CH641466A5

CH641466A5 - Verfahren zur herstellung eines penicillinesters.

Info

Publication number: CH641466A5
Application number: CH762281A
Authority: CH
Inventors: Harry Ferres
Original assignee: Beecham Group Ltd
Priority date: 1976-06-24
Filing date: 1981-11-27
Publication date: 1984-02-29
Also published as: AU2646877A; GB1578730A; DE2728602A1; CH641808A5; FR2355846A1; US4081546A; DK280277A; IE45293L; NZ184399A; FR2355846B1; NL7707027A; CH626623A5; AU513843B2; IE45293B1

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von ß-Lactamantibiotika und insbesondere von Penicillinestern, die verbesserte pharmacokinetische Eigenschaften haben und die zu dem antibakteriell aktiven Penicillin hydro-60 lysiert werden. Einzelne Verbindungen dieser Klasse sind für Veterinärzwecke geeignet, z.B. zur Behandlung von Mastitis beim Vieh und/oder als therapeutische Mittel für Geflügel und Tiere, einschliesslich des Menschen, einige Verbindungen werden bei oraler Verabreichung im Blutstrom absor-65 biert.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines Penicillinesters der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes desselben:

641466

CH.

R - CE

I

X

- CONH-

-R

CO.I

\

CH-^

CK^

(I)

worin R1 und R2 dieselben oder verschieden sind und eine Ci-6-AIkylgruppe oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, Z einen gegebenenfalls substituierten, linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest, X Wasserstoff, Amino, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Alkylpheno-xycarbonyl oder Indanyl, R Phenyl, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder Halogen substituiert ist, Phenoxy, das gegebenenfalls durch Ci-6-Alkyl, 2- oder 3-Thienyl, Pyridyl, Tetrazolyl substituiert ist, oder die Gruppe R-CHX Phenyl oder Napthyl, die gegebenenfalls durch Ci-6-Alkoxy substituiert sind oder Isoxazolyl, das gegebenenfalls durch Halogen, Ci-(>-Alkyl oder durch gegebenenfalls Halogen enthaltendes Phenyl substituiert ist, bedeuten, mit der Massgabe, dass die Gruppe R-CHX- verschieden von der entsprechenden Gruppe eines natürlichen Penicillins ist.

Säureadditionssalze der Verbindung der Formel I können am Stickstoffatom, am Esterrest oder am Stickstoffatom, wenn X Amino ist, gebildet werden. Geeignete Säureadditionssalze sind beispielsweise anorganische Salze wie das Sulfat, Nitrat, Phosphat und Borat, Hydrohalogeniden wie das Hydrochlorid, Hydrobromid und Hydrojodid und organische Säureadditionssalze wie das Acetat, Oxalat, Tartrat, Maleat, Citrat, Succinat, Benzoat, Ascorbat, Methansul-fonat, p-Toluolsulfonat und Trifluoracetat.

Ein bevorzugtes Säureadditionssalz ist das Hydrojodid. Beispiele von geeigneten Alkylgruppen für R1 und R2 sind Methyl, Äthyl, n- und iso-Propyl und n-, iso-, sek.- und tert.-Butyl. Bevorzugt sind R1 und R2 dieselben und zwar beide Methyl- oder Äthylgruppen. Wenn Rl und R2 einen heterocy-clischen Ring bilden, enthalten sie vorzugsweise eine Alky-lenkette, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom unterbrochen ist. Geeignete Ringe sind die folgenden:

-N

O-O O5 •

-O

worin R5 Wasserstoff oder Alkyl ist.

Die zweiwertige Gruppe Z kann beispielsweise eine C2-C5-Alkylen- oder Alkenylengruppe sein, die gegebenenfalls durch C1-C6-Alkyl, Ci-Cö-Alkoxy oder Halogen substituiert ist. Beispiel von Z sind Propylen, Butylen, Propenylen, Buten ylen und Butadienylen. Die Gruppe Z bildet bevorzugt zusammen mit den zwei Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden ist, einen 6-gliedrigen Ring.

R1-N/'

k2

Beispiele der Seitenkettengruppe R-CHX-CONH- sind 2-oder 3-Thienylacetamido, 4-Pyridylacetamido, 2-Amino-p-hydroxyphenylacetamido, 1 -Tetrazolylacetamido, 20 2,6-Dimethoxybenzamido, 3-Phenyl-5-methyl-4-isoxazolyl-carbonylamino, 3-(2' ,6' -Dichlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazol-ylcarbonylamino, 3-(2'-Chlor-6'-fluorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolylcarbonylamino, 2-Carboxyphenylacetamido, 2-Phenoxycarbonylphenylacetamido, 2-Carboxythien-2-2s ylacetamido. Bevorzugt ist die Gruppe R-CHX-CONH-, 2-Aminophenylacetamido, 2-Amino-p-hydroxyphenylacet-amido, 2,6-Dimethoxybenzamido oder 3-(2'-Chlorphenyl)-

5-methyl-4-isoxazolyl-carbonylamino.

Spezielle Verbindungen, die unter die Formel I fallen, sind 30 die folgenden:

2-N,N-Dimethylaminocyclohexanyl-benzylamido-penicil-lanat-hydrojodid;

2-N,N-Dimethylaminocyclohexanyl-2,6-dimethoxy-benza-35 mido-penicillanat-hydrojodid;

2-N,N-Dimethylaminocyclohexanyl-3-(2'-chlorphenyl)-5-methyl-isoxazolyl-4-carboxamido-penicillanat-hydrojodid.

Die erfindungsgemässen Verfahren zur Herstellung der 40 Verbindungen der Formel I sind in den Ansprüchen 1 und 2 beschrieben.

In den erfindungsgemässen Verfahren dienen die Verbindungen der Formel I, deren Seitenketten diejenigen von natürlichem Penicillin sind, als Ausgangsstoffe. Es handelt 45 sich dabei um solche, die an der Carbonylgruppe, die an die

6-Aminogruppe gebunden ist, den 2-Pentenyl-, Benzyl-, 4-Hydroxybenzyl- oder n-Heptylrest aufweisen.

Beim Verfahren wird ein funktionelles Derivat einer Säure R-CHX-COOH (IX) verwendet. Die Reaktivität desselben so wird selbstverständlich durch die chemische Natur der Sub-stituenten der Säure beeinflusst.

Geeignete Derivate der Säure (IX) sind Säurehalogenide, vorzugsweise Säurechloride oder Bromide. Die Acylierung mit einem Säurehalogenid kann in Gegenwart eines säure-55 bindenden Mittels wie beispielsweise eines tertiären Amins (wie Triäthylamin oder Dimethylanilin), einer anorganischen Base (wie Kalziumcarbonat oder Natriumbicarbonat) oder einem Oxiran durchgeführt werden, die den Wert der Reaktion gebildeten Halogenwasserstoff binden. Das Oxiran ist 60 vorzugsweise ein (Ci-6-l,2-Alkylenoxid, wie Äthylenoxid oder Propylenoxid. Die Acylierung unter Verwendung eines Säurehalogenids kann in einem Temperaturbereich von —50 bis + 50°C, vorzugsweise -20 bis +30°C, in einem wässrigen oder nicht wässrigen Medium wie in wässrigem Aceton, 65 Äthylacetat, Dimethylacetamid, Dimethylformamid, Aceto-nitril, Dichlormethan, 1,2-Dichloräthan oder Mischungen derselben durchgeführt werden. Andererseits kann die Reaktion in einer unstabilen Emulsion eines mit Wasser nicht

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mischbaren Lösungsmittel, insbesondere einem aliphatischen Ester oder Keton, wie Methyl, Isobutyl, Keton oder Butylacetat durchgeführt werden.

Das Säurehalogenid kann durch Umsetzung der Säure IX oder eines Salzes derselben mit einem Halogenierungsmittel (d.h. Chlorierungsmittel oder Bromierungsmittel), wie Phos-phorpentachlorid, Thionylchlorid oder Oxalylchlorid durchgeführt werden.

Das N-Acylierungsderivat der Säure IX kann ein symmetrisches oder gemischtes Anhydrid sein. Geeignete gemischte Anhydride sind Alkoxyameinsensäureanhydride oder Anhydride mit beispielsweise Carbonsäuremonoestern, Trimethyl-essigsäure, Thioessigsäure, Diphenylessigsäure, Benzoesäure, Phosphorsäuren (wie Phosphor- oder phosphorige Säure), Schwefelsäure oder aliphatische oder aromatische Sulfonsäuren (wie p-Toluolsulfonsäure). Die gemischten oder symmetrischen Anhydride können in vitro erzeugt werden. Beispielsweise kann ein gemischtes Anhydrid unter Verwendung von N-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-l,2-dihydro-chinolin erzeugt werden. Wird ein symmetrisches Anhydrid verwendet, kann die Reaktion in Gegenwart von 2,4-Lutidin als Katalysator durchgeführt werden.

Andere N-Acylierungsderivate der Säure IX sind das Säu-reazid, oder aktivierte Ester wie Ester mit 2-Mercapto-pyridin, Cyanomethanol, p-Nitrophenol, 2,4-Dinitrophenol, Thiophenol, Halogenphenol, einschliesslich Pentachlor-phenol-monomethoxyphenol oder 8-Hydroxychinolin, oder Amide wie N-Acylsaccharine oder N-Acylnaphthalinimide, oder ein Alkylideniminoester, hergestellt durch Umsetzung der Säure IX mit einem Oxim.

Einige der aktivierten Ester, z.B. die Ester, die durch Umsetzung von 1-Hydroxybenztriazol oder N-Hydroxysuc-cinimid hergestellt werden, können in situ durch Umsetzung der Säure mit der betreffenden Hydroxyverbindung in Gegenwart eines Carbodiimids, vorzugsweise Dicyclohexyl-carbodiimid, hergestellt werden. Andere reaktive N-Acylierungsderivate der Säure IX sind die reaktiven Zwischenprodukte, die gebildet werden durch Umsetzung in situ mit einem Kondensationsmittel wie einem Carbodiimid, beispielsweise N,N-Diäthyl-, Dipropyl- oder Diisopropylcarbo-diimid, N,N-di-CyclohexyIcarbodiimid oder N-Äthyl-N'-y-dimethylamino-propylcarbodiimid, einer geeigneten Carbon-ylverbindung, z.B. N,N'-CarbonyIdiimidazol, oder N,N'-Carbonylditriazol, einem Isoxazoliniumsalz, beispielsweise N-Äthyl-5-phenylisooxazolinium-3-sulfonat oder N-t-Butyl-5-methylisoxazolinium-perchlorat oder einem N-Alkoxycar-bonyl-2-alkoxy-l,2-dihydrochinolin, wie beispielsweise N-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-1,2-dihydrochinolin. Andere Kondensationsmittel sind Lewis-Säuren (beispielsweise NNb-CóHó) oder ein Phosphorsäure-Kondensationsmittel wie Diäthylphosphorylcyanid. Die Kondensation wird vorzugsweise in einem organischen Reaktionsmedium durchgeführt, beispielsweise in Methylenchlorid, Dimethylformamid, Acetonitril, Alkohol, Benzol, Dioxan oder Tetrahy-drofuran.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten antibiotischen Verbindungen können zur Anwendung beim Menschen oder in der Veterinärmedizin in jeder geeigneten Weise formuliert werden, in Analogie zu anderen Antibiotika.

Die Präparate können für eine orale, topische oder parenterale Anwendung formuliert werden. Sie können in Form von Tabletten, Kapseln, Pudern, als Granulat, Pastillen, Cremes oder flüssigen Zubereitungen, wie oralen, sterilen oder parenteralen Lösungen oder Suspensionen.

Tabletten oder Kapseln für die orale Anwendung können in Dosierungseinheiten vorliegen, und können übliche Exzi-pientien enthalten, wie Bindemittel, z.B. Sirup, Acacia, Gelatine, Sorbitol, Tragacanth oder Polyvinylpyrolidon; Füllmittel wie beispielsweise Lactose, Zucker, Maisstärke, Kalziumphosphat, Sorbitol oder Glycerin; Tablettierungsmittel, z.B. Magnesiumstearat, Talk, Polyäthylenglycol oder Silici-umdioxid; Disintegrierungsmittel, z.B. Kartoffelstärke; oder annehmbare Netzmittel, wie Natriumlaurylsulfat. Die Tabletten können nach bekannten Verfahren überzogen sein, gemäss der üblichen pharmazeutischen Praxis. Orale flüssige Zubereitungen können beispielsweise in Form von wässrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirups oder Elixiers vorliegen oder können als ein trockenes Produkt zur Aufschlämmung mit Wasser oder anderen geeigneten Mitteln vor dem Gebrauch formuliert werden. Derartige flüssige Zubereitungen können übliche Additive enthalten, wie Suspendierungsmittel, z.B. Sorbitol, Methylcellu-lose, Glucosesirup, Gelatine, Hydroxyäthylcellulose, Carb-oxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder hydrierte essbare Fette, Emulgierungsmittel, z.B. Lecithin, Sorbitanmo-nooleat oder Acacia; nicht-wässrige Trägerstoffe (die auch essbare Öle einschliessen können), z.B. Mandelöl, fraktioniertes Kokosnussöl, ölige Ester wie Glycerin, Propylen-glykol oder Äthylalkohol; Schutzmittel, z.B. Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure und gewünsch-tenfalls übliche Geschmacks- oder Farbstoffe.

Suppositorien können übliche Grundstoffe, z.B. Kakaobutter oder andere Glyceride enthalten.

Für die parenterale Verabreichung werden flüssige Dosierungseinheiten unter Verwendung der Verbindung und einem sterilen Träger, vorzugsweise Wasser, hergestellt. Die Verbindung kann in Abhängigkeit von dem Trägerstoff und der angewandten Konzentration entweder suspendiert oder gelöst werden. Zur Herstellung von Lösungen kann die Verbindung in einem für die Injektion geeignetem Wasser gelöst werden und wird dann vor dem Einfüllen in geeignete Ampullen filtriert und sterilisiert und sodann versiegelt. Vorteilhafterweise können in dem Trägerstoff weitere Mittel wie lokale Anästhetika, Schutzmittel und Puffer gelöst werden. Um die Stabilität zu erhöhen, kann die Zubereitung vor dem Einfüllen in die Ampulle eingefroren und das Wasser im Vakuum entfernt werden. Das trocken lyophylisierte Pulver wird dann in der Ampulle versiegelt und eine weitere Ampulle zur Injektion kann beigefügt werden, um die Flüssigkeit vor Gebrauch herzustellen. Parenterale Suspensionen werden im wesentlichen in derselben Weise hergestellt mit der Ausnahme, dass die Verbindung in dem Trägerstoff suspendiert wird anstelle einer Lösung und dass die Sterilisation nicht durch Filtration erfolgen kann. Die Verbindung kann durch Einwirkung von Äthylenoxid vor dem Suspendieren in den sterilen Träger sterilisiert werden. Um eine gleichmässige Verteilung der Verbindung zu erleichtern, wird vorteilhafterweise ein oberflächenaktives oder Netzmittel zugefügt.

Die Zubereitungen können ab 0,1 Gew.-%, vorzugsweise 10 bis 60 Gew.-%, der Aktivsubstanz enthalten, abhängig von der Art der Verabreichung. Liegt das Präparat in einer Dosierungseinheit vor, so sollte jede Einheit etwa 50 bis 500 mg der aktiven Substanz enthalten. Die Dosierung für den Erwachsenen liegt vorzugsweise im Bereich von etwa 100 bis 3000 mg pro Tag, z.B. 1500 mg pro Tag, in Abhängigkeit von der Art und der Häufigkeit der Verabreichung.

Die Ester der Formel I können das einzige therapeutische Mittel in der Zubereitung sein oder es kann eine Kombination mit anderen Antibiotika vorliegen. Vorteilhafterweise enthält das Präparat auch eine Verbindung der Formel XI oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein Ester derselben:

4

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5

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CH.CH2B

(XI)

,CH20H

(XII)

worin B Wasserstoff oder Hydroxyl ist.

Vorzugsweise ist die Verbindung der Formel XI die Clavulansäure der Formel XII oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein Ester derselben:

Die Herstellung dieser Verbindungen ist beschrieben in den belgischen Patenten Nr. 827 926,836 652 und in der deut-io sehen DOS Nr. 2 616 088.

Es wird darauf hingewiesen, dass die Seitenkette der Ester der Formel I eine oder mehrere potentiell asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten kann. Das erfindungsgemässe Verfahren schliesst daher alle möglichen Epimeren von Verls bindungen der Formel I und Mischungen derselben ein.

B

Claims

641466 2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung eines Penicillinesters der Formel I

R - <j33 - CON» X

(I)

oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes desselben, worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind und eine Ci-6-Alkylgruppe oder R1 und R2zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, Z ein gegebenenfalls substituiertes, lineares, oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes zweiwertiges Kohlenwasserstoffradikal, X Wasserstoff, Amino, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Alkyl-phenoxycarbonyl oder Indanyl, R Phenyl, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder Halogen substituiert ist, Phenoxy, das gegebenenfalls durch Ci-6-Alkoxy, 2- oder 3-Thienyl, Pyridyl, Tetrazolyl substituiert ist, oder die Gruppe R-CHX Phenyl, oder Napthyl, die gegebenenfalls durch Ci-6-Alkoxy substituiert sind oder Isoxazolyl, das gegebenenfalls durch Halogen, Ci-6-Alkyl oder durch gegebenenfalls Halogen enthaltendes Phenyl substituiert ist, bedeuten mit der Massgabe, dass die Gruppe R-CHX- verschieden von der entsprechenden Gruppe eines natürlichen Penicillins ist, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel I, in der die Seitenkette R-CHX-CONH- die Seitenkette von natürlichem Penicillin ist, zur entsprechenden Verbindung mit einer Iminobindung am 6-Aminoatom umgelagert, die erhaltene Verbindung mit einer am Iminokohlenstoffatom die Gruppe QRf einführenden Verbindung behandelt wird, wobei Q Sauerstoff oder Schwefel und Rf eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei ein Iminoäther bzw. ein Iminothioäther gebildet wird und diesen mit einem funktionellen Derivat einer Säure der Formel IX

20 R-CHX-COOH

IX

worin X und R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, umgesetzt und mit Wasser oder einem Alkohol behandelt wird, und anschliessend gegebenenfalls eingeführte

25 Blockierungsgruppen in der Seitenkette entfernt werden.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe Z zusammen mit den zwei Kohlenstoffatomen an die sie gebunden ist, einen 6-gliedrigen Ring bildet.

30 4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R2 beide Methyl sind.
5. Verfahren nach Anspruch 1,3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Seitenkettengruppe R-CHX-CONH-, 2-Amino-phenyl-acetamido, 2-Amino-p-hydroxyphenyl-

35 acetamido, 2,6-Dimethoxybenz-amido oder 3-(2'-Chlor-phenyl)-5-methyl-4-isoxazolylcarbonylamino ist.
6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe Z zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden ist, einen 6-gliedrigen Ring bildet.

40 7. Verfahren nach Anspruch 2 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R2 beide Methyl sind.
8. Verfahren nach Anspruch 2,6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Seitenkettengruppe R-CHX-CONH-, 2-Amino-phenyl-acetamido, 2-Amino-p-hydroxyphenyl-ace-

45 tamido, 2,6-Dimethoxybenz-amido oder 3-(2'-Chlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolylcarbonylamino ist.

R-CHX-COOH

IX

worin R und X wie oben definiert sind, umgesetzt und mit Wasser oder einem Alkohol behandelt wird, und anschliessend, gegebenenfalls eingeführte Blockierungsgruppen in der Seitenkette entfernt werden.
2. Verfahren zur Herstellung eines Penicillinesters der Formel I, worin R1, R2, Z, X und R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel I, in der die Seitenkette R-CHX-CONH die Seitenkette von natürlichem Penicillin ist, zu einer entsprechenden Verbindung mit einer Iminobindung am 6-Aminoatom umgelagert, die erhaltene Verbindung mit einer am Iminokohlenstoffatom die Gruppe -NH-Rf einführenden Verbindung behandelt wird, wobei Rf die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, und das gebildete Amidin mit einem funktionellen Derivat einer Säure der Formel IX

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