- dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:

(Ie)

coor worin R, R', R" und R2 jeweils die oben angegebenen Bedeu- von in Kombination mit einem pharmazeutisch verträg-tungen haben und X' eine Abgangsgruppe bedeutet, die ver- 40 liehen, nicht toxischen Träger oder Hilfsstoff, enthält.

drängt werden kann durch einen Rest der Formel R4'-S- worin

R4' die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder ein Salz der-

selben mit einer Verbindung der allgemeinen Formel: Die Erfindung betrifft neue 3,7-disubstituierte-3-Cephem-

4-carbonsäure-Verbindungen und ihre Salze, insbesondere R4'-SH (VIII) 45 ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, welche antibakte rielle Aktivität aufweisen, Verfahren zu ihrer Herstellung und worin R4' die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder einem sie enthaltende pharmazeutische Mittel für die Behandlung Metallsalz an der Mercaptogruppe derselben umsetzt. von Infektionserkrankungen bei Menschen und Tieren.
24. Antibakterielles pharmazeutisches Mittel, dadurch ge- Die einen Gegenstand der Erfindung bildenden 3,7-disub-kennzeichnet, dass es mindestens eine 3,7-disubstituierte-3- 50 stituierten-3-Cephem-4-carbonsäure-Verbindungen sind neu Cephem-4-carbonsäure-Verbindung nach einem der Ansprü- und sie können durch die allgemeine Formel dargestellt che 1 bis 19, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz da- werden:

(I)

coor

R2 nicht Carboxy(niedrig)alkyl, R" 'OOC-(niedrig)alkyl, worin R" ' eine Schutzgruppe darstellt, oder Benzyl darstellt, wenn R4 Acetoxy bedeutet, und dass R2 nicht Benzyl darstellt, wenn R4 durch eine Methylgruppe substituiertes Tetra-65 zolylthio bedeutet.

Die erfxndungsgemässen neuen Verbindungen der oben grappe, die niederes Alkyl aufweisen kann, mit der Massgabe, angegebenen allgemeinen Formel (I) werden nach den nach-dass folgend angegebenen Verfahren 1 bis 4 hergestellt.

worin bedeuten:

R' und R" je Wasserstoff oder eine Schutzgrappe, R2 eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit einem oder mehreren Substituenten

R Wasserstoff oder eine Schutzgruppe, und R4 Wasserstoff, Acyloxy oder eine heterocyclische Thio-

Verfahren 1

643 849

h2n_

0

s*

o- '

\^-ch -r

"N

coor

(II)

oder gewisse reaktionsfähige Derivate an der Aminogruppe oder Salze davon r»

>~o r" s

"c-cooh II n

* 2

OR

(III)

oder ihr reaktionsfähiges Derivat an der Carboxy-gruppe oder ein Salz davon

H \ N—,

/"~0"

R" s N

oder ein Salz davon Verfahren 2

c-conh or'

coor

(I)

R» M

-N

:h2-r (ia)

Eliminierung der Aminoschutzgruppe oder ein Salz davon coor

N

-o-c0hk n o

&r2

oder ein Salz davon Verfahren 3

gï2~r

4

coor

R\ •

/^v-SrC0NH

r" s n

0R2a 0

Eliminierung der Carboxyschutzgruppe in R2a

(Ib)

7

-cm-R<a (lc)

coor

65

oder ein Salz davon

643849

r'
n.

n~~tì" h}-

rf,/

oder ein Salz davon

• c-conh-

n i

or

2b

ff

"n ch2-r

Ma coor

(Id)

Verfahren 4 r' "

n-

n-h- jf"

s

(la)

oder ein Salz davon r :

c-conh Ii n

* 2

OR

r

»n

-n

0

ch2-x' + r -sh coor

(XVIII)

r"

.n n

-o

. c-conh-ft n

5 2

OR

0

coor ch2-s-r oder ein Metallsalz an der Mercaptogruppe

(If)

oder ein Salz davon rocyclische Gruppe, die ein niederes Alkyl aufweisen kann,

worin R, R', R", R2 und R4 jeweils die oben angegebenen Be- darstellt,

deutungen haben, R'a eine Schutzgruppe, R4a Wasserstoff, Carbamoyloxy oder eine heterocyclische

R2a R" 'OOC-(niedrig)alkyl, worin R" ' eine Schutzgruppe - Thiogruppe, die niederes Alkyl aufweisen kann, bedeutet, mit darstellt, der Massgabe, dass R2 nicht Benzyl darstellt, wenn R4' Tetra-

R2b Carboxy(niedrig)alkyl und zolyl mit einer Methylgruppe bedeutet.

X' eine Abgangsgruppe bedeutet, die verdrängt werden Unter den Ausgangsverbindungen sind die Verbindungen

Vann durch einen Rest der Formel R4'-S-, worin R4' eine hete- der Formel (III) neu und sie können nach Verfahren herge-

35 stellt werden, die durch das folgende Reaktionsschema erläu-q-j tert werden:

CHç-CO-C-Z
4.

:> ch„-c0-c-z -salogaihh^k b

h

II n

5 2 QIC

(IV)

(v)

h2n-c-nh2

y~ch9~co~c~z

• z- i

&r2

(vi)

N-tpC-z

2

(VII) 0R

a n

C-COOIi R\

4

fr ■—

c-coqh ii

N

s *?

or*"

OR Amino-Schutzgruppenagens

(Illa)

(Illa')

643849

1 ( 2 ) 2

Rt R 0-NH2 R

N—S" -jj—COCOOH (IX^ ^ Ç-COOH
.. „ „ . -HT"! •

p/ \ / oder ein / k. J I'

R S Salz davon R" s N

(VIII) (III)

R- a

* 2

OR

^ n \ « n f « w n

"fh -ft-C-Z Aminoschutz- N—fr -jt-C-Z > R——W —jrC-î

S^il grapp^-s > R"^ \,'"N S^N

! t \

OH OH OR

(X) (XI) (XII)

2

Eliminierung

-f? a

^-t~l~irc00h

R" Ns N

* 2

OR

(IIIb)

worin R', R'a, R" und R2 jeweils die oben angegebenen Bedeu- 35 Einige der anderen Ausgangsverbindungen (II) sind eben-

tungen haben,

Z geschütztes Carboxy und Y Halogen bedeuten.

C6H13K'H2
CS.

falls neu und sie können nach Verfahren hergestellt werden, die nachfolgend erläutert werden:

-» c6h13nhcs-se r5-y*

(XIV)

• (XIII)

oder ein Salz davon
C,.H, ,NHCS-SR" u ló

(XV)

X-N

(XVI)

1 »

A— Ir-

R"

(XVII) oder ein Salz davon n -n //

HS"\N

fc6DlS

oder ein Salz davon

55

y-CH2-It6

K *~-N

]^ch2s-0'

(/-l'i Y <• y

„3 I

" C6H13

(IIa)

• oder ein Salz davon

->

643849

worin R3 die oben angegebenen Bedeutungen hat, Y' einen Säurerest,

R5 niederes Alkyl,

R6 eine Gruppe, die durch einen Rest der Formel n-

-N

_u_

JL „

co-ft-or'

n—n s4„>

5 in ihrem Molekül dargestellt werden, während das entsprechende anti-Isomere durch die Teilstruktur der Formel vh13

substituiert sein kann, und X ein Alkalimetall bedeuten.

Bezüglich der erfindungsgemässen Verbindungen der Formeln (I), (Ib), (Id) und (If) und der Ausgangsverbindungen der Formeln (la), (le), (Ie), (III), (Illa), (Illa'), (Illb), (VII), (VIII) und (X) bis (XII) sei bemerkt, dass diese erfindungsgemässen Verbindungen und Ausgangsverbindungen auch die tautomeren Isomeren in bezug auf ihre Thiazolgrup-pen umfassen. Das heisst, die Gruppe der Formel

-f

|20-

c-co-

-n in ihrem Molekül dargestellt werden kann und wenn es für die - Erläuterung der vorliegenden Erfindung zweckmässig ist, sowohl das syn-Isomere als auch das anti-Isomere durch eine generelle Formel zum Ausdruck zu bringen, so wird dies dargestellt durch die Teilstraktur der Formel n 1

20

c-coli

£rz

R'R"N-^-~4}-

(worin R' und R" die oben angegebenen Bedeutungen haben) in den erfindungsgemässen Verbindungen und Ausgangsverbindungen kann alternativ auch durch ihre tautomere Form hn-

A

r'n dargestellt werden. Das heisst, die beiden Formen liegen als sogenannte Tautomere im Gleichgewichtszustand vor, der durch die folgende Gleichung dargestellt werden kann:

n n . hn-

r'r"n im n

r'n

(a)

(B)

Diese Typen der Tautomerie zwischen 2-Aminothiazol-verbindungen und 2-Iminothiazolinverbindungen, wie vorstehend angegeben, sind in der Literatur an sich bekannt und es ist für den Fachmann auf diesem Gebiet ohne weiteres ersichtlich, dass beide tautomeren Isomeren im Gleichgewichtszustand vorliegen und leicht wechselseitig ineinander überführbar sind und dass demzufolge auch diese Isomeren innerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung liegen, d.h. zu der Verbindung selbst gehören. Beide tautomeren Formen der erfindungsgemässen Verbindungen und der Ausgangsverbindungen sind durch die vorhegende Erfindung eindeutig umfasst.

Ausserdem gilt bezüglich der erfindungsgemässen Verbindungen (I), (Ib), (Id) und (If) sowie der Ausgangsverbindungen (la), (le), (Ie), (III), (Illa), (Illa'), (Illb), (IV) bis (VII) und (X) bis (XII), dass diese erfindungsgemässen Verbindungen und Ausgangsverbindungen auch die jeweiligen syn-Isome-ren, anti-Isomeren und Gemische davon umfassen. So kann beispielsweise in der erfindungsgemässen Verbindung (I) das syn-Isomere durch die Teilstruktur der Formel

Bezüglich der anderen erfindungsgemässen Verbindungen und Ausgangsverbindungen, wie sie oben erwähnt sind, kön-25 nen die syn-Isomeren und anti-Isomeren auch auf die gleichen geometrischen Isomeren bezogen werden, wie sie für die Verbindung (I) dargestellt sind.

Geeignete Salze, insbesondere pharmazeutisch verträgliche Salze der erfindungsgemässen 3,7-disubstituierten-3-Ce-30 phem-4-carbonsäure-Verbindungen (I) sind konventionelle Salze, insbesondere konventionelle nicht-toxische Salze und dazu können gehören ein anorganisches Salz, z.B. ein Metallsalz, wie ein Alkalimetallsalz (z.B. Natriumsalz, Kaliumsalz und dgl.) und ein Erdalkalimetallsalz (z.B. Calciumsalz, Ma-35 gnesiumsalz und dgl.), das Ammoniumsalz und dgl., ein organisches Salz, z.B. ein organisches Aminsalz (z.B. Trimeth-ylaminsalz, Triäthylaminsalz, Äthanolaminsalz, Diäthanol-aminsalz, Pyridinsalz, Picolinsalz, Dicyclohexylaminsalz, N,N'-Dibenzyläthylendiaminsalz und dgl.) und dgl., ein or-40 ganisches Säuresalz (z.B. ein Acetat, Maleat, Tartrat, Meth-ansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat und dgl.), ein anorganisches Säuresalz (z.B. ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat und dgl.) oder ein Salz mit einer Aminosäure (wie z.B. Arginin, Asparaginsäure, Glutaminsäure und 45 dgl.) und dgl.

Nachfolgend werden die verschiedenen Definitionen, wie sie hier angewendet werden, näher erläutert und geeignete Beispiele dafür angegeben.

Der hier verwendete Ausdruck «nieder» bzw. «niedrig» 50 steht, wenn nichts anderes angegeben ist, für eine Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.

Die Schutzgruppen der Aminogruppe (R' und R") sind insbesondere die Acylgruppe, ferner Ar(niedrig)alkyl (wie Benzyl, Trityl und dgl.) oder dgl.

55 Ein geeigneter Acylrest in den Ausdrücken «Acylamino», «Acylimino» und «Acyloxy» kann umfassen Carbamoyl, eine aliphatische Acylgruppe und eine Acylgruppe, die einen aromatischen oder heterocyclischen Ring enthält. Geeignete Beispiele für das Acyl können sein niederes Alkanoyl (wie Form-60 yl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Oxalyl, Succinyl, Pivaloyl, Hexanoyl und dgl.), vorzugsweise ein solches mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere ein solches mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen; niederes Alkoxycar-bonyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen (z.B. Methoxycarbonyl, 65 Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, 1-Cyclopropyläth-oxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, t-But-oxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, t-Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl und dgl.);

9 643 849

niederes Alkansulfonyl (z.B. Mesyl, Äthansulfonyl, oxy-3,5-di-tert.-butylbenzylester und dgl.); ein Arylester, der

Propansulfonyl, Isopropansulfonyl, Butansulfonyl und dgl.); einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann

Arensulfonyl (z.B. Benzolsulfonyl, Tosyl und dgl.); (wie z.B. ein Phenyl-, Tolyl-, tert.-Butylphenyl-, Xylyl-,

Aroyl (z.B. Benzoyl, Toluoyl, Naphthoyl, Phthaloyl, Mesityl-, Cumenylester und dgl.) und dgl.

Indancarbonyl und dgl.); 5 Bevorzugte Beispiele für geschütztes Carboxy können sein

Ar(niedrig)alkanoyl (wie Phenylacetyl, Phenylpropionyl und niederes Alkoxycarbonyl (wie Methoxycarbonyl, Äthoxy-

dgl.); carbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, t-Butoxycar-

Ar(niedrig)alkoxycarbonyl (wie Benzyloxycarbonyl, bonyl, t-Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl und dgl.) mit

Phenäthyloxycarbonyl und dgl.); und dgl. 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 2 bis 5 Kohlen-

Der o.g. Acyl-Rest kann 1 bis 3 geeignete Substituenten 10 Stoffatomen.

aufweisen, wie z.B. Halogen (wie Chlor, Brom, Jod oder Geeignetes Aryl und ein geeigneter Arylrest in den AusFluor), Hydroxy, Cyano, Nitro, niederes Alkoxy (wie Meth- drücken «Arylthio» und «Aryloxy» können umfassen Phenyl, oxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy und dgl.), niederes Alkyl Tolyl, Xylyl, Mesityl, Cumenyl, Naphthyl und dgl., wobei die (wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und dgl.), niede- Arylgruppe 1 bis 3 geeignete Substituenten aufweisen kann, res Alkenyl (wie Vinyl, Allyl und dgl.), Aryl (wie Phenyl, Toi- 15 wie z.B. Halogen (wie Chlor, Brom, Jod oder Fluor), Hydr-yl und dgl.) oder dgl. oxy, Amino(niedrig)alkyl (wie Aminomethyl, Aminoäthyl, Ein bevorzugtes Beispiel für Acylamino kann sein niede- Aminopropyl, Aminobutyl und dgl.), geschütztes Aminores Alkanoylamino oder Mono-, Di- oder (niedrig)alkyl, worin das geschützte Amino wie oben definiert Trihalogen(niedrig)alkanoylamino und ein bevorzugtes Bei- ist, vorzugsweise niederes Alkoxycarbonylamino(niedrig)alk-spiel für Acyloxy kann sein niederes Alkanoyloxy oder Carb-20 yl (wie Methoxycarbonylaminomethyl, Äthoxycarbonyl-amoyloxy. aminomethyl, t-Butoxycarbonylaminomethyl und dgl.) oder

Bei der aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe handelt es dgl.

sich um eine geradkettige (unverzweigte), verzweigte oder cy- Ein geeignetes niederes Alkoxy kann ein solches umfassen clische aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 6 Koh- das verzweigt sein kann, wie z.B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy,

lenstoffatomen und sie kann umfassen niederes Alkyl, Cyclo- 25 Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, Pentyloxy,

(niedrig)alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkinyl und dgl. Hexyloxy und dgl., und es kann vorzugsweise ein solches mit

Diese aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe weist 1 bis 2 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere ein solches mit 1 bis geeignete Substituenten auf, wie z.B. Carboxy, geschütztes 2 Kohlenstoffatomen umfassen.

Carboxy, Arylthio, niederes Alkylthio, Aryl, Acyloxy, niede- Unter einer geeigneten heterocyclischen Gruppe und ei-

res Alkoxy, Aryloxy, eine heterocyclische Gruppe oder dgl. 30 nem geeigneten heterocyclischen Rest in dem Ausdruck «eine

Ein geeignetes niederes Alkyl und ein niederer Alkylrest in heterocyclische Thiogruppe, die niederes Alkyl aufweisen den Ausdrücken niederes Alkylthio, Carboxy(niedrig)alkyl kann» ist eine gesättigte oder ungesättigte, monocyclische und R" 'OOC-(niedrig)alkyl kann einen solchen umfassen, der oder polycyclische heterocyclische Gruppe zu verstehen, die.

verzweigt sein kann, wie z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isoprop- mindestens ein Heteroatom, wie z.B. ein Sauerstoff-, Schwe-

yl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl und dgl., wobei 35 fei-, Stickstoffatom und dgl. enthält. Eine besonders bevor-

es sich bei niederem Alkyl vorzugsweise handeln kann um ein zugte heterocyclische Gruppe kann sein eine heterocyclische solches mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere ein sol- Gruppe wie eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige (vorzugsweise ches mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen. 5- bis 6-gliedrige) heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4

Ein geeignetes Cyclo(niedrig)alkyl ist ein solches mit 3 bis Stickstoffatome enthält, wie z.B. Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imida-

6 Kohlenstoffatomen und es kann umfassen Cyclopropyl, 40 zolyl, Pyrazolyl, Pyridyl und sein N-Oxid, Pyrimidyl, Pyrazi-

Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und dgl. nyl, Pyridazinyl, Triazolyl (wie 4H-1,2,4-Triazolyl, IH-1,2,3-

Ein geeignetes niederes Alkenyl ist ein solches mit 2 bis 6 Triazolyl, 2H, 1,2,3-Triazolyl und dgl.), Tetrazolyl (wie 1H-Kohlenstoffatomen und es kann umfassen beispielsweise Vin- Tetrazolyl oder 2H-Tetrazolyl) und dgl. ;

yl, Allyl, Isopropenyl, 1-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Pentenyl und his 8-eliedrige (vorzugsweise 5- bis dgl. « 6_gi -

Ein geeignetes niederes Alkinyl ist ein solches mit 2 bis 6 Stoffatome entnau, wie z.o. rjnuuumji, muuiuuuump, x *

Kohlenstoffatomen und es kann umfassen Äthinyl, 2-Pro- peridino, Piperazinyl und dgl.;

pinyl, 2-Butinyl, 3-Pentenyl, 3-Hexinyl und dgl. eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe,

Die Carboxygruppe kann in Form eines Esters geschützt die 1 bis 5 Stickstoffatome enthält, wie z.B. Indolyl, Isoindosein, in dem der Esterrest beispielsweise sein kann ein niederer 50 lyl, Indolizinyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Inda-

Alkylester (wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, zolyl, Benzotriazolyl, Tetrazolopyridazinyl und dgl.;

Isobutyl-, t-Butyl-, Pentyl-, t-Pentyl-, Hexyl-, 1-Cyclopropyl- eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige (vorzugsweise 5- bis äthylester und dgl.), worin der niedere Alkylrest vorzugsweise 6-gliedrige) heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerein solcher mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sein kann; ein nie- stoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie z.B. Oxa-derer Alkenylester (wie Vinyl-, Allylester und dgl.); ein niede- 55 zolyl, Isoxazolyl, oadiazolyl (wie 1,2,4-Oxadiazolyl, rer Alkinylester (wie Äthinyl-, Propinylester und dgl.); ein 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl und dgl.) und dgl.; Mono(oder Di- oder Tri-halogen(niedrig)alkylester (wie eine gesättigte 3- bis 8-gliedrige (vorzugsweise 5- bis 2-Jodäthylester, 2,2,2-Trichloräthylester und dgl.); ein niede- 6-gliedrige) heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauer-rer Alkanoyloxy(niedrig)alkylester (wie Acetoxymethyl-, stoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie z.B. Mor-Propionyloxymethyl-, Butyryloxymethyl-, Valeryloxymeth- 60 pholinyl und dgl.;

yl-, Pivaloyloxymethyl-, Hexanoyloxymethyl-, 2-Acetoxyäth- eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe,

yl-, 2-Propionyloxyäthylester und dgl.); ein niederer Alkan- die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome ent-

sulfonyl(niedrig)alkylester (wie Mesylmethyl-, 2-Mesyläthyl- hält, wie z.B. Benzoxazolyl, Benzoxadiazolyl und dgl.;

ester und dgl.); ein Ar(niedrig)alkylester (wie z.B. Phenyl- eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige (vorzugsweise 5- bis (niedrig)alkylester, der einen oder mehrere geeignete Substitu- 65 6-gliedrige) heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwe-

enten aufweisen kann (wie z.B. ein Benzyl-, 4-Methoxybenz- felatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie z.B. Thiazo-

yl-, 4-Nitrobenzyl-, Phenäthyl-, Trityl-, Diphenylmethyl-, lyl, Thiadiazolyl (wie 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl,

Bis(methoxyphenyl)methyl-, 3,4-Dimethoxybenzyl-, 4-Hydr- 1,2,5-Thiadiazolyl und dgl.) und dgl.;

-s-l

è,

643849 10

eine gesättigte 3- bis 8-gliedrige (vorzugsweise 5- bis dung (II) oder gewisser reaktionsfähiger Derivate an der Ami-

6-gliedrige) heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwe- nogruppe oder eines Salzes davon mit der Verbindung (III) felatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie z.B. Thiazo- oder ihrem reaktionsfähigen Derivat an der Carboxygruppe lidinyl und dgl.; oder einem Salz davon.

eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige (vorzugsweise 5- bis s Die erwähnten reaktionsfähigen Derivate an der Amino-6-gliedrige) heteromonocyclische Gruppe, die ein Schwefela- gruppe der Verbindung (II) sind die Schiffschen Basen oder tom enthält, wie z.B. Thienyl und dgl.; die tautomeren Enamine, gebildet durch Umsetzung der Ver eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe, bindung (II) mit einer Carbonylverbindung, wie Acetoessig-die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, säure oder dgl.; ein Silylderivat, gebildet durch Umsetzung wie z.B. Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl und dgl.; wobei io der Verbindung (II) mit einer Silylverbindung, wie die heterocyclische Gruppe 1 bis 2 niedere Alkylsubstituenten Trimethylsilylacetamid, Bis(trimethylsilyl)acetamid oder (wie z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, dgl.; und ein Derivat, gebildet durch Umsetzung der Verbin-Pentyl, Cyclopentyl, Hexyl, Cyclohexyl und dgl.) aufweisen dung (II) mit Phosphortrichlorid oder Phosgen.

kann. Zu geeigneten Salzen der Verbindungen (II) und (III) kön-

Ein geeignetes Halogen kann umfassen Chlor, Brom, 15 nen gehören ein Säureadditionssalz, wie z.B. ein organisches Fluor und Jod. Säuresalz (wie ein Acetat, Maleat, Tartrat, Benzolsulfonat,

Ein geeigneter Säurerest kann umfassen das oben ge- Toluolsulfonat und dgl.) oder ein anorganisches Säuresalz nannte Halogen, niederes Alkansulfonyloxy (wie Mesyloxy, (wie ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat und Äthansulfonyloxy und dgl.), Arensulfonyloxy (wie Benzolsul- dgl.); ein Metallsalz (wie ein Natrium-, Kalium-, Calcium-, fonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy und dgl.) und dgl. 20 Magnesiumsalz und dgl.); das Ammoniumsalz; ein organi sches Aminsalz (wie ein Triäthylamin-, Dicyclohexylaminsalz Eine geeignete Gruppe, die durch eine Gruppe der Formel und dgl.) und dgl.

2^ Zu geeigneten reaktionsfähigen Derivaten an der Carb-
.. oxygruppe der Verbindung (III) können gehören ein Säureha-

* 25 logenid, ein Säureanhydrid, ein aktiviertes Amid, ein aktivier-

r ^ H ter Ester und dgl. Ein geeignetes Beispiel kann sein ein Säu rechlorid, ein Säureazid; ein gemischtes Säureanhydrid mit ei-^ jj ner Säure, wie substituierter Phosphorsäure (z.B. Dialkyl-

v6 13 phosphorsäure, Phenylphosphorsäure, Diphenylphosphor-

30 säure, Dibenzylphosphorsäure, halogenierter Phosphorsäure substituiert sein kann, kann umfassen Azido, das oben ge- und dgl.), Dialkylphosphoriger Säure, Schwefliger Säure, nannte Halogen, Acyloxy und dgl. Thioschwefelsäure, Schwefelsäure, Alkylkohlensäure, einer

Ein geeignetes Alkalimetall kann umfassen Natrium, Ka- aliphatischen Carbonsäure (wie Pivalinsäure, Pentansäure, lium und dgl. Isopentansäure, 2-Äthylbuttersäure oder Trichloressigsäure

Ein geeigneter Rest X kann umfassen Azido, das oben ge- 35 un(j dgl.) oder einer aromatischen Carbonsäure (wie Benzoe-nannte Halogen, Acyloxy und dgl. säure und dgl.); ein symmetrisches Säureanhydrid, ein akti-

Unter den geeigneten Beispielen für jede der Gruppen der viertes Amid mit Imidazol, 4-substituiertem Imidazol, Di-erfindungsgemässen Verbindungen, wie sie oben erläutert methylpyrazol, Triazol oder Tetrazol; oder ein aktivierter worden sind, sind bevorzugte Beispiele die folgenden: Ester (z.B. ein Cyanomethyl-, Methoxymethyl-, Dimethyl-

ein bevorzugtes Beispiel für R' ist Wasserstoff, für R" Was- 40 iminomethyl[(CH3)2-N+ = CH-]-, Vinyl-, Propargyl-, p-Ni-serstoff, Amino oder Acyl (insbesondere niederes Alkanoyl trophenyl-, 2,4-Dinitrophenyl-, Trichlorphenyl-, Pentachlor-oder Halogen(niedrig)alkanoyl); phenyl-, Mesylphenyl-, Phenylazophenyl-, Phenylthio-, p-

ein bevorzugtes Beispiel für R2 kann sein niederes Alkyl- Nitrophenylthio-, p-Kresylthio-, Carboxymethylthio-, thio(niedrig)alkyl, niederes Alkoxy(niedrig)alkyl, Pyranyl-, Pyridyl-, Piperidyl-, 8-Chinolylthioester und dgl.)

Ar(niedrig)alkyl (insbesondere Phenyl(niedrig)alkyl), das auf- 45 0der ein Ester mit einer N-Hydroxyverbindung (wie weisen kann Halogen, Hydroxy, Amino(niedrig)alkyl oder N,N-Dimethylhydroxylamin, l-Hydroxy-2-(lH)pyridon, N-Acylamino(niedrig)alkyl, Ar(niedrig)alkenyl (insbesondere Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid, l-Hydroxy-6-Phenyl(niedrig)alkenyl), Acyloxy(niedrig)alkyl (insbesondere chlor-lH-benzotriazol und dgl.) und dgl. Diese reaktionsfähi-niederes Alkanoyloxy(niedrig)alkyl), Carboxy(niedrig)alkyl, gen Derivate können in beliebiger Weise unter ihnen ausge-geschütztes Carboxy(niedrig)alkyl (insbesondere niederes 50 wählt werden in Abhängigkeit von der Art der verwendeten Alkoxycarbo-nyl(niedrig)alkyl) oder Isoxazolyl(niedrig)- Verbindung (III).

alkyl; Die Umsetzung wird in der Regel in einem konventionel-

ein bevorzugtes Beispiel für R3 kann sein Carboxy; ien Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril,

und Chloroform, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Tetrahydro-

ein bevorzugtes Beispiel für R4 kann sein Wasserstoff, 55 furailj Äthylacetat, N,N-Dimethylformamid, Pyridin oder ir-Acyloxy (insbesondere Carbamoyloxy oder niederes Alkano- gendeinem anderen organischen Lösungsmittel, welches die yloxy), Tetrazolylthio, das aufweisen kann niederes Alkyl, Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt. Diese Thiadiazolylthio oder Tetrazolopyridazinylthio, mit der konventionellen Lösungsmittel können auch in Form einer

Massgabe, dass R2 nicht Carboxy(niedrig)alkyl, geschütztes Mischung verwendet werden.

Carboxy(niedrig)alkyl oder Benzyl darstellt, wenn R4 Acet- eo Wenn die Verbindung (III) in Form der freien Säure oder oxy bedeutet, und dass R2 nicht Benzyl darstellt, wenn R4 in Form ihres Salzes bei der Umsetzung verwendet wird, wird Tetrazolylthio mit einer Methylgruppe bedeutet. die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines konventionel-

Die Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen len Kondensationsmittels, wie N,N'-Dicyclohexylcarbodimid; Verbindungen werden nachfolgend näher erläutert. N-Cyclohexyl-N'-morpholinoäthylcarbodiimid; N-Cyclo-

65 hexyl-N'-(4-diäthylaminocyclohexyl)carbodiimid; N,N'-Di-Verfahren 1 äthylcarbodiimid, N,N'-Diisopropylcarbodiimid; N-Äthyl-

Die erfindungsgemässe Verbindung (I) oder ein Salz da- N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid; N,N-Carbon-von kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbin- ylbis(2-methylimidazol); Pentamethylenketen-N-cyclohexyli-

11 643 849

min; Diphenylketen-N-cyclohexylimin; Äthoxyacetylen; führt wird, kann sie in Gegenwart oder Abwesenheit eines

1-Alkoxy-1-chloräthylen; Trialkylphosphit; Äthyl- Lösungsmittels durchgeführt werden. Zu geeigneten Lö-polyphosphat; Isopropylpolyphosphat; Phosphoroxychlorid; sungsmitteln können gehören ein organisches Lösungsmittel,

Phosphortrichlorid; Thionylchlorid; Oxalylchlorid; Triphe- Wasser oder ein Lösungsmittelgemisch davon. Wenn Triflu-

nylphosphin; 2-Äthyl-7-hydroxybenzisoxazoliumsalz; 2-Äth- s oressigsäure verwendet wird, kann die Eliminierungsreaktion yl-5-(m-sulfophenyI)isoxazoliumhydroxid-Intramolekular- vorzugsweise in Gegenwart von Anisol durchgeführt werden,

salz; l-(p-Chlorbenzolsulfonyloxy)-6-chlor-lH-benzotriazol; Die Hydrolyse, die unter Verwendung von Hydrazin des sogenannten Vilsmeier-Reatens, hergestellt durch Umset- durchgeführt wird, wird in der Regel zum Eliminieren von zung von Dimethylformamid mit Thionylchlorid, Phosgen, Schutzgruppen, wie z.B. Succinyl oder Phthaloyl, ange-

Phosphoroxychlorid und dgl.; oder dgl. durchgeführt. îowendet.

Die Umsetzung kann auch in Gegenwart einer anorgani- Die Hydrolyse mit einer Base wird vorzugsweise zum Eli-schen oder organischen Base, wie z.B. eines Alkalimetalibi- minieren von Acylgruppen, wie z.B. Halogenalkanoyl (wie carbonats, eines Tri(niedrig)alkylamins, von Pyridin, N- Trifluoracetyl und dgl.) und dgl., angewendet. Zu einer geeig-(niedrig)Alkylmorpholin, N,N-Di(niedrig)alkylbenzylamin neten Base kann gehören eine anorganische Base oder eine or-oder dgl. durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur ist is ganische Base. Die Hydrolyse, die unter Verwendung einer nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel unter Base durchgeführt wird, wird häufig in Wasser oder in einem Kühlen oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt. hydrophilen organischen Lösungsmittel oder in einem Loin der erfindungsgemässen Reaktion kann bevorzugt ein sungsmittelgemisch davon durchgeführt. Eine bevorzugte syn-Isomeres der erfindungsgemässen Verbindung (I) erhal- Base kann sein ein Alkalimetallacetat.

ten werden, wenn man die Umsetzung der Verbindung (II) 20 Unter den Schutzgruppen kann die Acylgruppe im allge-

mit dem entsprechenden syn-Isomeren der Ausgangsverbin- meinen durch Hydrolyse, wie oben erwähnt, oder unter An-

dung (III) beispielsweise in Gegenwart eines Vilsmeier-Re- wendung einer anderen konventionellen Hydrolyse eliminiert agens, wie oben erwähnt, und dgl. und bei etwa neutralen Be- werden. Wenn es sich bei der Acylgruppe um durch Halogen dingungen durchführt. substituiertes Alkoxycarbonyl oder 8-Chinolyloxycarbonyl

25 handelt, kann sie durch Behandlung mit einem Schwermetall,

Verfahren 2 wie Kupfer, Zink oder dgl., eliminert werden.

Die erfindungsgemässe Verbindung (Ib) oder ein Salz da- Die reduktive Eliminierung wird im allgemeinen ange-

von kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (Ia) wendet zum Eliminieren von Schutzgruppen, wie z.B. Halo-

oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion zur Entfer- genalkoxycarbonyl (wie Trichloräthoxycarbonyl und dgl.),

nung der Aminoschutzgruppe unterwirft. 30 substituiertem oder unsubstituiertem Aralkoxycarbonyl (wie

Zu geeigneten Salzen der Verbindung (Ia) können gehö- Benzyloxycarbonyl, substituiertem Benzyloxycarbonyl und ren ein Metallsalz, das Ammoniumsalz, ein organisches dgl.), 2-Pyridylmethoxycarbonyl und dgl. Eine geeignete Re-

Aminsalz und dgl., wie oben angegeben. . duktion kann umfassen beispielsweise die Reduktion mit ei-

Die erfindungsgemässe Eliminierungsreaktion wird nem Alkalimetallborhydrid (wie Natriumborhydrid und dgl.)

durchgeführt unter Anwendung eines konventionellen Ver- 35 und dgl.

fahrens, beispielsweise durch Hydrolyse, durch Reduktion, Unter den Schutzgruppen kann die Acylgruppe eliminiert eines Verfahrens durch Umsetzung der Verbindung (Ia), werden durch Behandlung mit einem Iminohalogenierungs-worin die Schutzgruppe eine Acylgruppe ist, mit einem Imi- mittel (wie Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid und nohalogenierungsmittel und anschliessende Umsetzung mit dgl.) und einem Iminoverätherungsmittel, wie niederem Alk-einem Iminoverätherungsmittel und erforderlichenfalls 40 anol (z.B. Methanol, Äthanol und dgl.), falls erforderlich, geDurchführung einer Hydrolyse mit der dabei erhaltenen Ver- folgt von einer Hydrolyse.

bindung; oder dgl. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und sie kann in

Die Hydrolyse kann umfassen ein Verfahren, bei dem eine Abhängigkeit von der Art der Aminoschutzgruppe und des

Säure oder eine Base oder Hydrazin und dgl. verwendet wird. angewendeten Eliminierungsverfahrens, wie oben beschrie-

Diese Verfahren können ausgewählt werden in Abhängigkeit 45 ben, in geeigneter Weise ausgewählt werden und die erfin-

von der Art der zu eliminierenden Schutzgruppen. dungsgemässe Reaktion wird vorzugsweise unter milden Be-

Unter diesen Verfahren ist die Hydrolyse, die unter Ver- dingungen, beispielsweise unter Kühlen, bei Umgebungstem-

wendung einer Säure durchgeführt wird, eines der üblichen peratur oder bei schwach erhöhter Temperatur durchgeführt,

und bevorzugten Verfahren zum Eliminieren von Schutz- Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Fälle, in de-

gruppen, wie z.B. substituiertem oder unsubstituiertem Alk- 50 nen geschütztes Carboxy in die freie Carboxygruppe, je nach oxycarbonyl (wie t-Butoxycarbonyl, t-Pentyloxycarbonyl den Reaktionsbedingungen, im Verlaufe der Reaktion oder und dgl.), Alkanoyl (z.B. Formyl, Acetyl und dgl.), Cycloalk- bei der Nachbehandlung überführt wird.

oxycarbonyl, substituiertem oder unsubstituiertem Aralkoxycarbonyl (wie Benzyloxycarbonyl, substituiertem Benzyl- Verfahren 3

oxycarbonyl und dgl.), substituiertem Phenylthio, substituier-55 Die erfindungsgemässe Verbindung (Id) oder ein Salz da-

tem Aralkyliden, substituiertem Alkyliden, substituiertem von kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (Ic)

Cycloalkyliden oder dgl. oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion zur Entfer-

Zu geeigneten Säuren können gehören eine anorganische nung der Carboxyschutzgruppe unterwirft. Zu geeigneten oder eine anorganische Säure, z.B. Ameisensäure, Trifluores- Salzen der Verbindung (Ic) gehören diejenigen, wie sie oben sigsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Chlorwas- 60 beispielhaft für die Verbindung (Ia) angegeben worden sind, serstoffsäure und dgl., und eine bevorzugte Säure ist eine Die erfindungsgemässe Eliminierungsreaktion wird unter Säure, die auf konventionelle Weise, beispielsweise durch Anwendung eines konventionellen Verfahrens, beispielsweise Destillation unter vermindertem Druck, leicht aus der Reak- durch Hydrolyse oder dgl., durchgeführt. Die Hydrolyse tionsmischung entfernt werden kann, wie z.B. Ameisensäure, kann umfassen ein Verfahren, bei dem man eine Säure oder Trifluoressigsäure, Chlorwasserstoffsäure und dgl. Die für die65 eine Base verwendet, und dgl. Diese Verfahren können in AbReaktion geeignete Säure kann in Abhängigkeit von der Art hängigkeit von der Art der zu eliminierenden Schutzgruppen der zu eliminierenden Schutzgruppe ausgewählt werden. ausgewählt werden.

Wenn die Eliminierungsreaktion mit einer Säure durchge- Die Hydrolyse, die unter Verwendung einer Säure durch

643 849 - 12

geführt wird, ist eines der gebräuchlichsten und bevorzugten Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umset-

Verfahren zum Eliminieren von Schutzgruppen, wie Phenyl- zung wird in der Regel unter Kühlen bis Erhitzen durch-

(niedrig)alkyl, substituiertem Phenyl(niedrig)alkyl, niederem geführt.

Alkyl, substituiertem niederem Alkyl oder dgl. Eine geeignete Die Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindung

Säure kann umfassen eine anorganische oder organische 5 (IIa) werden nachfolgend näher erläutert.

Säure, wie z.B. Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Benzolsul- 1.) Die Verbindung (XIII) oder ihr Salz kann hergestellt fonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure und werden durch Umsetzung von Hexylamin mit Schwefelkoh-dgl. Die erfindungsgemässe Reaktion kann in Gegenwart von lenstoff in Gegenwart einer starken Base.

Anisol durchgeführt werden. Die für die Reaktion geeignete Eine geeignete starke Base kann umfassen eine anorgani-

Säure kann in Abhängigkeit von der zu eliminierenden io sehe Base oder eine organische Base, wie z.B. ein Alkalime-

Schutzgruppe und in Abhängigkeit von anderen Faktoren tallhydroxid (wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und ausgewählt werden. dgl.), ein Alkalimetallalkylat (wie Natriummethylat, Natri-

Die Hydrolyse, die unter Verwendung einer Säure durch- umäthylat, Kaliummethylat und dgl.), ein Alkalimetallhy-

geführt wird, kann in Gegenwart eines Lösungsmittels, bei- drid (wie Natriumhydrid und dgl.) oder dgl.

spielsweise eines organischen Lösungsmittels, von Wasser is Die erfindungsgemässe Reaktion wird in der Regel in ei-

oder eines Lösungsmittelgemisches davon durchgeführt nem Lösungsmittel, wie Wasser, oder in irgendeinem anderen werden. Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beein-Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und sie kann in flusst, durchgeführt und in der Regel wird sie unter Kühlen

Abhängigkeit von der Art der Schutzgruppe und dem ange- oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt.

wendeten Ehminierungsverfahren in geeigneter Weise ausge- 20 2.) Die Verbindung (XV) kann hergestellt werden durch wählt werden und die erfindungsgemässe Reaktion wird vor- Umsetzung der Verbindung (XIII) oder ihres Salzes mit der zugsweise unter milden Bedingungen, z.B. unter Kühlen, bei Verbindung (XIV).

Umgebungstemperatur oder unter schwachem Erwärmen Die erfindungsgemässe Reaktion wird in der Regel in ei-

durchgeführt. nem Lösungsmittel, wie Wasser, oder in irgendeinem anderen