DE2824559A1 - 7 alpha -methoxy-7 beta-(1,3- dithietan-2-carboxamido)cephalosporansaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
7 alpha -methoxy-7 beta-(1,3- dithietan-2-carboxamido)cephalosporansaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/57—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with a further substituent in position 7, e.g. cephamycines
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
2824539
Dr. Walter Nielsch
Patenisnv.alr.
Siriusweg 43, 2GÖ3 Hamburg 65 Fernruf: 504 1G5
7 ^Hy
derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
lamanouchi Pharmaceutical Co·, Ltd.» Kr0 5 J, uxuuuu
2-clioiaef Chuo-ku, Tokyo (Japan)
Biese Erfindung besieht sich auf neu, 7 <
-Methoxycephalosporiaderivate
mit einer in 7ß-Position angeordneten Amidcgruppo,
aoylinrt mit einem i.j-DIthleteaoacDoneaarerest.imd auf 7ß-Iso-
^^th^cephalosporine mit eigener
tMa^lylthioacetatnido^^p
antibakterieller Aktivität und - wie es der Fall sein kann die handlungsfähig in die vorstehend genannten 7 ^Methoxyeephalosporinderivate sind. Die TerMntogen dieser Erfindung
antibakterieller Aktivität und - wie es der Fall sein kann die handlungsfähig in die vorstehend genannten 7 ^Methoxyeephalosporinderivate sind. Die TerMntogen dieser Erfindung
OCi ι „+^-u^+pri^ie Aktivität und Bind
besitzen eine ausgezeichnete antj.t.cJcerx-J.J-e ^
besonders gegen gramnegative Bakterien wirksame
mesa Erfindung bezieht sich auf neue Serien von Cephalosporinverbindungen
mit antibakterieller Aktivität und auf Zwischenprodukte,
die zu ihrer Herstellung geeignet sind. ITach dem
Lsten Wissen der Erfinder sind die in dieser Erfindung beschriebenen
Verbindungen neu«,
τη den loteten Dekaden sind verschieden* Antibiotika untersucht
word«! u»d f«r die Behandlung von verschiedenen InfektionBer-_
teankungen bei Mensch und Tier verwendet «orden, aber da in «►·
1«, Eällen resiotente Bakterien vorliegen, gibt es einige Infcktionnkr^khaiten,
die nicht Mt bekannte* ^tibiotika behandelt
worden sind.
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->! . 2824033
Daher ict ständig nach neuen Antibiotika geforscht worden, um
die Bo^äriipfiaißaaöglicMiöit dor Xrzte für die Behandlung von Infektionen
durch patbogeno Bakterien, die resistent gegen dis
jjetBt gebräuchlich on Ohoroothorapoutika sind, au verbessern raid
ex-weitern c
Verschiedene Cephalosporine Bind bekannt geworden 9 und eine Ansah!
von diesen ist in der DE-OS 2 356 338 in !Form von Abände"
rungen von Cephalosporinen oder heterocyclischen Acylgruppen sehr breit beschrieben, jedoch werden durch keine von diesen
die Verbindungen dieser Erfindung vorbeschrieben.
Gemäß dieser Erfindung werden neue Cephalosporine mit der allgemeinen
!formel I
CONH
GH2S-R3
COOH
zur Verfügung gestellt, worin R eine Carboxylgruppe oder einen
ihrer funktioneilen Derivatroste darstellt; R bedeutet ein Wasserstoff
atom, eine niedere Alkylgrupps, eine niedere Alkoxygruppe,
eine niedere Alkanoylgruppe, R^S(O)n-GrUpPe,(\^orin R^ eine
niedere Alkylgruppe und η die Werte null, 1 oder 2 bedeutet); eine Arylgruppe, eine Aroyigruppe, eine Carboxylgruppe, eine
funktioneile Derivatgruppe einer Carboxylgruppe, eine niedere Al··
kenylgruppe, eine Sulfamoylgruppe oder einen heterocyclischen
Rest; und R-5 bedeutet eine niedere Alkyl-substituierte Tetrazolylgruppe
oder eine, niedere Alkyl-substituierte Thiadiazolyl» gruppe, und deren pharmazeutisch zulässigen Salze·
Die Cephalosporinverbindungen dieser Erfindung besitzen ausgezeichnete
antibakterielle Aktivität, besonders gegen gramnegative Bakterien.
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ORIGINAL INSPECTED
ir- £ 282**;; 3
Di^ Erf inch; ng π tollt ;;ολοϊι verschiedene Vei\Cahren zur Herstellung
der versteh ^n-I genat-.nir.yj. Cep^O.oHpoi^nvei'bindungen mit der allini-m
Foru-el 1 zvul- Ver.füßiv:o;t
Di© fuoJrtionelleii Dex-dvatroetc der Oax-oo^ylgruppe, dargestellt
1 ?
durch R oder R' in do?.4 allgemeinen Formel I, bedeuten z. B.
einen Ca-cl3oni3iliu:e~nie';Tci:ceii--Aliyl.orjterreBt, einen Carbonßäxnre&rallcylcötorreßtj.
eine Cf-a'l3aiaoylga?uppe, eine Carbazoylgrup—
pe (ΙΠίρϊϊΗοΟ·™) j, eine C3~anogruppe· sl-c. Die niedere Alkylgruppe in
dar allgaraeinen PorraoH. iat eine geradkettigo oder verzweigtlcettigo
Alkylgruppe mit 1-4- Kolilenstoffatonen wie beispielsweise
KetbylgruppSj Äthylgj^ppe, Isopropylgruppe, n-Butylgruppe, tert,-Butylgrupp©
eto.
Beispiele für die Arylgruppe sind die Phenylgruppe, Uaphtliylgrv.pps
etc«, Beispiele fllr die Aroylgruppe sind die BenzoylgruppeP
Raplithoylgruppe etee
R der allgemeinen Pornel I bedeutet, wie vorstehend angegeben,
eine niedere Alkyl-subDfcituierte Wotrazolylgruppe oder eine niedere
Alkyl-subötituioi-te llniadiazolylgruppe,und Beispiele der
Tetrazolylgruppe sind eine 1H-Tetrasol~5~ylgruppe, 2H-0?etrasol-5-ylgrupps
etc.,und Beispiele der Thiadiazolylgrappe sind eine
1,3,4-aihiadia.Bolylgruppo, eine 1 f2,5-iMadiazolylgruppe, eine
1,2,4-2Madiazolylgrupp8 etc.
Weiterhin können die Gruppen und Rests, dargestellt durch R , R , R^ und R der allgemeinen Formel I substituiert worden sein,
wenn sie Substituents aufweisen. Beispielsv/eise sind Beispiele
der substituierten Gruppen oder Reste eine U-Mono&lkylcarbamoylgruppe,
eine H-Dialkylcarbamoylgriippe und eine Alkoxycarbonylaminogruppe
für R ; eine Bydroxyalkylgruppe, eine Carboxyalkylgruppe,
eine Alkoxyalkylgruppe, eine Arylalkylgruppe, eine
2 Hydroxyphenylgruppe und eine Alkoxyphenylgruppe für R ; und eine
Alkylthio-subßtituierte Thiadiasolylgruppe für R5 etc.
Die Verbindungen dieser Erfindung gehören au den 7-Methoxy-
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ORIGINAL INSPECTED
cephalosporinderivaten mit der allgemeinen Formel I0 irad die spesifischsten
Ausbildungen der Verbindungen sind 30110, in denen die Acylgruppe in der 7ß~Position von der 4--ovbstituicrten
Methylen~1,5-ditMetan-2-earbonsäuro ausgeht. Mf? Acylierung
durch 4-gliedrige ringförmige Carbonsäure ist "bisher auf dom
Gebiet der Oephalosporincheinie noch nicht bekannt geworden, insbesondere
ist die 1,rJ-Mthietönearbonsäure selbst, die in einem
der Verfahren zur Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung noch nachfolgend "beschrieben werden, eine neue Verbindung,, die
noch nicht literaturbekannt ist·
Me Verbindungen dieser Erfindung werden durch die folgenden
verschiedenen Verfahren hergestellt:
Verfahren 1
Bei dem Verfahren werden die Verbindungen dieser Erfindung mit
der allgemeinen Formel I hergestellt durch Umsetzen 4-substituierter
Methylen-1,3-dithietancarbonsäure mit der allgemeinen
Formel II
COOH II,
1 2
worin R und R die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen
Formel I haben, mit 7ß-Amino-7o(/-methoxy-3-heterocyclischerthiomethyl-^^-cephem-4-carbonsäure
mit der allgemeinen Formel III
III,
COOlI
worin R-5 die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I
besitzt,
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ORIGINAL INSPECTED
Bei der Uoisetaxing der Verbiridmig mit der allgemeinen Formel II
und der Verbindung χαΐΐ der allgemeinen !Formel III werden die Verbindungen,
direkt miteinander in Gegenwart eines KondenoationsmittolSj
z.B., FjlT'-Mcyolohezylcar'bodiiiaid etc., -umgesetzt. Jedoch
ist es auch PÖglich, die Verbindung der Poraol II nach Ein-
Ί 2
führung "bekatmtor Sclrutsgruppen in R und R gomäß den Eigen-
1 2
schäften von R und R und ebenso der Verbindung mit der Formel III nach Einführen einer bekaimten Schutzgruppe in die Carboxylgruppe in der 4-Position su vorwenden. Beispielsweise, wenn R und/oder R der Verbindung mit der Formel II eine Carboxylgruppe ist, werden die Carboxylgruppe der Verbindung und ebenso die Carboxylgruppe in der 4-Position der Verbindung der Formel III zuvor durch eine Triphenylmethylgruppej, eine tert-Butylgruppe, eine Benzhydrylgruppe etc. geschütztf und weiter vjird die Carbonsäure in der 2-Position der Verbindung mit der Formel II oder die Aminogruppe in der 7ß-Position der Verbindung mit der Formel III vor der Durchführung der Umsetzung in die reaktiven Derivate übergeführt. Bevorzugte Beispiele der reaktiven Derivate der Carbonsäure sind ein Säurehalid, ein gemischtes Säureanhydrid, ein aktiver Ester, ein aktives /juid, ein Säureanhydrid, ein Säureazid etc·
schäften von R und R und ebenso der Verbindung mit der Formel III nach Einführen einer bekaimten Schutzgruppe in die Carboxylgruppe in der 4-Position su vorwenden. Beispielsweise, wenn R und/oder R der Verbindung mit der Formel II eine Carboxylgruppe ist, werden die Carboxylgruppe der Verbindung und ebenso die Carboxylgruppe in der 4-Position der Verbindung der Formel III zuvor durch eine Triphenylmethylgruppej, eine tert-Butylgruppe, eine Benzhydrylgruppe etc. geschütztf und weiter vjird die Carbonsäure in der 2-Position der Verbindung mit der Formel II oder die Aminogruppe in der 7ß-Position der Verbindung mit der Formel III vor der Durchführung der Umsetzung in die reaktiven Derivate übergeführt. Bevorzugte Beispiele der reaktiven Derivate der Carbonsäure sind ein Säurehalid, ein gemischtes Säureanhydrid, ein aktiver Ester, ein aktives /juid, ein Säureanhydrid, ein Säureazid etc·
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II sind neue Verbindundungen,
und sie werden durch Umsetzung von 2,2*-substituiertem Xthylen-1,1-dithiol mit der allgemeinen Formel IV
12" ' "
worin R und R die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen
Formel I haben, mit Dxhalogenesßigsaure oder ihren niederen Alkylester
mit der allgemeinen Formel V
X 7
^CH-COOR' V ,
rt
worin X oin Halogenatoin und R' ein Wasser st off atom oder eine
niedere Alkylgruppe bedeutet, hergestellt, und im Falle, daß die
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ORIGINAL
Verbindung mit der Formel V der niedere Alkylester .tat, wird das
Alley! abgespalten odor in ein reaktives Derivat überführt.
Me Umsetzung der Verbindung mit der Formel II und der Verbindung
siit der Formel III oder ihrem reaktiven Derivat wird gewöhnlich
in einem inerten lösungsmittel unter Erhitzen oder Kühion
durchgeführt f aber um eine Epimeriesierung der Metlioxygruppe in
der 7 &-Position während der umsetzung zu vermeiden, wird es bevorzugt,
die Umsetzung bei niedriger Temperatur auszuführen, besonders bevorzugt bei Temperaturen unterhalb ~20° 0»
Die so gebildete Verbindung kann in die Verbindungen dex' Formel I
durch Entfernen der Schutzgruppe oder Gruppen nach bekannten Verfahren
überführt werden»
Verfahren 2
Verfahren 2
Bei dem Verfahren wird die Verbindung der allgemeinen Formel I,
hergestellt durch Umsetzen von 3-Acetoxymethyl·» oder 3-öarbamoyloxy3nethyl-7ß-(4-substituiertem-1,3~dithietanearboxasiido)-7
«*-- metho:xy-^5-cephem~4~carbonsäure mit der allgemeinen Formel VI
COOJl
1 2
worin R und R die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel
I besitzen, und R bedeutet eine Aeetylgruppe oder eine
Carbamoylgruppe, mit dem heterocyclischen Thiol mit der allgemeinen
Formel VII
R5 - SH VII,
worin R^ die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I
besitzt, oder dessen Alkalimetallsubstituent im Wasserstoffatom
der Mercaptogruppe ist.
Die Umsetzung wird bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen
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ORIGINAL INSPECTED
4a
<<τ~ 28245*9
Xn ein Gin inerten Lösungsmittel ausgeführt. Beispielo
dec inerten Lö8mi£-,&ra;j.ttel.\; Bind Aceton, DimethylformamidP
Methanolt Äthanol,. V/o α π er, Phosphatpuffer und - falls erforderlich - v.'c?rd;?n sie als G-einiooh vorwendet. Wenn die Verbindung der allgGHoiiicn Formel VII im freien Zustand verwendet wird, wird es bevorzugt, die U;."'ret sung in Gegenwart einer Base, z.B. einem
Alkalimetallhydroxid, Alkaliinetallcarbonat, Alkalimetallhydrogen-
Methanolt Äthanol,. V/o α π er, Phosphatpuffer und - falls erforderlich - v.'c?rd;?n sie als G-einiooh vorwendet. Wenn die Verbindung der allgGHoiiicn Formel VII im freien Zustand verwendet wird, wird es bevorzugt, die U;."'ret sung in Gegenwart einer Base, z.B. einem
Alkalimetallhydroxid, Alkaliinetallcarbonat, Alkalimetallhydrogen-
Iriälkylaiain, Pyridin, Dirnethylanilin etc., durchsuliach
Deendeter umsetzung v/ird die gebildete Verbindung
der Formel I durch Ansäuern des Reaktionsgemisch.es und Abtrennen
der so gebildeten Niederschläge oder durch Lösungsmittelextraktion des Reaktionsgemisches Isoliert.
Die Verbindung mit der Formel VI, die bei dem Verfahren verwendet wird, kann durch Umsetzen der Verbindung mit der allgemeinen
Formel II, die im Verfahren 1 verwendet wird, und 7ß-Amino-7o6-methoxycephalo8poransäure
(R in der Formel ist die Acetylgruppe) oder 7ß-Amino-3-carbamoyloxymethyl-7t*«-meth02y-/iicephem~4-~carbonsäure
(R in der Formel ist -CONH2) mit der allgemeinen
Formel VIII
OCIi
VIII
COOH
worin R die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel VI
hat, unter gleichen Reaktionsbedingungen wie im Verfahren 1 hergestellt werden.
Verfahren 3
Die Verbindung dieser Erfindung mit der allgemeinen Formel I
wird durch Behandeln des 7 i^-Metho^^-heterocyclischen-thiomethylcephalosporinderivates mit der allgemeinen Formel IX
wird durch Behandeln des 7 i^-Metho^^-heterocyclischen-thiomethylcephalosporinderivates mit der allgemeinen Formel IX
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ORIGINAL INSPECTED
OCH·.
UCH-,CONH , ,
Χα«
2 "5
worin R un<I Ir die gleiche Bedeu-frurig wie in der allgemeinen
Formel I haben, und R ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe bedeutet, unter basischer Bedingung hergestellt,
Wenn R8 in der allgemeinen Formel IX Wasserstoff ist, schließt
das Derivat der Formel das Tautomere der folgenden Formel
.2
IX'
GOOH
2 'S
mit ein, worin R und R-' die vorstehende, gleiche Bedeutung haben·
mit ein, worin R und R-' die vorstehende, gleiche Bedeutung haben·
Geeignete Basen, die in diesem Verfahren verwendet werden, sind schwache Basen wie z.B· Natriumhydrogencarbonat, Kaliurahydrogencarbonat,
natriumcarbonat etc. Die Umsetzung wird gewöhnlich in
einem lösungsmittel bei Zimmertemperatur oder unter Kühlung ausgeführt· Alle Lösungsmittel, die die Umsetzung nicht beeinträchtigen,
können verwendet werden. Vorzugsweise werden Wasser oder organische Lösungsmittel, die mit Wasser mischbar sind, z.B.
Methanol, Aceton, Tetrahydrofuran\ Dimethylformamid etc., einzeln
oder in ihrem Gemisch verwendet. Die Isolierung und Reinir· gung des Produktes aus dem Reaktionsgemisch wird nach bekannten
Methoden, z.B. Extraktion mit organischem Lösungsmittel, Kristallisation, Säulenchromatographie und dergleichen, durchgeführt·
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ORIGINAL INSPECTED
2824^3
Mo Verbindtrag der allgemeinen Formel IXt die iw Verfahren ver~
ueKdct v/irdjr bssitst eine eigene ausgezeichnete antibakteriolle
Aktivität, irad außerdem ist εχο ala ZwiGchonprodiüct zur Herstellio.·.;-;
der Vra.-bindimg rnit der Formel I verwendbar. Dcthor ist eine
andorö Aufgabe der Erfindung, eine ZwisGlienproduktverbindung
%\vs Verfügung su stellen, die ausgezeichnete antibakterielle
Aktivität besitzt und für die Herstellung der Verbindung der Formel I geeignet ist, sowie ein Verfahren zur Herstellung der Zwischenpr
odulrcverbindmig ·
Verbindung der allgemeinen Formel IX wird beispielsweise durch die folgenden Verfahren hergestellt:
Verfahren A
Die Verbindimg der allgemeinen Formel III kann mit einer entsprechenden
I3othiazolylthioesaigsäure oder ihrem reaktiven Derivat gemäß dem Verfahren 1 dieser Erfindung umgesetzt werden.
Die Umsetzung wird gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel, ZeB. vorzugsweise Aceton, Chloroform, Methylenchlorid, Äthylenchlorid,
Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Acetonitril, Äthylacetat, Äthylformiat etc., durchgeführt. Diese Lösungsmittel
können einzeln oder in ihrer Kombination verwendet werden. Wenn das Lösungsmittel wasserlöslich ist, kann das Lösungsmittel im
Gemisch mit VTasser verwendet werden, wenn keine Behinderung bei der Umsetzung erfolgt.
Die bevorzugten Beispiele des reaktiven Derivates an der endständigen
Carboxylgruppe der Isothiazolylthioessigsäure sind ein Säurehalid, ein gemischtes Säureanhydrid, ein aktiver Ester, ein
aktives Amid, ein Säureanhydrid, ein Säureazid etc. Wenn die endständige
Carboxylgruppe ein freies Radikal ist, ist es geeignet, um ob als Kondensationsmittel, z.B. wie NyN'-Dicyclohesylearbo-
2 diimid, N,Nf-Diäthylcarbodiimid etc., zu verwenden. Auch wenn R
der IsothiazolylthioeDsigsäure eine reaktive Gruppe ist, die die Reaktion verhindern kann, wie z.B. Carboxylgruppe, Hydroxymethylgruppe
etc., wird es bevorzugt, die Isothiazolylthioeseigsäure
bei der Umsetzung nach Einführung einer üblichen Schutzgruppe in die reaktive Gruppe zu vorwenden. In diesem Fall wird es
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ORIGINAL
bevorzugt, die Schutzgruppe nach Erhalten der Verbindung mit der
Formel IX' abzuspalten odor nach überführung dor Vei'bindung mit
der Formel IX in die Verbindung der Ferse! I zn verwenden«,
Verfahren B
Die Verbindung der allgemeinen Formel IX kann auch durch Umaetaen
clor Verbindung mit der allgemeinen Formel VIII mit der entsprechenden
löothiazolyntMoeesigsäure oder ihrem reaktiven Derivat
und danach Umsetzen dee Produkte« mit der Verbindung iait der allgemeinen
Formel VIl gemäß dein Verfahren 2 hergestellt werden,
Verfahren 0
Die Verbindung der allgemeinen Formel IX wird weiter erhalten durch Umsetzen bekannter 7 <£ -Amino ~7ß«*halocetamido«3<-het er o-
A "7J
cyclischer-thiomethyl-Λ «cephem-^-caxbonsäure mit der allgemeinen
Formel X
X-C]I2COI1JH —
CÜOII
•χ
worin R^ die gleiche vorstehende Bedeutung hat und X ein Halogenatom
darstellt, mit der Verbindung mit der allgemeinen Formel XI
XI
ρ 3; Q
worin It und R die gleiche vorstehende Bedeutung haben und R
ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder unsubstituierte
Alkylgruppe ist, unter basischen Bedingungen.
Falls R8 der allgemeinen Forme,! XI ein Wasserstoff atom ist, um-
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ORIGINAL INSPECTED
faßt die Verbindung der Formel XI deren lautomeres mit dor folgenden
JTori'iol XI1
HO .
XI·,
worin R" d.ie gleiche vorstehende Bedeutung hat.
Die Umsetzung wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel bei Zimmertemperatur
oder unter Kühlung ausgeführt. Alle Lösungsmittel,die nicht an der Umsetzung teilnehmen, können ohne Beschränkung verwendet
werden, aber gewöhnlich werden Wasser, Methanol, Aceton, !tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder ihre Gemische als Lösungsmittel
verwendet· Die Verbindung der Formel XI kann gewöhnlich als ihr Alkalimetallsalz an der Mercaptοgruppe verwendet
v/erden, aber wenn die Verbindung der Formel XI in der Form, in der sie vorliegt, verwendet wird, wird die Umsetzung in Gegenwart
einer aliphatischen, aromatischen odor heterocyclischen Base, z.B. iüriätbylamin, ΪΓ,Ιί-Dimethylanilin, Jf-Athylmorpholin, Pyridin,
Collidin, 2,6-Lutidin etc., oder einem Alkalimetallcarbonat oder
Alkalimetallhydrogencarbonat, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat,
Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat etc., ausgeführt.
Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel Ix sind
neue Verbindungen. Die Verbindungen besitzen eine Isothiazolylacetamidgruppe in der 7-Position, wie diese bisher in der Chemie
der Cephalosporine, beispielsweise in der US-PS 3 464 999 "beschrieben
ist, aber die Verbindungen mit der spezifischen Struktur mit einer Isothiazolylthioacetamidgruppe, die in eine 1,3-Dithietancarboxamidgruppe
überführt werden kann, sind bisher nicht bekannt geworden.
Die Verbindungen der Erfindung besitzen ausgezeichnete antibakterielle
Aktivität, insbesondere gegen gramnegative Bakterien, wie nachfolgend in Tabelle I gezeigt wird.
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Iabello 1
Beisp.
Hr.
Hr.
11
12
14
15
16
17
18
19
22
23
24
25
26
29
30
32
12
14
15
16
17
18
19
22
23
24
25
26
29
30
32
- η Tm. ι. c.) (Γ/mi)
Uscliorichia CoIi NTJU
0,78
0,78
0,09
0,09 0f78 0,09
0,19 0,78
0,39 0r39 0,78
0,78 1,56 0,39
0,19 0,78
0,78
0,09
< 0,20
| Kiebüiella pneumonias ATCC 10031 |
rrot.cus vulgar!s OXK US |
Proteus morganii Ko no |
Seratia marcescens |
| 0,2 | 1,56 | 1,56 | 3513 |
| 1,56 | 3jl3 | 12,5 | 6,25 |
| 0,78 | 3,13 | 6S25 | 6,25 |
| 0,09 | 0,78 | 1,56 | 0j78 |
| 0,09 | 0,39 | 0,78 | 0,39 |
| 0,39 | 0,78 | 6,25 | 6,25 |
| 0,09 | 0,39 | 0,39 | 0,39 |
| 0,39 | 0,78 | 0j78 | |
| 0,19 | 1,56 | 0,39 | 0,39 |
| 0,39 | 0,78 | ||
| 0,19 | 1,56 | 1,56 | 0,78 |
| O1I9 | 1,56 | 3,13 | 0;78 |
| 0,39 | 0;78 | 6f25 | 6,25 |
| 0,39 | 0,78 | 0,39 | 12,5 |
| 0,78 | 3,13 . | ||
| 0,09 | Oj 78 | 0,39 | 1,56 |
| 0,39 | 0,78 | 3,13 | 3}13 |
| 1,56 | 1,56 | 6 j 25 | 6;25 |
| 0,39 | 0,78 | 3,13 | 0,78 |
| 0,09 | 0,78 | 0,39 | 0^39 |
| 0,39 | 1,56 | 1,56 | 0,78 |
| 0,78 | 1,56 | 6,25 | 1,56 |
| 0,20 | 0,78 | ||
| 0;20 | 0.78 | 0,78 | 0,39 |
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.S. 2824539
Die Verbindν.η^οη der Furiaol I dieser 32i*findung können leicht in
ihre p?iarDiar;eutisc]j r.uläss.i goa nichttoziaehen oder wirksamen Sal~
se überführt werden. Diene Scilüie· (schließen die Alkaliraetalllsal-zo,
vie Natriiun- oder Käliuaf.alsi oder Salze (s.B* unter Verwendung von KätriuM- oder Kal:Ura«2~athylliesanoat),Ajmnoniiirjoal25
odei· Salse und organisches Arainoals oder Salze, wie solche mit
Procain oder Äthanol&nin ein, die vora Pachmann nach den bekannten
Methoden herstellbar sind«.
Die pharmazeutischen Zuber ei tiingen besitzen antibakterielle Aktivität
und v/eisen einen pharmazeutischen träger und eine aktive,
aber nichttoxische Menge der Verbindung der Formel I auf, und sie sind gut geeignet für Verfahren zur Bekämpfung bakterieller
Infektionen durch Verabreichen einer solchen pharmazeutischen Zubereitung
an einen infizierten Menschen oder Tier in einer nichttoxischen Menge, die ausreichend ist, um solche Infektionen su
bekämpfen, die ebenfalls zum Gegenstand der Erfindung gehören·
Die Verbindungen dieser Erfindung können oral, rektal oder durch subcutane, intramuskuläre oder intravenöse Injektion verabreicht
werden»
Die Injektionen werden aus geeignet hergestellten sterilen lösungen
oder Suspensionen, die eine effektive, aber nichttoxische Menge an Cephelosporinverbindung dieser Erfindung enthalten,
hergestellt und stellen die bevorzugte Verabreichungsform dar.
Die Dosen der Cephalosporinverbindung dieser Erfindung betragen
üblicherweise 250 - 3000 mg/Tag für einen Erwachsenen und können gemäß der Art der Erkrankung, Alterj Gewicht und dem Status des
Patienten entsprechend angepaßt werden.
Nun soll die Erfindung mehr im Einzelnen durch Bezugnahme auf die
folgenden Beispiele näher beschrieben werden.
In 10 ml flüssiges Ammoniak wurden 270 mg 4-Carboxy-5-äthylthio-
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ORIGINAL INSPECTED
3-hydro3^rißothiazol suspendiert. Nach dem Abkühlen der Suspension
auf -50° C und Zugabe von 100 mg motaiii.Sehern Natrium wurde das
Gemisch 30 Minuten bei Semperaturen von -50° C bis ~33° C durchgerührt»
3?j.üsßiges .Ammoniak wurde aus,, dem Reaktionsgemisch abdestilliert.
Dor erhaltene Rückstand wurde in 20 ml Methanol aufgelöst. Dann
10 ml Methanollösung von 600 mg 7ß-Bromacetamido-7Gk~meth-Γ'-3~
(1 -methyltetrazol-5-yl) thiomethyl« <" -cephem~4-carbonsäure
tropfenwoise zn der lösung unter Eiskühlung hinzugefügt· Nach dem
Durchrühren des Gemisches für 30 Minuten unter Eiskühlung "wurde das Gemisch noch für 30 Minuten bei Raumtemperatur durchgerührt·
Nach beendeter Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch auf pH 4 mit 4 normaler Chlorwasserstoffsäure eingestellt. Dann wurde das
Reaktionslösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliertβ
Zu dem gebildeten Rückstand wurde Wasser hinzugegeben. Nach dem Einstellen des Gemisches auf pH 1 mit 4 normaler Chlorwasserstoffsäure
wurde das Produkt mit 5ο ml eines Gemisches aus Butanol und
Ithylacetat im Volumenverhältnis 1:1 extrahierte Die gebildete
organische Schicht wurde zweimal jeweils mit V7asser gewaschen und dann einmal mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung nachgewaschen.
Es wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet· Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert
· Zu dem erhaltenen Rückstand wurden 30 ml Äther gegeben. Die gebildeten Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt
und jeweils dreimal mit 20 ml Äther gewaschen. Dann wurde unter vermindertem Druck getrocknet. Es wurden 560 mg pulveriges 7ß-(4-Oarbo2ry-3-hydroxyisothiazol-5-yl)thioacetamido-7oO—methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-Δ
-cephem-4-earbonsäure erhalten·
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Dg-DMSO)
«Hp.p.m.): 3,α (3H)1 3,56 (2H), 3,93 (3H), 3,99
A,28 (2H), 5,10 (IH).
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ORIGINAL INSPECTED
- 5°„ 28245*9
OGlI,
viipu ^ IJ
I ·
COOH CII7
Nach dem Abkühlen von 40 ml flüssigem Ammoniak auf -70° C wurden 183 mg 4-Amino-5-äthylthio-3-hydroxyisothiazol und dann 55 mg
Natrium zu dem flüssigen Ammoniak hinzugefügt. Das Gemisch wurde 10 Minuten bei der gleichen Temperatur durchgerührt. Dann wurde
flüssiges Aismoniak abdestilliert. Zu dem Rückstand wurde 15 ml
Methanol hinzugefügt, anschließend wurde auf 2° C abgekühlt. Es wurden 15 ml Methanollösung von 500 mg 7ß~BromacetamidomotIioxy-3-(
1 -Eiethyltetrazol-5-yl)thiomethyl-Δ -cephem-4-corbonßäure
tropfenweise zu dem Gemisch innerhalb eines Zeitabschnittes von 30 Sekunden hinzugefügt. Es wurde 10 Minuten bei der
gleichen Temperatur durchgerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Nach Zugabe von 15 ml Wasser
zu dem Rückstand wurde das Gemisch auf pH 2,5 durch Zugabe von 5%iger Chlorwasserstoffsäure eingestellt. Die gebildeten Niederschläge
wurden mit 100 ml eines Gemisches aus n-Butanol und Äthylacetat ±m Volumenverhältnis 1:1 extrahiert. Die Extrakte
wurden mit Wasser gewaschen und dann mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung nachgewaschenβ Es wurde über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der gebildete Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchro"·
matographie unterworfen. Es wurden 180 mg 7ß-(4-Amino-3«hydroxyisothiazol-5-yl)thioacetamido~7ß-metho2cy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-Δ
~cephem-4-carbonsäure unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform, Methanol und Ameisensäure im Volumenverhältnis
8 : 2 : 0,2 als Eluiermittel erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Dg-DMSO)
S(p.p.in.): 3,36 (3H), 3,M (?H), 3,c;ü (?H),
3;94 (;jH), '1,30 (2Ii), [5,09 (III).
809881/0761
ORIGINAL INSPECTED
^- NHCOOG-,H1- OCll^
}] Π _ ,SGH0CONH —~j- r'
J- rk
N Ii
-COOH - GH-,
Es wurde gemäß Beispiel 2 gearbeiteta Es wurden 50 mg 7ß"(4-lt]ioxyoarl5onylamino"'3-*hydro.'syisotliiaE;ol"5--yl)
thioacetaiaido-7 0^-
methoxy-3-( 1 -mothyltetrazol-5-yl) tMcmötliyl- A ^~cepliem~4~carbonaäure
aus 300mg 4-.&thoxy carbonyltü/iino~5-ätliyltliiö-3-"lJ.ydroxy«
isotMazol und 300 mg 7ß-Bromaeetaraido-7oi/-methoxy-3-(1'-methyltetrazol-5-yl)thiomothyl-/XJ-c
Kerranagnetisches Resonanzspelrtrum (Eg
ei" (p.p.m.): I1U (3H), 3,30 (Ml), 3;6O (2H)1 3,Öl (
3/J2 (3H), 4,06 (2H), 4,29 (2H), S7Il (IH).
GONHNH2
UGH2CONH
UGH2CONH
OGH7 ; j
Es wurde wie im Beispiel 2 angegeben, gearbeitet. Es wurden 100 mg 7ß-(4-Carbazoyl~3-hydroxyisotliiazol-5-yl)thioacetamido-7
o(/-methoxy~3-(1-metliyltetrazol-5-yl)thiometh.yl- A -cepliem-4-carbonsäure
aus 220 mg 4-Carba2oyl-5~ätliylthio~3-hydroxyisothiazol
und 400 mg 7ß-Bromacetamido-7iJi-~niethoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-^
^-cephera-4~carbonsäure erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektruai (Dg-DMSO)
^(p.p.m.): 3,39 (3H)1 3,63 (2H), 3,90 (ίίΗ), 3;93 (3H),
4^30 (211), 5,13 (IH).
809881/0761
ORIGINAL INSPECTED
-η-
28245
COOII OH3
(a) In 15 ml I-Ietliylenchlorid -furdeii O?;54O g 4-[i-(tert-Butoxyca:cbonyl)äthylidenfi
,3"-dith.ietaii"2-=car1>onaäure und 0,206 g
Pyridin aufgelöst. Unter Rühren der Lösung in einem Eiswasserbad
wurden 0,284 g Phosphorpentaehloidd zu der Lösung hinzugegeben.
Die Umsetzung wurde in einer Stunde bei einer Temperatur unterhalb 10° C ausgeführt. Dann wurde nach dem Abldihlen des
Reaktionsgemiseh.es auf -50° 0 eine Lösung von 0,690 g 7ß~Amino-7oG-inethoxy-5-(1-Eiethyltetraaol-5-yl)thioiaethyl-Ä
"cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester in 10 ml Kethylenchlorid tropfenweise
au der Lösung hinzugegeben. Dann wurde 1,6 ml Pyridin
tropfenweise zu dem Gemisch hinzugefügt, und da3 Gemisch wurde
eine Stunde bei Temperaturen von-30° C bis -40° C umgesetzt.
Hach beendeter Umsetzung wurden 10 ral 5 normale Chlorwasserstoffsäure
tropfenweise zu dem Reaktionsgemische unter 0° C hinzugegeben. Das Produkt wurde mit Kethylenchlorid extrahiert·
Der Extrakt wurde mit gesättigter wässeriger Hatriumchloridlösung
gewaschen und über wasserfreiem Calciumchlorid getrocknet. Dann wurde Methylenchlorid abdestilliert. Es wurde 1,1 g Rückstand
erhalten. Der Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie
unterworfen. Es wurden dann 0,490 g (Ausbeute 47%
karamelartiges 7ß-l4-ri-(tert-Butoxycarbonyl)äthyliden]-1,3-dithietan-2-ylj
carboxamido~7i£ -methOAy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-A
-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester durch Verwendung eines Gemisches aus Äthylacetat und η-Hexan im Yolumenverhältnis
1 : 1 als Eluiermittel erhalten.
809881/0761
ORIGINAL INSPECTED
!Cemraagueticches Rcoouanappektrtim ( D ,---DMSO)
.ρ.in.): I, 4 4 (3 H, tert-fcuty 1),
-000
1^50 (3H, ι J>—),
1^50 (3H, ι J>—),
.3 H 9 (3H, OCH3),
3^90 (3H, *^N^ ),
CH^
CH^
5.3.0 (IH) ) /S\
Hvon Cr und-C ^- CJ]-
5;a!5 (III) J S
6;92 (IH, j
9;6b (IH, -CONH-).
9;6b (IH, -CONH-).
(Tj) In. 25 ral Anisol \iurden 0,44 g des in der Stufe (a) erhaltenen
!Produktes aufgelöst* Unter Küliliing der lösung unter 5° 0
mit Eiswasser wurde 7,5 ml iErifluoresoigsäure tropfenweise zu
der {Lösung hinzugefügt. Die Umsetzung wurde eine Stunde bei 5 " 10° C durchgeführte, Anisol und überschüssige Srifluoressigsäure
wurden unter vermindertem Druck abdestilliert· Der erhaltene Rückstand wurde durch Zugabe von Äther in ein Pulver überführte
Nach dem Abtrennen deo Pulvers durch Filtration vrurde das
Pulver gut mit Äther gewaschen. Es vrarden 0,271 g (Ausbeute 86,7%) hellgelbes Pulver aus 7ß-[^4-(Garboxyäthyliden)-1,3-dithietan-2-yi]
carboxamido-7 d- -methoxy-3-»>( 1 -methyltetrazol-5~yl)-thiomethyl-Ä
-cephem~4-carbonsäure erhalten.
KermagnetiBches Resonanaspöktrum (D^-DMSO)
5(p.p,ra.): 1^56 (3H, "gjj^«), 3^41 (3H1 OCH3),
3j93 (3H, ^n^ ),
CH3
(2H, Hvon C6 und ~\ /CH-),
9/J7 (IH, -CONH-)
ORIGINAL INSPECTED
2824539
Infrarot spektruia (KBr) (cm )
1870 (Lactam)
Referenzboispiel 1 s
In einem 100 ml Dreihalckolben wurden 4-0 ml Dimethoxyäthan und
10 ml Tetrahydrofuran zusammen durch Destillation von Sauerstoff
"befreit. Unter Kühlen des Gemisches unter -70° C mittels eines
IDrockeneis-Acetonbades im Stickstoffstrom wurde 1 ml n-Isopropyleyclohe^ylamin
und 3,43 ml 15/Sige n-Butyllithium-n-Hexanlösung
zu dem Gemisch hinzugefügt« Dann wurde nach Zugabe von 0,65 g
tert-Butylpropionat die Reaktion etwa 30 Minuten bei einer Temperatur
unter -70° 0 unter Rühren ausgeführt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden tropfenweise 0,332 ml Schwefelkohlenstoff bei
Temperaturen von -75° 0 bis -73° C im Verlaufe von etwa 30 Minuten
hinsugefügt«. Die Ums et sung wurde für 10 Minuten bei Temperaturen
unter -70° G fortgesetzt und dann wurde 3,4 ml einer 15/oigen n-Butyllithium-n-Hsxanlösung tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch
bei Temperaturen unter -70° C im Vorlaufe von etwa
30 Minuten hinsugefügt. Nach Ausführung der Umsetzung für 15
Minuten bei Temperaturen xinter -70° 0 wurde Natriumdijodacetat
durclT vorherige Umsetzung von 0,24g 5Q?«igem öligen Natriumhydrid
und 1,56 g Dijodessigsäure in 10 ml Dirnethoxyäthan unter Eiskühlung
erhalten und zu dem Reaktionsgemisch hinzugegeben, das Gemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur durchgerührt.
Das !lösungsmittel wurde aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem
Druck abdestilliert. Zu dem erhaltenen Rückstand wurde kalter Äther hinzugefügt. Der Rückstand wurde mit 1 normaler
Chlorwasserstoffsäure angesäuerte Das Produkt wurde mit Äther
extrahiert. Der A'therextrakt wurde gut mit gesättigter wässeriger
Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wurde abdestilliert. Es wurden 1,42g
braunes öliges Produkt erhalten. Das Produkt wurde der Silikagelsäulenchromatographie
unterworfen und 0,5 g öliges 4-{j-(tert-Butoxyoarbonyl)äthylidenj-1,3-dithietan-2-carbonsäure
wurde durch Verwendung eines Gemisches aus Chloroform, Methanol und Ameisensäure
im Volumenverhältnis 95:5:2 als Eluiermittel erhalten.
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ORIGINAL INSPECTED
$5
20 -
2824553
Kemraagnetisehes Rescnanzspektrum (
ef(p.p.m.): 1,42 (9H, tort-Butyl)
-000. 1,53 (3H,
5,14 (IH, -.
' Infrarot Spektrum I1 cm ):
2970 (tert-Butyl),
2520-2650 (-COOIl),
1640-1740 (-COO-tert-Butyl , -COOH),
1360, 1250, und 840 (tert-feutyl)
HOOC
CH3O'
CH3O'
C=C
OCH
CHCONH
(a) In 5 ml !Tetrahydrofuran wurden 0,7 g 7ß-Amino-7 cU-methoxy-3-(1
-methyltetrazol—5-yl)thiomethyl- ^^-cephem^-carbonsaurebenzhydrylester
und 0,35 g 4-£(tert-ButoxycarT)onyl)(inetho:cy)-methylen]-1,3-dithietan-2-carbonsäure
aufgelöst· Nach Zugabe von 0,3 g NjiM-Dicyelohexylearbodiimid unter Eiskühlung wurde
das Gemisch für 2 Stunden bei Raumtemperatur durchgerührt. Unlösliche Anteile wurden abfiltriert. Das Piltrat wurde unter
vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie unterworfen, und 0,36 g 7β-(4-ί_(^β3?^*·^ΐο^-
carbonyl)(methoxy)methylei3-1,3-dithietan-2-yl} carboxamido-7 <^ methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-Δ
~cephem-4-carbonsäiirebenzhydrylester
wurden durch Verwendung eines Gemisches aus Benzol und Äthylacetat im Volumenverhältnis 85 : 15 als
Eluiermittel erhalten.
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„ £
28245S9
F.erjüjiagnctiaches ResonansiJpeJctrum
J(p.p.w.): 1/JO (911, tc-rl-ßutyl)
3,59 (3H)\ „ -ooc\
y V OCH,von C7 und
3,64 (3H)J J * ClI3O/
CH3
3;ß2 (3H,
4 38 (2H, -OH2S-
4r-j rf / "t TT ..... Ol T I
j 11 (JH, —χ /Ui~ ' »
5^07 (IH, Ηγοη cö)«
6,92 (IH, -CH(C6H5)2 ),
7,2-7.5 (1OH, -CH(C6H^)2 )
6,92 (IH, -CH(C6H5)2 ),
7,2-7.5 (1OH, -CH(C6H^)2 )
In 1j7 ml Anisol vmrden 0,23 g des in der Stufe (a) erhaltenen
Produktes aufgelöst. Unter Kühltin der lösung auf Temperaturen
von -5 C bis -10° C \/urden 5t1 ml Srifluoressigsäure in
kleinen Anteil
durchgerührt.
durchgerührt.
kleinen Anteilen hinzugefügt, es wurde 30 Minuten "bei O - 8° C
Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, zu dem Rückstand wurde Atheo? hinzugefügt. Das gebildete, schwach
braune Pulver wurde durch Filtration abgetrennt. Das Pulver wurde gut mit Äther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet.
Es wurden 0,12 g 7ß-{4-[.(Carboxy)(methoxy)methylen]-1,3-dithietan-2-yl}
carboxamido-7 oi-mothoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-Λ^-cephem-4-carboncäure
erhalten.
Kermagnetisehes Resonanzopektrum (Dg-DMSO)
o\p.jicm.): 3»1<i t3n, ui'"3von ^n/
3,55 (3Π, t ^" ),
3,fc5 (311, "^N-^ ),
CH3
CH3
809881/0761
«π
-;*- 28245«
-;*- 28245«
5;IG (PH, H TonOG und -
• 9,59 (IH, -COh1I]- ).
Referenzbeispiel 2:
(CIl-,),COOC-^ ^-
.CHCOOII S^
Ein Gemisch aus 4,5 g tert">Butylinethoxyaeetat und 10 ral Tetra~
hydrofuran wurden au einer Lithi\mdii3opropylaminlösung, hergestellt
durch Zugabe von 18,2 ml einer 15/oigen n-Butyllithium-Hexanlösmig
zu einem Gemisch aus 3 g Diisopropylamin und 20 inl
Tetrahydrofuran bei Temperaturen von -40° C bis -70° G hinzugegeben,
ilach Zugabe von 0,9 ml Schwefelkohlenstoff bei einer
Temperatur unter -40° C wurde das erhaltene Gemisch 20 Minuten bei der gleichen Temperatur durchgerührt. Dann wurde zu dem
Reaktionsgemisch die Hälfte der erhaltenen Lithiumdiisopropylaminlösung
und die Hälfte des Schwefelkohlenstoffs bei Temperaturen von -40° C bis -70° C hinzugefügt, um die Umsetzung
durchzuführen. Ein Viertel der vorstehenden Kenge der Lithium»
diisopropylaminlösung und ein Viertel der vorstehenden Menge des Schwefelkohlenstoffs wurden weiter zu dem Gemisch hinzugefügt,
um die Umsetzung herbeizuführen. Dann wurden 9 g Natriumdi^odacetat zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt. Man
läßt die Temperatur allmählich unter Rühren während einer Stunde auf O - 5° C ansteigen und weiter für eine Stunde auf Raumtemperatur
ansteigen. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Nach Zugabe von 20 ml 10biger
Chlorwasserstoffsäure zu dem gebildeten Rückstand wurde das
Produkt mit 100 ml Benzol extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt« Der
gebildete Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Es wurden 5,6 g 4-£(tert-Butoxycarbonyl)(inethoxy)-raethylenl-1,3-dithietan-2~carbonsäure
unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und Äthanol im Volumenverhältnis
10 : 2-5 als Eluiermittel erhalten.
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cf(p.p.ni.):
Rs o.urmz apektrum ( CDCl- )
1,52 (9H1 (CIl-J)3COOC- ),
3;67 (3H, CH3O- ),
4j88 (IH, =CC^c>^>CII-6,64
(IH, -COOlI).
Beispiel 7
HOOC
HOOC
//"Voc
OCH
C=C
CIICONH
(a) Durch. Behandlung von 0,8 g 7ß-Amino-7 oGwmeth.oxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)
thiometliyl- A ^-cephem^-carbonsäurebenzhydryleßtcr
und 0,8 g 4-(][Benzoyl)(tert-butoxycarbonyl5metb.yle2i]-1,3-dithietan-2-carbonsäure,
wie im Beispiel 6 (a) angegeben, wurden 0,35 g 7ß~^4-[(Benzoyl)(tert-butoxycarbonyl)metnylenJ-1,3-dithietan-2-ylJ
carboxaiaido-7«i' -methoxy-3-(1 -methyltetrazol-5-yl)tliiometbyl-Λ
-cephem-4-carbonvsäurebenzhydrylester erhalten.
Kernmagnetiscl'ies Resonanzspektrum
J(P.p.m.): 1;24 (9H, tort-ßutyl),
3,60 (Ml,
OCH3),
3.82 (3H, ^N"" ),
CH.
4,39 (2H1 -CH2S
5,00 (ill) )
6)92· (JH, -CH(C0Il1
vonC Utid
•CH-
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2824553
7j2-7}6 (15H1 H des aromatischen Ringes)
7,77 (UI, -CONH- ).
(Τ>)3)«τch, Behandlung von 0,23 g des in Stufe (a) erhaltenen l^roduktes
- wie im Beispiel 6 (b) - vrarde 0,13 g 76-^4-{(EenBoyl)-(
carboxy)methylen] -1 9 3-dith±etan~2-ylf carboxaiaiao~7ö(,-'Kiöthoxy"-3-(1
~methyltetrazol-5"-yl)thiomethyl-Ä -eephem~4~carbon3äure erhaltene
Kernmagnetisehes Resonanzspektrum (Dg-DMSO)
(p.p.m.): 3,46 (3H, OCH3 )
3?95 (SH, -N^ ),
CH3
4j32'(2H, -CH2- -vonCg )f
4j32'(2H, -CH2- -vonCg )f
5;19 (IH, Hvoü C6 ),
5,41 (UI, =< ^CH- ),
7^ö (511, C6H5-OC- ),
9/72 (111, -COKH- ).
9/72 (111, -COKH- ).
Referenzbeispiel 3:
(CH3)3COOC
0V-ocr
In ein Gemisch aus 2,2 g tert-Butylhenzoylacetat und 20 ml tert-Butanol
wurden 0,24 g Natriumhydrid (5C$ig in Öl) und 0,6 ml
Schwefelkohlenstoff zu der Iiösung hei 15 - 20° C hinzugefügt. Es
wurde 40 Minuten durchgerührt, dann wurde 0,24 g Katriumhydrid
(5O?6ig in öl) zu dem Gemisch unter Rühren während einer Stunde
hinzugefügt. Zu dem erhaltenen Reaktionsgemisch wurden 1,52 g JTatriumdichloracetat hinzugefügt^ lind anschließend wurde 4 Stunden
bei Raumtemperatur gerührte DaB Reaktionsgomisch wurde unter
vermindertem Druck eingeengt. Nach Zugabe von 30 ml 1 normaler Chlorwasaerstoffsäure zu dem gebildeten Rückstand wurde das
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Jf> 28245^9
— «ο —
Produkt i-.dt 50 ial Ώ^ηκοί or br alii er t, Der Extrakt vnirde mit Wasser gov;a£;cj:])r;n? getrocknet und unter vermindertem Druck eingeenfit.
33urcli 5iiigal:e gjköö Gcr.i.lßühes aus Benzol und n-Hoxan im
Voli'.i'^i.vcrlrTJ.tr.ii! ί ι 1 £ηι dom gebildeten Rückstand wurden 0,9 g
fitlbliohe i>xlßtalle foun. 4~£(I;G5i3o;fl)(tcrt~butoxycarbonyl)-metbylen!
-1 i3-'d,iti)letan™2-carbcnsäure erhalten.
HOOO ^
"^ C=C C
3°
(θ.) In 10 ml wasserfreiem ietrahydrofuran wurden 0,3 g 4-[[(tert-Butoxycarbonyl)(raethylthio)methylenj-1,3~dithietan-2-carbonsäure,
0,2 g Bf.ir-Dicyclohexylcarbodiiiald und 0,5 g 7B-AmInO-To^-.
me1;hoxy-3-( 1 -methyltetrazol-5-yl)thiociethyl- Δ -cephem-^carbonsau'cebenrihyctfylester
aufgelöst. Dann vairde die lösung eine Stunde bei Ziamorteniparatur durchcerülirt. Das lösungsmittel wurde
v.nter verMindertoxa Druck abdestilliert c Der gebildete Rückstand
wurde einer SilikagelsäulenchroEiatographie unter^irorfen^und 0,5 g
7ß~ ^-LC^ß^t-Butoxyoarbonyl) (methylthio)methyleiij-i ,3-dithietan-2~yl]
carboxamido-7 &s ~metho^-3-(1 -methyltetrazol-5-yl) thiomethyl-Α
-cephom-^^carbonsaurebenzhydrylester wurde durch Verwendung
einer Mischung aus Benzol und Äthylacetat im Yolumen-Terliältnis
9 : 1 als Eluiermittel erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl,)
ei(p.p.m.): 1,52 (9K, tert-Äutyl),
2^22 (3H, CH3S- ),
3,7b (511, —-OCH. und -OH2-VOnC2 ),
3,62 (3H, ^K-^ ),
CH3
4/12 (Ui1 :,-.x J>CH- ),
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ORIGINAL INSPECTED
| 08 | (111, H | vonC6 | '» | ) | >2 | > | |
| ■ β> | 92 | (3H1 -( | 3M(C6Ht | >>2 | ), | ||
| ' ·7, | 35 | O on, | -CH(C( | >Ü5! | |||
| 7, | 80 | (IH, - | -CONH- | ). | |||
(b) In 1,5 ml Anisol wurden 0,3 g des in der Stufe (a) erhaltenen Produktes aufgelöst,und unter Rühren der Lösung bei -5° C wurde
5 ml Trifluoreesig3äure tropfenweise zu der Lösung bei Temperaturen
von -5° C bia -3° C hinzugefügt. Anschließend wurde eine Stunde bei 0 - 3° C durchgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde
unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Zu dem gebildeten Rückstand wurde Ither hinzugefügt. Die Niederschläge wurden
durch Filtration abgetrennt und gut mit A'ther gewaschen. Sie wurden über Phosphorpentoxid unter vermindertem Druck getrocknet.
Es wurden 0,17 g 7ß-{4-£(Carboxy)(methylthio)methylenj -1,3-dithietan-2-y3J
carboxamido-7&-methoxy-3~(1-methyltetrazol-5-yl)-thiometnyl-Δ
-cephem-4-carbonsäure erhalten.
Kermagnetisches Resonanzspektrum (Dg-DMSO)
ci(p.p.tn.): Ij 16 (3H, CH^J- ),
3 /ι 3 (3H, OCH3),
3.62 (211, -CPL,- vonC0 ),
3,94 (3H, "^N^ )»
.CH3
4,30 (-CH0S-VOnC-.),
MJ v 2 3
5^,09 (III, H vonC6 ),
5,16 (IH, =(^^CH- ),
9;65 (IH, -COKiI- ).
Referenzbeispiel 4:
3 3' '^ (J r- C C^ ^.CIi
CH jf ^'S
809881/0761
ORIGINAL INSPECTED
2824539
In 14 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 0,96 g Natritunhydrid
(50?Sig in Öl) suopendiert. Nach tropfenweiser Zugabe eines
Gemisches aus 20 ml tert~Butanol und 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran
zu der Suspension wurde das Gemisch 10 Minuten bei Raumtemperatur durchgerührt» Dann wurde zu dom Gemioch ein Gemisch
aus 1,62 g tert-Buty!methylthJ.oacetat und 5 ml wasserfreiem
Tetrahydrofuran bei 3 - 5° G hinzugefügt, und nach 30 Hinuten
wurde 0?6 ml Schwefelkohlenstoff zu dom Gemisch bei der gleichen
Temperatur hinzugefügt· Anschließend wurde 50 Minuten gerührt. Dann wurden 3,34 g Natriumdijodacetat zu dem Gemisch bei Temperaturen
unter 7° C hinzugegeben. Es wurde 50 Minuten unter Eiskühlung umgesetzte Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem
Druck abdestilliert. Der gebildete Rückstand wurde in 50 ml Eisv/asser aufgelöst. Die Lösung wurde zweimal jeweils mit Äther gewaschen.
Die gebildete wäeserige Schicht wurde abgetrennt und auf pH 2 mit 1 obiger Chlorwasserstoffsäure eingestellt und über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde der Äther unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde einer
Silikagel3äulenchromatographie unterworfen und 1,3 g öliges 4-£(tert~Butoxyearbonyl) (methyl tMo)methylen[ -1,3-dithietan-2-carbonsäure
unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform, Methanol und Ameisensäure im Volumenverhältnis als Eluiermittel
wurden erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl,)
rfCp.p.m.): If 52 OH, (CII3J3COOC- ),
2,22 (3H1 CI^S- ),'
4/M (in, ---.erf >ch- ),
9,12 (IH1 -COOU ),
HOOO.
809881/0761
f 2624533
(a) !Durch Behandeln von 0,15 g 4-[(tert-Butoxyccir'bonyl)(ät]iyl-•fcliio)metliylen]-1,3-dithietan-2~car'bonsäiTre,
0,1 g H,l\Tr~Dicyclo~
hexylcarbodiiinid und 0,26 g 7ß~/onino»*7£^~Metho:xy~:5-«(1~methyl·-
wie im Beispiel 8 (a) angegeben, wurde 0,14 g 7ß-^4- [(tert-Butoxyearbonyl)
(äthylthio)methylenT-i,3-ditMetan-2~yl] carbosamido-7
ot'-methoxy-^-i 1 -inethylt0trazol~5~yl)thiomethyl-/\ -cephem-4~
carbonsäurebenahydrylester erhalten·
Kermagnetisehes Resonanaspektrum (CDOl5)
1^52 (1JIi, tcrt-Sutyl),
2,6b (PH, CH3ClI^- ),
-OWI1 ),
3;i5B (5H, -CHp1--von C2 und
3.82 (3H1 OGH5 ),
4j 38 (2H, -CH2-VOnC2 ),
4,70 (in, —-<^ ^-cn- ),
5,08 (IH, H vonC6 ), 6,92 (IH, -CiI(C0H5)2 ),
7,32 (1OH, -CK(O6H^)2 ).
7,79 (IH, -COKH- ).
(b) Durch Behandeln eines Gemisches aus 0,14 g des in der Stufe
(a) erhaltenen Produktes mit 1,5 ml Anisol und 5 ml !Trifluoressigsäure,
wie im Beispiel 8 (b) angegeben, wurde 0,07 g 7ß-(4- £(0axboxy)(äthylthio)methylenJ-1,3-dithietan-2-yl| carboxamido-7
ei—methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl- A5-cephem-4-carbonsäure
erhalten·
Kermagnetisches Resonanzspektrum (Dg-DMSO) £(p.p.m.): 1^,14 (3H, CII3CH2S- ),
2^,62 (211, CH3CIyI- ),
2^,62 (211, CH3CIyI- ),
809881/0761
262455$
3 ,/13 (3H1 — 0013 3 ),
3,6.1. (2JI, -ΟίΓ,-νοΐι Cj, ),
3 j 94 OH, ""-Κ ^ )
0Η3
/1,2« (211» -CH^-von C3 ),
',;0δ (UI, U )
5,14 (IH, ~C ^CH- ),
9,64 (IH, -CONH- ).
Referensbeispiel 5:
(GIK) XOOCx ^-s\
/(' = CC ^-CHCOOH
CH3CH2S^ ^ S-^
Durch. Behandeln von 5,4 g tert-Butyläthylthioacetat, wie im Referenzbeispiel
4 angegeben vmrde, wurde 4,05 g öliges 4-£(tert~
Butoxyoarbonyl)(ä-fchylthio)methylenj-i,3~dithietan-2-carbonsäure
erhalten.
Kerinagnetisches Res onanz spektrtun (CDOl^)
J(ji.p.m.): 1,42 (3H, CH3CH2S- ),
1,52 (9H, (CH3)3COOC- ),
2,6b (2H1 CH3CH2S- ),
/1.76 (III, - --C C /0H~ ^'
9,52 (IH, -COOH ). Beispiel 10
COOH C)I3
809881/0761
In 5 ml Methylenchlorid wurde» 400 Dig 4~[bis(Kethoxycarbonyl)-»
roethylen]-1 1 3-dithietan-2~carbonßäure aufgelöste Nach Zugabe von
180 mg Pyridin und weiteren 290 mg Phosphorpontachlorid unter Ei »■
kühlung wurde das Gemisch 30 Minuten durchgerührt. Die Lösung
wurde zu einer Lösung, hergestellt durch Auflösen von 500 mg 7ß-Amino-7
o£—raethoxy-3-( 1 -raethyltetrazol-5-yl) tliioraethyl-Δ ^-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester
in 10 ml Methylenohlorid und Ablcühlen
der Löstmg.auf -20° G bis -30° G hinzugefügt. Dann wurde das
Gemisch eine Stunde bei der gleichen [Temperatur durchgerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde aufeinanderfolgend mit 10 ml Wasser, gewaschen
und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wurde einer
Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Es wurden 450 mg 7ß-
£4- [bis(Methoxycarbonyl)jnethylen] -1,3-dithietan-2-yl| -carboxamido-7
c^-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-Λ ~cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester
unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform raid Äthylacetat im Tolumenverhältnis 6 : 1 als Eluiermittel
erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl-)
cT(p.p.m.): 3j58 (5H, CH3O-VOnC7 und -CII2- vonC2 ),
3,80 (6H1 -COOCH3 ),
N-- N
3,83 (3H, XI?^
CII3
4,20 (211, -OH2S-VQnC3 ),
4.84 (IH, =^<
>CII- )
5,07 (IH, II von C6 ),
6,93 (-ΊΗ, -)
7;36 (-1OH, H von Phenyl von -
ml verdünnter Chlorwasserstoffsäure und 5 ml Wasser
809881/0761
- 54 -
In ein Gemisch aus 4 ml Trifluoressigsäure und 1 ml Anisol wurden
400 mg 7ß~£4"}bis(Methoxycarbonyl)raethylen}-1,3-dithietan.-2-ylJ-carboxajaido-7
ei.-methoxy»3-( 1 ~Kothyltetrazol-5-yl) thiomethyl-^ cephem-H-carbonsaurcbenphydrylenter
aufgelöst. Die Lösung wurde für eine Stunde unter Eiskühlung durchgerührt. Das Reaktionsgemiöcb.
vmrdG zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde mit
Äther vermischt. Das Produlct wurde durch Filtration abgetrennt, gut mit Äther gewaschen und über-lTacht über Phosphorpentoxid
unter vermindertem Druck getrocknet. Es wurden 200 mg IQ-(Ji-- jbia-(Methoxycarbonyl)methylen]-1f3-dithietan»2-y3^
carboxamido-7oC-metlioxy-3-(1
-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl- 4 -cephem-4-carbonsäure
erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Dg-DMSO)
c)(p.p.m.): 3,44 (3H, CH3O-V0nC7 )f
| 3,70 | (6H, | -COOCH3 | ), | ) |
| 3,93 | (3H1 | N-N | ||
| CH3 | 3 ) | |||
| 4,29 | .(2H1 | -CH2S-VOn C | und H | |
| 5;16 | (IH) , (IH) J |
=K J^ CH- |
Referenizbeispiel 6:
CIK ^
. ·* ,-0 -_- C ..ClICOOH
CH. 0OC ' \Ü^
CH. 0OC ' \Ü^
In 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 2,1 g Dinatrium-2,2-bis(methoxycarbonyl)äthylen-1,1-dithiolat
suspendiert. Nach Zugabe von 2f2 g Natriumdibroraacetat zu der Suspension wurde das
Geraisch 2 Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt. Das lösungsmittel
wurde aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck
abdestilliert. Der Rückstand wurde in 5 ml V/asser aufgelöst. Die lösung wurde auf pH 3,5 - 4,0 mit verdünnter Chlorwasserstoff-
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säure eingestellt und mit Ithylacetat extrahiert. Der Extrakt
wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet ,und das lösungsmittel
wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Äther vermischt und filtriert. Es wurden
1,5 g 4-[bis(Methoxycarbonyl)methylen] -1 ^-dithietan^-carbonsäu-
re erhalten.
CIKOOC \ _ ö Cp.p.m.;. 1)<
CH3OOC^
5,20 (IH,
Beispiel 11 .
Beispiel 11 .
COOH
(a) In 5 ml Methylenchlorid wurden 500 mgJ4-bis(tert-Butoxycarbonyl)methylen-1,3-dithietan-2-yl]
carbonsäure aufgelöst. Dann wurde nach Zugabe von 226 mg Pyridin und 360 mg Phosphorpentachlorid
zu der lösung unter Eiskühlung das Gemisch für 30 Minuten durchgerührt. Das Gemisch wurde zu einer lösung, hergestellt durch
Auflösen von 500 mg 7ß-Amino-7^-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-^*-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester
in 10 ml Methylenchlorid und Kühlen auf eine Temperatur von -20° C bis
-30° C,hinzugefügt, und das Gemisch wurde nacheinander gewaschen mit 10 ml Wasser, 5 ml verdünnter Chlorwasserstoff säure und 5 ml
Wasser und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde da3 lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der
Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unter Verwendung
eines Gemisches aus Chloroform und Äthylacetat im YoIumenverhältnis
6 : 1 als Eluiermittel unterworfen. Es wurden 300mg 7ß-[4-(T3is(tert-Butoxycarbonyl)methylen3-1,3-dithietan-2-ylJ-
8098 81/0761
cephem^-carbonsäurebenzhydrylester erhalten. Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl*)
J(p.p.m.): 1,50 (löH, ^-C4H9 ),
3,60 (5H, CH^O-von C7 und -CH2- vonC2 ),
N N
3,66 (3H1 Π "Ι
4,40 (2H, -CH2-P1-VOIl C3 ),
4.82 (IH1 =/ >CH- ),
5,10 (IH, Ii vdnC6 ),
6,9'i (in, -cs:<o6h5)2 ),
7,3t (1OH1 H des.Phenyls von --Cjiro H), ).
G \f TI
(ι) In ein Gemisch aus 4 ml Trifluoressigsäure und 0,5 ml Anisol
wurde 200 mg 7ß-£4-[bis(tert-Butoxycarbonyl)methylen}-1,3-dithietan-2-yl|
carboxamido-7 <ai'-iBethoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-Δ
-cephem^-carbonsäurebenzhydrylester aufgelöst. Die lösung wurde eine Stunde unter Eiskühlung durchgerührt. Dann wurden
die lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, und Äther wurde zu dem gebildeten Rückstand zugefügt, um Niederschläge
zu bilden. Diese wurden durch Filtration abgetrennt· Durch Waschen der Niederschläge mit Äther wurden 100 mg 7ß-[4-(Dicarboxymethylen)-I
^-dithietan^-ylj carboxamido-7 c</-methoxy-3-(1
-me thylt e traz ol- 5-yl) thiomethyl- Λ '-c ephem-4-carbonsäure erhalten.
Kernmagnetisches Rsonanzspektrum (Dg-DMSO)
J(p.p.m.): 3,44 (3H1 CH3O-VIm C7 ),
809881/0761
SÄ
-54-
>93 (3H,
4,30 (2H, 5,16 (IH)
5,21
CH-
-CJi2-S-VOn C3 ),
Referenzbeispiel 7:
(CH-,).,,COOO
G-C
CIJOC)OIi
Durch Anwenden des gleichen Verfahrens wie im Referenzbeispiel 6 angegeben, wurden unter Verwendung von Dinatrium-2,2-bis(tertbutoxycarbonyl)äthylen-1,1-dithiolat,
^!l^isC*61*"*511^02^"
carbonyl)methylenj-1,3-dithietan-2-carbonsäure erhalten·
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Dg-DMSO)
0C(p.T,.m.): VKj (-1' CCiI^)15CCOC- ),
518
5,
OCH.
N K
COOlI
(a) in 12 ml letrahydrofuran wurden 370 mg 7ß-Amino-7 oC/-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-A
-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester, 150 mg UjN'-dicyclohexylcarbodiimid und 150 mg
4-{_(Carbamoyl)(cyano)methylenj-1 ,J-dithietan^-carbonsäure aufgelöst
und 2 Stunden bei Raumtemperatur durchgerührt· Die
8098 81/076 1
MO
gebildeten Niederschläge wurden abfiltriert, und das Lösungsmittel
wurde aus dem Filtrat unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde eines SilikagelsäulenchromatograpMe unter
Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und iso-Propanol im Volumenverhältnis 9 : 1 als Eluiermittel unterworfen. Es wurden
190 mg 7ß-[4-{(Carbamoyl) (cyano)methylenj-1,3-dithietan-2-ylcarboxamido]
-Id, -methoxy-3-( 1 -methyltetrazol-5-yl) thiomethyl-Δ ^-
cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester erhalten.
Kernmagnetisches Eesonanzspektrum (CDOl^)
cidi.p.m.): 3,55 (3H, 2H, —CH3O und -Cn2-Or C2 ),
3,33 (3H, CH,-N
4,32 (2H1 -CK2-von C3 ),
5,08 (IH)I, s^
/ H vonCA und =C "CHCO-5j2O
(IH)J b ^S^
6,92 (IH, ^2CH- ),
7,30 (10H1 (C6H5J2CH- ).
(b) In 10 ml Methylenchlorid wurden 160 mg des in der vorstehenden
Stufe (a) erhaltenen Produktes aufgelöst. Es wurden 0,5 ml Anisol hinzugefügt. Das Gemisch wurde auf -20° C abgekühlt. Dann
wurde 25 ml Trifluoressigsäure zu dem Gemisch bei einer Temperatur
von -200C bis -100C durchgerührt ,Das Gemisch wurde noch 1 Stunde
bei -10° C bis 0° C durchgerührt. Das Lösungsmittel wurde
unter vermindertem Druck abdestilliert. Nach Zugabe von 15 ml
Äther zu dem gebildeten Rückstand wurde das Gemisch 20 Minuten gerührt. Dann wurde das Gemisch unter vermindertem Druck filtriert.
Die dadurch erhaltenen Niederschläge wurden gut mit Ither gewaschen und wurden unter vermindertem Druck getrocknet. Es
wurden 80 mg 7ß-[4-[(Carbamoyl)(cyano)methylenj-1,3-dithietan-2-ylcarboxamidoJ
-7<i--methoxy-3- (1 -methyltetrazol-5-yl) thiomethyl-
A -cephem-4-carbonsäure erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Dg-DMSO)
cf(p.p.m.): 3,14 (3H, CII3O- ), ■
3,U/S (211, -Oll-von C1, ), '
8098 8 1/0761
*- 282A559
3,9!; (3H1 Cii3"\KJ
4,32 (2H, -CiI2-VOiI C3 ),
5,17 (IH, H vonC(- ),
5,51 (IH, ==C^U^>CHC0- )·
Referenzbeispiel 8:
^C = C^ ^CHCOOC(CH,),
In 50 ml Dirnethylsulfoxid wurden 4,8 g Dinatrium-2-carbamoyl-2-cyano-äthylen-1,1-dithiolat
aufgelöst. Nach Zugabe von 6,28 g tert-Butyldibromacetat zu der Lösung wurde das Gemisch 48 Stunden
bei Raumtemperatur durchgerührt. Das Lösungsmittel wurde aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abdestilliert. Das
Produkt wurde mit Ithylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und dann mit wässeriger Natriumchloridlösung gev/aschen,
über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand
wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Es wurden 0,8 g tert-Butyl-4-£(carbamoyl) (cyano)methylen]-1,3-dithietan-2-carboxylat
unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und Äthylacetat im Volumenverhältnis 7 : 1 als EIuiermittel
erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Dg-DMSO)
J(p.p.m.): 1,47 (9H, (CH3J3COOC- ),
5,42 (1H,=C^°^CH- ),
Referenzbeispiel 9:
NC\
= C ^ CIICOOH
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Zu 0,4 g tert-Butyl-4-[(carbamoyl)(eyano)methylen]-1,3-dithietan-2-carboxylat,
erhalten gemäß Referenzbeispiel 7, wurden 2 ml Anisol und 8 ml Trifluoressigsäure hinzugefügt. Das Gemisch
wurde eine Stunde bei Raumtemperatur durchgerührt. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck abdestilliert. Der
Rückstand wurde mit 10 ml Äther vermischt und anschließend eine Stunde durchgerührt. Die so gebildeten Niederschläge wurden
durch Filtration abgetrennt, mit Äther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Es wurden 0,15 g 4-£(Carbamoyl)-(
cyano )methylen]-1,3-dithietan-2-carbonsäure erhalten.
OGiI
; 3
^c^c^ ^ciiconH-
I;
COOH
(a) In 12 ml Methylenchlorid wurden 0,43 g 7ß-Amino-7 c6 -method-;?-
(1-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl- Δ -cephem-4-earbonsäurebenzhydrylester
aufgelöst. Nach Abkühlen der Lösung auf -40° C wurden 0,65 g Pyridin hinzugefügt. Dann wurde eine Lösung,
hergestellt durch Auflösen von 0,2 g 4-(Dicyanomethylen)-1,3-dithietan-2-carbonsäure
in 8 ml Methylenchlorid, Hinzufügen von 0,21 g Phosphorpentachlorid und 25 Minuten bei Zimmertemperatur
Durchrühren tropfenweise zu der vorstehend hergestellten Mischung bei einer Temperatur von -40° C bis -25° C
hinzugefügt. Dann wurde das Gemisch für eine Stunde bei -30° C bis -20° C durchgerührt. Nach beendeter Umsetzung wurden 60 ml
Chloroform zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt. Das Gemisch wurde mit 1$&Lger Chlorwasserstoff säure, Wasser und dann mit gesättigter
wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die gebildete organische Schicht wurde abgetrennt und über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde
einer Silikagelsäulenchromatogräphie unterworfen. Es wurden
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0,37 g 7ß-L4-(Dicyanomethylen)-1,3-dithietan-2-yl]carboxamido-7
oL-methoxy-3-(1-niethyltetrazol-5-yl)thioinethyl-/\ -eephem-4-earbonsäurebenzhydrylester
tinter Verwendung einer Mischung aus Chloroform und iso-Propanol im Volumenverhältnis 40 : 1 als
Eluiermittel erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum
Λρ.ρ.ΐη.): 3,54 (5H1 -CH^-Yon C2 und OCH3),
3,86 OH, ^N-" ),
GH3
4,30 (2H1 -CH2G- VOnC3 ),
5jO6 (PH1 H vonC6 und — ^-CH- ),
6,90 (IH, -CH(C6H5)2 )
7,30 (10H, -CH(C6H^)2 ).
(b) In 10 ml Methylenchlorid wurden 0,37 g des in der Stufe (a) erhaltenen Produktes aufgelöst, Uach Zugabe von 0,5 ml Anisol zu
der lösung wurde das Gemisch auf -20° C abgekühlt. Dann wurde 2 ml Trifluoressigsäure tropfenweise zu .dem Gemisch bei -20° C
bis -10° C hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde 30 Minuten
bei -10° C bis -50C durchgerührt. Das lösungsmittel wurde unter
vermindertem Druck abdestilliert,und 20 ml Ither wurden zu dem
Rückstand hinzugefügt. Anschließend wurde 30 Minuten durchgerührt.
Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck filtriert, die erhaltenen Niederschläge wurden gut mit Äther gewaschen und unter
vermindertem Druck getrocknet. Es wurden 0,21 g 7ß-{4-(Dicyanomethylen)-1,3-dithietan-2-yl]carboxamido-7
dC-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-A'-cephem-4-carbonsäure
erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Dg-DMSO) <Γ(ρ.ρ.ηκ): 3,44 '(3H1 ---OCH3 ),
3,64 (2H, -CH2-VOH C2 ),
3,94 (3H, —Ν"" ),
4.30 (2H, -CH2n-von C-. ),
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5,18 (IH, Hvon.C^ ),
5,62 (IH, "^^>0H- ).
Referenzbeispiel 10:
/C = Cv /CHCOOC(CH.)-.
In 15 ml Methylenchlorid wurden 0,28 g tert-Butyl-4-/(earbamoyl)-(
cyano) me thylenj-1,3-dithietan-2-carboxylat, erhalten gemäß Referenzbeispiel
7, hinzugefügt. Nach Zugabe von 0,33 g Pyridin und 0,43 g Phosphorpentachlorid wurde das Gemisch 30 Hinuten bei
Zimmertemperatur durchgerührt. Dann wurden 30 ml Chloroform zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt, und das Gemisch wurde mit
1 normaler Schwefelsäure, 5%iger Natriumcarbonatlösung und dann
mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen. Das Gemisch wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und
das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der gebildete Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie
unterworfen. Es wurden 0,23 g tert-Butyl-4-dicyanomethylen-1,3-dithietan~2-carboxylat
unter Verwendung von Chloroform als Eluiermittel erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (C]XJl-)
J(p.p.ra.): 1,5^1 (9H, -COOC(CH3) 3 )
5,02 (IH1 =CL >CH- ).
Referenzbeispiel 11:
= CC^ ^CHCOOH
Zu 0,23 g tert-Butyl^-dicyanomethylen-i^-dithietan^-carboxylat,
erhalten gemäß Referenzbeispiel 9, wurden 2 ml Anisol und und 6 ml Trifluoressigsäure hinzugefügt. Das Gemisch wurde 3
Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt. Die Lösungsmittel
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- 40 -
warden unter vermindertem Druck abdestilliert· 10 ml Hexan wurden
mit dem Rückstand vermischt und anschließend 10 Minuten durchgerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Dekantieren entfernt
Dann wurde das gleiche Verfahren noch zweimal mit dem gebildeten Rückstand wiederholt· Der Rückstand wurde dann unter vermindertem
Druck getrocknet. Es wurden 0,18 g 4-Dicyanomethylen-1
^-dithietan^-carbonsäure erhalten,
" ^CHCONH _j
(a) In 20 ml Methylenchlorid wurden 0,714 g 4-(tert-Butoxycarbonylmethylen)-1,3-dithietan-2-carbonsäure
aufgelöst. Dann wurde 0,454 g Pyridin zu der Lösung hinzugefügt. Anschließend
wurde die Lösung unter 5° C abgekühlt. Dann wurde 0,630 g Phosphorpentachlorid zu dem Gemisch hinzugefügt. Es wurde eine
Stunde bei einer Temperatur unter 10° C umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde auf etwa -50° 0 abgekühlt. Dann wurde
eine Lösung, hergestellt durch Auflösen von 1,5 g 7ß-Amino-7ßC-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-Δ
*-c ephem-4-carbonsäurebenzhydrylester
in 15 ml Methylenchlorid tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt. Dann wurden 3 ml Pyridin
hinzugefügt, und die Umsetzung wurde für 1 Stunde bei -30° C bis -35° 0 durchgeführt· Nach beendeter Umsetzung wurden 20 ml
6 normaler Chlorwasserstoffsäure zu dem Reaktionsgemisch bei einer Temperatur unterhalb 0° C hinzugefügt. Die gebildete
Methylenchloridschicht wurde abgetrennt, und die wässerige Schicht wurde weiter mit 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Der
Extrakt wurde mit der Methylenchloridschicht vereinigt, und das Gemisch wurde zweimal mit je 20 ml gesättigter wässeriger Natriurachloridlösung
gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Es wurden
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1,89 g eines braunen Karamelrückstandes erhalten. Der Rückstand
wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen,
Es wurden 0,308 g 7ß-£(4-tert-Butoxycarbonylmethylen)-1,3-dithietan-2-yl]
caroxamido-7 cC— methoxy-3-( 1 -methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-Ä
5-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester unter
Verwendung eines Gemisches aus Äthylacetat und η-Hexan im Volumenverhältnis
2 : 1 als Eluiermittel erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Dg-DMSO)
.p.m.): 1,40 (9H1 tert-Butyl),
3,44 (3H, OCH3 ),
3,88 (3H1 -^ ),
CH3
ν 5,23 (IH, H vonC6 ),
ν 5,23 (IH, H vonC6 ),
5,33
5,84 (IH, -CH=. ^ ),
6,b8 (IH, -CH(C6H5)2
9,66 (IH, -CONH- ).
(b) In 1,7 ml Anisol wurden 0,3 g des in der vorstehenden Stufe (a) erhaltenen Produktes aufgelöst.Fach dem Abkühlen der lösung
auf eine Temperatur unter -5° 0 wurde 5»1 ml Trifluoressigsäure
tropfenweise zu der lösung bei einer Temperatur unter 0° C hinzugefügt.
Danach wurde die Reaktion 30 Minuten bei 0 - 5° C und dann 30 Minuten bei 5 - 10° C durchgerührt. Nach beendeter Umsetzung
wurden Anisol und Trifluoressigsäure unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde unter Zugabe
von Äther pulverisiert. Das Pulver wurde mit Äther gut gewaschen und getrocknet. Es wurden 0,1584 g schwach gelbes pulvriges
7ß- Jjl·- (Carboxymethylen) -1,3-dithietan-2-ylJ carboxamido-7 oU —
methoxy-3-(1-methyltetrazol-5~yl)thiomethyl-^ -cephem-4-
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carbonsäure erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Dg-DMSO)
i(p.p'.m.): 3,'13 (3«I, UCII3 ),
3,94 (3H, ^N^ ),
cn λ
5,17 (IH, HTOiIC6 ),
5r33 (IH, :--
5r33 (IH, :--
5,84 (IH1 -CH= Γ y ),
9,63 (IH, -COKIl - )
Referenzbeispiel 12:
Ein Gemisch aus 80 ml Dimethoxyäthan und 20 ml Tetrahydrofuran wurden beide durch Destillation vom Sauerstoff befreit, unter
-70° C im Stickst off strom abgekühlt. Dann wurde 2 ml N-Isopropylcyclohexylamin
und 6,86 ml 15%ige n-Butyllithium n-Hexanlösung
hinzugefügt. Darauffolgend wurden 1,16 g tert-Butylacetat
tropfenweise zu dem Gemisch hinzugegeben. Dann wurde die Umset-.
zung für 30 Minuten bei einer Temperatur unter -70° 0 ausgeführt, dann wurde 0,664 ml Schwefelkohlenstoff zu dem Reaktionsgemisch
im Verlaufe von etwa 30 Minuten bei einer Temperatur unter -720C
zugetropft. Das Reaktionsgemisch färbte sich hellgelb. Nach Fortsetzung der Reaktion für 20 Minuten bei einer Temperatur unter
-70° C wurde 6,8 ml 15%ige n-Butyllithium n-Hexanlösung tropfenweise
zu dem Reaktionsgemisch im Verläufe von 15 Minuten bei einer Temperatur unter -72° C hinzugegeben. Danach wurde die Umsetzung
für 20 Minuten bei einer Temperatur unter -70° 0 fortgesetzt,
dann wurde eine Lösung, die Kristalle von Dijodacetat enthielt,
hergestellt aus 0,48 g 5C$igem Natriumhydrid und 3,12 g
Dijodessigsäure in 15 ml Dimethoxyäthan, zu dem Reaktionsgemisch
hinzugefügt. Man läßt die Temperatur des Reaktionsgemisches auf
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-45 -
Raumtemperatur ansteigen, und das Reaktionsgemisch wurde noch weiter über ITacht umgesetzt. Das lösungsmittel wurde abdestilliert
und das erhaltene schwarz-braune ölige Material wurde unter Zugabe von 50 ml kaltem Ither und 20 ml ΐ normaler Chlorwasser
st off säure extrahiert·
Die wässerige Schicht wurde weiter unter Zugabe von 30 ml kaltem Ither extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt. Das Gemisch wurde
zweimal mit ^e 30 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung
gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wurde abdestilliert. Es wurde 3 g braunes öliges
Produkt erhalten. Das Produkt wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Es wurden 0,564 g 4-(tert-Butoxyearbonylmethylen)-1,3-dithietan-2-carbonsäure
unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform, Methanol und Ameisensäure im Volumenverhältnis
95 : 5 : 2 als Eluiermittel erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Dg-DMSO)
J(p.p.ra.):
1,45 (S)H, tert-Butyl),
S
5,03 (IH, -=*/ >CH- ),
5,03 (IH, -=*/ >CH- ),
5,69 (IH1 ~GE=(/ ).
HOOCv
CHCpKH
COOH
(a) In 8 ml Methylenchlorid wurden 0,32 g 7ß-Amino-7o6-methoxy-
3-(1-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-Δ 5-cephem-4-carbonsäure-
8098 8.1/0761
. £.
28245S9
benzhydrylester aufgelöst. Nach dem Abkühlen der Lösung auf -30°
0 wurden 0,48 g Pyridin zu der lösung hinzugefügt. Dann wurde eine Lösung, hergestellt durch Auflösen von 0,37 g 4-^tert-Butoxycarbonyl)(methylsulfonyl)methylenj-1,J-dithietan-^-carbonsäure
in 8 ml Methylenchlorid und Zugabe von 0,25 g Phosphorpentachlorid
und 0,18 g Pyridin, tropfenweise zu der Lösung bei Temperaturen von -4-0° C bis -30° 0 hinzugegeben. Nach dem Durchrühren
des Gemisches für eine Stunde bei -30° C bis-20° C wurde
50 ml Chloroform zu dem Gemisch zugefügt, das erhaltene Gemisch wurde mit 1%iger Chlorwasserstoffsäure, Wasser und dann mit gesättigter
wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde
unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Es wurden 0,25 g
7ß-|4-£(tert-Butoxycarbonyl)(methylsulfonyljmethylenf-1,3-dithietan-2-yl}
carboxamido-7 <& -methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-A
-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und Isopropanol im Tolumenverhältnis
40 : 1 als Eluiermittel erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum
/(p.p.ni.J: 1,54 (CJH, tort-'ftutyl)
3,18 (3H1 CH3SO2^-, ),
3,5b (3H1 —OCH3 ),
- ' 3,84 (3H, ^n^ ),
CH3
4,16 (211, -CH2- C3 ),
5,07 (HI, H C6 ),
5,31 (IH, =^ ">CH ),
s
. - 6,91 (IH1 -OH(O6H^)2 ' ),
. 7,30 (J-OII, -CH(C6H5J2 ).
8098 8.1/0761
(b) Zu 2,5 ml Anisol wurden 0,2 g des in der Stufe (a) erhaltenen
Produktes hinzugefügt. Die lösung wurde auf -20° C abgekühlt, dann wurden 10 ml Trifluoressigsäure tropfenweise zu dem
Gemisch von -20° C bis -10° C hinzugefügt. Dann wurde nach Durchrühren
des Gemisches für 20 Minuten bei der gleichen lemperatur das Gemisch noch weiter für 40 Minuten bei 10° 0 durchgerührt.
Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert· Der gebildete Rückstand wurde mit 30 ml Äther verrieben, und das
Gemisch wurde 20 Minuten durchgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde
unter vermindertem Druck filtriert. Die erhaltenen Niederschläge wurden gut mit Äther gewaschen und unter vermindertem
Druck getrocknet. Es wurden 0,08 g 7ß-(4-/"(Carboxy)(methylsulf
onyl)methylen] -1,3-dithietan-2-y!U carboxamido-Tct-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-Ä
^-cephem-4-carbonsäure erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Dg-DMSO)
<T(p.p.m.): 3j20
j CH SQ ^
3,45 (3H, OCII3 ),
3,62 (?«, --Οϋ,,-νοη C,, ),
3,9.1 (3H1 , ^ij^ ),
CiU
4 j 30 (211,
5,13 (HO
5,17
5,13 (HO
5,17
-OH2- vonC3
ίνοήΟ, und-
Referenzbeispiel 13:
(CH3)3COOC
c =
CHCOOH
8098 81/0761
- 46 -
In 65 ml tert-Butanol wurde 2,05 g tert-Butylmethylsulfonylacetat
aufgelöst. Nach Zugabe von 1,32 g Kalium-tert-butylat
wurde das Gemisch 5 Minuten durchgerührt. Dann wurde tropfenweise 0,91 g Schwefelkohlenstoff zu dem Gemisch unter Rühren während
5 Minuten hinzugegeben. Dann wurden 1,32 g Kalium-tertbutylat zu dem Gemisch hinzugefügt und so noch eine Stunde durchgerührt.
Dann wurde 3,8 g DiJodessigsäure und 1,32 g Kaliumtert-butylat
zu dem Gemisch hinzugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde über Facht durchgerührt. Das Lösungsmittel wurde aus
dem erhaltenen Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abdestilliert. Der gebildete Rückstand wurde mit Wasser vermischt,
auf pH 2 mit 10biger Chlorwasserstoffsäure eingestellt und mit
Äthylacetat extraliiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und dann mit gesättigter wässeriger ETatriumchloridlösung nachgewaschen.
Dann wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das !lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert.
Der Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Es wurden 1,7 g 4-£(tert-Butoxycarbonyl)(inethylsulfonyl)methylen]-1,3-dithietan-2-carbonsäure
unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und Methanol im Volumenverhältnis
50 : 1 als Eluiermittel erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl,)
.ρ.ΐΏ.): 1,52 (9H, (CH3KCOOC- )
3j20 (3H1
4,88 (IH, =C^S^>CH- ).
- OCH
HOOCv /S\ ! /C=c^ /CHCONR-.j
N/
ο ·
8098 81/0761
- ΨΊ -
(a) In 1,5 ml Methylenchlorid wurden 0,6 g 4-(4-tert-Bütoxy-ottert-butoxycarbonylbenzyliden)1,3-dithietan-2-carbonsäure
aufgelöst. Nach Zugabe von 0,2 ml Pyridin und noch 0,285 g Phosphorpentachlorid unter Eiskühlung wurde das Gemisch für 7 Minuten
durchgerührt. Die Lösung wurde zu einer Lösung, hergestellt durch Auflösen von 0,5 g 7ß-Amino-7o£/-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-A
-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester in 15 ml Methylenchlorid, Abkühlen auf -30° C bis -40° C und Zugabe von
0,45 ml Pyridin, hinzugefügt. Dann wurde das Gemisch 20 Minuten bei der gleichen Temperatur durchgerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde mit 60 ml Chloroform gemischt, mit etwa 30 ml Wasser, etwa 30 ml 1-2%iger Chlorwasserstoffsäure und
dann mit 30 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocnet. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Es wurden 0,4 g 7ß-[4-(4-tert-Butoxy-dO-tert-butoxycarbonylbenzyliden)-1,3-dithietan-2-yl]-carboxamido-7
<L -methoxy-3- (1 -methyltetrazol-5-yl) thiomethyl- A cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester
unter Verwendung eines Gemisches aus Benzol und Ä'thylacetat im Volumenverhältnis 11:2
als Eluiermittel erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl*)
\ tert-fcutyl
1,35 (9H),
Ij47 (9H),
3,60 (5K1 OCH, und -CH2~von C2 ),
Ij47 (9H),
3,60 (5K1 OCH, und -CH2~von C2 ),
3,03 (3H, ^rK- ),
ClU ■
4,83 (.111, -ζ/CII- ),
5,08 (III, II vonc6 ), .
6,92 (IH, -0Ii(C6Iy,, )
6,94 (2H)
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(b) In ein Gemisch aus 10 ml !Drifluoressigsäure und 2 ml Anisol
wurden 0,4 g des in der Stufe (a) erhaltenen Produktes unter Eiskühlung aufgelöst. Das Gemisch wurde für etwa 30 Minuten bei
10° C durchgerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck äbdestilliert. Zu dem Rückstand wurden 40 ml Äther gegeben,
und die gebildeten Niederschläge wurden durch Filtration abgetrennt, mit Äther gewaschen. Es wurden etwa 0,2 g 7ß-[4-(cL·-
Carboxy-4-hydroxybenziliden)-1,3-dithietan-2-yl]earboxamido-7 cL-methoxy-3-(1
-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl- Δ -cephem-4-carbonsäure
erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Dg-DMSO) J(p.p.m): 3,42 (3H, OCH3 ),
3594 (3H1 ^N-" ),
CH3
CH3
5;15 (2H, HTOnC6 und =^ p
6,74 (2H)
7,03 (2H)
7,03 (2H)
j Ho-Ö-
H H
Referenzbeispiel 14:
= CC :X3HC00H
Zu 8,6 ml einer 15%igen Kalium-tert-butylat tert-Butanol-Lösung
wurden 2,5 g tert-Butyl-4-tert-butoxyphenylacetat und 25 ml
wasserfreies Tetrahydrofuran unter Rühren bei Zimmertemperatur hinzugefügt· Nach dem Durchrühren des Gemisches für 2-3 Minuten
wurden 0,6 ml Schwefelkohlenstoff tropfenweise zu dem Gemisch hinzugegeben und anschließend wurde 10 Minuten durchgerührt. Dann
wurde 8,6 ml 15#ige Kalium-tert-butylat tert-Butanol-Lösung zu
dem Gemisch hinzugefügt, es wurde 5 Minuten durchgerührt. Es wurden weiter 8,6 ml 15%ige Kalium-tert-butylat tert-Butanol-
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- 40 -
Lösung zu dem Gemisch hinzugefügt, dann wurden 1,22 g Dichloressigsäure
tropfenweise zu dem Gemisch bei etwa 30° C hinzugefügt· Es wurde noch 40 Minuten bei Zimmertemperatur durchgerührt.
Dann wurde Dichloressigsäure zu dem Reaktionsgemisch so lange zugegeben
bis das Gemisch schwach alkalisch vorlag· Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert· Der Rückstand
wurde mit Eiswasser vermischt und anschließend mit Äther gewaschen· Dann wurde 0,5 ml 3 normale Chlorwasserstoffsäure zu dem
Gemisch hinzugefügt, und das Produkt wurde mit Äther extrahiert. Zu dem Extrakt wurden 0,5 nil 3 normale Chlorwasser stoff säure hinzugegeben.
Das Produkt wurde mit Äther extrahiert, und die Arbeitsweise wurde weiter wiederholt. Jede Fraktion wurde mittels
einer Silikageldünnschichtchromatographie geprüft, die Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden gesammelt und über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert· Es wurden 1,3 g
4-(4-tert-Butoxy-c6-tert-butoxycarbonylbenziliden)-!,3-dithietan-2-carbonsäure
erhalten·
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Dg-DMSO) (p.p.m.): Ij35 (9H)
Y(CH,),C-1,48
.(9H) ' * *
4,85 (IH, =
6'93C2H)V°-H
7,i5 (2H) j Vk
H H
HOOC.
COOH
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(a) In 15 ml Methylenchlorid wurden 0,5 g 4-(c*--tert-Butoxycarbonylbenziliden)-1
,J-dithietan^-carbonsäure aufgelöst. Nach
Zugabe von 0,2 ml Pyridin -und noch 0,285 g Phosphorpentachlorid
unter Eiskühlung wurde das Gemisch für etwa 20 Minuten durchgerührt.
Dann wurde durch Behandlung des Reaktionsgemisches - wie
im Beispiel 16 (a) angegehen - jedoch unter Verwendung eines
Gemisches aus Benzol und Äthylacetat im Yolumenverhältnis 9 : 2 als Eluiermittel bei der Silikagelsäulenchromatographie etwa
0,4 g 7ß-[4-(otr-tert-Butoxycarbonylbenzyliden)-1,3-dithietan-2-yl] carboxamido-7 4*-methoxy-3-( 1 -methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-Λ -cephem^-carbonsäurebenzhydrylester erhalten.
Gemisches aus Benzol und Äthylacetat im Yolumenverhältnis 9 : 2 als Eluiermittel bei der Silikagelsäulenchromatographie etwa
0,4 g 7ß-[4-(otr-tert-Butoxycarbonylbenzyliden)-1,3-dithietan-2-yl] carboxamido-7 4*-methoxy-3-( 1 -methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-Λ -cephem^-carbonsäurebenzhydrylester erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum
cT(p.p.m.): 1^46 (9H, tert-butyl),
3^56 (5H, OCH3 und -CHg-von C2 ),
3,80 (3H,
CH3
JS
4,85 (IH, ==^y J^CH- ),
5,08 (IH, H VoW6 ),
6,93 (IH, -CH(C6H5J2 ), _
etwa' 7/34 (15H1 C^-und (C6Hg)2CH- )
6,93 (IH, -CH(C6H5J2 ), _
etwa' 7/34 (15H1 C^-und (C6Hg)2CH- )
(b) Durch Behandeln von 0,4 g des in der vorstehenden Stufe (a) erhaltenen Produktes gemäß Beispiel 16 (b) wurden etwa 0,2 g
7ß-£4-(cL-carboxybenziliden)-1,3-dithietan-2-yi[ carboxamido-7 oC methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-A -cephem-4-carbon säure erhalten.
7ß-£4-(cL-carboxybenziliden)-1,3-dithietan-2-yi[ carboxamido-7 oC methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-A -cephem-4-carbon säure erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D6-DMSO)
;/(p.p.m.): 3,41 (3H, OCH3 ),
3,92 (3H, ^N-- )t
CH3
CH3
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5,16 (IH)
5,19(1H)
7;28 (5H, C6H5- )
5,19(1H)
7;28 (5H, C6H5- )
Referenzbeispiel 15:
CHCOOH
Zu 15,6 g einer 15&Lgen Kalium-tert-butylat tert-Butanol-Lösung
wurden 4 g tert-Butylphenylacetat hinzugefügt, dann wurde 1,6 g
Schwefelkohlenstoff unter Rühren bei Zimmertemperatur zugefügt. Nach Durchrühren des Gemisches während 15 Minuten wurden 20 ml
wasserfreies Tetrahydrofuran und dann 31,2 g einer 15?6igen Kalium-tert-butylat
tert-Butanol-Lösung zu dem Gemisch zugefügt. Dann wurden 2,7 g Dichloressigsäure tropfenweise zu dem Gemisch
bei 30 - 40° C hinzugefügt, es wurde 30 Minuten bei der gleicher Temperatur durchgerührt, um die Reaktion zu beenden.
Dann wurde nach Zugabe von Dichloressigsäure zu dem Reaktionsgemisch - bis das Gemisch schwach alkalisch wurde - das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Eiswasser vermischt und mit Ither gewaschen. Dann wurden
0,5 ml 3 normale Chlorwasserstoffsäure zu dem Gemisch hinzugefügt,
das Produkt wurde mit Ither extrahiert. Zu dem Extrakt wurden weitere 0,5 ml 3 normale Chlorwasserstoffsäure hinzugegeben.
Das Produkt wurde mit Äther extrahiert, und die Arbeitsweise wurde weiter wiederholt. Jede erhaltene Extraktfraktion
wurde mittels Silikageldünnschichtchromatographie geprüft. Die Fraktionen, die das gewünschte Material enthielten, wurden gesammelt
und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert.
Es wurde etwa 1 g 4-(«i'-tert-Butoxycarbonylbenziliden)-1,3-dithietan-2-carbonsäure
erhalten.
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5}
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Dg-DMSO) p.m.): 134O (9H, (CH3J3COOC- ),
5,17 (IH, = etwa * 7,30 (5H,
HwH
OCH
HOOC
(H3C)2NCO'
C=C
CHCONH
COOH
(a) In 15 ml Methylenchlorid wurden 500 mg 4-(tert-Butoxycarbonyl-N,N-dimethylcarbamoylmethylen)-1,3-dithietan-2-carDonsäure
aufgelöst. Nach Zugabe von 0,19 ml Pyridin und noch 163 mg Phosphorpentachlorid
unter Eiskühlung wurde das Gemisch für etwa 5 Minuten durchgerührt. Die Lösung wurde zu einer Lösung, hergestellt
durch Auflösen von 500 mg 7ß-Amino-7o6-methoxy-3-(1-methyltetra~
zol-5-yl)thiomethyl-A -cephem-4-earbonsäure in 15 ml Methylenchlorid
und Zugabe von 0,3 ml Pyridin zu der Lösung während des Abkühlens auf -30° C ,hinzugefügt, das Gemisch wurde etwa 30 Minuten
bei der gleichen Temperatur durchgerührt.
Zu dem Reaktionsgemisch wurden etwa 60 ml Chloroform zugegeben. Das Gemisch wurde mit etwa 30 ml Wasser, etwa 30 ml 1 - 2%iger
Chlorwasserstoff säure und dann dreimal mit je etwa 30 ml Wasser
gewaschen. Dann wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert.
Der gebildete Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchrometographie
unterworfen. Es wurden 200 mg 7ß-[(4-tert-Butoxyearbonyl-N,N-dimethylcarbamoylmethylen)-1,3-dithietan-2-yl-carboxamido]
-7 d. -methoxy-3-( 1 -methyltetrazol-5-yl) thiomethyl- A5-eephem-
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4-carbonsäurebenshydrylester unter Verwendung eines Gemisches
aus Benzol und Äthylacetat im Volumenverhältnis 3 : 2 als Eluiermittel
erhalten.
Kernmagnetisches ßesonanzspektrum ( CDOXz)
^(p.p.m.): 1,48 (9H, tert-C4Hg- ),
2,96 (6Hra (CHO2NCO- ) 3j60 (5H, CH3O und -CH2- vonc2 ),
>=N
3,84 (3H, CH,-NC I )
4,93 (IH, =C^ ^)CHCO- )
5,06 (IH, Hvon C6 ),
6,90 (IH1 -CH(C6H5)2 ).
(b) In ein Gemisch aus 10 ml Trifluoressigsäure und 2 ml Anisol
wurde das in der vorstehenden Stufe (a) erhaltene Produkt unter Eiskühlung aufgelöst. Das Gemisch wurde etwa 30 Minuten bei 150C
durchgerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wurden 30 ml Äther zu dem Rückstand gegeben,
die gebildeten Niederschläge wurden durch Filtration abgetrennt und mit Äther gewaschen. Es wurden 100 mg 7ß-[(4-Carboxy-N,N-dimethylcarbamoylmethylen)-1,3-dithietan-2-yl-carboxamido]-7
cC-methoxy-3-( 1 -methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-Λ -cephem-4-carbonsäure
erhalten.
Kernmagnetisches ResonanzSpektrum (Dg-DMSO)
^(p.p.ra.): 2,87 (6H1 (CH3J2NCO- ),
3,43 (3H, CH3O- ),
3,94 (3H, CH3-N.
5,16 (IH) λ 5
Hvon Cr Und =CC
5;25 (IH) J 6 X£
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Referenzbeispiel 16
CH.
CH-
CH-
CHCOOH
-NOC
Durch Behandlung des tert-ButyldimethylcarbamoylacetatSjWie im
Referenzbeispiel 15 beschrieben, wurde 4-£(tert-Butoxycarbonyl)-dimethyloarbamoyl)methylen]-1
^-dithietan^-carbonsäure erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDOl^)
J(p.p.m.): 1,50 (9H, (CH^3COOC- ),
HOOC
3,02 (6H,
4j97 (IH,
CH
CH.
CH.
N-
CH- ).
CHCOM
COOH
(a) In 15 ml Methylenchlorid wurden 0,87 g 4-[(Acetyl)(tert-butoxycarbonyljmethylenj-i^-dithietan-a-carbonsäure
aufgelöst. Nach Zugabe von 0,474 g Pyridin und noch 0,624 g Phosphorpentachlorid
unter Eiskühlung wurde das Gemisch 30 Minuten umgerührt. Die lösung
wurde zu einer lösung, hergestellt durch Auflösen von 0,6 g 7ß-Amino-7 (j6-methoxy-,3^(1-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl- Δ cephem-4-earbonsäurebenzhydrylester
in 20 ml Methylenchlorid, Kühlen der lösung auf -30° C und Zugabe von 1 ml Pyridin hinzugefügt,
das Gemisch wurde noch eine Stunde bei der gleichen Temperatur durchgerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 10 ml Wasser,
1 ml 1 normale Chlorwasser st off säure und 30 ml Chloroform zugefügt.
Die gebildete Chloroformschicht wurde abgetrennt und
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S,0. 2824539
- 55 -
sorgfältig mit i!&Lger Chlorwasserstoffsäure gewaschen, um Pyridin
vollständig zu entfernen» Dann wurde mit Wasser naehgewarschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel
wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie
unterworfen. Es wurden 0,55 g 7ß-{4-£(Acetyl)(tert-butoxycarbonyl)methylenj-1,3-dithietan-2~ylj
carboxamido^ßC-methoxy-3-(
1-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-/i -eephem-4-carbonsäurebenzhydrylester
durch Verwendung eines Gemisches aus Benzol und Äthylacetat im Volumenverhältnis 10:2 als Eluiermittel erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl,)
cT(p.p.m): 1,53 (9H1 tert-Butyl ),
2,45 (3H, CH3OC- ),
3,56 (5H1 OCH3 und -CH2-VOn c2 ),
3,56 (5H1 OCH3 und -CH2-VOn c2 ),
3,82 (3H1 ^N-- ),
CH3
4,37 (2H1 -CH2S- voi£ ),
/Sv
4,94 (IH1 =/ j>CH- )f
5,09 (IH, HvonC6 ),
6,94 (IH, -CH(C6H5)2 ), 7^20-7.50 (1OH, -CH(C6H5)2 ).
6,94 (IH, -CH(C6H5)2 ), 7^20-7.50 (1OH, -CH(C6H5)2 ).
(b) In ein Gemisch aus 12 ml Trifluoressigsäure und 3 ml Anisol
wurden 0,55 g des in der vorstehenden Stufe (a) erhaltenen Produktes bei -5° C aufgelöst. Das Gemisch wurde 20 Minuten bei 15
durchgerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, 20 ml Äther wurden zu dem Rückstand gegeben, die
gebildeten Niederschläge wurden durch Filtration abgetrennt und mit Äther gewaschen. Es wurden 0,33 g 7ß-{4-[(Acetyl)(carboxy)-methylen]
-1,3-dithietan-2-ylj carboxamido-7et/-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-Λ
-cephem-4-carbonsäure erhalten.
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Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Dg-DMSO)
J(p.p.m.): 2,38 (3H, CH3OC- ),
3,43 (3H1 OCH3 ),
3,94 (3H, ^- ),
CH3
5,16 UH) ) . S
4,32 (2H, -CH2S-VOn C3 ),
5,16 UH)
5,30 (IH)
5,30 (IH)
Referenzbeispiel 17:
^CHCOOH S ^
Zu 150 ml tert-Butanol wurden 4,8 g Natriumhydrid (5C$ig in Öl)
hinzugefügt. Dann wurden 15,8 g tert-Butylacetoacetat in kleinen
Anteilen zu dem Gemisch gegeben. Dann wurde 7,6 g Schwefelkohlenstoff unter Eiskühlung zugefügt, das Gemisch wurde 18
Stunden "bei Zimmertemperatur gerührt. Danach wurden 4,8 g Natriumhydrid
(50%ig in Öl) in kleinen Anteilen unter Eiskühlung hinzugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur
durchgerührt, 16,7 g Kaliumdichloracetat wurden zu dem Gemisch
zugefügt, es wurde 2 weitere Stunden gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der
Rückstand wurde mit 300 ml Äthylacetat und 200 ml Eiswasser durchgemischt. Das Gemisch wurde auf pH 3 - 4 mit 1 normaler
Chlorwasserstoffsäure eingestellt. Die gebildete organische
Schicht wurde mit wässeriger ITatriumchloridlösung gewaschen und
mit gesättigter wässeriger Natriurahydrogencarbonatlösung extrahiert·
Der Natriumhydrogencarbonatextrakt wurde mit 50 ml Äthylacetat gewaschen, auf pH 3 - 4 mit 1 normaler Chlorwasserstoffsäure
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eingestellt und mit 200 ml Ithylacetat extrahiert. Der Äthylaceta-fc·
extrakt wurde mit wässeriger Fatriumchloridlösung gewaschen,
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann eingeengt. Der Rückstand wurde mit 50 ml eines Gemisches aus Petroleumäther
und Äther im Volumenverhältnis 10 : 1 gewaschen und in 5 ml Äther aufgelöst. Dann wurden 50 ml Petroleumäther allmählich in kleinen
Anteilen zugefügt. Die dadurch ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt. Es wurden 10 g 4-£(Acetyl)(tertbutoxycarbonyl)methylenj-1,3-dithietan-2-carbonsäure
erhalten. Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl?)
<Γ(ρ.ρ.κι.): 1,53 (9H1 (CH3J3COOC- ),
2,49 (3H, CH3OC- ),
4,94 (IH, ^
HOOC
N N
C=C
CHCONH
OCH
COOH
(a) In 20 ml Methylenchlorid wurden 1,1 g 4- [(tert-Butoxycarbonyl)(5-methylthio-1,3,4-thiadiazol-2-yl)methylenJ-1,3-dithietan-2-carbonsäure
aufgelöst. Fach Zugabe von 0,462 g Pyridin und noch 0,606 g Phosphorpentachlorid unter Eiskühlung wurde das
Gemisch 30 Minuten durchgerührt. Die Lösung wurde zu einer Lösung, hergestellt durch Auflösen von 0,9 g 7ß-Amino-7oC-methoxy-3-(1
-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl- Δ -cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester
in 30 ml Methylenchlorid, Kühlen der Lösung auf -30° C und Zugabe von 0,75 ml Pyridin zu der Lösung, zugefügt,
das Gemisch wurde eine Stunde bei Zimmertemperatur durchgerührt.
8098 8.1/0761
Das Reaktionsgemisch wurde mit 10 ml Wasser und 40 ml Chloroform
gemischt. Dann wurde die gebildete Chloroformschicht sorg fältig mit 1%iger Chlorwasserstoffsäure gewaschen, um Pyridin
vollständig zu entfernen. Dann wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel
wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Es wur
den 0,2 g 7ß-f4f(tert-Buto:xyearbonyl)(5-methylthio-1 ,3,4-thiadiazol-2-yl)methylen]-1,3-dithietan-2-yl]
carboxamido-7^—meth oxy-3-(1 -methyltetrazol-5-yl) thiomethyl-Δ -cephem-4-carbonsäu
rebenzhydrylester unter Terwendung eines Gemisches aus Benzol und Äthylacetat im Volumenverhältnis 10 : 2 als Eluiermittel
erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum
ef(p.p.m): 1,50 (9H, tert-ßutyl),
2,72 (3H, CH3S- ),
3,58 (3H, OCH3 ),
3,80 (3H1 ^N^ ),
4;36 (2H, -CH2S- vpnc )f
HvonC, Und —'
6 ~"\
5,09 (IH) S
6,90 (IH1 -CH(C6H5J2 ),
7,10-7,50 (10H1 -CH(C6H5J2 )
(b) In ein Gemisch aus 8 ml Trifluoressigsäure und 2 ml Anisol
wurden 0,2 g des in der vorstehenden Stufe (a) erhaltenen Produktes bei -5° C aufgelöst. Dann wurde eine Stunde bei 17 - 18° 0
umgerührt. Das lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, 20 ml Äther wurden zu dem Rückstand gegeben,
die gebildeten Niederschläge wurden durch Filtration abgetrennt und mit Äther gewaschen»Es wurden 0,05 g 7ß-[4-[(Carboxy) (5-
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methylthio-1,3,4-thiadiazol-2-yl)methylen] -1,3-ditMetan-2-yl]
carboxamido-7 <£--methoxy-3-( 1 -methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-Λ
cephem-4-carbonsäure erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Dg-DMSO)
.p.in.): 2;75 (3H, CH3S- ),
3,45 (3Hf OCH3 ),
3,94 (3H, ^iK ),
CH3
4,30 (2H, -CH2S- VQnC3 ),
5,19 (IH) λ
\ H von C, und —
5,35 (IH) } 6
Referenzbeispiel 18:
N C = C^ ^CHCOOH
In 100 ml tert-Butanol wurden 1,58 g metallisches Kalium aufgelöst.
Nach Zugabe von 10 g tert-Butyl-5-methylthio-1 ,3,4-thiadiazol-2-acetat
wurde das Gemisch 20 Minuten durchgerührt. Dann wurden 3»25 g Schwefelkohlenstoff tropfenweise zu dem Gemisch im
Terlaufe von 10 Minuten zugefügt. Nach Durchrühren der Mischung
für eine Stunde wurde 4,55 g Kalium-1ert-butylat allmählich in
das Gemisch gegeben, dann wurde 20 Minuten durchgerührt. Hierauf wurden 6,83 g Kaliumdichloracetat zu dem Gemisch hinzugefügt. Es
wurde dann 18 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt.Der Rückstand wurde mit 300ml Ithyl-"
acetat und 200ml Eiswasser gemischt.Das Gemisch wurde auf"pH 3-4
mit 1 normaler Chlorwasserstoffsäure eingestellt,die gebildete organische
Schicht wurde mit wässeriger Natriumchloridlösung ge-
8098 81/0761
us
- 60 -
waschen und dann mit 1000 ml gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung
gewaschen. Der Natriumhydrogencarbonatextrakt wurde mit 100 ml Äthylacetat gewaschen, auf pH 5 - 4 mit 5 normaler
Chlorwasserstoffsäure eingestellt und dann mit 200 ml Äthylaeetat extrahiert. Der Xthylacetatextrakt wurde mit wässeriger
Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt· Der Rückstand wurde einer SiIikagelsäulenchromatographie
unterworfen. Es wurde 1 g 4-£(tert-Butoxycarbonyl)(5-methylthio-1,3,4-thiadiazol-2-yl)methylen]-1,3-dithietan-2-carbonsäure
unter Verwendung von Chloroform und danach eines Gemisches aus Chloroform und Methanol im Volumenverhältnis
50 : 1 als Eluiermittel erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl,)
cfCp.p.m.): 1,59 (9H1 (CH3J3COOC-
CH3S-
2,79 (3H, 4,99 (IH, =
HOOC,
CHCONH
OCH
COOH
(ä) In 12 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 0,2 g 4-£(Benzhydryloxycarhonyl)
(sulf amoyl)methylenl-1,3-dithietan-2-carbonsäure,
0,25 g 7ß-Amino-7 o6--methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl--Ä^-cephem-4-car"bonsäurebenzhydrylester
und 0,1 g N^-Dieyelohesylcarbodiimid aufgelöst. Dann wurde die Lösung
über Nacht bei Zimmertemperatur durchgerührt. Umlösliche Anteile wurden abfiltriert ,und das Lösungsmittel wurde aus dem Piltrat
unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde einer
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2824553
Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Es wurden 0,095 g 7ß-$4- f(Benzhydryloxycarbonyl) (sulf amoyl)methylen| -1,3-dithietan-2-ylJ
carboxamido-7 06 -methoxy-3-( 1 -methyltetrazol-5-yl) thiomethyl-A
"^-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester unter Verwendung eines
Gemisches aus Chloroform und Isopropanol im Volumenverhältnis 9 : 1 als Eluiermittel erhalten.
(b) In 10 ml Methylenchlorid wurden 0,095 g des in der vorstehenden
Stufe (a) erhaltenen Produktes aufgelöst. Nach Zugabe
von 0,5 ml Anisol wurde das Gemisch auf -20° C abgekühlt. J)anach
wurden 2 ml Trifluoressigsäure tropfenweise zu der Miechung bei -20° C bis -15° C hinzugefügt. Nach dem Rühren für 30 ■Hinuten
bei der gleichen Temperatur wurde das erhaltene Gemisch noch eine Stunde bei 0 - 3° C weitergerührt. Das Lösungsmittel wurde
aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abdestilliert,
15 ml Äther wurden zu dem Rückstand hinzugefügt, und es wurde noch 30 Minuten durchgerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch
unter vermindertem Druck filtriert, die gebildeten Niederschläge wurden gut gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet.
Es wurden 0,034 g 7ß-{4-[(Carboxy)(sulfamoyl)methylen]-1,3-dithietan-2-yli
carboxamido-7oL -methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-^\
^-cephem-4-carbonsäure erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Dg-DMSO) <£(p.p.m.): 3;42 (3H, OCH3),
3,94 (3H1 ^fK ),
CH3
CH3
4,30 (2H, -CH2-VOnC3 ),
5,12 (IH) -1 - /S
1 Y HvonC, und ~<
> CH-
5,17 (IH) J 6 ^ S^
9^66 (IH, -NHCO- ).
Referenzbeispiel 19:
Referenzbeispiel 19:
,C = CC ^- CHCOOIl
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v.
- 62 -
2324559
Zu 1,12 g Benzhydrylsulfamoylacetat wurden 30 ml wasserfreies
Tetrahydrofuran und 20 ml tert-Butanol gegeben. Nach Abkühlen
des Gemisches auf -20° C wurden 0,177 g Natriumhydrid (50%ig in öl) zu dem Gemisch hinzugegeben und 30 Minuten durchgerührt.
Zu dem Gemisch wurden 0,3 g Schwefelkohlenstoff hinzugegeben.
Das Gemisch wurde 30 Minuten bei -10° C bis -5° C gerührt. Dann wurden zu dem Gemisch 0,354 g Natriumhydrid (50&Lg in Öl) und
1,05 g Dijodessigsäure hinzugefügt. Nach Durchrühren des Gemisches für 20 Minuten bei -10° C bis 0° C wurde das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Das !lösungsmittel wurde aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abdestilliert.
Nach Einstellen des Rückstandes auf pH 2 durch Zugabe von Eiswasser und 5?6iger Chlorwasserstoffsäure wurde das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde zweimal je
mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Es wurden 0,2 g 4- [(Benzhydryloxycarbonyl)(sulfamoyl)methylenj-1,3-dithietan-2-carbonsäure unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und Methanol im Volumenverhältnis 10 : 1 als Eluiermittel erhalten.
Tetrahydrofuran und 20 ml tert-Butanol gegeben. Nach Abkühlen
des Gemisches auf -20° C wurden 0,177 g Natriumhydrid (50%ig in öl) zu dem Gemisch hinzugegeben und 30 Minuten durchgerührt.
Zu dem Gemisch wurden 0,3 g Schwefelkohlenstoff hinzugegeben.
Das Gemisch wurde 30 Minuten bei -10° C bis -5° C gerührt. Dann wurden zu dem Gemisch 0,354 g Natriumhydrid (50&Lg in Öl) und
1,05 g Dijodessigsäure hinzugefügt. Nach Durchrühren des Gemisches für 20 Minuten bei -10° C bis 0° C wurde das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Das !lösungsmittel wurde aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abdestilliert.
Nach Einstellen des Rückstandes auf pH 2 durch Zugabe von Eiswasser und 5?6iger Chlorwasserstoffsäure wurde das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde zweimal je
mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Es wurden 0,2 g 4- [(Benzhydryloxycarbonyl)(sulfamoyl)methylenj-1,3-dithietan-2-carbonsäure unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und Methanol im Volumenverhältnis 10 : 1 als Eluiermittel erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCL*)
£(p.p.m): 4,66 (IH, = C^ j^CH- ),
6,96 (IH, (C6H5)2CH- ) 7,33 (1OH, (C6H^)2CH- ).
6,96 (IH, (C6H5)2CH- ) 7,33 (1OH, (C6H^)2CH- ).
HOOC^
C=C
rCHCONH
OCH
COOH
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(a) In 40 ml Methylenchlorid wurden 800 mg 4-[(tert-Butoxycarbonyl)(3-Pyridyl)methylenj-1,3-ditMetan-2-carbonsäure
aufgelöst. Nach Zugabe von 0,3 ml Pyridin und danach von 440 mg
Phosphorpentachlorid unter Eiskühlung wurde das Gemisch für etwa 15 Minuten durchgerührt. Die Lösung wurde zu einer Lösung hinzugefügt,
die hergestellt wurde durch Auflösen von 0,8 g 7ß-Amino-7 cC— methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-A -cephem-4-carbonsäure
in 25 ml Methylenchlorid und Zugabe von 0,7 ml Pyridin bei -30° C. Das erhaltene Gemisch wurde 20 Minuten bei der
gleichen Temperatur durchgerührt. Dann wurden 200 ml Chloroform zu dem Reaktionsgemisch zugefügt. Das Gemisch wurde zweimal mit
je 150 ml einer wässerigen 1,3?6igen Essigsäurelösung und dann
zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen. Dann wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter
vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Es wurden etwa
400 mg 7ß-{4-L(tert-Butoxycarbonyl)(3-pyridyl)methylen]-1,3-dithietan-2-yl[
carboxamido-7 co-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-Λ
-cephem-4-carbonsäure unter Verwendung einer Mischung aus Benzol und Äthylacetat im Yolumenverhältnis 2 : 1 als
Eluiermittel erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl,)
iKp.p.m.): Ij47 (9H1 ^C4H9- ),
3j59 (5H, CH,0- und -CH2~von C2 ),
4,91 (IH, =\ /CH- ),
S
5;O8 (IH, HVOnC6 ),
6;93 (IH, -CK( G6H^)2 ),
8,50 (IH
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(b) In einem Gemisch aus 15 ml Trifluoressigsäure und 3 ml Anisol
wurden 400 mg der in der vorstehenden Stufe (a) erhaltenen Verbindung unter Eiskühlung aufgelöst. Es wurde 40 Minuten "bei
10 - 15° 0 durchgerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem
Druck abdestilliert. 50 ml Äther wurde zu dem Rückstand gegeben. Die gebildeten Niederschläge wurden durch Filtration
abgetrennt und mit Äther gewaschen. Die Niederschläge wurden einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Es wurden etwa
100 mg 7ß-) J4-(Carboxy)(3-pyridyl)methylen]-1>3-dithietan-2-yljcarboxamido-7
ct'-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-jQ cephem-4-carbonsäure
unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform, Methanol und Ameisensäure im Volumenverhältnis 50 : 7 : 1
als Eluiermittel erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Dg-DKSO)
<J(p.p.m.): etwa '3,41 (3H1 CH3O- ).
3,93 (3H1 CH3N- ),
5,15 (IH) y Hvon cß und =^ ^GH- )>
5?24 (IH) J
7,39 (IH, V ),
8,44 (2H,
Referenzbeispiel 20:
Or.
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>0
- 65 -
Durch Behandeln von tert-Butyl-3-pyridylacetat - wie im Referenz-Beispiel
15 angegeben - wurde 4-£(tert-Butoxycar'bonyl)(3-pyridyl)-methylenJ-1,3-dithietan-2-carbonsäure
erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Dg-DMSO)
J (p.p.m.): 1,42 (9H, (CHj ..COOC- ),
(IH, =CQ >CH-
5,22
7,40 (IK) 7,66 (IH)
8,45
bT*n·^ η
H2NOC
CHCONH
(a) In 55 ml wasserfreiem ^tetrahydrofuran wurden 0,22 g 4-[(AcetylJicarbamoylJmethylenj-i
^-dithietan^-carbonsäure, 0,496 g 7ß-Amino-7 cC-metho2y-3-(1-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-Zl cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester
und 0,194 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid
aufgelöst. Die lösung wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt. Unlösliche Anteile wurden abfiltriert. Das
Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der gebildete Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen.
Es wurden 0,35 g 7ß-{4[(Acetyl) (carbamoyl)methylenj-1,3-dithietan-2-ylf
carboxamido-7 a6-Methoxy-3- (1 -methyltetrazol-5-yl) thiomethyl-
^ ^-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester unter Yerwendung eines
ersten Gemisches aus Chloroform und Ithylacetat im Volumenver-
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hältnis 1 : 1 und eines zweiten Gemisches aus Chloroform und
Ithylacetat im Volumenverhältnis 1 : 3 als Eluiermittel erhalten.
(b) In ein Gemisch aus 8 ml iDrifluoressigsäure und 2 ml Anisol wurden 0,35 g des in der vorstehenden Stufe (a) erhaltenen Produktes
"bei -20° C aufgelöst. Dann wurde 30 Minuten bei 0° 0
durchgerührt. Das erhaltene Gemisch wurde eingeengt. Der Rückstand wurde mit Äther gemischt und 30 Minuten durchgerührt. Dann
wurden die gebildeten Niederschläge durch Filtration abgetrennt und mit Äther gewaschen. Es wurde 0,09 g 7ß-£(4-(Acetyl)(carbamoyl)methylenj
-1 ^-dithietan^-yl^carboxamido-ToC -methoxy-(1-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-JA
-cephem-4-carbonsäure erhalten.
Kermagnetisches Resonanzspektrum (Dg-DMSO)
/(p.p.m.): 2,32 (3H, H3C-C- ),
3,42 (3H, CH3O-VOn C7 ),
N-N
3,93 (3H, jj^JJ ),
3,93 (3H, jj^JJ ),
ι
CH3
CH3
4t3O (2H, -CH2S-von C3 ),
5,17 (IH)T 7
5,26 (IH)J
5,17 (IH)T /S\
7 Hvon Cr und =v ^-CH- ).
Referenzbeispiel 21:
to» O^ ^ CHCOOII
(a) In 50 ml tert-Butanol wurden 5,76 g Kalium-tert-butylat
aufgelöst und 50 ml wasserfreies !Tetrahydrofuran wurden zu der lösung gegeben. Dann wurden darin 2,6 g Acetoacetamid, eine
Xösung, hergestellt durch Auflösen von 1,96 g Schwefelkohlenstoff
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in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, tropfenweise unter Eiskühlung
zugegeben. Zu dem erhaltenen Reaktionsgemisch wurden 100 ml wasserfreies Tetrahydrofuran hinzugefügt. Dann wurde
1,5 Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt. Hierauf wurde eine Suspension, hergestellt durch Umsetzung von 8 g Dijodessigsäure
und 1,23 g Natriumhydrid (5O96ig in Öl) in 100 ml wasserfreiem
Tetrahydrofuran unter Eiskühlung, zu dem Gemisch hinzugefügt. Es wurde 2,5 Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt.
Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde eingeengt, der Rückstand wurde mit 50 ml 1 normaler Chlorwasserstoffsäure gemischt und
mit 100 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit 50 ml wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die gebildete organische
Schicht wurde mit 100 ml gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung
extrahiert. Der Extrakt wurde auf pH 2 -3. mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure eingestellt, dann mit
100 ml Äthylacetat extrahiert· Der Extrakt wurde mit 50 ml wässeriger
Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt.
Der gebildete Rückstand wurde in 30 ml Methylenchlorid aufgelöst.
Nach Zugabe von 5 g Diphenyldiazomethan unter Eiskühlung
wurde das Gemisch 2 Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, der gebildete Rückstand
wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Es wurden 0,6 g 4-f(Acetyl)(carbamoyl)methylenJ-1,3-dithietan-2-carbonsäurebenzhydrylester
unter erster Verwendung von Chloroform und danach eines Gemisches aus Chloroform und Methanol im
Volumenverhältnis 10 : 2 als Eluiermittel erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl^) i(p.p.ro.): 2,32 (3H, H3COC- ),
■ 4,99 (IH, =<
.CH- ),
6 1 97 (IH, -COOCHiC6H )2
7,2-7.4 (1OH, -COOCHiC6H5)2
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— ©σ —
(b) In ein Gemisch aus 8 ml Trifluoressigsäure und 2 ml Anisol
wurden 0,6 g des in Stufe (a) erhaltenen Produktes bei -20° C aufgelöst. Dann wurde die Temperatur des Reaktionsgemisches auf
10° C innerhalb eines Zeitabschnittes von 20 Minuten erhöht. Danach wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und 10 ml eines Gemisches
aus Äther und Petroläther im Volumenverhältnis 1:1 hinzugefügt. Die gebildeten Niederschläge wurden durch Filtration
abgetrennt. Es wurden 0,2 g 4-!"(Acetyl) (carbamoyl)methylen]·
1,3-dithietan-2-carbonsäure erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Dg-DMSO)
<f (p.p.in.): 2,31 (3H, H3COC- ),
5,20 (IH, -<S>H- ).
°2H5\ /8\
C=C \JHCONH
COCH
(a) In 15 ml Tetrahydrofuran wurden 610 mg 4-(1-tert-Butoxycarbonylpropyliden)-1,3-dithietan-2-carbonsäure
aufgelöst. Es wurden 1,05 g 7ß-Amino-7oC-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-Δ^-cephem-4-carbonsäurebeiizhydrylester
und 0,5 g NiN'-Dicyclohexylcarbodiimid hinzugefügt. Das Gemisch wurde 2
Stunden bei Zimmertemperatur zur Reaktionsdurchführung gerührt. Nach beendeter Umsetzung wurde gebildeter Ν,Ν'-Dicyclohexylharn-
stoff abfiltriert, und das lösungsmittel wurde aus dem liltrat
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unter vermindertem Druck abdestilliert, wodurch ein karamelartiger
Rückstand erhalten wurde. Der gebildete Rückstand wurde in 50 ml Äthylacetat aufgelöst und die lösung mit 30 ml 1 normaler
Chlorwasserstoffsäure und dann mit Wasser über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das !lösungsmittel wurde unter vermindertem
Druck abdestilliert. Es wurden 450 mg eines braunen karamelartigen Rückstandes erhalten. Der Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie
unter Verwendung von 30 g Silikagel unterworfen. Zuerst wurde mit Benzol, einem Gemisch aus Benzol und
Äthylacetat im Yolumenverhältnis 95 : 5 und dann mit einem Gemisch
aus Benzol und Äthylacetat im Yolumenverhältnis 90 : 10 als Eluiermittel gearbeitet. Die Fraktionen, die das Produkt enthielten
wurden gesammelt. Es wurden etwa 10 mg 7ß-[4-(1-tert-Butoxycarboxypropyliden)-1,3-dithietan-2~ylJcarboxamido-7iC
~ methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-A^-eephem-4-carbonsäurebenzhydrylester
erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDOl^)
cf(p.p.m.): 1,62 (3H, CH31 t ),
2,08 (9H1 (GH3)$C- ),
2,66 (2H1 r£H2- ^q ),
4,22 (3H, -OCH31 s ), 4,44 (3H,
>N-CH3, s ),
5T4O und 5,47 (Hvon C6 und = ^ ^CH- ),
7,54 (IH, -CH(C6H5)2 ^
7,8-8;2 (1OH, -GH(C6H^)2 ),
6,30 (IH, -NH-CO- ),
(b) In 1,1 ml Anisol wurden 200 mg des in der vorstehenden Stufe (a) erhaltenen karamelartigen Produktes aufgelöst. Die Lösung
wurde auf etwa 5° C in einem Eiswasserbad abgekühlt. Zu der lösung
wurden tropfenweise 3,3 ml !Drifluoressigsäure bei einer Temperatur
unter 10° C zugefügt. Danach wurde das Gemisch eine Stunde
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bei 5 - 10° C durchgerührt, um die Reaktion durchzuführen. Dann wurde Anisol und überschüssige Trifluoressigsäure unter vermindertem
Druck bei einer Temperatur unterhalb Zimmertemperatur abdestilliert. Der Rückstand wurde mit 10 ml Wasser gemischt und
mit einem- Gemisch aus n-Butanol und Xthylacetat im Volumenverhältnis
1 : 1 extrahiert. Die organische Schicht wurde gesammelt und mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen
und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wurde das lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der
Rückstand wurde mit 10 ml Äther verrieben. Es wurden 54 mg 7ß-[_4-(1-Carboxypropyliden)-1,3-ditliietan-2-ylJcarboxamido-7di
methoxy-3-( 1 -methyltetrazol-5-yl) thiomethyl- Δ -cephem-4-carbonsäure
erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Dg-DMSO)
J(p.p.m.): 0,96 (3H1 -CH31 t ),
2,00 (2H, -CH2-, q ),
3,41 (3H1 -0-CH3, s ),
3,92 (3H1 ^N-CH3, s ),
5,10 und 5,16 ( Hvon C6 und=/ ^>CH- ),
9,60 (IH, -NHCO- ).
Referenzbeispiel 22:
.._ ^ . HCOOH
( CIU)3COOC'
Ein Gemisch aus 120 ml Dimethoxyäthan und 30 ml Tetrahydrofuran
wurden auf -74° C in einem Trockeneis-Acetonbad abgekühlt. Dann wurden 4,0 ml N-Isopropylcyclohexylamin und danach 13,72 ml einer
15#igen n-Butyllithium-n-Hexanlösung zu dem Gemisch hinzugefügt.
Hierdurch stieg die Temperatur von -73° C auf-62° C an. Nach Zugabe
von 3,17 g tert-Butylbutylat wurde die Umsetzung bei -74 C
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"bis -75° O 30 Minuten durchgeführt. Dann wurde 0,664ml Schwefelkohlenstoff
tropfenweise im laufe von 10 Minuten hinzugefügt, 20 Minuten wurde bei dieser Temperatur umgesetzt· Dann wurde
6,86 ml einer 15&Lgen n-Butyllithium-n-Hexanlösung tropfenweise
zu dem Reaktionsgemisch bei einer Temperatur unter -72° C im Verlaufe von 10 Minuten hinzugefügt. Dann wurde noch 30 Minuten
umgesetzt. Anschließend wurde 0,332 ml Schwefelkohlenstoff zu dem Reaktionsgemisch im Verläufe von 10 Minuten hinzugegeben.
Die Reaktion wurde 20 Minuten durchgeführt. Darm wurde 3,43 ml
einer 15%igen n-Butyllithium-n-Hexanlösung tropfenweise zu dem
Reaktionsgemisch bei einer Temperatur unter -72° C im Verlaufe von 13 Minuten zugefügt. Danach wurde die Umsetzung 20 Minuten
bei -74° C bis -73° C durchgeführt. Dann wurde 0,166 ml Schwefelkohlenstoff
zu dem Reakti ons gemisch bei etwa -74° C im Verlaufe von 6 Minuten hinzugefügt. Es wurde etwa 25 Minuten umgesetzt.
Danach wurde lla-Dijodacetat,hergestellt durch Umsetzen von 0,84g
50#igem Natriumhydrid und 5,46 g Dijodessigsäure in 25 ml
Dirnethoxyäthan, zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt. Es wurde 30
Minuten bei 0 - 5° C umgesetzt, dann wurde die Umsetzung über Nacht bei Zimmertemperatur fortgesetzt. Das lösungsmittel wurde
unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Das Gemisch und der Rückstand wurden unter Zugabe von 50 ml kaltem
Äther und 40 ml 1 normaler Chlorwasserstoffsäure extrahiert.
Die erhaltene Ätherschicht wurde zweimal mit je 20 ml gesättigter wässeriger Na-Hydrogencarbonatlösung extrahiert.Die wässerigen
Extrakte wurden vereinigt und auf pH 1 mit 1 normaler Chlorwasserstoff säure eingestellt. Der Extrakt wurde zweimal mit 30 ml
und 20 ml Äther aufeinanderfolgend extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Dann wurde Äther abdestilliert. Es wurden 1,08 g öliges Produkt erhalten. Das ölige Produkt wurde einer Silikagelsäulenchromatographie
unterworfen, die Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden gesammelt unter Verwendung eines Gemisches
aus Chloroform und Methanol im Volumenverhältnis 10 : 1. Es wurden 630 mg braunes öliges 4-(1-Carboxypropyliden)-1,3-dithietan-2-carbonsäure
erhalten,
"""wasserfreiem
"""wasserfreiem
8098 8.1/0761
Keramagnetisehes Resonanzspektrum
J(p.p.m.): 1,24 (3H, -CH3, t ),
1,47 (9H, (CH,)XC- , s ).
2,01 (2H1 -CH2-, , q ),
4,87 (1H,=<_/GH- ,s ).
OCH.
HOOCCH. ° ' ό
HOOCCH. ° ' ό
HOOC
^
X
X
CH CONH-1 Τ ^l N N
j T ΐ
COOH CH3
(a) In 10 ml Oletrahydrofuran wurden 350 mg 4-(J ,2-Ms(tert-Butoxycarbonyl)ätnyliden|-1,3-dithietan-2-carbonsäure
aufgelöst. Nach Zugabe von 0,5 g 7ß-Amino-7oi.-metho2y-3-(1-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-/\
-cephem^-carbonsäurebenzhydrylester und 219 mg Kjli'-Dicyclohexylcarbodiimid wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur
umgesetzt. Nach Abfiltrieren des abgeschiedenen N,N·-
Dieyelohexylharnstoffs wurde das Lösungsmittel aus dem Piltrat
abdestilliert. Das Piltrat und der Rückstand wurden einer SiIikagelsäulenchromatographie
unterworfen. Die Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden gesammelt, zuerst unter Verwendung von
Benzol und dann unter Verwendung eines Gemisches aus Benzol und A'thylacetat im Volumenverhältnis 9 : 1 als Eluiermittel. Es wurden
120 mg 7ß-^4-Li»2-bis(tert-Butoxycarbonyl)äthylidenJ-1,3-dithietan-2-y3£
carboxamido-7 °^-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-A
-cephem^-carbonsäurebenzhydrylester erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl,) .^(p.p.m.): 1,42-1^48 (18H, (CHj)3O- ),
8098 8.1/0761
2824S59
2,58 (2H1 -CH2- ),
3;59 C3H, -OCH3 ),
3,60 (3H, ^i-CH3 ),
4;36 (2H1 -CH2- τοπ C2 , q ),
4,87 und 5,09 ( Hvon C6 un/
6,92 (IH, -CH(C6H5)2 ),
7;2-7.6 (1OH, -CH(C6H^)2 ).
(b) In 1 ml Anisol wurden 115 mg des in der vorstehenden Stufe (a) erhaltenen Produktes aufgelöst. Nach dem Abkühlen der Lösung
auf eine Temperatur unter 100G in einem Eiswasserbad wurden 3 ml
Trifluoressigsäure tropfenweise zu der Lösung bei einer Temperatur
unter 10° C zugefügt. Das Gemisch wurde eine Stunde bei
5 - 10° C durchgerührt. Überschüssige Trifluoressigsäure und Anisol
wurden aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck bei Zimmertemperatur abdestilliert. Der gebildete Rückstand wurde mit
5 ml Ä'ther zerrieben. Es wurden 73f7 mg 7ß-[_4-(1,2-Dicarboxyäthyliden)-1,3-dithietan-2-yll
carboxamido-7^-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-/l
-cephem-4-earbonsäure erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Dg-DMSO)
<J(p.p.m.): 3;94 (3H, ^N-CH3 ),
4 j 30 ( 2H, -CH2-von C3 ),
5jl6 und 5,20 ( H von C5, ='} CH- ),
'S
HOOCCH0
.^C= ^ überlappt das DMSO-ifeak
-OCH, überlappt das Peak von Wasser 8098 81/0761
Referenzbeispiel 23:
(CIU)7COOC
Zu einem Gemisch, aus 80 ml Diäthylenglycoldimethyläther und 20 ml
Tetrahydrofuran wurden 1,54 ml Diisopropylamin zugefügt. Das Gemisch wurde auf -74° C mit einem Trockeneis-Aeetonbad abgekühlt.
Dann wurden 6,86 ml einer 15?6igen n-Butyllithium-n-Hexanlösung zu
dem Gemisch, hinzugefügt. Es wurde anschließend 10 Minuten "bei
-72° C bis -74° C umgesetzt. Dann wurden 2,3 g tert-Butylbernsteinsäureester
zu dem Reaktionsgemisch zugegeben. Die Umsetzung wurde 30 Minuten bei -74° C durchgeführt. Dann wurden 0,332 ml
Schwefelkohlenstoff tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch im Verlaufe
von etwa 15 Minuten zugefügt. Danach wurde die Reaktion noch. 15 Minuten bei -74° C fortgesetzt. Es wurde 3,43 ml einer
15%igen n-Butyllithium-n-Hexanlösung tropfenweise zu dem Reak- '
tionsgemisch bei einer Temperatur unter -71° C im Verlaufe von 20 Minuten hinzugegeben. Es wurde 20 Minuten bei der gleichen Tempe.-ratur
umgesetzt. Danach wurden 0,166 ml Schwefelkohlenstoff tropfenweise
zu dem Reaktionsgemisch im Laufe von 13 Minuten bei einer Temperatur unter -72° C zugegeben. Die Reaktion wurde 17
Minuten bei der Temperatur ausgeführt. Dann wurden 1,715 ml 15%-ige
n-Butyllithium-n-Hexanlösung tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch im Verlaufe von 10 Minuten bei einer Temperatur unter
-71° C hinzugefügt. Schließlich wurden 0,083 ml Schwefelkohlenstoff zu dem Reaktionsgemisch im Laufe von 10 Minuten tropfenweise
zugegeben. Dann wurde die Umsetzung noch 20 Minuten bei -72° C bis -74° C ausgeführt. Zuvor.wurde separat eine Suspension
aus Natriumdijodacetat, hergestellt aus 432 mg 50%igem iTatriumnydrid
und 2,8 g Dijodessigsäure in 20 ml Diäthylenglycoldimethyläther,
tropfenweise zu dem zuvor erhaltenen Reaktionsgemisch zugegeben,
wodurch die Temperatur in dem Ansatz von -74° C auf -640C
stieg. Man ließ die Temperatur ansteigen, um die Reaktion eine Stunde bei 0 - 5° C auszuführen. Zur Fortsetzung der Umsetzung
wurde über Hacht bei Zimmertemperatur gerührt. Danach wurde unter
vermindertem Druck bei Zimmertemperatur das Lösungsmittel ab-
809881/0761
- 15 -
2824359
destilliert. Es wurde ein "brauner Rückstand erhalten. Der Rückstand
wurde mit 50 ml Äther und 20 ml kalter 10?£iger Schwefelsäure
vermischt und mit Äther extrahiert. Die gebildete Ätherschicht wurde zweimal mit je 50 ml gesättigter Katriumhydrogencarbonatlösung
extrahiert. Die erhaltene wässerige Schicht wurde mit 50 ml 10biger Schwefelsäure vermischt und mit 50 ml und 30 ml
Äther aufeinanderfolgend extrahiert. Der Ätherextrakt wurde zweimal mit je 30 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen
und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, Äther wurde abdestilliert. Es wurden 1,83 g öliges Produkt erhalten.
Das ölige Produkt wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unter Verwendung von 70 g Silikagel zuerst mit Chloroform eluiert
und dann mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol im Volumenverhältnis
50 : 1. Die Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden gesammelt. Es wurden 700 mg 4-[if2-bis(tert-Butoxycarbonylj/-1,3-dithietan-2-carbonsäure
erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl,)
J (ρ. ρ. m.}'
1,22
2f58
2f58
4,91
(18H, (2H,
(IH,
2 χ -CH2- ),
Massenspektrum:
m/e: 362
m/e: 362
HOOC«
CHCONH
OCH
(a) Zu einer Lösung, hergestellt durch Auflösen von 500 mg 7ß-Amino-7 oi/-.jnethoxy-3-(1 -methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-A cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester
in 35 ml Tetrahydrofuran,
8098 8.1/0761
wurden 500 mg 4-£(tert~Butoxyearbonyl)(lI-methylcarbamoyl).-methylenj-1,3-dithietan-2-carTDonsäure
und etwa 400 mg !!,F'-Dicyclohexylcarbodiimid
hinzugefügt. Das Gemisch wurde 3,5 Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt. Das !lösungsmittel wurde aus
dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abdestilliert. Der gebildete Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie
unterworfen. Es wurden 300 mg 7ß-{4~ [][Carboxy) (U-methylcarbamoyl)-methyleg-1,3-dithietan-2-ylf
carboxamido-7öC-methoxy-3-(1 -methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-A
-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und Äthylacetat
im Volumenverhältnis 4:1 als Eluiermittel erhalten.
Keramagnetisch.es Resonanzspekbrum (CDCL5)
| ι, | 52 | (9H, | t-c4 | H9- ) | » | ), |
| h | 83 | (3H, | CH3 | NHCO- | -Ci | |
| 3, | 60 | (5H, | CH3° | - und |
onC0 ),
J π. C
3,84 (3H, ^ 4;82 (IH,
5,08 (IH, 6;93 (IH,
(b) In ein Gemisch aus 10 ml Irifluoressigsäure und 2 ml Anisol
wurden 300 mg des in der Stufe (a) erhaltenen Produktes unter Eiskühlung aufgelöst. Die lösung wurde etwa eine Stunde bei 150C
durchgerührt. Das lösungsmittel wurde aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abdestilliert· Der Rückstand wurde mit
Äther vermischt und durchgerührt. Die gebildeten Niederschläge wurden durch Filtration abgetrennt und mit Äther gewaschen« Es
wurden 170 mg TB-{a-[(Carboxy) (N-methylcarbamoyl)methylen]-1,3-dithietan-2-y2Jcarboxaraido-7oi/-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-Ä
^-cephem-4~carbonsäure erhalten.
809881/0761
Kermnagnetisch.es Resonanzspektrum (Dg
(p.p.m.): 2,68 (3H, CH3NHCO- ),
3,42 (3H, CH3O- ),
• . 3,94 (3H1 CH3-Nx^ J ),
etwa 5,12 (2H, H vonC6 und =
■n
Referenzbeispiel 24
CHCOOH
Zu 3 ml 15#iger Kalium-tert-butylat-tert-Butanollösung wurden
540 mg tert-Butyl-N-methylmalonamat und 12 ml wasserfreies Tetrahydrofuran
unter Rühren bei Zimmertemperatur gegeben. Nach Durchrühren
für 5 Minuten wurden 0,0935 ml Schwefelkohlenstoff tropfenweise
zu dem Gemisch gegeben, anschließend 10 Minuten durchgerührt. Dann wurden 1,5 ml 15%ige Kalium-tert-butylat-tert-Butanollösung
zu dem Gemisch hinzugegeben und dann noch 10 Minuten durchgerührt. Dann wurde 0,046 ml Schwefelkohlenstoff
tropfenweise zu dem Gemisch, zugefügt, dann wurde noch. 10 Minuten
durchgerührt. Das gleiche Verfahren wurde weiter wiederholt unter Verwendung von 0,8 ml 159oiger Kalium-tert-butylat-tert-Butanollösung
und 0,023 ml Schwefelkohlenstoff. Dann wurde eine Suspension von Natriumdijodacetat, die separat zuvor durch. Auflösen
von 0,98 g Di^odessigsäure in 7 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran
und Zugabe von 115 mg 50#igem Natriumhydrid zu der Lösung unter Rühren und Kühlung hergestellt wurde, in das vorstehende
Reaktionsgemisch gegeben und eine Stunde bei Zimmertemperatur durchgerührt, um die Reaktion zu vervollständigen.
Das lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert· Es wurden 150 ml Äther und 50 ml 0,2 normale Chlorwasserstoff-
809881/0761
28245S9
die auf 0° C gekühlt war, zu dem Rückstand gegeben. Das Produkt wurde mit Äther extrahiert, dann zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen·
Dann wurde die Ätherschicht mit 50 ml 2%igem Natriumhydrogencarbonat
extrahiert· Die wässerige Schicht wurde auf etwa pH 7,5 mit 1 normaler Chlorwasserstoff säure eingestellt und
mit 100 ml Äther extrahiert. Zu der wässerigen Schicht wurden
noch 0,5 ml 1 normale Chlorwasserstoffsäure hinzugefügt und mit
100 ml Äther extrahiert. Diese Arbeitsweise wurde wiederholt. Jeder Ätherextrakt wurde einer Silikageldünnschichtchromatographie
unter Verwendung von Acetonitril, Äthylacetat und Wasser im Volumenverhältnis 3:1:1 als Eluiermittel unterworfen. Die
Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden gesammelt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wurden
600 mg öliges 4- r(tert-Butoxycarbonyl)(methylcarbamoyl)methylenj-Ί,3-dithietan-2-carbonsäure
erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl,)
1,52 (9H1 .
2,84 (3H,
4,83 (1H,
2,84 (3H,
4,83 (1H,
CH3NII-
COOH
In 8 ml einer wässerigen 5%igen Natriumhydrogencarbonatlösung
wurden 200 mg 7ß-(4-carboxy-3~hydroxyisothiazol-5~yl)thioacetamido-7^~methoxycephalosporansäure
aufgelöst. Die Lösung wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt. Nach beendeter Reaktion
wurde das erhaltene Reaktionsgemisch auf pH 1 mit 2 normaler Chlorwasserstoffsäure eingestellt, dann wurde zweimal jeweils
mit einem Gemisch aus n-Butanol und Äthylacetat im VoIu-
8098 81/0761
menverhältnis 1 : 1 extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässeriger Hatriiunehloridlösung gewaschen, über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Es wurden 180 mg (90% Ausbeute) weißes pulveriges
7ß-^4- [(Carbamoyl) ( carboxy )methylenj-1,3-dithietan-2-ylj carboxamido-7
c6-methoxy-/\ ^-cephalosporansäure erhalten,
Kemmagnetisches Resonanzspektrum (Dg-DMSO)
(p.p.m.): 5,20 (1H, 3^^ , s ),
-N—
5,12 (1H, _^^
4,82 (2H, ^^H · * >»
3,48 (2H, ^-CH2O- q. ),
3,44 (3H, --OCH3 , s ),.
2,04 (311, · -OCOCH5 , s ).
(b) Zu 6 ml Wasser wurden 300 mg 7ß-(_4-(Carbamoyl)(carboxy)-methylen-1,3-dithietan-2-ylJcarboxamido-7
C^-methoxycephalosporansäure,
67,2 mg 5-Mercapto-1-methyltetrazol und 146 mg Hatriumhydrogencarbonat
zugefügt, dann 16 Stunden bei 60 - 62° C durchgerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde auf pH 1 mit 2 normaler Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung eingestellt. Die gebildeten
Niederschläge wurden durch Filtration abgetrennt, über Phosphorpentoxid unter vermindertem Druck getrocknet. Es wurden 75 mg
schwach gelbe, pulverige 7ß-(4-(Carbamoyl)(carboxy)methylen-1,3-dithietan-2-yl{carboxamido-7
o6-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-A
-cephem-4-carbonsäure erhalten.
8098 81/0761
(a) In 60 ml Methanol wurden 6,1 g 7ß~Bromacetamido-7<äi,-iaethoxycephalosporansäure
aufgelöst. Dann wurde 15 ml eisgekühlte wässerige
lösung von 4,3 g Trinatriuinsalz (!Erihydrat) von 4-Carboxy-3-hydroxy-5-mercaptoisothiazol
tropfenweise zu der lösung bei 0 - 5° C hinzugefügt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei der gleichen
Temperatur durchgerührt, Methanol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit 40 ml Wasser gemischt,
auf pH 3 mit 2 normaler Chlorwasserstoffsäure eingestellt
und mit Äthylacetat gewaschen. Die wässerige Schicht wurde weiter auf pH 1 mit 2 normaler Chlorwasserstoffsäure eingestellt und
zweimal jeweils mit einem Gemisch aus n-Butanol und Äthylacetat
im Volumenverhältnis 1:1 extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässeriger Natriumehloridlösung gewaschen
und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das lösungsmittel abdestilliert. Es wurde ein pulvriges Rohprodukt
erhalten. Das Produkt wurde in einer kleinen Menge Methanol aufgelöst und dann mit Eis zur Kristallisation abgekühlt. Die Kristalle
wurden durch Filtration abgetrennt. Es wurden 4,8 g (64,2?o
Ausbeute)gereinigte weiße Kristalle aus 7ß-(4-öarboxy-3-hydroxyisothiazol-5-yl)thioacetamido-7iIC
-methoxyeephalosporansäure erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrura (Dg-DMSO) cT(p.p.m.): 5j2O (IH1 _jj^-S » s ),
4,02 (2H, /^SCH2CO- , s ),
3,52 .(2H1 ^CH2O- ,. q ),
OCH3
3,44 (3H1 ""hf/ S ^
25O4 (3H, -OCOCHj , a ).
(b) Es wurde das gleiche Verfahren wie im Beispiel 27 (b) beschrieben,
jedoch unter Verwendung von 7ß-(4-Carboxy-3-hydroxyisothiazol-5-yl)thioacetamido-7CC-methoxy-cephalosporansäure
und 5-Mercapto-1-methyltetrazol durchgeführt. Es wurde 7ß-(4-Carboxy-3-
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hydroxyisothiasol-5-yl) thioacetoamido-7 f</-methoxy-3-( 1 -methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-.l
^-cephem-4-carbonsäure erhalten.
HOOC \
Ein Gemisch, aus 300 mg 7ß-(4-Carboxy-3-hydroxyisothiazol-5-yl)-thioacetainido^c^-methoxycephalosporansäure,
76,5 mg 2-Mercapto 5-methyl-1,3,4-thiadiazol, 146 mg Natriumhydrogencarbonat und
6 ml Yfeisser wurden 12 Stunden bei 58 - 60° C "durchgerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und auf pH 1 mit 2 normaler Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung eingestellt. Die gebildeten
Niederschläge wurden durch Filtration abgetrennt und über Phosphorpentoxid unter vermindertem Druck getrocknet. Es wurden
95 mg (27,8?4 Ausbeute) hellgelbes pulveriges 7ß-f4-[(Carbamoyl)-(carboxy
)raethylen~J-1,3-dithietan-2-yl]-carboxamido-7cir-methoxy-3-(5-methyl-1,3-4-thiadiaaol-2-yl)thiomethyl-Zi
-cephem-^-carbonsäure erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Dg-DMSO) ^
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Dg-DMSO) ^
J(p.p.m.): 5jl6 (IH, —p"" , s ]
5,12 (IH, =<C ^H-
4,34 (2H1
3,58 (2H,
3,58 (2H,
3,40 (3H1 . -OCH3 , a
— Ν 2;60 (3H, x
809881/0761
-se*- 2824558
COOH
In einem Gemisch aus 40 ml Methanol und 300 ml wässeriger 5?aiger
Natriumhydrogencarbonatlösung wurden 6,0 g 7ß-(4-Carboxy-3-hydr
oxyi so thiaia ol-5 ~yl) thi oacetamido-7 «^-me thoxy-3-(1-me thyltetrazol-5-yl)thiomethyl-A
-cephem-4-car'bonsäure aufgelöst· Die
Lösung wurde 5 Stunden "bei Zimmertemperatur durchgerührt. Die
• lösung wurde mit 300 ml Ithylacetat gewaschen, mit verdünnter
Chlorwasserstoffsäure angesäuert und zweimal mit je 200 ml eines Gemisches aus n-Butanol und Äthylacetat im Yolumenverhältnis 1:1
und einmal mit 100 ml des gleichen Gemisches extrahiert. Die organischen Schichten wurden-vereinigt und zweimal mit je 50 ml
gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das !Lösungsmittel
unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand wurden 50 ml Äther zugefügt, die gebildeten Niederschläge wurden
durch Eiltration abgetrennt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Es wurde ein Rohprodukt erhalten. Das Rohprodukt wurde mittels
Silikagelsäulenchromatographie unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform, Methanol und Ameisensäure im Yolumenverhältnis
100 : 20 : 1,5 als Eluiermittel gereinigt.
Die Traktionen, die das Produkt enthielten, wurden gesammelt und
unter vermindertem Druck wurde das !lösungsmittel abdestilliert. Es wurden 3,5 g 7ß-^4-|_(Carbamoyl)(carboxy)methylen]-1,3-dithietan-2-ylj
carboxamido-7& -methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-A^-cephem-4-carbonsäure
erhalten.
Kernmagnetisches ResonanzSpektrum (Dg-DMSO)
<S(p.p.m.): 3,40 (3H1 CH3O- VOnC7 ),
3,61 (2H, -CH2-Vonc2 ),
809881/0761
3,92 (3H,
4,30 (2H,
5,11 (IH)
5,14 (IH)
6,00 (IH,
7,50 (2H,
9,60 (IH,
OH,
H TonCg und
-COOH ), -CONH2 ).,
-CONH-
Ein Gemisch aus 300 mg 7ß-(4-Carboxy-3-hydroisothiazol-5-yl)-thioacetamido-7fl£—methoxycephalosporansäure,
67,2 mg 5-Mercapto-1-metliyltetrazolj
146 mg Natriumhydrogencarbonat und 6 ml Wasser
wurden 12 Stunden bei 58 - 60° C durchgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf pH 1 mit 2 normaler Chlorwasserstoffsäure unter
Eiskühlung eingestellt. Die gebildeten Niederschläge wurden durch Filtration abgetrennt und über Phosphorpentoxid unter vermindertem Druck getrocknet. Es wurden 7ß-{4-[,(Carbamoyl)(carboxy)-methylerfj
-1,3-dithietan-2-ylj carboxamido-7 «^ -me thoxy-3- (1 -methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-4
-cephem-4-carbonsäure erhalten.
H00C>
NC
NC
COOH
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(a) In ein Gemisch, aus 50 ml Chloroform und 10 ml Aceton wurde
1,0 g Tß-f^pCCa^^affioylJica^^o^^ethylenJ-i^-dithietan-a-yljcar"boxamido-7<5tA-metho2cy-5-(1-meth.yltetrazol-5-yl)thiomethyl-A
ceph.em-4-earbonsäure suspendiert. Dann wurde eine Lösung, herge~ stellt durch. Auflösen von etwa 700 mg Diphenyldiazomethan in 5 ml
Chloroform, tropfenweise zu der Suspension zugefügt. Das Gemisch wurde für 30 Minuten bei Zimmertemperatur durchgerührt. Dann wurde
das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Der Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unter Verwendung
eines Gemisches aus Chloroform und Ithylacetat im VaIumenverhältnis
2 : 1 als Eluiermittel zur Isolierung und Reinigung des Produktes unterworfen. Die Fraktionen, die das Produkt enthielten,
wurden gesammelt, das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wurden 0,8 g 7ß~[4-L(Benzhydryloxycarbonyl)
(carbamoyl)methylenj-i ,3-ditMetan~2-yljcarboxami·-
do-7°^-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl- /\ -cephem-4-earbonsäurebenzhydrylester
erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum 5
p.m.): 3,52 (5H1 HvQnC2UiIdCH3O' C7 ),
3,76 OH, JlJi ),
4,35 (2H, -CH2-S- vonC3 ),
4.86 (ih; ^^ch- ),
5,00 und 5.O3 (IH, H VOnC5 ),
6,90 (1H)7
I -CH(C^H) ),
7,00 (IH)J b >
d
7,30 (10H, -CH(C6H^)2 ).
(b) In 10 ml Chloroform wurde 1,0 g 7ß-j4-f(Benzhydryloxycarbonyl)·
(carbamoyl)methylei3L]-1,3-dithietan-2-yl/ carboxamido-7 C^ -methoxy-3-(
1 -methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-,Λ -cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester
aufgelöst. Während des Rührens unter Eiskühlung wurden
0,3 ml Pyridin und 0,45 g Phorphorpentachlorid zu der Lösung
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hinzugefügt, es vrarde noch eine Stunde "bei Zimmertemperatur
durchgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Eis. gekühlt, 3 ml
Wasser vnirden zu dem Gemisch hinzugefügt. Die gebildete organische Schicht vrarde von der wässerigen Schicht abgetrennt, mit 2
ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter -vermindertem Druck
abdestilliert. Es wurden 0,5 g 7ß-f4~f(Benzhydryloxycarbonyl)-(cyano)methylen]
-1,3-dithietan-2-y3j[ -carboxamido-? ak-methoxy-3-(1
-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-^ -cephem-4-earbonsäurebenzhyarylester
erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (ODCl,)
cT(p.p.m.): 3,45 (5H1 H vonc2 und CH^O- vonC? ),
N- N
3,80 (3H1 AHft ),
3,80 (3H1 AHft ),
4,32 (2H, -CH2-S-VOnC3 ),
5,02 (2H1 HvonC^tund =V^CH )
6^85 (2H, -0U(C6Hj2 )f
%}30 (1OH,
(c) In 2 ml Methylenchlorid vnirden 0,5 g 7ß-f4-£(Benzhydryloxycarbonyl)(cyano)methylenf-1,3-dithietan-2-yl]
carboxamido-7 eC-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-Δ
-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester aufgelöst. Nach Zugabe von 5 ml eines Gemisches
aus Trifluoressigsäure und Anisol im Volumenverhältnis 4. ϊ 1 bei -10° C wurde das Gemisch 30 Minuten bei der gleichen
!Temperatur durchgerührt. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei niedriger temperatur aus dem Reaktionsgemisch
abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Äther verrieben und durch Filtration abgetrennt und getrocknet. Es wurden 0,2 g pulvriges
7ß-f 4- [(Carboxy) (cyanoJmethyleiy -1 t3-dithietan-2-y3| carboxamido-
Idf -methoxy~3-(1 ~methyltetrazol-5-yl) thiomethyl-A -cephem-4-carbonsäure
erhalten.
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— οο —
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Dg-DMSO)
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Dg-DMSO)
/(p.p.ra.): 3,44- (3H, CH3O-VOnC7 )f
3,62 (2H, H TOnC2 ),
. 4,30 (2H, ■ -CH2-S- . ),
5,16 (IH, Hvon C6 ),
5,52 (IH, =/S>CH- ).
Durch das gleiche Verfahren, wie im Beispiel 1 angegeben, wurden die folgenden YerMndiuigen hergestellt:
7ß-(4-Cyano-3-hydroxyisothia2iol-5-yl)thioacetamido-7c6-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-A
-cephem-4-car'bonsäure·
Kernmagnetisches Resonanz Spektrum (Dg-DMSO)
SCp.p.m.): 3539 (3H), 3.,59 (2H), 3^92 (3H), ^H (2H),
4-528 (2H), 5,10 (IH). .
7ß-(3-Hydroxy-4-phenylisothiazol-5-yl)thioacetamido-7^C-Iaethoxy-3-(1
-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-^l -cephem-4-carbonsäure·
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Dg-DMSO)
^(p.p.m.): 3;^0 (3H), 3,56 (2H), 3,87 (2H), 3^92 (3H),
4,27 (2H), 5,05 (1H)#
7ß-(3-Amino-4-cyanoisothiazol-5-yl)thioacetamido-7ö^-methoxy-3-(1
-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-Δ -cephem-4-ear'bonsäure·
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Dg-DMSO)
.p.m.): 3,^0 (3H), 3,60 (2H), 3,95 (3H), 4,08 (2H),
4,31 (2H), 5,11 (IH).
8098 81/0761
7ß- ^-Dimethylcarhamoyl^-hydroxyisothiazol-S-yl) thioacetamido-7
oG-methoxy-3-(1 -methyltetrazol-5-yl) tMomethyl-^*-cephem~4-carbonsäure·
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Dg-DMSO)
5(p.p.m.): 2,88 (6H), 3,38 (3H), 3,56 (2H), 3,90 (5H),
4,26 (2H), 5,04 (IH).
7ß-(3-Hydroxyisothiazol-4-yl)thioacetamido-7 ui/-methoxy-3-(1 methyltetrazol~5-yl)thiomethyl-Λ
-cephem-4-earl>onsäure·
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Dg-DMSO)
$(p.p.m.): 3,39 (3H), 3,48 (2H), 3,66 (2H), 3^94 (3H),
4;26 (2H), 5,11 (IH), 7,59 (IH).
7ß-(4-Cyano-2-methy1-3-0X0-2,3-dihydroisothiazol-5-yl)thioacetamido-7
c6-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)thiometnyl-Δ -cephem-4-carbonsä\ire
·
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Dg-DMSO)
S(p.p.m.): .3j40 (3H), 3,64 (2H), 3^92 (8H), 4,50(2H)1 '
: 5,16 (IH).
7ß- jjJ.-Cyano-a- ( 2-hydroxyäthyl) -3-oxo-2,3-dihydroisothiazol-5-yl] thioac
etamido-7 (L -methoxy-3- (1 -methyltetrazol-5-yl) thiomethyl-Δ
-cephem-4-car"bonsäure ·
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Dg-DMSO)
' (p.p.m.): 3,40 (3H), 3^5-3,6 (3H), 3^76 (2H), 3,93 (3H),
4,16 (2H), 4,32 (2H), 5,14 (IH).
Beispiel 40 "
7ß-(4-Car'bamoyl-3-hydroxyisothiazol-5-yl)thioacetamido-7c<>-methoxy-3-(
1 -methyltetrazol-5-yl) thiomethyl-A5-cephem-4-carbonsäure.
809881/0761
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Dg-DMSO) ■ · :£(p.p.m.): 3,39 (3H), 3^9 (2H), 3,64 (2tf)v 3,93
4;28 (2H), 5,07 (IH)
7ß-(3-Bydroxy-4-hydroxymethylisothiazol-5-yl)thioacetamido-7cC-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-A^-cephem-4-carbonsäure.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Dg-DMSO)
J(p.p.m.): 3,40 (3H), 3,58 (2H)", 3,83 (2H), 3^92 (3!I)1
4,12 (2H), 4,30 (2H), 5,10 (Ul).
In 7 ml Methylenchlorid wurden 300 mg 7ß-Amino-7s£»-methoxy-3-■(1-methyltetrazol-5-yl)
thiomethyl- Δ ■*-cephem-4-carbonsäurebenz~
hydrylester auf -30° C abgekühlt und 460 mg Pyridin hinzugefügt. Separat wurde eine Säurechloridlösung hergestellt aus der SussenBion
von 240 mg Kalium(4-cyano-3-methoxyisothiazol-5-yl)thioacetat
in 10 ml Methylenchlorid, 170 mg Oxalylchlorid und einem !Kröpfen Dimethylformamid. Die Säurechloridlösung wurde tropfenweise
zu der vorstehenden lösung bei -30° C bis -20° C zugefügt und eine Stunde bei der gleichen Temperatur durchgerührt. Zu dem
Reaktionsgemiseh wurden 30 ml Chloroform zugegeben und zweimal mit je 29äiger Chlorwasserstoff säure und zweimal mit gesättigter
Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die organische
Schicht wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie
unterworfen· Als Eluiermittel wurde ein Geraisch aus Chloroform
und Isopropanol (10 : 1 im Volumenverhältnis) verwendet. Es wurden 190 mg 7ß-(4-Cyano-3-methoxyisothiazol-5-yl)thioacetamido-7ci--methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-^l5-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester
"erhalten.
In 2 ml Methylenchlorid wurde das vorstehend erhaltene Produkt aufgelöst und ein Gemisch aus 1,6 ml Trifluoressigsäure und Anisol
(3 s 1 im Volumenverhältnis) wurden tropfenweise bei -15° C
+abgetrennt und
809881/0761
- 89 -
bis -5° C zugefügt und 40 Minuten bei der gleichen Temperatur
durchgerührt. Dann wurde das lösungsmittel unter.vermindertem
Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit 10 ml Äther verrieben, abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet. Is wurden
120 mg Pulver aus 7i3-(4-Cyano-3-methoxyisothiazol-5-yl)thioacetamido-7cC
-methoxy-3-(1 -methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-A cephem-4-carbonsäure
erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Dg-DMSO)
(p.p.ra.): 3,40 (3H), 3,58 (2H) r 3 .,92 (3H), 3,99
^15 (211), 4,18 (2H), 5,12 (IH).
,V
809881/0761
Claims (1)
-
Dr. V\ 28.24 f- I- Ä
Dw9-ser- Siriusweg InWer Ni ■ : "Jl Patentansprüche: A3.1:-'; i:
F ■::-■ ■■■- :-.ίιι 17 d"-Methoxy-7ß-(4-substituierte methylen~1,3-dithietan-2-yl)-carboxamido-3-heterocyclische thiomethyl-^ -cephem-4-carbon~ säure mit der allgemeinen FormelOOHworin R eine Garboxylgruppe oder deren funktioneller Derirat-2
rest ist; R bedeutet ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxy gruppe, R^S (O)n-gruppe (v;orin R^ eine niedere Alkylgruppe und η Werte null, 1 oder 2 "bedeutet), eine niedere Alkanoylgruppe, eine Arylgruppe, eine Aroylgrup-.pe, eine Carboxylgruppe oder deren fuktionellen Derivatrest, eine niedere Alkylengruppe, eine Sulfamoylgruppe oder einen heterocyclischen Rest; und R bedeutet eine niedere allcylsubstituierte Tetrazolylgruppe oder eine niedere alkyl-substituierte. Thiadiazolylgruppe. und ihre pharmazeutisch zulässigen Salze.· 7ß-[4-£(Carbamoyl) (carboxy)methylen]-1,3~dithietan-2-ylJ carboxainido-7 tL -methoxy-3- (1 -methyltetrazol-5-yl) thiomethyl- ά ^-cephem-4-carbonsäure nach Anspruch 1·· 7ß- [4-Carboxyäthyliden)^ ,3-dithietan-2-yl] carboxamido-7cC-methoxy-3-( 1 -methyltetrazol-5-yl)thiomethyl- A -cephem-4-carbonsäure nach Anspruch 1 ·4. 7ß- (4-[(Carboxy) (methoxy)methylenj-1,3-dithietan-2-yl} carboxamido-7 ώ -methoxy-3- (1 -methyltetrazol-5-yl) thiomethyl-Δ ^-cephem-4-carbonsäure nach Anspruch 1·. 7ß- [4- [(Carboxy) (methylthio)methylenj-1 ,.3-dithietan-2-y^ -809881/0761- * - - 2824509car"boxaiaido-7 ci-iiiethoxy-3- (1 -metiiyltetrazol-5-ylj thiomethyl-A -cephem-A-carbonsäure nach. Anspruch 1 ·β. 7ß-[4-C(Carboxy)(äthylthio)methylen]-1,3-<üthietan-2-yircarboxamido-7 öC-methoxy-3- (1 -methyltetrazol-5-yl) thiometliyl-Δ ^-cephem~4-carbonsäure nach Anspruch 1.7. 7ß-£4-Carboxymethylen)-1,3-dithietan-2-ylJcarboxamido~7 cL-methoxy-3-(1 ~inethyltetra2ol-5-yl)thioinethyl-^ -cephem~4-carbonsäu;t?e nach Anspruch 1.8. Verfahren zur Herstellung von 7öC-Methoxy-7ß-(4-substituierter methylen-1 ^-dithietan^-ylJcarboxaraido-S-heterocyclischer thiordethyl-A -cepheia-4-carbonsäure mit der allgemeinen FormelCm-S-R512 "3Jworin R , R und R^ die gleiche im Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß 4-substituierte Methylen-1,3-dithietan-2-carbonsäure mit der allgemeinen Eormelr1\ /81 2
worin R und R die gleiche, vorstehende Bedeutung haben oder deren funktionelles Derivat sind, mit 7ß-Amino-7oO-methoxy-3-heteroeyclischer thiomethyl- A^-cephem-4-carbonsäure mit der allgemeinen Pormel809881/0761ORIGINAL INSPECTED92 -COOHworin R die vorstehend genannte Bedeutung hat, umgesetzt wird.9. Verfahren zur Herstellung von 7oC~Methoxy-7ß-(4-substituierter methylen-1,3-dithietan-2"yl)carboxamido-3'-heterocyclischer thiomethyl~A "Cephem-4-carbonsäure mit der allgemeinen Formelλ OCH-^ =C "^^^ CONH --COOH12 ^worin R , R und R die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 haben, dadurch gekennzeichnet, daß 3-Acetoxymethyl- (oder 3-Carbamoyloxymethyl) 7oO-methoxy~7ß-(4-substituierte methylen-1,3-dithietan-2-yl)carboxamido-4 -cephem-4-carbonsäure mit der allgemeinen FormelOCHCONHCH2-ORVCOOH1 ?worin R und R die gleiche vorstehende Bedeutung haben und R eine Acetylgruppe oder eine Carbamoylgruppe bedeuten, mit809881/0761ORIGINAL INSPECTED- 95 -lieterocycliscliem Chiol mit der allgemeinen FormelHS - R5 jworin R die schon genannte vorstehende Bedeutung hat, umgesetzt .wird.10. Verfahren zur Herstellung von 7c(/-Methoxy-7ß-(4-substituierter methylen-1f3~dithietan-2-yl)carboxamido-3-heterocyclischer thiomethyl-Δ -cephem-4-car"bonsäure mit der allgemeinen FormelR8HNOC
ROCHx: 3 /SCONHCOOHworin R und R^ die gleiche, im Anspruch 1 genannte Bedeutung haben und R ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß 7ci.'*'Methoxy-3-heterocyclische thiomethylcephalosporinderivate mit der allgemeinen FormelOCH-SCH2CONHCOOH2 ^5 8worin R , R und R die vorstehende Bedeutung haben, basischen Reaktionsbedingungen unterworfen wird.11. 7ß-(3-Hydroxy~4-substituierte isothiazol-5-yi)thioacetamido-7 &-methoxy~3-heterocyclische thiomethyl-^* -cephem-4-carbonsäure mit der allgemeinen Formel809881/0761COOH2 ^worin R iind Ir die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 haben, und ihre pharmazeutisch zulässigen niehttoxischen Salze·12. 7ß-(4-Carboxy-3-hydroxyisothiazol-5-yl)thioacetamido~7<^- methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-Λ -cephem-4-. . carhonsäure nach Anspruch 11.13· Verwendung der im Anspruch 1 genannten Verbindungen als Wirkstoff für die Herstellung von Arzneimitteln mit antibakterieller Wirkung.809881/0761ORIGINAL INSPECTED
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Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3212900A1 (de) * | 1981-04-09 | 1982-11-25 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd., Tokyo | Cephelosporinverbindungen |
| JPH05310688A (ja) * | 1990-12-21 | 1993-11-22 | Shionogi & Co Ltd | ビニルチオ酢酸誘導体 |
| JPH069471A (ja) * | 1993-03-19 | 1994-01-18 | Agency Of Ind Science & Technol | ターシャリーブチルメチルエーテルの光脱水素二量化方法 |
| US5883247A (en) * | 1996-06-10 | 1999-03-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | Preparation of cephem and isooxacephem derivatives |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2824559C2 (de) * | 1977-06-10 | 1985-01-10 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd., Tokio / Tokyo | 7α-Methoxy-7β-(4-substituierte-methylen-1,3-dithietan-2-yl)-carboxamido-3-Δ↑3↑-cephem-4-carbonsäuren, Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung |
| GB1604738A (en) * | 1977-07-28 | 1981-12-16 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | 1,3-dithietane-2-carboxylic acid derivatives and the preparation thereof |
| EP0062118B1 (de) * | 1981-04-03 | 1986-07-09 | Nihon Nohyaku Co., Ltd. | Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dithiol-2-yliden-malonaten |
| ATE17245T1 (de) * | 1981-04-03 | 1986-01-15 | Nihon Nohyaku Co Ltd | Verfahren zur herstellung von dialkylestern von 1,3-dithiol-2-ylidene-malonsaeure. |
| US5147871A (en) * | 1986-07-03 | 1992-09-15 | Hoffmann La-Roche, Inc. | Anti-bacterial cephalosporin compounds |
| US5336768A (en) * | 1988-05-24 | 1994-08-09 | Hoffmann-La Roche Inc. | Antibacterial cephalosporin compounds |
| CS273349B2 (en) * | 1988-03-31 | 1991-03-12 | Hoffmann La Roche | Method of cephalosporin's new derivatives production |
| US5162523A (en) * | 1989-07-21 | 1992-11-10 | Hoffmann-La Roche Inc. | Cephalosporin antibacterial compounds |
| US5159077A (en) * | 1989-07-21 | 1992-10-27 | Hoffmann-La Roche Inc. | Penam antibacterial compounds |
| US5811419A (en) * | 1996-01-16 | 1998-09-22 | Hoffmann-La Roche Inc. | Isooxacephem-derivatives |
| ITMI20010964A1 (it) | 2001-05-10 | 2002-11-10 | Acs Dobfar Spa | Procedimento per l'ottenimento di composti utili per la produzione del cefotetan e nuovi composti cosi' ottenuti |
| ITMI20051085A1 (it) * | 2005-06-10 | 2006-12-11 | Acs Dobfar Spa | Metodo di purificazione del cefotetan |
| ITMI20051115A1 (it) * | 2005-06-14 | 2006-12-15 | Acs Dobfar Spa | Procedimento per l'ottenimento di cefotetan con resa elevata |
| WO2007122628A1 (en) * | 2006-04-21 | 2007-11-01 | Lupin Limited | Improved process for preparation of highly pure cefotetan disodium |
| CN102161669A (zh) * | 2011-02-21 | 2011-08-24 | 江苏济川制药有限公司 | 一种除去头孢替坦二钠中杂质△2-isomer的方法 |
| CN102250125B (zh) * | 2011-05-20 | 2013-10-16 | 海南合瑞制药股份有限公司 | 一种头孢替坦的制备方法 |
| CN106478670B (zh) * | 2016-08-30 | 2018-11-20 | 济川药业集团有限公司 | 一种头孢替坦酸的新结晶及其制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1670301C3 (de) | 1967-01-05 | 1975-12-18 | Bristol-Myers Co., East Syracuse, N.Y. (V.St.A.) | 7- (Pyndylmercaptoacetamido) cephalosporansäuren, deren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE2539214A1 (de) * | 1975-09-03 | 1977-03-17 | Squibb & Sons Inc | 7-methoxythienyl- und -furyl-ureido- cephalosporine |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH527215A (de) * | 1967-04-15 | 1972-08-31 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Verfahren zur Herstellung von 3,7-disubstituierten Cephalosporinderivaten |
| AR205728A1 (es) * | 1973-11-14 | 1976-05-31 | Rhone Poulenc Sa | Procedimiento para preparar ((dihidro-5,6-oxa)-(di) tiino-1,4-il-2) acetamido)-7 cefalosporina y sus sales |
| OA05033A (fr) * | 1974-07-01 | 1980-12-31 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux dérivés de la céphalosporine et leur préparation. |
| JPS5119765A (en) * | 1974-08-09 | 1976-02-17 | Takeda Chemical Industries Ltd | Aminochiazoorujudotaino seizoho |
| JPS5530714B2 (de) * | 1974-08-22 | 1980-08-13 | ||
| US4182868A (en) * | 1974-10-29 | 1980-01-08 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 7-Methoxycephalosporin derivatives |
| US4203899A (en) * | 1974-12-19 | 1980-05-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thiazolylacetamido compounds |
| US4299829A (en) * | 1976-03-12 | 1981-11-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-Lower alkyl-7-substituted-2 or 3-cephem 4-carboxylic acid compounds |
| US4058609A (en) * | 1976-06-28 | 1977-11-15 | Smithkline Corporation | 7-Dithioacetamido cephalosporins |
| DE2824559C2 (de) * | 1977-06-10 | 1985-01-10 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd., Tokio / Tokyo | 7α-Methoxy-7β-(4-substituierte-methylen-1,3-dithietan-2-yl)-carboxamido-3-Δ↑3↑-cephem-4-carbonsäuren, Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung |
| GB1604738A (en) * | 1977-07-28 | 1981-12-16 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | 1,3-dithietane-2-carboxylic acid derivatives and the preparation thereof |
-
1978
- 1978-06-05 DE DE2824559A patent/DE2824559C2/de not_active Expired
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- 1978-06-09 ES ES470689A patent/ES470689A1/es not_active Expired
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-
1979
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-
1980
- 1980-11-19 US US06/208,298 patent/US4404373A/en not_active Ceased
-
1985
- 1985-04-25 US US06/727,233 patent/USRE32491E/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-05-02 NL NL8901120A patent/NL8901120A/nl active Search and Examination
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1670301C3 (de) | 1967-01-05 | 1975-12-18 | Bristol-Myers Co., East Syracuse, N.Y. (V.St.A.) | 7- (Pyndylmercaptoacetamido) cephalosporansäuren, deren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE2539214A1 (de) * | 1975-09-03 | 1977-03-17 | Squibb & Sons Inc | 7-methoxythienyl- und -furyl-ureido- cephalosporine |
Non-Patent Citations (6)
| Title |
|---|
| Antimicrob. Agents and Chemotherapie 18, 1980, 1-8 |
| C.R. 284, 1977, 1847-1849 |
| C.R. Sc. Paris, 284, 1977, 1847-1849 * |
| J. Antibiot. 31, 1978, 1046-1057 |
| J. Antibiotics, 31, 1978, 1046-1057 * |
| Tetrahedron, 26, 1970, 1463-1464 * |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3212900A1 (de) * | 1981-04-09 | 1982-11-25 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd., Tokyo | Cephelosporinverbindungen |
| DE3249832C2 (de) * | 1981-04-09 | 1988-12-29 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd., Tokio/Tokyo, Jp | |
| JPH05310688A (ja) * | 1990-12-21 | 1993-11-22 | Shionogi & Co Ltd | ビニルチオ酢酸誘導体 |
| JPH069471A (ja) * | 1993-03-19 | 1994-01-18 | Agency Of Ind Science & Technol | ターシャリーブチルメチルエーテルの光脱水素二量化方法 |
| JPH0713032B2 (ja) * | 1993-03-19 | 1995-02-15 | 工業技術院長 | ターシャリーブチルメチルエーテルの光脱水素二量化方法 |
| US5883247A (en) * | 1996-06-10 | 1999-03-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | Preparation of cephem and isooxacephem derivatives |
| US5919939A (en) * | 1996-06-10 | 1999-07-06 | Hoffmann-La Roche Inc. | Preparation of cephem and isooxacephem derivatives |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1103659A (en) | 1981-06-23 |
| CH648317A5 (de) | 1985-03-15 |
| US4263432A (en) | 1981-04-21 |
| DK164224C (da) | 1992-10-19 |
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