DE2831031A1 - Penicillansaeureester, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate - Google Patents

Penicillansaeureester, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate

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DE2831031A1
DE2831031A1 DE19782831031 DE2831031A DE2831031A1 DE 2831031 A1 DE2831031 A1 DE 2831031A1 DE 19782831031 DE19782831031 DE 19782831031 DE 2831031 A DE2831031 A DE 2831031A DE 2831031 A1 DE2831031 A1 DE 2831031A1
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DE
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acid
ester
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radical
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DE19782831031
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Harry Ferres
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Beecham Group PLC
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
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    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

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Description

Brentford, Middlesex (Grossbritannien)
Penicillansäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate
beanspruchte Priorität:
14. Juli 1977 - Grossbritannien - Nr. 29583/77
Die Erfindung betrifft Penicillansäureester, die sich von dem als Nafcillin bekannten Penicillin ableiten und die": nach oraler Verabreichung im Blutstrom absorbiert und zum antibakteriellen Stammpenicillin der Formel I hydrolysiert werden.
(D
809885/0873
- zr-
Gegenstand der Erfindung sind somit Penicillansäureester der Formel II und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze
CO-NH-
CO.0 - A
(ID
in der A ein Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, der
1 2 mit 1 oder 2 Resten der Formel-NR R und gegebenenfalls mit mindestens einem Methyl- oder Sthylrest substituiert ist, wobei R und R gleich oder verschieden sind und Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden.
Geeignete Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel II sind z.B. anorganische Salze, wie das Sulfat, Nitrat, Phosphat, oder Borat, Hydrohalogenide, wie das Hydrochlorid oder Hydrojodid, und organische Säureadditionssalze, wie das Acetat, Oxalat, Tartrat, Maleat, Citrat, Succinat, Benzoat, Ascorbat, Methansulfonat, p-Toluolsulfonat und Trifluoracetat. Als Säureadditionssalz bevorzugt ist das Hydrobromid.
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- -3—
Für A in Formel II bevorzugt ist ein Alkylenrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, insbesondere ein Äthylenrest, der mit einem
1 2
Rest der Formel -NR R substituiert ist.
1 2
Für R und R geeignet sind der Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl- und tert.-Butyl-
1 2
rest. Vorzugsweise sind R und R gleich und bedeuten Methyloder Äthylreste.
1 2
Bilden R und R einen heterocyclischen Ring, so enthalten sie vorzugsweise eine Alkylenkette, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom unterbrochen ist; z.B. entstehen dann Ringe der folgenden Formeln
-u -o - N N-R
- N O
wobei R ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest ist.
Spezielle Beispiele für erfindungsgemässe Verbindungen der Formel II sind:
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- A—
Nafcillin-dimethylaminoäthylester, dessen Hydrojodid, Hydrobromid und Hydrochlorid;
Nafcillin-diäthylaminoäthy!ester, dessen Hydrojodid, Hydrobromid und Hydrochlorid;
Nafcillin-4-methylpiperazin-i-äthylester, dessen Hydrojodid, Hydrobromid und Hydrochlorid.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel II,das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel I oder deren reaktives veresterndes Derivat mit einer Verbindung der Formel III oder deren reaktivem veresterndem Derivat umsetzt
HO-A (III)
in der A ein Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist,
1 2
der mit 1 oder 2 Resten der Formel -NR R und gegebenenfalls mit mindestens einem Methyl- oder Äthylrest substituiert ist,
1 2
wobei R und R gleich oder verschieden sind und Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden.
.Der Ausdruck "reaktives veresterndes Derivat" bedeutet hier Derivate der Verbindungen der Formel I oder III, die miteinander zu einer Esterbindung der Formel
- CO - O - A
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reagieren. Diese Veresterung kann auf verschiedene bekannte Weisen durchgeführt werden, z.B. kann man einen aktivierten Nafcillin-ester mit dem Alkohol der Formel III umsetzen. Bevorzugte aktivierte Estergruppen sind gemischte Anhydride, jedoch sind auch Säurehalogenide, wie das Säurechlorid, oder reaktive Zwischenverbindungen, die man durch Umsetzen mit einem Carbodiimid oder Carbonyldiimidazol erhält, geeignet.
Man kann aber auch Nafcillin oder dessen Salz, vorzugsweise das Natrium- oder Kaliumsalz, mit einem Halogenid, einem Alkylsulfonylester (z.B. Methansulfony!ester) oder Arylsulfonyl ester (z.B4 p-Toluolsulfony!ester) der Formel III umsetzen.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel II kann man aber auch durch N-Acylierung des entsprechenden veresterten 6-Aminopenams herstellen. Zu diesem Zweck setzt man eine Verbindung der Formel IV oder deren N-geschütztes Derivat
CH3
"CH3
CO-O
(IV)
- A
in der A wie in Formel II definiert ist, mit einem reaktiven N-acylierenden Derivat einer Verbindung der Formel V um
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-CO - OH (V)
Da der substituierte Aminoesterrest der Verbindung der Formel II leicht hydrolysierbar ist, sollte diese Reaktion in einem wasserfreien Medium durchgeführt werden.
Beispiele für N-geschützte Derivate der Verbindungen der Formel IV sind N-Silyl-Derivate und N-phosphorylierte Derivate.
Der Ausdruck "N-SiIy1-Derivat" einer Verbindung der Formel IV bedeutet hier das Produkt aus der Reaktion der Aminogruppe der Verbindung der Formel IV mit einem Silylierungsmittel, wie einem Halogensilan oder Silazan der Formeln
L3 Si U; L2 Si U3; L3 Si NL3;
L3 Si NH Si L3; L3 Si.NH,COL; L3 Si. NH.CO.NH.Si L3;
L NH.CO.NH.Si L3; LC.OSi L3.
NSiL3
in denen ü ein Halogenatom und L gleich oder verschieden ist und jeweils Wasserstoffatome, Alkyl-, Alkoxy-, Aryl- oder Arylalkylreste bedeutet. Bevorzugte Silylierungsmittel sind Silylchloride, insbesondere Trimethylchlorsilan und Dimethyldichlor-
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JtO
silan.
Der Ausdruck "N-phosphorylierte Derivate" der Verbindung der Formel IV bedeutet hier Verbindungen, in denen die Aminogruppe mit einem Rest der Formel
substituiert ist, in der R und R, Alkyl-, Halogenalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Alkoxy-, Halogenalkoxy-, Aryloxy-, Aryl-
alkyloxy- oder Dialkylaminoreste sind, R zusätzlich ein Halogen-
atom bedeuten kann oder R und R, zusammen einen Ring bilden.
Geeignete N-acylierende Derivate der Säure der Formel V sind Säurehalogenide, vorzugsweise das Säurechlorid oder -bromid.
Das Säurehalogenid kann durch Umsetzen der Säure der Formel V oder deren Salz mit einem Halogenierungsmittel, wie einem Chlorierungs- oder Bromierungsmittel, z.B. Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid oder Oxalylchlorid, hergestellt werden. Das N-acylierende Derivat der Säure der Formel V kann aber auch ein symmetrisches oder gemischtes Anhydrid sein. Geeignete gemischte Anhydride sind Alkoxyameisensäureanhydride oder Anhydride mit z.B. Kohlensäuremonoester, Trimethylessigsäure, Thioessigsäure, Diphenylessigsäure, Benzoesäure, Phosphorsäuren (wie Phosphorsäure oder phosphorige Säure), Schwefelsäure, aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäuren (wie p-Toluolsulfonsäure). Die gemischten oder symmetrischen Anhydride können in situ hergestellt v/erden, z.B. bei einem gemischten
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Anhydrid unter Verwendung von N-Äthoxycarbonyl-2-Hthoxy-i ,2-dihydrochinolin. Bei einem symmetrischen Anhydrid kann man die Reaktion in Gegenwart von 2,4-Lutidin als Katalysator durchführen.
Weitere N-acylierende Derivate der Säure der Formel V sind das Säureazid oder aktivierte Ester, wie Ester mit 2-Mercaptopyridin, Cyanomethanol, p-Nitrophenol, 2,4-Dinitrophenol, Thiophenol, Halogenphenol, wie Pentachlorphenol, Monomethoxyphenol oder 8-Hydroxychinolin, Amide, wie N-Acy!saccharine oder N-Acy!phthalimide, oder ein Alkylideniminoester, hergestellt durch Umsetzen der Säure der Formel V mit einem Oxim.
Einige aktivierte Ester, z.B. der Ester mit 1-Hydroxybenztriazol oder N-Hydroxysuccinimid, können in situ hergestellt werden durch Umsetzen der Säure mit der entsprechenden Hydroxylverbindung in Gegenwart eines Carbodiimids, vorzugsweise Dicyclohexylcärboäiimid.
Andere reaktive N-acylierende Derivate der Säure der Formel V sind reaktive Zwischenprodukte, die durch Umsetzen in situ mit einem Kondensationsmittel entstehen, wie einem Carbodiimid, z.B. Ν,Ν-Diäthyl-, -Dipropyl- oder -Diisopropylcarbodiimid, Ν,Ν'-Di-cyclohexylcarbodiimid oder N-Äthyl-N1- V-dimethylaminopropylcarbodiimid, einer geeigneten Carbonylverbindung, z.B. N,N'-Garbonyldiimidazol oder N,N'-Carbonylditriazol, einem Isoxazoliniumsalz, z.B. li-Äthyl-5-phenylisoxazoliniura-3-sulfonat oder N-tert.-Butyl-isoxazoliniumperchlorat, einem N-
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Alkoxycarbonyl-2-alkoxy-i,2-dihydrochinolin, wie N-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-1,2-dihydrochinolin. Andere Kondensationsmittel sind Lewis-Säuren, z.B. BBr-C^H.,, oder ein Phosphorsäure-
ό ob
Kondensationsmittel, wie Diäthylphosphorylcyanid. Die Kondensation erfolgt vorzugsweise in einem organischen Reaktionsmedium, z.B. in Methylenchlorid, Dimetiyliormamid, Acetonitril, einem Alkohol, Benzol, Dioxan oder Tetrahydrofuran.
Ein drittes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel II ist dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der Formel VI
R .
f S
(VI)
<y
CH,
CO.0 - A
in der R ein organischer Acylrest, vorzugsweise eines natürlichvorkommenden Penicillins, und A wie in Formel II definiert ist, unter Bildung einer Iminobindung am 6-Stickstoffatom reagieren lässt,
b) die erhaltene Verbindung zur Einführung des Restes der Formel QRf am Iminokohlenstoffatom, in der Q ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom ist und R- einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einen Arylalkylrest mit 5 bis 14 Kohlenstoffatomen bedeutet, unter Bildung eines Iminoäthers, Iminothioäthers oder Amidins (wenn Q ein Sauerstoff-, Schwefel-
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/3
bzw. Stickstoffatom bedeutet) reagieren lässt,
c) die erhaltene Verbindung mit dem reaktiven Derivat der Säure der Formel V umsetzt und
d) das Reaktionsprodukt mit Wasser oder einem Alkohol behandelt.
Die Erfindung betrifft ferner Arzneipräparate, die durch einen Gehalt an einem Penxcxllansaureester der Formel II oder dessen Säureadditionssalz in Kombination mit pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln gekennzeichnet sind.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können auf jede Art verabreicht' werden , z.B. oral, lokal oder parenteral.
Erfindungsgemässe Arzneipräparate liegen z.B. in Form von Tabletten, Kapseln, Pulver, Granulat, Lutschbonbons oder als flüssige Präparate vor, wie steriler Lösungen oder Suspensionen für die orale oder parenterale Verabreichung.
Tabletten und Kapseln für die orale Verabreichung können als Einzeldosen vorliegen und enthalten auch herkömmliche Hilfsmittel, wie Bindemittel, z.B. Sirup, Gummi arabicum, Gelatine, Sorbit, Tracanth oder Polyvinylpyrrolidon, Füllstoffe, z.B. Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin, Gleitmittel, z.B. Magnesiumstearat, Talcum, Polyäthylenglykol oder Kieselgel, Zerfallhilfsmittel, z.B. Kartoffelsärke, und Anfeuchtemittel, wie Natriumlaurylsulfat. Die Tabletten können in herkömmlicher Weise überzogen sein.
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AH-
Orale flüssige Präparate sind z.B. wässrige oder ölige Suspensionen, Lösungen, Sirupe oder Elixiere oder auch Trockenpräparate, die mit Wasser oder einem anderen geeigneten Trägermödium vor der Verwendung zubereitet werden. Diese Flüssigpräparate können herkömmliche Zusatzstoffe enthalten, wie Suspendierhilfsmittel, z.B. Sorbit, Sirup, Methylcellulose, Glukosesirup, Gelatine, Hydroxyäthy!cellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel und hydrierte Speisefette, Emulgiermittel, wie Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummi arabicum, nicht wässrige Verdünnungsmittel (das können auch Speisefette sein), z.B. Mandelöl, fraktioniertes Kokosnussöl, ölige Ester, wie von Glycerin, Propylenglykol oder Äthylalkohol, Konservierungsmittel, z.B. p-Hydroxybenzoesäure-methylester oder -propy!ester oder Sorbinsäure, und gegebenenfalls Geschmacks- oder Farbstoffe.
Suppositorien enthalten die üblichen Hilfsstoffe, wie Kakaobutter oder andere Glyceride.
Erfindungsgemässe Arzneipräparate für die parenterale Verabreichung enthalten den Wirkstoff als Einzeldosis und ein steriles Trägermedium vorzugsweise Wasser. Je nach Trägermedium
und verwendeter Konzentration kann ein Wirkstoff entweder suspendiert oder gelöst sein. Bei der Herstellung von Lösungen wird die erfindungsgemässe Verbindung in für Injektionen geeignetem Wasser gelöst und durch Filtrieren sterilisiert, bevor die Lösung in eine geeignete Flasche oder Ampulle eingefüllt und verschlossen wird. Zweckmässigerweise setzt man
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der Lösung Hilfsstoffe zu, wie ein lokales Anästhetikum, Κοητ servierungsmittel und puffernde Substanzen. Um die Stabilität zu erhöhen, kann das erfindungsgemässe Präparat nach dem Abfüllen in die Flasche eingefroren und das Wasser unter vermindertem Druck entfernt werden. Das trockene lyophilisierte Pulver wird in der Flasche eingeschlossen und von einer Flasche
des mit Wasser für Injektionen, zur Zuberei±ung / Pulvers vor der
Verwendung, begleitet.
Parenterale Suspensionen werden entsprechend hergestellt mit dem Unterschied, dass die erfindungsgemässe Verbindung in dem Trägermedium suspendiert und nicht gelöst wird und dass die Sterilisation nicht durch Filtrieren erfolgen kann. Die erfindungsgemässe Verbindung wird vor dem Suspendieren in dem sterilen Verdünnungsmittel durch Behandeln mit Äthylenoxid sterilisiert.
Günstigerweise setzt man der Suspension ein Netzmittel öder Anfeuchtemittel zu, um die einheitliche Verteilung der Verbindung zu gewährleisten.
Je nach Verabreichungsart enthalten die erfindungsgemässen Arzneipräparate 0,1., vorzugsweise 10 bis 60 Gewichtsprozent, Wirkstoff. Bei Einzeldosen beträgt die Menge an Wirkstoff vorzugsweise Bis 500 mg. Die Dosierung für Erwachsene beträgt im allgemeinen je nach Art und Häufigkeit der Verabreichung 100 bis 3000 mg Wirkstoff, z.B. 1500 ng, je Tag.
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- 43"-
Die erfindungsgemässen Arzneipräparate können die Verbindungen der Formel II als einzigen Wirkstoff oder aber eine Kombination mit anderen Antibiotika enthalten. Günstigerweise enthalten die Arzneipräparate noch eine Verbindung der Formel VII, deren pharmakologisch verträgliche Salze oder Ester
I VCH·
in der B ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe ist.
Vorzugsweise enthalten die erfindungsgemässen Arzneipräparate zusätzlich Clavulansäure der Formel VIII oder deren pharmakologisch verträgliche Salze oder Ester
(VIII)
Die Herstellung dieser Verbindungen ist in den BE-PSen 827 und 836 652 sowie in der DE-OS 2 616 088 beschrieben.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
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Allgemeine Verfahrensweise zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen der Beispiele 1 bis 4
ä) Freie Basen
1,13 g (2,5 mMol) 6-(2-Äthoxy-1-naphthamido)-penicillansäurenatriumsalz-monohydrat werden in 20 ml trockenem Methylendichlorid bei 0°C suspendiert und mit 0,3 ml (2 mMol) Pivaloylchlorid und 2 bis 3 Tropfen Pyridin versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 0°C gerührt, dann auf einmal mit 2,3 mMol des jeweiligen Aminoalkohole versetzt. Das Gemisch wird ohne Kühlung von aussen v/eitere 6 Stunden gerührt. Nicht umgesetztes Penicillin wird durch dreimaliges Extrahieren mit je 25 ml Wasser entfernt.
b) Hydrojodide
Die Reaktionslösung wird mit 1 ml Eisessig, 10 ml Wasser und 0,5 g Natriumjodid 5 Minuten lang geschüttelt. Die wässrige Phase wird verworfen, die organische Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Methylendichlorid wird unter vermindertem Druck entfernt, man erhält ein Öl, das in einem Minimum an Äthylacetat gelöst und bei 0 C zur Kristallisation stehengelassen.wird. Bei nicht erfolgter Kristallisation wird die Äthylacetatlösung unter vermindertem Druck eingeengt und langsam zu Ligroin (Siedebereich 40 bis 60°C) tropfenweise zugegeben. Man erhält das Penicillinester-hydrojodid als amorphen Feststoff.
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Ai
c) Hydrobromide
Diese Salze werden wie die Hydrojodid hergestellt, mit dem Unterschied, dass anstelle von Natriumjodid Natriumbromid verwendet wird.
d) Hydrochloride
Die ölige freie Penicillinester-Base wird in Äthylacetat gelöst, bei O C gerührt und mit 1 Äquivalent Hydrochlorid in Isopropanol tropfenweise versetzt. Das Hydrochlorid fällt als amorphes Pulver aus.
Allgemeine Formel für die Verbindungen der Beispiele 1 bis 4:
(IX)
ONH-
:00H
Beispieli
a) 6-(2-Äthoxy-1-napthamido)-penicillansäure-3-(2-N,N-dimethylaminoäthyl)-ester-hydrojodid
R = -CH3CH2NMe2 . HJ
Dieses Produkt erhält man als weissen amorphen Feststoff in 35prozentiger Ausbeute aus 2-Dimethylaminoäthanol.
8 09885/0873
-J ,(KBr): 3400 (breit), 1780, 1750, 1660, 1510, 1245 und
IUclX
815 cm"1.
)^S07: 1,38 (t) und 4,24 (q, CH-CH-), 1,51 (s) und 1,62 (s, gem-Methyl), 2,62 (s, NMe3), 3,16 (m) und 4,36 (m, CH2CH2) 4,47 (s, C3-PrOtOn), 5,80 (m, ß-Lactam, XNH+), 7,35 bis 8,15 (m, aromatische Protonen), 9,21 (m, CONHX). x mit D.O austauschbar
Biochromatogramm (Butanol/Äthanol/Wasser) Rf =0,90.
b) 6-(2-Äthoxy-1-naphthamido)-penicillansäure-S-(2-N,N-dimethyl aminoäthyl)-ester-hydrobromid
R = -CH CH2NMe2 . HBr
Dieses Produkt erhält man als weissen amorphen Feststoff in 20prozentiger Ausbeute aus 2-Dimethylaminoäthanol. Ό (KBr): 3400 (breit), 1780, 1750, 1660, 1510, 1245 und
ΙΩ3.Χ ^
1205 cm"1.
5/TCD3)2SO/: 1,37 (t) und 4,23 (q,. CH3CH2O) , 1,50 (s) und 1,62 (s, gem-Methyl), 2,73 (s, N(CH3J2), 3,35 (m) und 4,48 (m,CH3CH2), 4,52 (s, C3-PrOtOn), 5,82 (m, ß-Lactame), 7,30 bis 8,15 (m, aromatische Protonen), 9,18 (d, CONHX), +NHX gibt eine diffuse Niederfeld-Resonanz.
Xmit D0O austauschbar
80988 5/087 3
Ho
c) 6- (2-Äthoxy-i-naphthamido) -penicillansäure-3- (2-N,N-dimethylaminoäthyl)-ester-hydrochlorid
R = -CH3CH2NMe2 . HCl
Diese Produkt erhält man als weissen amorphen Feststoff in 28prozentiger Ausbeute aus 2-Dimethylaminoäthanol.^
O5S C% H% N% Cl"%
ber.: 57f52 6,18 8,05 6,79 gef.: 56,59 6,27 8,08 6,91
-J (KBr): 3400 (breit), 1780, 1750, 1660, 1520, 1245 und
1205 cm"1.·
SZTcD3)2SO7: 1,37 (t) und 4,23 (q, CH3CH2) 1,50 (s) und 1,61
(s, gem-Methyl), 2,75 (s, N(CH3J2), 3,40 (m) und 4,50 (m, CH2CH2), 4,54 (s, C3-PrOtOn), 5,84 (m, ß-Lactame), 7,30 bis
8,15 (m, aromatische Protonen), 9,15 (d, .CONHX), +NHX gibt eine diffuse Niederfeld-Resonanz.
Kmit D3O austauschbar
Beispiel 2
6-(2-Äthoxy-1-naphthamido)-penicillansäure-3-(2-N,N-diäthylaminoäthyl)-ester-hydrojodid
Dieses Produkt erhält man als weissen kristallinen Feststoff in 39prozentiger Ausbeute aus 2-Diäthylarainoäthanol, Fp. bis 119 C (Zersetzung).
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9«
36JN3°5S ber.: C% 5 H% 5 N% 6
gef.: 50, 2 5, 8 6, 4
51, 5, 6,
"0 (KBr): 1780, 1750, 1655, 1510 und 1245 cm"1.
max )
£/TcD3)2S07: 1,25 (t) und 3,42 (m, N(CH2CH3J2) / 1/39 (t) und 4,25 (m, OCH2CH3), 1,52 (s) und 1,62 (s, gem-Dimethyl), 4,50 (s, C--Proton), 5,88 (m, ß-Lactame), 7,35 bis 8,20 (m, aromatische Protonen), 9,21 (d, CONHX).
mit D_0 austauschbar
Biochromatogramm (Butanol/Äthanol/Wasser) Rf =0,83.
B e i s ρ"i e 1 3
6-(2-Äthoxy-1-naphthamido)-penicillansäure-3-(4-methylpiperazin-1-äthyl)-ester-hydrojodid
E = -CH2CH2-N U-Ma > Hj.
Dieses Produkt erhält man als weissen kristallinen Feststoff in 58prozentiger Ausbeute aus 4-Methylpiperazin-1-äthanol.
C00H ^N/1OCSJ C% H% N% S% J~%
Zo 36 4 5
ber.: 50,2 5,6 8,4 4,8 19,O
gef.: 50,5 5,9 8,0 4,5 19,2
~J (KBr): 3420 (breit), 1780, 1740, 166Ö, 1510, 1245 und max
815 cm"1.
)2SO7: 1,32 (t) und 4^15 (q, CH3CH2) / 1 ,47 (s) und 1,58 (s, gem-Methyl), 2,68 (m), 3,11 (m) und 4,19 (t, Ring-CHO und -CH2CH2), 4,30 (s, C3-PrOtOn), 5,73 (m, ß-Lactame), 7,20 bis 8,02 (m, aromatische Protonen), 9,10 (d, CONHX),+NHX gibt eine diffuse Niederfeld-Resonanz.
809885/08T3
X mit D_O austauschbar
Biochromatogramm (Butanol/Äthanol/Wasser) Rf = 0,9.
Beispiel 4
6-(2-Äthoxy-i-naphthamido)-penicillansäure-3-Π, 3-bis-diirtethylaminopropan-2-yl)-ester-dihydrojodid (AB 20138)
R = -CH(CH2NMe2) . 2HJ
Dieses Produkt erhält man als weissen kristallinen Feststoff in 80prozentiger Ausbeute aus 1,3-Dimethylaminopropan-2-öl.
CooH._N.0cSI_ C% H% N% S% j"%
ber.: 42,1 5,1 7,0- 4,0 31,8 gef.: 42,2 5,0 6,8 4,2 32,1
-v> (KBr): 3410 (breit), 1780, 1755, 1660, 1510, 1245 und
TC el X
815 cm"1.
8/TcD3)2S07: 1,32 (t) und 4,15 (q, CH3CH2), 1,53 (2s, gem-Methyl), 2,85 (s, 2 NMe2), 3,49 (m, 2 CH2), 4,56 (s, C3-PrOtOn), 5,42 (m, CH), 5,74 (m, ß-Lactame), 7,16 bis 8,02 (m, aromatische Protonen), 9,11 (d, CONH*), 2+NHX gibt diffuse Niederfeld-Resonanzen.
mit D3O austauschbar
Pharmakologische Versuche
Hydrolyse . Einen/ / Vergleich der in-vitro-Hydrolyse-Geschwindigkeit der
Nafcillinester der Beispiele 1 bis 4 (in Form ihrer Hydrojodide) zu Nafcillin in Humanblut und in gepufferter Natriumchloridlösung als Kontrolle zeigt die Tabelle.
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Tabelle ' -20
In-vitro-Hydrolyse: Umwandlungsgeschwindigkeiten von Nafcillin-alkylaminoalkylester zu Nafcillin in Humanblut und gepufferter Natriumchloridlösung, pH 7,4. Die Substratkonzentration entspricht
100 ug/ml freiem Nafcillin; elektrophoretisches Trennverfahren.
(ix)
OOOR
Verbindung
des
Beispiels		 R Hydrolysesystem • Prozent Hydrolyse zu Nafcillin
nach Minuten·		 U5 60
Ka) -CH2CH2HMe2 . HJ 90· % Humanblut
gepufferte NaCl-Lösung
(Kontrolle)		 15 30 81
.92'		 81
100
2 rCH2CH2MEt2 . .HJ Il 62
$$ 		72
78		 39
76 		1*9
85
3 -CHgOH2-^ . \-Me · HJ Il 17
17		 30
55 		27
$$ 		29
56
4 -CH(CH2Me2)2 · 2HJ Ii Spur
19 		13
53 		87
105 		105
107
68
9U 		VO CO
CO O

Claims (10)

  1. Patentansprüche
    9Penicillansäureester der Formel II oder deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze
    (II)
    CO - NH
    CH.
    CO.O-A
    in der A ein Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist,
    1 2 der mit 1 oder 2 Resten der Formel-NR R und gegebenenfalls mit mindestens einem Methyl- oder Äthylrest substituiert ist,
    1 2
    wobei R und R gleich oder verschieden sind und Alkylreste mit 1 bis .6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten 5- oder 6-g-liedrigen heterocyclischen Ring bilden.
  2. 2. Penxcillansäureester nach Anspruch 1, Formel II, in der
    1 2 A ein Äthylenrest ist, der mit einem Rest der Formel-NR R substituiert ist.
  3. 3. Penxcillansäureester nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass R
    Äthylreste bedeuten.
    kennzeichnet, dass R und R 'gleich· sind und Methyl- oder
  4. 4. 6-(2-Äthoxy-i-naphthamido)-penicillansäure-3-(2-N,N-dimethylaminoäthyl)-ester und dessen Säureadditionssalze
    809885/0873
    ORIGINAL INSPECTED
  5. 5. 6—(2-Äthoxy-i-naphthamido)-penicillansäure-3-(2-N,N-diäthyl aminoäthyl)-ester und dessen Säureadditionssalze.
  6. 6. 6-(2-Ä*thoxy-1-naphthamido)-penicillansäure-S-(4-methylp±perazin-1-äthyl)-ester und dessen Säureadditionssalze.
  7. 7. 6-(2-Äthoxy-1-naphthamido)-penicillansäure-S-(1,3-bis-dimethylaminopropan-2-yl)-ester und dessen Säureadditionssalze. "
  8. 8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man
    a) eine Verbindung der Formel I oder deren reaktives veresterndes Derivat
    CO-NH
    (I)
    mit einer Verbindung der Formel III oder deren reaktivem veresterndem Derivat umsetzt
    HO-A
    (III)
    in der A ein Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist,
    1 2 der mit 1 oder 2 Resten der Formel-NR R und gegebenenfalls mit mindestens einem Methyl-' oder Äthylrest substituiert ist,
    1 2
    v/obei R und R gleich oder verschieden sind und Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder zusanunsn rr.it dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten
    809885/0873
    5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, oder b) eine Verbindung der Formel IV oder deren N-geschützt Derivat
    es
    CH
    CH.
    CO - O
    (IV)
    -A
    in der A wie oben definiert ist, mit einer N-acylierenden Verbindung der Formel V umsetzt.
    (V)
    CO - OH
  9. 9. Arzneipräparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 als Wirkstoff in Kombination mit üblichen pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln bzw. Trägermedien.
  10. 10. Arzneipräparate nach Anspruch 9,gekennzeichnet durch einen zusätzlichen Gehalt an Clavulansäure oder einem pharmakologisch verträglichen Salz oder Ester dieser Säure.
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