DE2728602A1 - 6-amido-penicillansaeure-ester, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate - Google Patents

6-amido-penicillansaeure-ester, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate

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DE2728602A1
DE2728602A1 DE19772728602 DE2728602A DE2728602A1 DE 2728602 A1 DE2728602 A1 DE 2728602A1 DE 19772728602 DE19772728602 DE 19772728602 DE 2728602 A DE2728602 A DE 2728602A DE 2728602 A1 DE2728602 A1 DE 2728602A1
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DE19772728602
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Harry Ferres
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Beecham Group PLC
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Beecham Group PLC
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

DIPL-CHEM. DR. ELISABETH JUNG 52ÄSS2Ä
DIPL-PHYS. DR. JÖRGEN SCH.RDEWAhN ^^^Μ
DR.-ING. GERHARD SCH M ITT-N I LSON telex**« PATENTANWÄLTE f
L 503 C (j/vdB/k) 24. Juni 1977
Case B.298
BEECHAM GROUP LIMITED, Brentford, Middlesex, Grossbritannien
" 6-Amido-penicillansäure-ester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate "
beanspruchte
Priorität : 24.Juni 1976, Grossbritannien, Nr. 26320/76
Die Erfindung betrifft neue, einen ß-Lactamring enthaltende Antibiotika und insbesondere eine neue Klasse von Estern der 6-Amido-penicillansäure, die verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften besitzen und zu antibakteriell wirksamen Penicillinen hydrolysierbar sind. Einzelne Verbindungen dieser neuen Klasse sind für eine veterinärmedizinische Anwendung brauchbar, beispielsweise bei der Behandlung von Mastitis bei Rindern und/ oder als Therapeutikum für Geflügel und Tiere, sowie beim Menschen. Einige der neuen Verbindungen werden nach einer oralen Verabreichung im Blutstrom absorbiert.
Gegenstand vorliegender Erfindung sind 6-Amido-penicillansäure-
709881/1070
ester der allgemeinen Formel I
R-f-COHB_r_i
X
co.oN (ι)
CH>^
in der
1 2
R und R gleich oder verschieden und Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5τ oder 6-gliedrigen Ring bilden,
Z einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, der substituiert sein kann,
X ein Wasserstoffatom, die Amino-, Carboxy-, Phenoxycarbonyl- oder Indanylgruppe oder einen Alkoxycarbonyl- oder Alkylphenox; carbonylrest darstellt und
R für einen Phenylrest, der mit Halogenatomen oder Hydroxylgr· pen substituiert sein kann, für einen gegebenenfalls mit Alke;: resten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierten Phenoxyresu oder für die 2- oder 3-Thienyl-, Pyridyl- oder Tetrazolylgrupp. steht oder in der der Rest
R-CHX- einen Phenyl- oder Naphthylrest, die durch Alkoxyreste r/ 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, oder die Isoxazolylgruppe darstellt, weichletztere durch Halogenatomen
709881/1OiO
- und/ Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen roder eine gegebenenfalls
durch gleiche oder verschiedene Halogenatome substituierte Phenyl-
gruppe substituiert sein kann,
und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.
Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I können sich am Stickstoffatom im Esterrest oder - wenn X die Aminogruppe bedeutet - an diesem Aminostickstoffatom bilden. Beispiele geeigneter Säureadditionssalze sind anorganische Salze, wie Sulfate, Nitrate, Phosphate und Borate, ferner Hydrohalogenide, wie Hydrochloride, Hydrobromide und Hydro;) odide, und organische Säureadditionssalze, wie Acetate, Oxalate, Tartrate, Maleate, Citrate, Succinate, Benzoate, Ascorbate, Nethansulfonate, p-Toluolsulfonate und Trifluoracetate.
Ein bevorzugtes Säureadditionssalz ist das Hydrojodid.
1 2 Beispiele geeigneter Alkylreste fUr die Reste R und R sind die Methyl-, Äthyl-, n- und Isopropyl- und die n-, iso-, sek,- und tert.-Butylgruppe.
1 2 Vorzugsweise sind die Bedeutungen von R und R gleich und
1 2 Methyl- oder Äthylgruppen. Wenn die Reste R und R einen heterocyclischen Ring vervollständigen, bestehen sie vorzugsweise aus einer Alkylenkette, die gegebenenfalls durch Sauerstoff- und/oder Stickstoffatome unterbrochen ist. Beispiele derartiger Ringe sind :
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-O
- N H-R5
(wobei R ein Wasserstoffatom oder ein AlkyIrest 1st).
Der zweiwertige Rest Z kann beispielsweise ein Alkylen- oder Alkenylenrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen sein, die gegebenenfalls durch Halogenatome oder durch Alkyl- oder,Alkoxyreste mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind. Beispiele für den Rest Z sind die Propylen-, Butylen-, Propenylen-, Butenylen- und die Butadienylengruppe. Vorzugsweise bildet der Rest Z zusammen mit den beiden Kohlenstoffatomen, an die der Rest Z gebunden ist, einen 6-gliedrigen Ring.
Spezielle Beispiele für die Seitenkette R.CHX.CONH- geraäss vorliegender Erfindung sind die 2- oder 3-Thienyl-acetamido-, .4-Pyridyl-acetamido-, 2-Amino-p-hydroxyphenyl-acetamido-, 1 -Tetrazolyl-acetamido-, 2,6-Dimethoxy-benz-amido-, !J-Phenyl-S-methyl-A-isoxazolyl-carbonylamino-, 3-(2·,6· -Dichlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolyl-carbonylamino-, 3-(2·-Chlor-6·- tluor-phenyl)-5-methyl-4-isoxazolyl-carbonylamino-, 2-Carboxyphenyl-acetamido-, 2-Phenoxycarbonyl-phenyl-acetamido- und die 2-Carboxythien-2-yl-acetamido-Gruppe.
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Vorzugsweise ist die R.CHX.CONH-Gruppe die Phenylacetamido-, 2-Aminophenyl-acetamido-, 2-Amino-p-hydroxyphenyl-acetamido-, 2,6-Dimethoxy-benz-amido- oder die 3-(2'-Chlor-phenyl)-S-methyl-^isoxazolyl-carbonylamino-Gruppe.
Spezielle Verbindungen der allgemeinen Formel I sind :
Benzyl-amido-penicillansäure-(2-N,N-dimethylamine)-cyclohexanyl-ester-hydrojodid;
2, e-Dimethoxy-benzamido-penicillansäure- (2-N, N-dimethylamino) cyclohexanyl-ester-hydrojodid und
3-(2'-Chlor-phenyl)-5-methyl-isoxazolyl-4-carboxamido-penicillansäure-( 2-N,N-dimethylamino J-cyclohexanyl-ester-hydrojodid.
Die erfindungsgemässen Ester können durch Verestern der Carboxylgruppe der entsprechenden Penicillansäure hergestellt werden.
Gegenstand vorliegender Erfindung ist demnach auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel V
CH.
(V)
oder deren veresterungsiähiges reaktionsfähiges Derivat, wobei
R und X die bei der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
HO
CH
Z (VI)
CH
oder mit deren veresterungsfähigem reaktionsfähigem Derivat, wobei Z, R1 und R2 die bei der aiii
nen Bedeutungen besitzen, umsetzt.
1 2
wobei Z, R und R die bei der allgemeinen Formel I angegebe-
Der in bezug auf die allgemeinen Formeln V und VI verwendete Ausdruck "veresterungsfähiges reaktionsfähiges Derivat" bedeutet solche Derivate, die beim Reagieren miteinander an einer Kondensation mit der anschliessenden Bildung einer Ester bindung teilnehmen:
- C
CH-N I Z
R1 -
R2
Aus der Literatur sind zahlreiche Veresterungsverfahren unter Verwendung der unterschiedlichsten Kombinationen von veresterungsfähigen reaktionsfähigen Derivaten bekannt. Beispielsweise
Al
kann man die vorstehend beschriebene Veresterung dadurch erreichen, dass man einen aktivierten Ester der allgemeinen Formel V mit einem Alkohol der allgemeinen Formel VI umsetzt. Bevorzugte aktivierte Estergruppen sind gemischte Anhydride, doch sind andere aktivierte Estergruppen Säurehalogenide, beispielsweise Säurechloride, sowie reaktionsfähige Zwischenverbindungen, die mit Carbodiimiden oder Carbonyldiimidazolen gebildet worden sind.
Gegebenenfalls kann eine Verbindung der allgemeinen Formel V oder deren Salz, vorzugsweise deren Natrium-, Kalium- oder Triäthylammoniumsalz, mit einem Halogenid, einem Alkylsulfonylester, wie dem Methansulfonylester, oder einem Arylsulfonylester, beispielsweise dem p-Toluolsulfonylester, einer Verbindung der allgemeinen Formel VI umgesetzt werden.
Diese Umsetzung wird gewöhnlich in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt.
Wenn die Seitenkette einer Verbindung der allgemeinen Formel V eine reaktionsfähige Gruppe enthält, wie eine freie Amino-, Hydroxyl- oder Carboxygruppe, sollte diese Gruppe vorzugsweise vor der Veresterung geschützt werden. Derartige geschützte Gruppen sollen durch genügend milde Verfahren abspaltbar sein, um eine Zerstörung des Moleküls an der Estergruppe oder an dem ß-Lactam-Ring zu vermeiden.
Hydroxylgruppen können nach an sich bekannten Verfahren geschützt werden, beispielsweise durch eine Verätherung oder
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Acylierung, und eine Carboxylgruppe kann man durch Verestern schützen.
Bespiele geschützter Aminogruppen sind protonierte Aminogruppen (NH5 +), die nach der Acylierung durch einfaches Neutralisieren in die freie Aminogruppe umgewandelt werden können, ferner die Benzyloxy-carbonylamino-Gruppe oder eine substituierte Benzyloxy-carbonylamino-Gruppe, die anschliessend durch katalytisches Hydrieren in die NH2-GrUpPe umgewandelt werden kann, sowie zahlreiche andere Gruppen, die nach der Acylierung auf Grund einer Hydrolyse mit schwacher Säure die Aminogruppe erzeugen, wie die tert.-Butyloxy-carbonyl-Gruppe, die man durch Behandeln mit Trifluoressigsäure, Chlorwasserstoffsäure oder mit p-Toluolsulfonsäure abspalten kann.
Ein anderes Beispiel einer geschützten Aminogruppe, die anschliessend durch eine Hydrolyse mit einer schwachen Säure in die NH2-GrUpPe umgewandelt werden kann, ist eine Gruppe der allgemeinen Formel VlI
(γΐΙ>
RB
in der R. ein Alkyl-, Aralkyl- oder Arylrest ist,
Rj, einen Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Aralkoxy- oder einen Aryloxyrest bedeutet und
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Rp ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Aralkyl- oder Arylrest darstellt oder wobei Rq zusammen mit einem der beiden Reste R. oder Rß einen carbocyclischen Ring bildet.
Ein weiteres Beispiel einer geschützten Aminogruppe, die nach der N-Acylierung in die NH2-GrUpPe umgewandelt werden kann, ist die Azidogruppe. In diesem Falle kann die schliessliche Umwandlung in die NH2-Gruppe entweder durch eine katalytische Hydrierung oder durch eine elektrolytische Reduktion erfolgen.
Gegebenenfalls kann die Aminogruppe als Nitrogruppe vorliegen, die später durch Reduzieren in die Aminogruppe umgewandelt wird. Eine andere Aminoschutzgruppe ist die ß,ß,ß-Trichlor-äthoxycarbonylamino-Gruppe, die mittels Reduktion mit Zink in Essigsäure abgespalten werden kann.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen besteht in der N-Acylierung eines entsprechenden 6-Amino-penicillansäure-Esters.
Nach einer weiteren Ausführungsform bildet demzufolge einen Gegenstand vorliegender Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII
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- 40 - A* CH,
H2H
-CH.
COO
(VIII)
R1-
CH
CH
oder deren am Stickstoffatom geschütztes Derivat mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Verbindung der allgemeinen Formel IX
R-CH- CO.OH X
(IX)
in der R und X die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen und bei denen reaktionsfähige Gruppen geschützt sein können, umsetzt und gegebenenfalls anschliessend die Schutzgruppen in der Seitenkette und auch die N-Schutzgruppen abspaltet.
Beispiele von "N-geschUtzten Derivaten" von Verbindungen der allgemeinen Formel VIII sind die N-Silyl-Derivate und die N-phosphorylierten Derivate.
Der Ausdruck "N-Silyl-Derivat" einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII bedeutet ein Produkt der Reaktion der Aminogruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII mit einem Silylierungsmittel, wie einem Halogensilan oder einem Silazan der nachstehenden Formeln :
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L3 Si U; L2 Si U2; L3
Si
L3 Si NH Si L3; L3 Si.NH.COL? L3 Si. NH.CO.NH.Si L3T L NH.CO.NH.Si L3; LC.OSi L3.
NSi-L3
in denen U ein Halogenatom ist und die zahlreichen Reste L gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoffatome oder Alkyl-, Alkoxy-, Aryl- oder Aralkylreste bedeuten. Bevorzugte Silylierungsmittel sind Silylchloride, insbesondere Trimethylchlorsilan und Dimethyl-dichlorsilan.
Der Ausdruck "N-phosphorylierte Derivate" einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII bedeutet Verbindungen, bei denen die 6-Aminogruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII substituiert ist mit einer Gruppe der allgemeinen Formel
- P-Ra Rb
in der R ein Alkyl-, Halogenalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkoxy-, Halogenalkoxy-, Aryloxy-, Aralkoxy- oder Dialkylaminorest ist und Rb die gleiche Bedeutung wie R& hat oder ein Halogenatom bedeutet, oder in der die Reste Ra und R^ zusammen einen Ring bilden.
Bei dem vorgenannten Verfahren wird ein reaktionsfähiges Derivat einer Verbindung der allgemeinen Formel IX eingesetzt. Die Wahl des reaktionsfähigen Derivats wird natürlich von der chemischen Art der Substituenten der Säure beeinflusst.
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Beispiele geeigneter Derivate der Säure der allgemeinen Formel IX sind Säurehalogenide, vorzugsweise das Säurechlorid oder -bromid. Eine Acylierung mit einem Säurehalogenid kann in Gegenwart eines Säurebindemittels, beispielsweise eines tertiären Amins, wie Triäthylamin oder Dimethylanilin, einer anorganischen Base, wie Calciumcarbonat oder Natriumbicarbonat, oder eines Oxirans, das bei der Acylierung freigesetzten Halogenwasserstoff bindet, erfolgen. Das Oxiran ist vorzugsweise ein 1,2-Alkylenoxid mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Äthylenoxid oder Propylenoxid. Die Acylierung unter Verwendung eines Säurehalogenids kann bei Temperaturen von -5O°C bis +5O0C, vorzugsweise von -200C bis +300C, in einem wässrigen oder einem nichtwässrigen Medium, wie wässrigem Aceton, Äthylacetat, Dimethylacetamid, Dimethylformamid, Acetonitril, Dichlormethan, 1,2-Dichloräthan oder deren Gemischen durchgeführt werden. Gegebenenfalls kann man die Reaktion in einer instabilen Emulsion eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels, insbesondere eines aliphatischen Esters oder Ketons, wie Methylisobutylketon oder Butylacetat, durchführen.
Das Säurehalogenid kann durch Umsetzen einer Säure der allgemeinen Formel IX oder deren Salz mit einem Halogenierungsmittel, wie Chlorierungs- oder Bromierungsmittel, beispielsweise Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid oder Oxalylchlorid, hergestellt werden.
Gegebenenfalls kann das N-Acylierungsderivat der Säure der allgemeinen Formel IX ein symmetrisches oder gemischtes Anhydrid sein. Beispiele gemischten AnhydrJ.de jgind Alkoxyameisensäure-
anhydride oder Anhydride mit beispielsweise Carbonsäuremonoestern, Trimethylessigsäure, Thioessigsäure, Diphenylessigsäure, Benzoesäure, Phosphorsäuren (wie phosphoriger oder Phosphorsäure ), Schwefelsäure oder aliphatischen oder aromatischen SuIfonsäuren (wie p-Toluolsulfonsäure). Die gemischten oder die symmetrischen Anhydride können in situ erzeugt werden. Beispielsweise kann man ein gemischtes Anhydrid unter Verwendung von N-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-1,2-dihydrochinolin gewinnen. Wenn ein symmetrisches Anhydrid eingesetzt wird, kann die Umsetzung in Gegenwart von 2,4-Lutidin als Katalysator durchgeführt werden.
Andere N-acylierende Derivate einer Säure der allgemeinen Formel IX sind Säureazide oder aktivierte Ester, wie Ester mit 2-Mercapto-pyridin, Cyanmethanol, p-Nitrophenol, 2,4-Dinitrophenol, Thiophenol, Halogenphenol (einschliesslich Pentachlorphenol), Methoxyphenol oder 8-Hydroxy-chinolin, des weiteren Amide, wie N-Acyl-saccharine oder N-Acyl-phthalimide , oder auch Alkyliden-iminoester, die durch Umsetzen einer Säure der allgemeinen Formel IX mit einem Oxim hergestellt worden sind.
Einige aktivierte Ester, beispielsweise die mit 1-Hydroxybenztriazol oder mit N-Hydroxy-succinimid gebildeten Ester, können in situ durch Umsetzen einer Säure mit der entsprechenden Hydroxyverbindung in Gegenwart eines Carbodiimide, vorzugsweise Dicyclohexylcarbodiimid, hergestellt werden.
Andere reaktionsfähige N-acylierende Derivate einer Säure der allgemeinen Formel IX sind reaktionsfähige Zwischenprodukte,
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die durch ein Umsetzen in situ mit einem Kondensationsmittel gebildet worden sind, wie einem Carbodiimid, beispielsweise Nttf-Diäthyl-, -dipropyl- oder -diisopropyl-carbodiimid, N.N'-Di-cyclohexyl-carbodiimid oder N-Äthyl-N1- r -dimethylamino-propyl-carbodiimid, ferner einer geeigneten Carbonylverbindung, wie N,N'-Carbonyldiimidazol oder Ν,Ν'-Carbonylditriazol, des weiterem einem Isoxazoliniumsalz, wie dem N-Äthyl-5-phenyl-isoxazolinium-3-sulfonat oder N-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazolinium-perchlorat, oder schliesslich einem N-Alkoxycarbonyl-Z-alkoxy-i^-dihydrochinolin, wie N-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-1,2-dihydrochinolin. Andere Kondensationsmittel umfassen Lewis-Säuren, beispielsweise BBr, - CgHg, oder ein Phosphorsäure-Kondensationsmittel, wie Diäthylphosphorylcyanid. Die Kondensation wird vorzugsweise in einem organischen Reaktionsmedium, beispielsweise in Methylenchlorid, Dimethylformamid, Acetonitril, einem Alkohol, in Benzol, Dioxan oder Tetrahydrofuran, durchgeführt.
Ein drittes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I besteht darin, dass man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der die R.CHX.CONH-Seitenkette diejenige eines natürlich vorkommenden Penicillins darstellt* unter Bildung einer Iminobindung am 6-Stickstoffatom reagieren lässt,
b) die erhaltene Verbindung zur Einführung des Restes der allgemeinen Formel QRf am Iminokohlenstoffatom, in der
Q ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom ist und
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Rf einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest mit 5 bis 14 Kohlenstoffatomen bedeutet, unter Bildung eines Iminoäthers, Iminothioäthers oder Amidins(wenn Q ein Sauerstoff-, Schwefel- bzw. N-Atom bedeutet) reagieren lässt,
c) die erhaltene Verbindung mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Säure der allgemeinen Formel IX umsetzt,
d) das Reaktionsprodukt mit Wasser oder einem Alkohol behandelt und
c) gegebenenfalls anschliessend erhaltene Schutzgruppen in der Seitenkette abspaltet.
Einen weiteren Gegenstand vorliegender Erfindung bilden Arzneipräparate, die einen 6-Amido-penicillansäure-Ester der allgemeinen Formel I gegebenenfalls zusammen mit pharmakologisch verträglichen Trägermaterialien, Verdünnungsmitteln und/oder Excipientien sowie gegebenenfalls weitere Wirkstoffe enthalten.
Die Arzneipräparate können zur Verabreichung auf beliebigem Wege formuliert und zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Die Anwendung kann lokal oder auf oralem oder parenteralem Wege erfolgen. Die Arzneipräparate können in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Granulaten, Lutschbonbons, Kremes oder flüssigen Zubereitungen, wie oralen oder sterilen parenteralen Lösungen oder Suspensionen, vorliegen.
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Tabletten oder Kapseln für eine orale Verabreichung können in Form von Einzeldosierungen vorliegen und übliche Excipientien enthalten, wie Bindemittel, beispielsweise Sirup, Akaziengummi, Gelatine, Sorbit, Traganth oder Polyvinyl-pyrrolidon, ferner Füllstoffe, wie Lactose, Zucker, Maisstärke, CaIciumphosphat, Sorbit oder Glycerin, des weiteren Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Talkum, Polyäthylenglykol oder Siliciumdioxid, weiterhin Zerfallhilfsmittel, wie Kartoffelstärke, oder schliesslich pharmakologisch unbedenkliche Netzmittel, wie Natriumlaurylsulfat. Die Tabletten können nach Methoden, die in der üblichen pharmazeutischen Praxis an sich bekannt sind, überzogen sein. Orale flüssige Zubereitungen können in Form von wässrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elexieren, vorliegen, oder sie können als Trockenprodukte zur Rekonstituierung mit Wasser oder anderen geeigneten Vehikeln vor Gebrauch angeboten werden. Derartige flüssige Zubereitungen können übliche Zusatzstoffe, wie Suspensionsmittel, beispielsweise Sorbit, Sirup, Methylcellulose, Glucosesirup, Gelatine, Hydroxyäthylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder gehärtete Speiseöle, Emulgiermittel, beispielsweise Lecithin, Sorbitan-monooleat oder Akaziengummi, des weiteren nichtwässrige Vehikel, die Speiseöle umfassen können, beispielsweise Mandelöl, fraktioniertes Kokosnussöl, ölige Ester, wie von Glycerin, Propylenglykol oder Äthanol, -ferner Konservierungsmittel, beispielsweise p-Hydroxy-benzoesäure-methylester oder -propylester oder Sorbinsäure, sowie gegebenenfalls übliche Geschmackskorregentien oder Farbstoffe, enthalten.
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Suppositorien enthalten übliche Suppositorien-Grundbasen, wie Kakaobutter oder andere Glyceride.
Für eine parenterale Verabreichung werden flüssige Einzeldosen unter Verwendung der Verbindungen und eines sterilen Vehikels hergestellt, wobei Wasser bevorzugt wird. Je nach dem verwendeten Vehikel oder der angewendeten Konzentration kann die Verbindung entweder suspendiert oder gelöst in dem Vehikel vorliegen. Bei der Herstellung von Lösungen kann die Verbindung in Wasser für Injektionszwecke gelöst oder durch Filtrieren sterilisiert werden, bevor ein Abfüllen in geeignete Fläschchen oder Ampullen und ein Verschliessen erfolgt. Vorteilhafterweise können in dem Vehikel Adjuvantien, wie Lokalanästhetika, Konservierungsstoffe und/oder Puffersubstanzen gelöst sein. Um die Stabilität zu erhöhen, können die Arzneimittel nach dem Abfüllen in Fläschchen oder Ampullen gefroren werden und das Wasser kann unter vermindertem Druck entfernt werden. Das trockene, lyophilisierte Pulver wird dann in einem
Fläschchen oder einer Ampulle eingesiegelt, dem ein Fläsch-
mit Wasser
chen oder eine Ampulle / für Injektionszwecke zur Rekonstituierung der Flüssigkeit vor deren Verwendung beigefügt wird. Parenterale Suspensionen werden praktisch in der gleichen Weise hergestellt, mit der Massgabe, dass die Verbindung in einem Vehikel suspendiert anstatt gelöst wird, und dass die Sterilisierung nicht mit einer Filtration verbunden wird. Die Sterilisierung der Verbindung kann durch Einwirken von Äthylenoxid vor dem Suspendieren in dem sterilen Vehikel erfolgen. Vorzugsweise wird bei den Präparaten zur Erleichterung einer
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gleichmässigen Verteilung der Verbindung eine grenzflächenaktive Verbindung oder ein Netzmittel mitverwendet.
Die pharmazeutischen und/oder veterinärmedizinischen Präparate können 0,1 bis 99 Gewichtsprozent, vorzugsweise 10 bis 60 Gewichtsprozent Aktivsubstanz, je nach der Verabreichungsmethode, enthalten. Wenn die Präparate aus Einzeldosierungen bestehen, enthält jede Dosis vorzugsweise 50 bis 500 mg Aktivsubstanz. Bei einer Behandlung von erwachsenen Menschen liegt die angewendete Tagesdosis bei 100 bis 3000 mg, beispielsweise bei 1500 mg, je nach dem Verabreichungsweg und der Häufigkeit der Verabreichung.
Die Ester der allgemeinen Formel I können der einzige Wirkstoff in den Arzneipräparaten vorliegender Erfindung sein oder auch in Kombination mit anderen Antibiotika verwendet werden. Vorteilhafterweise enthalten die Arzneipräparate vorliegender Erfindung auch eine Verbindung der allgemeinen Formel XI
.π>
(χι)
in der B ein Wasserstoffatom oder die Hydroxylgruppe ist, oder deren pharmakologisch verträgliche Salze oder Ester.
Vorzugsweise ist die Verbindung der allgemeinen Formel XI die Clavulansäure der Formel XII
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=O-
Η-ί
CH2OH
C (XII)
oder deren pharmakolgisches Salz oder Ester.
Die Herstellung dieser Verbindungen ist in den BE-PS 827 926 und 836 652 sowie in der DT-OS 26 16 088 beschrieben.
Es ist ersichtlich, dass die Seitenkette der Ester der allgemeinen Formel I mindestens ein potentiell asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalt« Gegenstand vorliegender Erfindung sind deshalb auch alle möglichen Epimere der Verbindung der allgemeinen Formel I sowie deren Gemische.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Allgemeines Verfahren, das in allen Fällen zur Herstellung der 6-Amido-penicillansäure-ester der allgemeinen Formel I gemäss den Beispielen 1 bis 3 angewendet worden ist.
0,01 Mol eines Penicillinsalzes wird bei -10 bis -15°C in 75 ml wasserfreiem Methylendichlorid suspendiert· und mit 1,36 g (0,01 Mol) Chlorameisensäure-isobutylester und 2 bis 3 Tropfen Pyridin behandelt. Nach 20-minütigem Rühren bei -10 bis -15°C wird das Reaktionsgemisch auf -200C gekühlt und filtriert. Dann fügt man 0,01 Mol eines Aminoalkohol in 25 ml Methylen-
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Chlorid zu dem Filtrat hinzu und hält während der Zugabe die Temperatur bei -1O°C. Ohne äussere Kühlung setzt man dann das Rühren 2 bis 3 Stunden fort. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels löst man den erhaltenen öligen Rückstand in 100 ml Äthylacetat und wäscht die Lösung zweimal mit Je 100 ml Wasser. Dann trocknet man die Lösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft sie zu einem öl ein. Zur Herstellung des Hydrojodidsalzes des Penicillinesters bildet man bei 00C eine Lösung der öligen freien Base in etwa 2 ml Essigsäure und 10 bis 15 ml Wasser und behandelt diese Lösung mit einer Lösung von 2,0 g Natriumiodid in 1 ml Wasser. Nach 15-minütigem Rühren bei O0C fällt eine gummiartige Substanz aus, die nach dem Abfiltrieren mit Wasser gewaschen und in 10 bis 15 ml Methylendichlorid gelöst wird. Die Lösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, auf etwa ein Fünftel des Volumens eingeengt und unter Rühren bei O0C mit wasserfreien Diäthyläther versetzt. Die gewünschte Verbindung fällt als weisses Hydrojodidsalz in Form eines amorphen Pulvers aus.
Beispiel 1
Benzylamido-penicillansäure-(2-N,N-dimethylamino)-cyclohexanyl-ester-hydrojodid.
Grössenordnung des Ansatzes: 0,01 Mol. Ausbeute: 2,71 g (= 46 Prozent der Theorie).
IR-Spektrum:
(KBr) « 3400 (breit), 1778, 1742, 1663, 1510, 1300,
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1255, 1202 und 1184 cm"1.
NMR-Spektrum in 32
6 « 1,48 (s) und 1,63 (s) (geminale Dimethylgruppen); 1,0 bis
2.3 ((CH2)4); 2,75 (d) (N(CH3)2; 3,58 (Phenyl-CH2); 4,48 (s) und 4,77 (s) (C3-PrOtOn1 äquimolares Gemisch der Isomeren);
5.4 bis 5,7 (m) (ß-Lactamprotonen); 7,30 (m) (C6H5) und 8,85 (d) (CONH).
Biochromat0gramm (Butanol/Äthanol/Wasser): R. * 0,74.
Beispiel 2
2, ö-Dimethoxy-benzamido-penicillansäure- (2-N, N-dimethylamino) cyclohexanyl-ester-hydrojodid.
Grössenordnung des Ansatzes: 0,01 molar. Ausbeute: 2,78 g (= 44 Prozent der Theorie). IR-Spektrum:
β 340° (breit)» 1775, 1738, 1660, 1592, 1470, 1252 und 1104 cm""1.
NMR-Spektrum in Deuterochloroform :
σ * 1,62 (s) und 1,73 (s) (geminale Dimethylgruppen); 1,0 bis 2,7 ((CH2J4)); 2,89 (s) (N(CH3J2); 7,85 (s) (2 χ OCH3); 4,69 (s) und 5,29 (s) (C3-PrOtOn, äquimolares Gemisch der Iso meren); 5,6 bis 6,1 (m) (ß-Lactam-Protonen); 6,61 (d) und 7,34 (m) (C6H3); 8,6 (breit) (CONH).
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Biochromatogramm (Butanol/Äthanol/Wasser) : Rf = 0,83.
Beispiel 3
3-(2'-Chlor-phenyl)-5-methyl-isoxazolyl-4-carboxamidopenicillansäure-(2-N,N-dimethylamino)-cyclohexanyl-esterhydrojodid.
Grössenordnung des Ansatzes: 0,01 molar. Ausbeute: 2,82 g (» 37 Prozent der Theorie). Pp. 142 bis 144°C (Zersetzung).
Analyse für C27H34ClJN4O5S :
CHNS Prozent berechnet: 47,1 5,0 8,1 4,7 gefunden: 48,2 4,9 8,1 5,1
IR-Spektrum:
max
und 1187 cm .
(Dreit)» 1780» 1743» 1665» 1598, 1505, 1202
NMR-Spektrum ln( CD, )2S0 :
ο - 1,46 (s) und 1,53 (s)(geminale Dimethylgruppen); 1,0 bis 2,3 (4 χ CH2); 8,67 (s) (CH3); 8,69 (s) (N(CH3J2); 3,0 bis 4,0 (2 χ CH); 4,35 (s) und 4,67 (s) (C3-PrOtOn, äquimolares Gemisch der Isomeren); 5,4 bis 5,8 (ß-Lactam-Protonen); 7,57 (m) (C6H4); 8,45 (d) (CONH).
Biochromatogramm (Butanol/Äthanol/Wasser): Rf « 0,74.
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■Μ&ί

Claims (10)

  1. Patentansprüche 1. 6-Amido-penicillansäure-ester der allgemeinen Formel (I)
    /^l^r
    in der
    1 2
    R und R gleich oder verschieden und Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden,
    Z einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, der substituiert sein kann,
    X ein Wasserstoffatom, die Amino-, Carboxy-, Phenoxycarbonyl- oder Indanylgruppe oder einen Alkoxycarbonyl- oder Alkylphenoxycarbonylrest darstellt und
    R für einen Phenylrest, der mit Halogenatomen oder Hydroxylgruppen substituiert sein kann, für einen gegebenenfalls mit Alkoxyresten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierten Phenoxyrest oder für die 2- oder 3-Thienyl-, Pyridyl- oder Tetrazolylgruppe steht oder in der der Rest
    R-CHX- einen Phenyl- oder Naphthylrest, die durch Alkoxyreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, oder die Isoxazolylgruppe darstellt, weichletztere durch Halogenatome,
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    OfHGINAL INSPECTtD
    * J47iJ/ Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomerrfoder eine gegebenenfalls
    durch gleiche oder verschiedene Halogenatome substituierte Phenyl·
    gruppe substituiert sein kann, -
    und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.
  2. 2. Ester nach Anspruch 1, bei denen der Rest Z zusammen mit den beiden Kohlenstoffatomen, an die er gebunden ist, einen 6-gliedrigen Ring bildet.
  3. 3. Ester nach den Ansprüchen 1 oder 2, bei denen beide Reste
    1 2
    R und R Methylgruppen sind.
  4. 4. Ester nach einem der vorstehenden Ansprüche, bei denen die R.CHX.CONH-Seitenkette die Phenyl-acetamido-, 2-Aminophenylacetamido-, 2-Amino-p-hydroxy-phenyl-acetamido-, 2,6—Dimethoxy -benz-amido- oder die 3-(2'-Chlor-phenyl)-5-methyl-4-isoxazolyl-carbonylamino-gruppe ist.
  5. 5. Benzylamido-penicillansäure- (2-N, N-dimethylamino)-cyclohexanyl-ester.
  6. 6. 2, e-Dimethoxy-benzamido-penicillansäure- ( 2-N, N-dimethylamino )-cyclohexanyl-ester.
  7. 7. 3-(2'-Chlor-phenylJ-S-methyl-isoxazolyl-A-carboxamidopenicillansäure-(2-N,N-dimethylamino)-c yclohexanyl-ester.
  8. 8. Verfahren zur Herstellung eines 6-Amido-penicillansäureesters der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch I, dadurch
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    gekennzeichnet, dass man
    a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (V)
    CH.
    R-CH-X
    J-
    (V)
    oder deren veresterungsfähiges reaktionsfähiges Derivat, in der R und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI)
    HO.
    R1 -
    (VI)
    oder deren veresterungsiShiges reaktionsfähiges Derivat, in der Z, R1 und R2 die in / Sitzen, umsetzt oder
    1 2
    Z, R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen be-
    b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (VIII)
    CH-,
    CH,
    CO.
    CH
    (VIII)
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    oder deren am Stickstoffatom geschütztes Derivat mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Verbindung der allgemeinen Formel (IX)
    R-CH- CO.OH (IX)
    in der R und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und wobei Jede reaktionsfähige Gruppe geschützt sein kann, umsetzt und danach vorhandene Schutzgruppen in der Seitenkette und am Stickstoffatom abspaltet oder
    c) eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der die R.CHX.CONH-Seitenkette die Seitenkette eines natürlich vorkommenden Penicillins ist, unter Bildung einer Iminobindung am 6-Aminoatom umsetzt, die erhaltene Verbindung zur Einführung des allgemeinen Restes QRf am Iminokohlenstoffatom, in der Q ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom ist und Rf einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest mit 5 bis 14 Kohlenstoffatomen bedeutet, unter Bildung eines Iminoäthers, eines Iminothioäthers oder eines Amidins (je nachdem, ob Q ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom ist), reagieren lässt, die erhaltene Verbindung mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Säure der allgemeinen Formel (IX) umsetzt, das Produkt mit Wasser oder einem Alkohol behandelt und danach gegebenenfalls Schutzgruppen in der Seitenkette abspaltet.
  9. 9* Arzneipräparate, enthaltend einen 6-Amido-penicillansäure-
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    ester oder dessen pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz und gegebenenfalls pharmakologisch verträgliche Trägerstoffe, Verdünnungsmittel und/oder Excipientien, sowie gegebenenfalls weitere Wirkstoffe.
  10. 10. Arzneipräparate nach Anspruch 9, gekennzeichnet durch einen zusätzlichen Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel (XI)
    H.CHB
    J N
    CO2H
    in der B ein Wasserstoffatom oder die Hydroxylgruppe ist, oder deren pharmakologisch verträgliche Salze oder Ester als weiteren Wirkstoff.
    709881/1020 ORIGINAL INSPECTED
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