DE2824341A1 - N- eckige klammer auf 6- eckige klammer auf (aminosulfonyl)phenyl eckige klammer zu -1,2-dihydro-2-oxonicotinyl eckige klammer zu penicilline und -cephalosporine - Google Patents

N- eckige klammer auf 6- eckige klammer auf (aminosulfonyl)phenyl eckige klammer zu -1,2-dihydro-2-oxonicotinyl eckige klammer zu penicilline und -cephalosporine

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DE2824341A1 DE19782824341 DE2824341A DE2824341A1 DE 2824341 A1 DE2824341 A1 DE 2824341A1 DE 19782824341 DE19782824341 DE 19782824341 DE 2824341 A DE2824341 A DE 2824341A DE 2824341 A1 DE2824341 A1 DE 2824341A1
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Description

Deckblatt
Die Erfindung betrifft neue organische Amide vom N-[6-[(Aminosulfonyl]phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl]penicillin- und -cephalosporin-Typ, die ein breites antibakterielles Spektrum besitzen. Die Verbindungen werden hergestellt a) durch Umsetzung der freien Aminosäure des entsprechenden Penicillins oder Cephalosphorins oder des Salzes oder silylierten Derivates oder Komplexes davon mit einem reaktionsfähigen Derivat der entsprechenden N-6-[(Aminosulfonyl]phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinsäure oder b) Umsetzung der freien Aminosäure, 6-Aminopenicillansäure, 7-Aminocephalosphoransäure, 7-Amino-3-methylceph-3-em-4-carbonsäure oder einer verwandten Verbindung oder des Säuresalzes oder silylierten Derivates davon mit einem reaktionsfähigen Derivat des entsprechenden D-N-[6-[(Aminosulfonyl]phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotyl]-2-substituierten Glycins. Die Erfindung betrifft auch Arzneimittel zur Behandlung von Infektionen, die diese Verbindungen als Wirkstoff enthalten.
Die Erfindung betrifft neue chemische Verbindungen, die als pharmakologische Mittel bzw. Arzneimittel geeignet sind und Verfahren zu ihrer Herstellung. Insbesondere betrifft sie neue organische Amide der Formel
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R[tief]1 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl- oder niedere Hydroxyalkylgruppe, R[tief]2 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-, niedere Hydroxyalkyl-, Pyridyl- oder niedere Dialkylaminoalkylgruppe oder R[tief]1R[tief]2N zusammen eine 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl- oder Hydroxymethyl-1-piperidinylgruppe, R[tief]3 eine Phenyl-, 4-Hydroxyphenyl-, 2-Thienyl- oder Cyclohexa-1,4-dien-1-yl-Gruppe, R[tief]4 ein Wasserstoffatom, eine Acetoxy-, eine heterocyclische Thiogruppe, in der die heterocyclische Gruppe eine gegebenenfalls methylsubstituierte Thiadiazolyl-, Triazolyl- oder Tetrazolylgruppe ist, oder eine 1-Pyridylgruppe und R[tief]5 ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe ist, unter der Voraussetzung, dass, wenn R[tief]4 eine 1-Pyridylgruppe ist, das CO[tief]2H CO[tief]2- ist, und deren pharmakologisch verträgliche Salze.
Die bevorzugten Verbindungen sind solche, bei denen R ein Wasserstoffatom und R[tief]1 und R[tief]2 jeweils eine niedere Hydroxyalkyl- gruppe bedeuten. Besonders bevorzugte Verbindungen sind solche, bei denen R ein Wasserstoffatom, R[tief]1 und R[tief]2 jeweils eine Hydroxyäthylgruppe, R[tief]3 eine p-Hydroxyphenylgruppe ist und die R[tief]1R[tief]2NSO[tief]2-Gruppe sich in para-Stellung befindet. Der Ausdruck "niedere Alkylgruppe" bedeutet eine Kohlenwasserstoffgruppe von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Methyl-, Äthyl-, Cyclopropylgruppe usw.
Erfindungsgemäß können die oben angegebenen Amide der Formeln und deren pharmakologisch verträgliche Salze
wobei R, R[tief]1, R[tief]2, R[tief]1R[tief]2N, R[tief]3, R[tief]4 und R[tief]5 die oben angegebene Bedeutung haben, hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formeln
oder einem Säuresalz, silylierten Derivat (vorzugsweise dem disilylierten Derivat) oder Komplex (vorzugsweise dem Dimethylsulfoxid) davon, wobei R[tief]3 und R[tief]4 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Derivat einer 1,2-Dihydro-2-oxonicotinsäure der Formel oder einem Säureadditionssalz davon, wobei R, R[tief]1 und R[tief]2 die oben angegebene Bedeutung haben.
Beispiele für reaktionsfähige Derivate der 6-[(Aminosulfonyl)-phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinsäure, die zur Umsetzung geeignet sind, sind die Säurehalogenide (besonders das Säurechlorid), das Imidazolid, die gemischten Anhydride (besonders solche, die gebildet worden sind aus einem Alkylchlorformiat wie Äthylchlorformiat und Isobutylchlorformiat) und aktivierter Ester, wie der Pentachlorphenylester und N-Hydroxysuccinimidester.
Die Reaktionsteilnehmer werden üblicherweise in ungefähr äquimolaren Mengen angewandt, obwohl ein Überschuss von jeder der Komponenten (Oxonicotinsäureverbindung oder Aminosäureverbindung) gegebenenfalls angewandt werden kann. Die Reaktion kann in zahlreichen nicht reagierenden Lösungsmitteln durchgeführt werden. Wenn ein silyliertes Derivat für die Umsetzung angewandt wird, sollte das Lösungsmittel wasserfrei sein und kann u.a. ein tertiäres Amid (wie N,N-Dimethylacetamid, Dimethylformamid oder N-Methyl-2-pyrrolidinon), ein Äther (wie Dioxan, Tetrahydrofuran und 1,2-Dimethoxyäthan), ein chlorierter Kohlenwasserstoff (wie Chloroform oder Dichlormethan) oder ein Gemisch dieser Lösungsmittel sein. Neben diesen Lösungsmitteln können, wenn die Penicillin- und Cephalosporinverbindungen in Form der freien Säure oder als Salz angewandt werden, wässrige Lösungen für die Acylierung mit einem Säurehalogenid oder gemischten Anhydrid unter normalen Schotten-Baumann-Bedingungen angewandt werden. Die Dauer und die Temperatur der Reaktion sind nicht kritisch. Temperaturen im Bereich von -30 bis +30°C werden üblicherweise angewandt, wobei Reaktionszeiten im Bereich von wenigen Stunden bis zu einem Tag oder mehr erforderlich sind. Das Produkt kann auf irgendeine geeignete Weise als freie Säure oder als Salz isoliert werden durch entsprechende Einstellung des pH-Wertes.
Das reaktionsfähige Derivat 6-[(Aminosulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinsäure-Verbindungen und die Säureadditionssalze, die als Ausgangssubstanzen bei dem oben angegebenen Verfahren erforderlich sind, können hergestellt werden nach irgendeiner von verschiedenen Arbeitsweisen.
Eine 6-[(Aminosulfonyl)-phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinsäure kann mit Hilfe von Thionylchlorid umgewandelt werden in das Säurechlorid, in das gemischte Anhydrid unter Verwendung von Äthylchlorformiat, in den Pentachlorphenylester durch Veresterung mit Pentachlorphenol und in das Imidazolid durch die Umsetzung der Säure mit 1,1´-Carbonyldiimidazol.
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten silylierten Aminosäuren können hergestellt werden durch Umsetzung einer Aminosäure der Formeln
in der R[tief]3, R[tief]4 und R[tief]5 die oben angegebene Bedeutung haben oder einem Salz davon in wasserfreier Form mit 1 oder 2 Äquivalenten eines niederen Trialkylsilylchlorids in Gegenwart von Triäthylamin. Die bevorzugten Silylierungsmittel sind Trimethylsilylchlorid und Dimethyldichlorsilan. Wenn zwei Äquivalente des Silylierungsmittels angewandt werden, werden sowohl die Amino- als auch die Carboxylgruppe silyliert. Wenn ein Äquivalent angewandt wird, wird nur die Carboxylgruppe silyliert. Sowohl die mono- als auch die disilylierten Produkte sind vollständig reaktionsfähig mit den aktivierten Säuren. Das disilylierte Produkt ist gegenüber dem monosilylierten Produkt als Ausgangssubstanz bevorzugt. Nach der Acylierung können die Silylgruppen leicht durch Behandlung mit Wasser entfernt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch hergestellt werden durch Umsetzung einer freien Aminosäure der Formeln oder einem entsprechenden Säuresalz oder silylierten Derivat davon mit einem reaktionsfähigen Derivat von D-N-[6-[(Aminosulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl]-2-substituierten Glycin der Formel
oder einem Säureadditionssalz, wobei R, R[tief]1, R[tief]2, R[tief]3, R[tief]4 und R[tief]5 die oben angegebene Bedeutung haben.
Einige Beispiele für Derivate der D-N-(1,2-Dihydro-2-oxonicotinyl)-2-substituierten Glycinverbindungen, die für die Reaktion geeignet sind, sind die Halogenide, das Imidazolid, die gemischten Anhydride (besonders solche, die gebildet worden sind aus einem Alkylchlorformiat, wie Äthylchlorformiat und Isobutylchlorformiat) und aktivierte Ester, wie der Pentachlorphenylester und N-Hydroxysuccinimidester. Da mit dem Säurehalogenid leichter eine Racemisierung eintritt, sind die anderen Formen im Allgemeinen bevorzugt. Die Reaktionsteilnehmer werden üblicherweise in ungefähren äquimoleren Mengen angewandt, obwohl ein Überschuss jeder Komponente (Oxonicotinsäureverbindung oder Aminosäureverbindung) gegebenenfalls angewandt werden kann. Die Reaktion kann in irgendeinem von zahlreichen nicht reagierenden Lösungsmitteln durchgeführt werden. Wenn das silylierte Derivat für die Reaktion eingesetzt wird, sollte das Lösungsmittel wasserfrei sein und kann irgendein tertiäres Amid (wie N,N-Dimethylacetamid, Dimethylformamid und N-Methyl-2-pyrrolidinon), ein Äther (wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyäthan), ein chlorierter Kohlenwasserstoff (wie Chloroform und Dichlormethan) oder ein Gemisch dieser Lösungsmittel sein.
Neben diesen Lösungsmitteln können 6-Aminopenicillansäure und 7-Amino-3-R[tief]4CH[tief]2ceph-3-em-4-carbonsäure umgesetzt werden mit einem Säurechlorid oder gemischten Anhydrid in Form der freien Säure oder eines Salzes, in wässrigen Lösungen unter normalen Schotten-Baumann-Bedingungen. Die Dauer und Temperatur der Reaktion sind nicht kritisch. Temperaturen im Bereich von -30 bis +30°C werden üblicherweise angewandt, wobei sich Reaktionszeiten im Bereich von wenigen Stunden bis zu einem Tag oder mehr ergeben. Das Produkt kann auf irgendeine geeignete Weise in Form der freien Säure oder als Salz durch entsprechende Einstellung des pH-Wertes isoliert werden.
Die reaktionsfähigen Derivate von N-[6-[(Aminosulfonyl)-phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl]-2-substituierten Glycinen oder ihren Säureadditionssalzen, die als Ausgangssubstanzen für das oben angegebene Verfahren erforderlich sind, können hergestellt werden nach Verfahren, wie sie im einzelnen später beschrieben werden.
N-[6-[(Aminosulfonyl)-phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl]-2-substituierte Glycinverbindungen können hergestellt werden durch Umsetzung des entsprechenden reaktionsfähigen Derivats von 6-[(Aminosulfonyl)-phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinsäure, wie dem Säurechlorid, mit dem entsprechenden D-N-(Trimethylsilyl)-2-substituierten Glycintrimethylsilylester in Gegenwart von Triäthylamin und anschließende Hydrolyse.
Die silylierten Aminosäuren, die als Ausgangssubstanzen angewandt werden, können hergestellt werden durch Umsetzung einer wasserfreien Verbindung der Formel mit einem Hexaalkyldisilazan. Das bevorzugte Silylierungsmittel ist Hexamethyldisilazan. Nur die Carboxylgruppe wird unter den angewandten Bedingungen silyliert (z.B. 2 h langes Sieden unter Rückfluss in Dichlormethan). Nach der Acylierung kann die Silylgruppe leicht durch Behandlung mit Wasser abgespalten werden.
Die erfindungsgemäßen freien Säuren bilden Carboxylatsalze mit irgendeiner einer Vielzahl von anorganischen oder organischen Basen. Pharmakologisch verträgliche Carboxylatsalze werden gebildet durch Umsetzung der freien Säuren mit Basen, wie Natrium- hydroxid, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Natrium-2-äthylhexanoat, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, Kalium-2-äthylhexanoat, Calciumhydroxid, Äthylamin, 2-Hydroxyäthylamin und Procain. Bevorzugte Carboxylatsalze sind die Alkalisalze. Die Carboxylatsalze werden durch Ansäuern in die freie Säure umgewandelt. Die freien Säuren und ihre Carboxylatsalze unterscheiden sich üblicherweise etwas in ihren Löslichkeitseigenschaften, sind im Allgemeinen sonst jedoch für die erfindungsgemäßen Zwecke äquivalent. Außerdem können einige der erfindungsgemäßen Verbindungen in Form von Säureadditionssalzen vorliegen, nämlich dann, wenn R[tief]2 eine Pyridyl- oder niedere Dialkylaminoalkylgruppe ist. Pharmakologisch verträgliche Salze werden gebildet durch Umsetzung der freien Base eines Carboxylatsalzes mit irgendeiner einer Anzahl von anorganischen oder organischen Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefel-, Salpeter-, Phosphor-, Essig, Benzoe-, Citronen-, Malein-, Äpfel-, Wein-, Bernstein-, Glucon-, Ascorbin-, Sulfamin-, Pamoa-, Methansulfon-, Benzolsulfonsäure und ähnlichen Säuren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in wasserfreier Form sowie in solvatisierter einschließlich hydratisierter Form vorliegen. Im Allgemeinen sind die hydratisierten und die mit pharmakologisch verträglichen Lösungsmitteln solvatisierten Formen den wasserfreien oder nicht-solvatisierten Formen für die erfindungsgemäßen Zwecke äquivalent.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind neue chemische Substanzen, die als pharmakologische Mittel bzw. Arzneimittel angewandt werden können und besonders als antibakterielle Mittel mit breitem Wirkungsspektrum. Sie sind in vitro sowohl gegen grampositive als auch gegen gramnegative Bakterien wirksam. Die Wirksamkeit der Verbindungen wird gezeigt durch die in der Tabelle angegebenen Ergebnisse für bestimmte bevorzugte Verbindungen. Die in der Tabelle angegebenen Verbindungen sind solche, bei denen R ein Wasserstoffatom ist und die in Form ihrer Natriumsalze vorliegen.
So sind die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre nicht toxischen pharmakologisch verträglichen Salze außerordentlich geeignet als Breitbandantibiotika bei Säugetieren, wenn sie in Mengen von 5 mg bis ungefähr 100 mg/kg Körpergewicht und Tag verabreicht werden. Eine bevorzugte Dosierungsform für optimale Ergebnisse liegt bei ungefähr 10 bis ungefähr 50 mg/kg Körpergewicht und Tag und es werden solche Dosiseinheiten angewandt, dass insgesamt ungefähr 700 bis ungefähr 3 500 mg Wirkstoff einem Patienten von ungefähr 70 kg Körpergewicht innerhalb von 24 Stunden in Form eines geeigneten pharmakologischen Mittels verabreicht werden können.
Während die erfindungsgemäßen Verbindungen oral in Form von Tabletten, Kapseln, Sirups usw. verabreicht werden können, ist die bevorzugte Verabreichungsform die parenterale zur Behandlung von systemischen Infektionen.
Tabelle
Tabelle (Forts.)
<Tabelle>
(a) gibt die Stellung der R[tief]1R[tief]2NSO[tief]2-Gruppe am Phenylring an
(b) gibt an, ob es sich um einen Penicillin- (P) oder Cephalosporin- (C) Kern handelt
(c) Wenn kein Stamm angegeben ist, gilt der MIC-Wert für beide
Der Ausdruck "pharmazeutisches Mittel" bzw. "Arzneimittel" bedeutet ein fertiges Arzneimittel, das direkt verabreicht werden kann oder ein Arzneimittel, zu dem vor der Anwendung Wasser zugegeben wird, um ein für die Verabreichung geeignetes Produkt zu erhalten. Die pharmazeutischen bzw. pharmakologischen Mittel, die parenteral verabreicht werden, liegen üblicherweise als trockene sterile Zubereitung vor und enthalten ungefähr 50 bis ungefähr 1 000 mg Wirkstoff pro Fläschchen. Das Fläschchen kann auch andere Wirkstoffe, Puffer, Salze usw. enthalten. Das sterile Material in dem Fläschchen wird in Wasser zur Injektion bei der Anwendung gelöst. Orale Zubereitungen enthalten üblicherweise ungefähr 50 bis 1 000 mg Wirkstoff pro Dosiseinheit.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
20 g 6-[4-[Bis(2-hydroxyäthyl)aminosulfonyl]phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinsäure - 2,5-dioxo-1-pyrrolidinylester wurden unter Rühren zu einem Gemisch von 25,5 g eines Amoxicillindimethylsulfoxid-Komplexes und 400 ml Dimethylsulfoxid gegeben, das im Eisbad gekühlt wurde. Das Gemisch wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt und die entstehende Lösung in 500 ml Eiswasser gegossen und mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,0 angesäuert. Der entstehende Niederschlag von N-[6-[4-[Bis(2-Hydroxyäthyl)aminosulfonyl]phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl]-amoxicillin wurde abfiltriert und sorgfältig mit kaltem Wasser gewaschen. Er wurde in 400 ml kaltem Wasser suspendiert und der pH-Wert mit 1n Natriumhydroxidlösung auf 6 gebracht. Die entstehende Lösung wurde durch Filtrieren geklärt und gefriergetrocknet. Man erhielt N-[6-[4-[Bis(2-hydroxyäthyl)aminosulfonyl]phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl]-amoxicillin-natriumsalz; [kleines alpha][hoch]23[tief]D = +146° (1,0 % in Methanol); jodometrische Bestimmung 95,6 %.
Beispiel 2
Eine Suspension von 3,97 g des Triäthylaminsalzes von Ampicillin (US-PS 3 954 734) in 60 ml N,N-Dimethylacetamid wurde unter Rühren auf 0 bis 5°C gekühlt und nacheinander mit 2,23 ml Trimethylsilylchlorid und 1,24 ml Triäthylamin behandelt. Das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt, dann auf 0 bis 5°C gekühlt und nacheinander mit 1,24 ml Triäthylamin und 2,76 g 6-[3-(Aminosulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinylchlorid behandelt. Das Gemisch wurde 30 h bei 0 bis 5°C gerührt und dann 16 h bei Raumtemperatur. Es wurde anschließend in 200 ml Eiswasser gegossen und der pH-Wert mit verdünnter Salzsäure auf 2,0 eingestellt. Der entstehende Niederschlag von N-[6-[3-(Aminosulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl]ampicillin wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Feststoff wurde in 75 ml kaltem Wasser suspendiert und der pH-Wert mit 2n Natriumhydroxidlösung auf 8,0 gebracht. Die entstehende Lösung wurde durch Filtration geklärt und gefriergetrocknet. Man erhielt N-[6-[3-(Aminosulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl]ampicillin-natriumsalz; [kleines alpha][hoch]23[tief]D = +131° (0,99 % in Methanol); jodometrische Bestimmung 80,9 %.
Beispiel 3
Eine Suspension von 7,28 g Triäthylaminsalz von Penicillin in 120 ml N,N-Dimethylacetamid wurde unter Rühren auf 0 bis 5°C gekühlt und nacheinander mit 4,1 ml Trimethylsilylchlorid und 2,26 ml Triäthylamin behandelt. Das Gemisch wurde 1h bei Raumtemperatur gerührt, dann auf 0 bis 5°C gekühlt und nacheinander mit 5,29 g 6-[4-(Methylaminosulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinylchlorid und 2,26 ml Triäthylamin behandelt. Das Gemisch wurde 30 min bei 0 bis 5°C und dann 16 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend in 400 ml Eiswasser gegossen und der pH-Wert mit verdünnter Salzsäure auf 2,1 eingestellt. Der entstehende Niederschlag von N-[6-[4-(Methylaminosulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl]ampicillin wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet und anschließend in 75 ml
Tetrahydrofuran gelöst und 8,5 ml einer 50%igen Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in n-Butanol zu der Lösung gegeben. Das entstehende Gemisch wurde mit 150 ml Äther verdünnt und das ausgefallene N-[6-[4-(Methylaminosulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl]ampicillin-natriumsalz abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet; [kleines alpha][hoch]23[tief]D = +141° (1,02 % in Methanol); jodometrische Bestimmung 81,8 %.
Beispiel 4
Eine Suspension von 5,89 g Triäthylaminsalz von Ampicillin in 100 ml N,N-Dimethylacetamid wurde unter Rühren auf 0 bis 5°C gekühlt und nacheinander mit 3,31 ml Trimethylsilylchlorid und 1,83 ml Triäthylamin behandelt. Das Gemisch wurde 1h bei Raumtemperatur gerührt, dann auf 0 bis 5°C gekühlt und nacheinander mit 1,83 ml Triäthylamin und 4,1 g 6-[4-(Aminosulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinylchlorid behandelt. Das Gemisch wurde 30 min bei 0 bis 5°C und anschließend 16 h bei Raumtemperatur gerührt, anschließend in 300 ml Eiswasser gegossen und der pH-Wert mit verdünnter Salzsäure auf 2,1 eingestellt. Der entstehende Niederschlag von N-[6-[4-(Aminosulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl]ampicillin wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Feststoff wurde in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und 5,0 ml einer 50%igen Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in n-Butanol zu der Lösung gegeben. Da entstehende Gemisch wurde mit 150 ml Äther verdünnt und das ausgefallene N-[6-[4-(Aminosulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl]ampicillin-natriumsalz abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet; [kleines alpha][hoch]23[tief]D = +142° (1,03 % in Methanol); jodometrische Bestimmung 73,9 %.
Beispiel 5
Eine Suspension von 4,9 g Triäthylaminsalz von Ampicillin in 100 ml N,N-Dimethylacetamid wurde unter Rühren auf 0 bis 5°C gekühlt und nacheinander mit 2,75 ml Trimethylsilylchlorid und 1,55 ml Träthylamin behandelt. Das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt, auf 0 bis 5°C gekühlt und nach- einander mit 1,55 ml Triäthylamin und 3,71 g 6-[4-(Dimethylaminosulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinylchlorid behandelt. Das Gemisch wurde 30 min bei 0 bis 5°C und dann 16 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend in 300 ml Eiswasser gegossen und der pH-Wert mit verdünnter Salzsäure auf 2,0 eingestellt. Der entstehende Niederschlag von N-[6-[4-(Dimethylaminosulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl]ampicillin wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Feststoff wurde in 75 ml N,N-Dimethylacetamid gelöst und 3,8 ml einer 50 %igen Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in n-Butanol zu der Lösung gegeben. Die entstehende Lösung wurde in 250 ml Äthylacetat gegossen. Das ausgefallene N-[6-[4-(Dimethylaminosulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl]ampicillin-Na-Salz wurde abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet; [kleines alpha][hoch]23[tief]D = +152° (1,0 % in Methanol); jodometrische Bestimmung 90,02 %.
Beispiel 6
Eine Suspension von 4,85 g Triäthylaminsalz von Ampicillin in 100 ml N,N-Dimethylacetamid wurde unter Rühren auf 0 bis 5°C gekühlt und nacheinander mit 1,5 ml Triäthylamin und 2,75 ml Trimethylsilylchlorid behandelt. Das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt, auf 0 bis 5°C abgekühlt und nacheinander mit 3,0 ml Triäthylamin und 4,6 g 6-[4-(3-Pyridylaminosulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinylchlorid-hydrochlorid behandelt. Das Gemisch wurde 30 min bei 0 bis 5°C und 16 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend in 300 ml Eiswasser gegossen und der pH-Wert mit verdünnter Salzsäure auf 3,0 eingestellt. Der entstehende Niederschlag von N-[6-[4-(3-pyridylaminosulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl]-ampicillin wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Feststoff wurde in 100 ml N,N-Dimethylacetamid gelöst und 2,5 ml 50 % Natrium-2-äthylhexanoat in n-Butanol zu der Lösung gegeben und diese anschließend in 300 ml Äthylacetat gegossen. Das ausgefallene N-[6-[4-(3-Pyridylaminosulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl]ampicillin-natriumsalz wurde gesammelt, mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet; [kleines alpha][hoch]23[tief]D = +110° (1,04 % in Methanol); jodometrische Bestimmung 67 %.
Beispiel 7
Bei Verwendung von 4,6 g 6-[4-(2-Pyridylaminosulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinylchlorid-hydrochlorid anstelle von 6-[4-(3-Pyridylaminosulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl-chlorid-hydrochlorid erhielt man nach Beispiel 6 das Natriumsalz von N-[6-[4-(2-Pyridylaminosulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl]ampicillin; [kleines alpha][hoch]23[tief]D = +174° (1,02 % in Methanol); jodometrische Bestimmung 75,7 %.
Beispiel 8
Eine Suspension von 5,17 g des Triäthylaminsalzes von Ampicillin in 100 ml N,N-Dimethylacetamid wurde auf 0 bis 5°C gekühlt und nacheinander mit 2,91 ml Trimethylsilylchlorid und 1,61 ml Triäthylamin behandelt. Das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 0 bis 5°C gekühlt und nacheinander mit 1,61 ml Triäthylamin und 4,22 g 6-[4-(1-Pyrrolidinylsulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinylchlorid behandelt. Das Gemisch wurde 30 min bei 0 bis 5°C und anschließend 16 h bei Raumtemperatur gerührt und danach in 300 ml Eiswasser gegossen und der pH-Wert mit verdünnter Salzsäure auf 2,5 eingestellt. Der entstehende Niederschlag von N-[6-[4-(1-Pyrrolidinylsulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl]ampicillin wurde abfiltriert und gut mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Feststoff wurde in 100 ml N,N-Dimethylacetamid gelöst und 3,7 ml 50 % Natrium-2-äthylhexanoat in n-Butanol zu der Lösung gegeben. Die entstehende Lösung wurde in 300 ml Äthylacetat gegossen. Das N-[6-[4-(1-Pyrrolidinylsulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl]ampicillin-natriumsalz wurde gesammelt, mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet; [kleines alpha][hoch]23[tief]D = +147° (1,02 % in Methanol); jodometrische Bestimmung 90,2 %.
Beispiel 9
Eine Suspension von 6,2 g Triäthylaminsalz von Ampicillin in 150 ml N,N-Dimethylacetamid wurde unter Rühren auf 0 bis 5°C gekühlt und nacheinander mit 3,5 ml Trimethylsilylchlorid und
2,0 ml Triäthylamin behandelt. Das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt, dann auf 0 bis 5°C gekühlt und nacheinander mit 2,0 ml Triäthylamin und 5,26 g 6-[4-(1-Piperidinyl-sulfonyl)-phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinylchlorid behandelt. Das Gemisch wurde 30 min bei 0 bis 5°C und 16 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend in 400 ml Eiswasser gegossen und der pH-Wert mit verdünnter Salzsäure auf 2,0 eingestellt. Der entstehende Niederschlag von N-[6-[4-(1-Piperidinyl-sulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl]ampicillin wurde abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Feststoff wurde in 100 ml Methylenchlorid gelöst und 4,5 ml 50 % Natrium-2-äthylhexanoat in n-Butanol zu der Lösung gegeben. Die entstehende Lösung wurde mit 400 ml Äthylacetat verdünnt. Das ausgefallene N-[6-[4-(1-Piperidinyl-sulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl]ampicillin-natriumsalz wurde abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet; [kleines alpha][hoch]23[tief]D = +124° (1,0 % in Methanol); jodometrische Bestimmung 82,8 %.
Beispiel 10
Eine Suspension von 7,7 g Triäthylaminsalz von Ampicillin in 200 ml N,N-Dimethylacetamid wurde auf 0 bis 5°C gekühlt und nacheinander mit 4,35 ml Trimethylsilylchlorid und 2,4 ml Triäthylamin behandelt. Das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt, dann auf 0 bis 5°C gekühlt und nacheinander mit 2,4 ml Triäthylamin und 6,3 g 6-[4-(Diäthylaminosulfonyl)-phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinylchlorid behandelt. Das Gemisch wurde 30 min bei 0 bis 5°C und 16 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend in 500 ml Eiswasser gegossen und mit verdünnter Salzsäure der pH-Wert auf 2,0 eingestellt. Der entstehende Niederschlag von N-[6-[4-(Diäthylaminosulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl]ampicillin wurde abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet und der Feststoff in 100 ml N,N-Dimethylacetamid gelöst und 5,0 ml 50 % Natrium-2-äthylhexanoat in n-Butanol zu der Lösung gegeben. Die entstehende Lösung wurde in 400 ml Äthylacetat gegossen. Das ausgefallene N-[6-[4-(Diäthylaminosulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl]ampicillin-natriumsalz wurde gesammelt, mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet. [kleines alpha][hoch]23[tief]D = +150° (1,0 % in Methanol); jodometrische Bestimmung 92,2 %.
Beispiel 11
Eine Suspension von 28,1 g Triäthylaminsalz von Ampicillin in 500 ml N,N-Dimethylacetamid wurde auf 0 bis 5°C unter Rühren gekühlt und nacheinander mit 15,8 ml Trimethylsilylchlorid und 8,72 ml Triäthylamin behandelt. Das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt, auf 0 bis 5°C gekühlt und mit 30 g 6-[4-[bis-(2-Hydroxyäthyl)aminosulfonyl]phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinsäure-2,5-dioxo-1-pyrrolidinyl-ester behandelt. Das Gemisch wurde 30 min bei 0 bis 5°C und dann 16 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend in 1 l Eiswasser gegossen und der pH-Wert mit verdünnter Salzsäure auf 2,0 eingestellt. Der entstehende Niederschlag von N-[6-[4-[bis-(2-Hydroxyäthyl)aminosulfonyl]phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl]-ampicillin wurde abfiltriert und gut mit kaltem Wasser gewaschen und der Feststoff in 400 ml kaltem Wasser suspendiert und mit 1n Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von 7,5 gebracht. Die entstehende Lösung wurde durch Filtration geklärt und gefriergetrocknet. Man erhielt N-[6-[4-[bis-(2-Hydroxyäthyl)aminosulfonyl]phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl]-ampicillin-natriumsalz; [kleines alpha][hoch]23[tief]D = +148° (1,0 % in Methanol); jodometrische Bestimmung 94,9 %.
Beispiel 12
Eine Lösung von 13,2 g eines Amoxicillin-Dimethylsulfoxid-Komplexes in 200 ml N,N-Dimethylacetamid wurde unter Rühren auf 0 bis 5°C gekühlt und nacheinander mit 7,5 g 6-[4-(Dimethylaminosulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinylimidazolid und 2,7 ml Triäthylamin behandelt. Die Lösung wurde 6 h bei Raumtemperatur gerührt, durch Filtration geklärt und in 500 ml Eiswasser gegossen, das mit 20 ml 1n Salzsäure angesäuert war. Der pH-Wert des Gemisches wurde mit verdünnter Salzsäure auf 3,0 eingestellt und der entstehende Niederschlag von N-[6-[4-(Dimethylaminosulfonyl)-phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl]-amoxicillin abfiltriert und gut mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde in 350 ml kaltem Wasser suspendiert und der pH-Wert mit 1n Natriumhydroxidlösung auf 6,7 eingestellt. Die entstehende Lösung wurde durch Filtration geklärt und gefriergetrocknet. Man erhielt N-[6-[4-(Dimethylaminosulfonyl)-phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl]amoxicillin-natriumsalz; [kleines alpha][hoch]23[tief]D = +180° (1,0 % in 75 % Dimethylformamid/Pyridin); jodometrische Bestimmung 86 %.
Beispiel 13
Eine Suspension von 3,73 g Triäthylaminsalz von Ampicillin in 50 ml N,N-Dimethylacetamid wurde auf 0 bis 5°C gekühlt und nacheinander mit 2,1 ml Trimethylsilylchlorid und 1,16 ml Triäthylamin behandelt. Das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt, auf 0 bis 5°C gekühlt und mit 3,61 g 6-[4-[(2-Hydroxyäthyl)aminosulfonyl]phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinsäure-2,5-dioxo-1-pyrrolidinylester behandelt. Das Gemisch wurde 30 min bei 0 bis 5°C und 16 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend in 200 ml Eiswasser gegossen und der pH-Wert mit verdünnter Salzsäure auf 2,0 eingestellt. Der entstehende Niederschlag von N-[6-[4-[(2-Hydroxyäthyl)aminosulfonyl]phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl]-ampicillin wurde abfiltriert und gut mit Wasser gewaschen und der Feststoff in 75 ml kaltem Wasser suspendiert und der pH-Wert mit 1n Natriumhydroxidlösung auf 7,5 gebracht. Die entstehende Lösung wurde durch Filtration geklärt und gefriergetrocknet, wobei man das Natriumsalz erhielt. Dieses wurde in 50 ml kaltem Methanol gelöst, die Lösung mit ausreichend 2-Propanol verdünnt, um das Natriumsalz auszufällen, das abfiltriert und dann in 80 ml kaltem Wasser gelöst wurde. Die wässrige Lösung wurde gefriergetrocknet. Man erhielt das gereinigte N-[6-[4-[(2-Hydroxyäthyl)aminosulfonyl]phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl]-ampicillin-natriumsalz; [kleines alpha][hoch]23[tief]D = +157° (1,03 % in Methanol); jodometrische Bestimmung 95,1 %.
Beispiel 14
Eine Suspension von 3,4 g Triäthylaminsalz von Ampicillin in 50 ml N,N-Dimethylacetamid wurde auf 0 bis 5°C gekühlt und nacheinander mit 1,91 ml Trimethylsilylchlorid und 1,05 ml Triäthylamin gewaschen. Das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt, auf 0 bis 5°C gekühlt und mit 3,7 g 6-[4-[(3-Hydroxymethyl-1-piperidinyl)sulfonyl]phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinsäure-2,5-dioxo-1-pyrrolidinylester behandelt. Das Gemisch wurde 30 min bei 0 bis 5°C und 16 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend in 200 ml Eiswasser gegossen und der pH-Wert mit verdünnter Salzsäure auf 2,0 eingestellt. Der entstehende Niederschlag von N-[6-[4-[3-Hydroxymethyl-1-piperidinyl)-sulfonyl]phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl]ampicillin wurde abfiltriert und gut mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde in 75 ml kaltem Wasser suspendiert und der pH-Wert mit 1n Natriumhydroxidlösung auf 7,5 gebracht. Die entstehende Lösung wurde durch Filtration geklärt und gefriergetrocknet. Man erhielt N-[6-[4-[(3-Hydroxymethyl-1-piperidinyl)sulfonyl]phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl]-ampicillin-natriumsalz; [kleines alpha][hoch]23[tief]D = +140° (1,01 % in Methanol); jodometrische Bestimmung 93,2 %.
Beispiel 15
Eine Suspension von 4,31 g Triäthylaminsalz von Ampicillin in 60 ml N,N-Dimethylacetamid wurde auf 0 bis 5°C gekühlt und nacheinander mit 2,67 ml Triäthylamin und 4,03 g 6-[4-[2-Dimethylaminoäthyl)aminosulfonyl]phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinylchloridhydrochlorid behandelt. Das Gemisch wurde 30 min bei 0 bis 5°C und 16 h bei Raumtemperatur behandelt, anschließend filtriert und das Filtrat in ein Gemisch von 150 ml Äthylacetat und 150 ml Äther gegossen. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet und anschließend in 75 ml kaltem Wasser suspendiert und der pH-Wert mit 1n Natriumhydroxidlösung auf 7,8 gebracht. Die entstehende Lösung wurde durch Filtration geklärt und gefriergetrocknet. Man erhielt N-[6-[4-Dimethylaminoäthyl)aminosulfonyl]phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl]ampicillin-natriumsalz; [kleines alpha][hoch]23[tief]D = +121° (1,02 % in 50 % Methanol/pH7 Phosphat-Puffer); jodometrische Bestimmung 69,9 %.
Beispiel 16
Eine Lösung von 5,73 g eines Amoxicillin-Dimethylsulfoxid-Komplexes in 80 ml N,N-Dimethylacetamid wurde auf 0 bis 5°C gekühlt und nacheinander mit 3,97 ml Triäthylamin und 4,0 g 6-[4-[(2-Dimethylaminoäthyl)aminosulfonyl]phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinylchlorid-hydrochlorid behandelt. Das Gemisch wurde 30 min bei 0 bis 5°C und 16 h bei Raumtemperatur behandelt und anschließend zur Entfernung von Triäthylaminhydrochlorid filtriert und das Filtrat in 300 ml Äthylacetat gegossen. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet und anschließend in 75 ml kaltem Wasser suspendiert und der pH-Wert mit 1n Natriumhydroxidlösung auf 8,4 gebracht. Die entstehende Lösung wurde durch Filtration geklärt und gefriergetrocknet. Man erhielt N-[6-[4-[(2-Dimethylaminoäthyl)aminosulfonyl]phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl]-amoxicillin-natriumsalz; [kleines alpha][hoch]23[tief]D = +123° (1,03 % in 75 % Dimethylformamid/Pyridin); jodometrische Bestimmung 71,8 %.
Beispiel 17
Eine Suspension von 2,02 g Cephaloglycinhemihydrat in 50 ml N,N-Dimethylacetamid wurde auf 0 bis 5°C gekühlt und nacheinander mit 1,7 ml Triäthylamin und 1,54 ml Trimethylsilylchlorid behandelt. Das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt, dann auf 0 bis 5°C gekühlt und nacheinander mit 0,68 ml Triäthylamin und 1,59 g 6-[4-(Methylaminosulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinylchlorid behandelt. Das Gemisch wurde 30 min bei 0 bis 5°C, dann 16 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend in 200 ml Eiswasser gegossen und der pH-Wert mit verdünnter Salzsäure auf 2,1 eingestellt. Der entstehende Niederschlag von N-[6-[4-[Methylaminosulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl]-cephaloglycin wurde abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Feststoff wurde in 100 ml 50 % Tetrahydrofuran/Dimethylformamid suspendiert und das Gemisch mit 5,0 ml 50 % Natrium-2-äthylhexanoat in n-Butanol behandelt. Die entstehende Lösung wurde in 200 ml Äther gegossen und das ausge- fallene N-[6-[4-(Methylaminosulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl]-cephaloglycin-natriumsalz abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet; [kleines alpha][hoch]23[tief]D = +69° (1,02 % in Methanol); die Chromatographie ergab eine Reinheit von 94 %.
Beispiel 18
Bei Verwendung von 2,3 g 6-[4-[bis-(Hydroxyäthyl)aminosulfonyl]phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinsäure-2,5-dioxo-1-pyrrolidinylester, anstelle von 6-[4-(Methylaminosulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinylchlorid erhielt man nach Beispiel 17 N-[6-[4-[bis-(2-Hydroxyäthyl)aminosulfonyl]phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl]cephaloglycin. Dieser Feststoff wurde in 50 ml kaltem Wasser suspendiert und der pH-Wert mit 1n Natriumhydroxidlösung (Natronlauge) auf 7,5 gebracht. Die Lösung wurde durch Filtrieren geklärt und gefriergetrocknet. Man erhielt N-[6-[4-[bis-(2-Hydroxyäthyl)aminosulfonyl]phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl]-cephaloglycin-natriumsalz; [kleines alpha][hoch]23[tief]D = +70°; die Chromatographie ergab eine Reinheit von 99 %.
Beispiel 19
Eine Suspension von 2,2 g 7-kleines alpha-Methoxycephaloglycin (GB-PS 1 348 984) in 30 ml N,N-Dimethylacetamid wurde auf 0 bis 5°C gekühlt und nacheinander mit 1,05 ml Trimethylsilylchlorid, 1,2 ml Triäthylamin behandelt. Das Gemisch wurde 10 min bei 0 bis 5°C gerührt und dann nacheinander mit 1,4 g 6-[4-Dimethylaminosulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinylchlorid und 0,56 ml Triäthylamin behandelt. Das Gemisch wurde 1 h bei 5°C gerührt, filtriert und das Filtrat mit 5,0 ml 50 % Natrium-2-äthylhexanoat in n-Butanol behandelt. Die entstehende Lösung wurde mit 100 ml Äthylacetat verdünnt. Der Niederschlag von N-[6-[4-(Dimethylaminosulfonyl]phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl]-7-kleines alpha-methoxycephaloglycin-natriumsalz wurde abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet; [kleines alpha][hoch]23[tief]D = +42,5° (0,99 % in pH 7 Phosphat-Puffer); die Chromatographie ergab eine Reinheit von 85,5 %.
Beispiel 20
Eine Lösung von 5,2 g Natriumsalz von 3-[[(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio]methyl]-7-(D-kleines alpha-amino-kleines alpha-phenylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure (US-PS 3 954 734) in 60 ml N,N-Dimethylacetamid wurde auf 0 bis 5°C gekühlt und nacheinander mit 3,04 g 6-[4-(Dimethylaminosulfonyl)-phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl-chlorid und 1,37 ml Triäthylamin behandelt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0 bis 5°C gerührt und dann in 200 ml Eiswasser gegossen. Der pH-Wert wurde mit verdünnter Salzsäure auf 3,0 eingestellt und der entstehende Niederschlag von 3-[[(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio]methyl]-7-[D-kleines alpha-[6-[4-(dimethylaminosulfonyl)-phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinamido]-kleines alpha-phenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure abfiltriert und gut mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde in 400 ml Eiswasser suspendiert und der pH-Wert mit 1n-Natronlauge auf 8,0 gebracht. Die Lösung wurde durch Filtration geklärt und gefriergetrocknet. Man erhielt das 3-[[(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio]methyl]-7-(D-kleines alpha-[6-[4-(dimethylaminosulfonyl)-phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinamido]-kleines alpha-phenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure-natriumsalz; [kleines alpha][hoch]23[tief]D = -36° (1,0 % in Methanol); die Chromatographie ergab eine Reinheit von 78 %.
Beispiel 21
Bei Verwendung von 1,7 g 6-[4-(Dimethylaminosulfonyl)-phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinylchlorid anstelle von 6-[4-(Methylaminosulfonyl)-phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinylchlorid erhielt man nach Beispiel 17 N-[6-[4-(Dimethylaminosulfonyl)-phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl]cephaloglycin-natriumsalz; [kleines alpha][hoch]23[tief]D = +71° (1,04 % in 75 % Dimethylformamid/Pyridin), die Chromatographie ergab eine Reinheit von 90 %.
Beispiel 22
Eine Lösung von 5,2 g Natriumsalz von 3-[[(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio]methyl]-7-(D-kleines alpha-amino-kleines alpha-phenyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure in 70 ml N,N-Dimethylacetamid wurde auf 0 bis 5°C gekühlt und mit 4,8 g 6-[4-[bis-(2-hydroxyäthyl)aminosulfonyl]phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinsäure-2,5-dioxo-1-pyrrolidinylester behandelt. Das Gemisch wurde 2,5 h bei 0 bis 5°C und dann 16 h bei Raumtemperatur gerührt und die entstehende Lösung anschließend in 250 ml Äthylacetat gegossen und der entstehende Feststoff abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet. Der Feststoff wurde anschließend in 200 ml Eiswasser gelöst und der pH-Wert mit verdünnter Salzsäure auf 2,0 eingestellt. Der entstehende Niederschlag von 3-[[(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio]methyl]-7-(D-kleines alpha-[6-[4-[bis(2-hydroxyäthyl)aminosulfonyl)-phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinamido]-kleines alpha-phenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure wurde abfiltriert und gut mit kaltem Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde in 500 ml kaltem Wasser suspendiert und der pH-Wert mit 1n Natronlauge auf 7,7 gebracht. Die entstehende Lösung wurde durch Filtration geklärt und gefriergetrocknet. Man erhielt 3-[[(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio]methyl]-7-(D-kleines alpha-[6-[4-[bis(2-hydroxyäthyl)aminosulfonyl]phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinamido]-kleines alpha-phenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure-natriumsalz; [kleines alpha][hoch]23[tief]D = -8° (1 % in Methanol); die Chromatographie ergab eine Reinheit von 77 %.
Beispiel 23
Bei Verwendung von 15,2 g Epicillinhemihydrat anstelle des Amoxicillin-Dimethyl-sulfoxid-Komplexes erhielt man nach Beispiel 1 N-[6-[4[bis(2-Hydroxyäthyl)aminosulfonyl]phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl]epicillin-natriumsalz.
Beispiel 24
Bei Verwendung von 1,79 g Cephalexinmonohydrat anstelle von Cephaloglycinhemihydrat erhielt man nach Beispiel 17 N-[6-[4[bis(2-Hydroxyäthyl)aminosulfonyl]phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl]cephalexin-natriumsalz.
Beispiel 25
Bei Verwendung einer äquivalenten Menge Natriumsalz der entsprechenden 3-[[(heterocyclisch)thio]methyl]-7-(D-kleines alpha-amino-kleines alpha-phenylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure (J. Antibiotics, 29, 65-80 (1976)) anstelle des Natriumsalzes von 3-[[(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio]methyl]-7-(D-kleines alpha-amino-kleines alpha-phenyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure erhielt man nach Beispiel 22 folgende Produkte:
a) 3-[[(1,2,3-Triazol-5-yl)thio]methyl]-7-(D-kleines alpha-[6-[4-[bis(2-hydroxyäthyl)aminosulfonyl]phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinamido]-kleines alpha-phenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure-natriumsalz.
b) 3-[[(1,2,3-triazol-5-yl)thio]methyl]-7-(D-kleines alpha-[6-[4-[bis(2-hydroxyäthyl)aminosulfonyl]phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinamido]-kleines alpha-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure-natriumsalz.
c) 3-[[(1-Methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thio]methyl]-7-(D-kleines alpha-[6-[4-[bis(2-hydroxyäthyl)aminosulfonyl]phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinamido]-kleines alpha-phenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure-natriumsalz.
d) 3-[[(1-Methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thio]methyl]-7-(D-kleines alpha-[6-[4-[bis(2-hydroxyäthyl)aminosulfonyl]phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinamido]-kleines alpha-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure-natriumsalz. e) 3-[[(1-Methyl-1,2,3-triazol-5-yl)thio]methyl]-7-(D-kleines alpha-[6-[4-[bis(2-hydroxyäthyl)aminosulfonyl]phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinamido]-kleines alpha-phenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure-natriumsalz.
f) 3-[[(4-Methyl-1,2,3-triazol-5-yl)thio]methyl]-7-(D-kleines alpha-[6-[4-[bis(2-hydroxyäthyl)aminosulfonyl]phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinamido]-kleines alpha-phenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure-natriumsalz.
g) 3-[[(5-Methyl-4,1,2-triazol-3-yl)thio]methyl]-7-(D-kleines alpha-[6-[4-[bis(2-hydroxyäthyl)aminosulfonyl]phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinamido]-kleines alpha-phenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure-natriumsalz.
h) 3-[[(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio]methyl]-7-(D-kleines alpha-[6-[4-[bis(2-hydroxyäthyl)aminosulfonyl]phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinamido]-kleines alpha-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure-natriumsalz.
Beispiel 26
Eine Lösung von 4,55 g D-N-[6-[4-(Dimethylaminosulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl]-2-phenylglycin in 50 ml N,N-Dimethylacetamid wurde auf 0 bis 5°C gekühlt und nacheinander mit 1,4 ml Triäthylamin und 0,96 ml Äthylchlorformiat behandelt. Das Gemisch wurde 15 min bei 0 bis 5°C gerührt und dann mit 25 ml einer 0,44 m Lösung von 6-Aminopenicillansäuretrimethylsilylester (Glombitza, Ann. 673 166 (1964)) behandelt. Das Gemisch wurde 1 h bei 0 bis 5°C und dann 2 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend in 200 ml Eiswasser gegossen und der pH-Wert mit verdünnter Salzsäure auf 2 gebracht. Der entstehende Niederschlag von N-[6-[4-(Dimethylaminosulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl]ampicillin wurde abfiltriert und gut mit kaltem Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde in 200 ml kaltem Wasser suspendiert und der pH-Wert mit 1n Natronlauge auf 7,5 gebracht.
Die entstehende Lösung wurde durch Filtrieren geklärt und gefriergetrocknet. Man erhielt N-[6-[4-(Dimethylaminosulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl]ampicillin-natriumsalz; [kleines alpha][hoch]23[tief]D = +152° (1% in Methanol).
Beispiel 27
Bei Verwendung von 20 g 6-[4-[bis(2-Hydroxyäthyl)-aminosulfonyl]phenyl]-1,2-dihydro-1-methyl-2-oxonicotinsäure-2,5-dioxo-1-pyrrolidinyl-ester anstelle der 20 g 6-[4-[bis(2-Hydroxyäthyl)-aminosulfonyl]phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinsäure-2,5-dioxo-1-pyrrolidinyl-ester erhielt man nach Beispiel 1 N-[6-[4-[bis(2-Hydroxyäthyl)aminosulfonyl]phenyl]-1,2-dihydro-1-methyl-2-oxonicotinyl]amoxicillin-natriumsalz.
Beispiel 28
Bei Verwendung von 14,2 g 6-[4-(Dimethylaminosulfonyl)-phenyl]-1,2-dihydro-1-methyl-2-oxonicotinylchlorid anstelle der 20 g 6-[4-[bis(2-Hydroxyäthyl)aminosulfonyl]phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinsäure-2,5-dioxo-1-pyrrolidinyl-ester erhielt man nach Beispiel 1 N-[6-[4-(Dimethylaminosulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-1-methyl-2-oxonicotinyl]amoxicillin-natriumsalz.
Herstellung der Ausgangssubstanzen und Zwischenprodukte
A. Amoxicillin-Dimethylsulfoxid-Komplex
50 g Amoxicillintrihydrat wurden in einzelnen Anteilen unter Rühren zu 375 ml Dimethylsulfoxid gegeben. Das Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 75 ml Methylenchlorid verdünnt und auf 0 bis 5°C gekühlt. Das feste Produkt wurde abfiltriert, mit Methylenchlorid gewaschen und getrocknet. Die Analyse zeigte 3 Mol Dimethylsulfoxid und 0,5 Mol Wasser pro Mol Amoxicillin; Formelgewicht = 609.
B. 4-Acetylbenzolsulfonyl-chlorid
Eine Suspension von 100 g Natrium-4-acetylbenzolsulfonat in 225 ml Dimethylformamid wurde mit 31 ml Thionylchlorid behandelt und das Gemisch 5 min bei Raumtemperatur gerührt und dann in 1 l Eiswasser gegossen. Der entstehende Niederschlag von 4-Acetylbenzolsulfonylchlorid wurde abfiltriert und mit Eiswasser gewaschen. Das noch feuchte Produkt kann so ohne weitere Reinigung verwendet werden. Wenn es jedoch gereinigt werden soll, kann das folgende Verfahren angewandt werden: Das Produkt wird in Methylenchlorid gelöst und die Lösung getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das verbleibende Sulfonylchlorid wird aus Benzol/Hexan umkristallisiert; Fp. 83-85°C.
C. 4-Acetylbenzolsulfonamide
a) 4-Acetyl-N,N-bis(2-hydroxyäthyl)benzolsulfonamid
Das feuchte 4-Acetylbenzolsulfonyl-chlorid aus 300 g Natrium-4-acetylbenzolsulfonat wurde in einzelnen Anteilen unter gutem Rühren zu einer gekühlten Lösung von 500 ml Bis(2-hydroxyäthyl)amin in 750 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt, auf 0 bis 5°C gekühlt und das ausgefallene 4-Acetyl-N,N-bis-(2- hydroxyäthyl)benzolsulfonamid abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert; Fp. 87,5-89,5°C.
b) 4-Acetyl-N-methylbenzolsulfonamid
Das feuchte 4-Acetylbenzolsulfonylchlorid aus 50 g Natrium-4-acetylbenzolsulfonat wurde in einzelnen Anteilen unter Rühren zu 500 ml kaltem 40 %-igem wässrigen Methylamin gegeben. Das Gemisch wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt, dann gekühlt und der Niederschlag abfiltriert. Der Feststoff (der sich als das N-Methyliminderivat des Ketosulfonamids erwies) wurde in 300 ml 6 %-iger Salzsäure gelöst und die Lösung 30 min auf 80 bis 90°C erhitzt und dann gekühlt. Der entstehende Niederschlag von 4-Acetyl-N-methylbenzolsulfonamid wurde abfiltriert und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert; Fp. 107-109°C.
c) 4-Acetylbenzolsulfonamid
Das feuchte 4-Acetylbenzolsulfonylchlorid aus 50 g Natrium-4-acetylbenzolsulfonat wurde in einzelnen Anteilen unter Rühren zu 500 ml konzentriertem wässrigen Ammoniak gegeben. Das Gemisch wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt, gekühlt und das ausgefallene 4-Acetylbenzolsulfonamid abfiltriert und aus wässrigem Äthanol/Aceton umkristallisiert; Fp. 177-179°C.
d) 4-Acetyl-N,N-dimethylbenzolsulfonamid
Aus dem feuchten 4-Acetylbenzolsulfonylchlorid aus 200 g Natrium-4-acetylbenzolsulfonat und 1 l 20 %-igem wässrigen Dimethylamin erhielt man nach dem Verfahren c) 4-Acetyl-N,N-dimethylbenzolsulfonamid; Fp. 97-99°C nach Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol. e) 4-Acetyl-N-(3-pyridyl)benzolsulfonamid
Zu einer Lösung von 23,7 g 3-Aminopyridin in 400 ml Pyridin wurden 55 g 4-Acetylbenzolsulfonyl-chlorid gegeben und die entstehende Lösung 24 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend in 1 l Wasser gegossen und das Gemisch auf 0 bis 5°C gekühlt. Der Niederschlag von 4-Acetyl-N-(3-pyridyl)benzolsulfonamid wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet; Fp. 182-183°C nach Umkristallisieren aus Äthanol.
f) 4-Acetyl-N-(2-pyridyl)-benzolsulfonamid
Eine Lösung von 13,4 g 2-Aminopyridin in 300 ml Pyridin wurde mit 31,0 g 4-Acetylbenzolsulfonylchlorid behandelt und die Lösung 6 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend in 1 l kaltes Wasser gegossen und der entstehende Niederschlag von 4-Acetyl-N-(2-pyridyl)benzolsulfonamid abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet; Fp. 201-202°C nach Umkristallisieren aus Methanol.
g) 1-(4-Acetylbenzolsulfonyl)pyrrolidin
Eine Lösung von 500 ml 50 %-igem wässrigen Pyrrolidin wurde in einzelnen Anteilen mit 30,0 g 4-Acetylbenzolsulfonylchlorid behandelt und die Lösung 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das entstehende Gemisch wurde auf 0 bis 5°C gekühlt und das ausgefallene 1-(4-Acetylbenzolsulfonyl)-pyrrolidin abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet; Fp. 138-139°C nach Umkristallisieren aus wässrigem Methanol und aus 2-Propanol.
h) 1-(4-Acetylbenzolsulfonyl)piperidin
Das feuchte 4-Acetylbenzolsulfonylchlorid aus 100 g Natrium-4-acetylbenzolsulfonat wurde unter Rühren zu einer Lösung von 500 ml 50 %-igem wässrigen Piperidin gegeben.
Das Gemisch wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt, abgekühlt und das ausgefallene 1-(4-Acetylbenzolsulfonyl)-piperidin abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet; Fp. 113-114°C nach Umkristallisieren aus 2-Propanol.
i) 4-Acetyl-N,N-diäthylbenzolsulfonamid
Das feuchte 4-Acetylbenzolsulfonylchlorid aus 100 g Natrium-4-acetylbenzolsulfonat wurde unter Rühren zu einer Lösung von 500 ml 50 %-igem wässrigen Diäthylamin gegeben. Das Gemisch wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt, abgekühlt und das ausgefallene 4-Acetyl-N,N-diäthylbenzolsulfonamid abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet; Fp. 78-79°C nach Umkristallisieren aus 2-Propanol.
j) 4-Acetyl-N-(2-hydroxyäthyl)benzolsulfonamid
Das feuchte 4-Acetylbenzolsulfonylchlorid aus 100 g Natrium-4-acetylbenzolsulfonat wurde zu einer Lösung von 500 ml 50 %-igem wässrigen 2-Hydroxyäthylamin gegeben. Das Gemisch wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Salzsäure angesäuert und auf 0 bis 5°C gekühlt. Der Niederschlag von 4-Acetyl-N-(2-hydroxyäthyl)benzolsulfonamid wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet; Fp. 119-121°C nach Umkristallisieren aus Wasser.
k) 1-(4-Acetylbenzolsulfonyl)-3-piperidinmethanol
Das feuchte 4-Acetylbenzolsulfonylchlorid aus 100 g Natrium-4-acetylbenzolsulfonat wurde zu einer Lösung von 114 g 3-Piperidinmethanol in 900 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt, abgekühlt und der Niederschlag von 1-(4-Acetylbenzolsulfonyl)-3-piperidinmethanol abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet; Fp. 104-106°C nach Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol. l) 4-Acetyl-N-(2-dimethylaminoäthyl)benzolsulfonamid
Das feuchte 4-Acetylbenzolsulfonylchlorid aus 100 g Natrium-4-acetylbenzolsulfonat wurde zu einer Lösung von 83 g N,N-Dimethyläthylendiamin in 730 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt, gekühlt und das ausgefallene 4-Acetyl-N-(2-dimethylaminoäthyl)benzolsulfonamid abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet; Fp. 87-89°C nach Umkristallisieren aus 2-Propanol/Hexan.
D. 6-(substituierte-Phenyl)-1,2-dihydro-2-oxonicotinnitrile
a) 6-[4-[bis(2-Hydroxyäthyl)aminosulfonyl]phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinnitril
Eine Suspension von 117,7 g Natriummethoxid, Natriummethylat in 1 l Tetrahydrofuran wurde unter Rühren unter Stickstoffatmosphäre auf 0 bis 5°C gekühlt und mit 178 ml Äthylformiat behandelt. Das kalte Gemisch wurde dann tropfenweise unter Rühren mit einer Lösung von 190,1 g 4-Acetyl-N,N-bis(2-hydroxyäthyl)benzolsulfonamid in 1,75 l Tetrahydrofuran behandelt und 16 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit 500 ml Äther verdünnt und der entstehende Niederschlag des Natriumsalzes von 4-[bis(2-Hydroxyäthyl)aminosulfonyl]benzoylacetaldehyd abfiltriert und mit Äther gewaschen und getrocknet. Eine Lösung dieses Natriumsalzes in 2,5 l Wasser wurde mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 9 gebracht und 84 g Cyanoacetamid zugegeben. Die Lösung wurde 6 h auf 90°C erhitzt und dann 16 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Gemisch wurde mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 6 angesäuert und auf 0 bis 5°C gekühlt. Der entstehende Niederschlag von 6-[4-[bis(2-Hydroxyäthyl)aminosulfonyl]phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinnitril wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet; Fp. 226-228°C nach Umkristallisieren aus wässrigem Methanol/Dimethylformaid.
Auf ähnliche Weise wurden die folgenden Nitrile hergestellt:
b) 6-[3-(Aminosulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinnitril
Zu einer Lösung des Natriumsalzes von 3-(Aminosulfonyl)-benzoylacetaldehyd in 1 l Wasser (hergestellt aus 2,5 g Natriummethoxid in 500 ml Tetrahydrofuran, 31 ml Äthylformiat und einer Lösung aus 34,0 g 3-Acetylbenzolsulfonamid (J. prakt. Chem., 22, 192 (1963)) in 500 ml Tetrahydrofuran und 21,8 g Cyanacetamid, erhielt man 6-[3-(Aminosulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinnitril; Fp. 271-274°C. (Zers.) nach Digerieren mit Äthylacetat.
c) 6-[4-(Methylaminosulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinnitril
Aus einer Lösung des Natriumsalzes von 4-(Methylaminosulfonyl)benzoylacetaldehyd in 1 l Wasser (hergestellt aus 25,3 g Natriummethoxid in 500 ml Tetrahydrofuran, 38,2 ml Äthylformiat und einer Lösung von 45,4 g 4-Acetyl-N-methyl-benzolsulfonamid in 700 ml Tetrahydrofuran) und 26,8 g Cyanacetamid, erhielt man 6-[4-(Methylaminosulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinnitril; Fp. 282-286°C (Zers.) nach Umkristallisieren aus wässrigem Dimethylformamid.
d) 6-[4-(Aminosulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinnitril
Aus einer Lösung des Natriumsalzes von 4-(Aminosulfonyl)-benzoylacetaldehyd in 1,5 l Wasser (hergestellt aus 28,6 g Natriummethoxid in 500 ml Tetrahydrofuran, 43 ml Äthylformiat und einer Lösung von 48 g 4-Acetylbenzolsulfonamid in 1 l Tetrahydrofuran) und 30,2 g Cyanacetamid, erhielt man 6-[4-(Aminosulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinnitril; Fp. 267-268°C (Zers.) nach Digerieren mit heißem Äthylacetat. e) 6-[4-(Dimethylaminosulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinnitril
Aus einer Lösung des Natriumsalzes von 4-(Dimethylaminosulfonyl)benzoylacetaldehyd in 2 l Wasser (hergestellt aus 36,1 g Natriummethoxid in 500 ml Tetrahydrofuran, 49,5 g Äthylformiat und einer Lösung von 137,8 g 4-Acetyl-N,N-dimethylbenzolsulfonamid in 1,4 l Tetrahydrofuran) und 76,6 g Cyanacetamid, erhielt man 6-[4-(Dimethylaminosulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinnitril; Fp. 263-267°C (Zers.) nach Umkristallisieren aus wässrigem Dimethylformamid.
f) 6-[4-(2-Pyridylaminosulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinnitril
Aus einer Lösung des Natriumsalzes von 4-(3-Pyridylaminosulfonyl)benzoylacetaldehyd in 1 l Wasser (hergestellt aus 17,3 g Natriummethoxid in 300 ml Tetrahydrofuran, 26 ml Äthylformiat und einer Lösung von 42 g 4-Acetyl-N-(3-pyridyl)benzolsulfonamid in 1 l Tetrahydrofuran) und 19,2 g Cyanacetamid, erhielt man 6-[4-(3-Pyridylaminosulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinnitril; Fp. 237-239°C nach Digerieren mit warmem Methanol und warmem Äthylacetat.
g) 6-[4-(2-Pyridylaminosulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinnitril
Aus einer Lösung des Natriumsalzes von 4-(3-Pyridylaminosulfonyl)benzoylacetaldehyd in 400 ml Wasser (hergestellt aus 7,85 g Natriummethoxid in 400 ml Tetrahydrofuran, 11,8 ml Äthylformiat und einer Lösung von 19,0 g 4-Acetyl-N-(2-pyridyl)benzolsulfonamid in 400 ml Tetrahydrofuran) und 8,75 g Cyanacetamid, erhielt man 6-[4-(2-Pyridylaminosulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinnitril; Fp. 254-255°C nach Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol/Dimethylformamid. h) 6-[4-(1-Pyrrolidinylsulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinnitril
Aus einer Lösung des Natriumsalzes von 4-(1-Pyrrolidinylsulfonyl)benzoylacetaldehyd in 400 ml Wasser (hergestellt aus 3,82 g Natriummethoxid in 200 ml Tetrahydrofuran, 5,8 ml Äthylformiat und einer Lösung von 16,3 g 1-(4-Acetylbenzolsulfonyl)-pyrrolidin in 200 ml Tetrahydrofuran) und 8,2 g Cyanacetamid, erhielt man 6-[4-(1-Pyrrolidinylsulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinnitril; Fp. 298-301°C (Zers.) nach Umristallisieren aus wässrigem Dimethylformamid.
i) 6-[4-(1-Piperidinylsulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinnitril
Aus einer Lösung des Natriumsalzes von 4-(1-Piperidinylsulfonyl)benzoylacetaldehyd in 400 ml Wasser (hergestellt aus 8,9 g Natriummethoxid in 300 ml Tetrahydrofuran, 13,4 ml Äthylformiat und einer Lösung von 40,0 g 1-(4-Acetylbenzolsulfonyl)-piperidin in 400 ml Tetrahydrofuran) und 18,9 g Cyanacetamid, erhielt man 6-[4-(1-Piperidinylsulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinnitril; Fp. 312-314°C nach Umkristallisieren aus Methanol/Dimethylformamid.
j) 6-[4-(Diäthylaminosulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinnitril
Aus einer Lösung des Natriumsalzes von 4-(Diäthylaminosulfonyl)benzoylacetaldehyd in 500 ml Wasser hergestellt aus 9,34 g Natriummethoxid in 300 ml Tetrahydrofuran, 14,1 ml Äthylformiat und einer Lösung von 40,0 g 4-Acetyl-N,N-diäthylbenzolsulfonamid in 300 ml Tetrahydrofuran) und 19,7 g Cyanacetamid, erhielt man 6-[4-(Diäthylaminosulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinnitril; Fp. 232-234°C nach Umkristallisieren aus wässrigem Dimethylformaid. k) 6-[4-[(2-Hydroxyäthyl)aminosulfonyl]phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinnitril
Aus einer Lösung des Natriumsalzes von 4-[(2-Hydroxyäthyl)aminosulfonyl]benzoylacetaldehyd in 500 ml Wasser (hergestellt aus 41,3 g Natriummethoxid in 400 ml Tetrahydrofuran, 56,6 g Äthylformiat und einer Lösung von 56,5 g 4-Acetyl-N-(2-hydroxyäthyl)-benzolsulfonamid in 700 ml Tetrahydrofuran und 29,7 g Cyanacetamid, erhielt man 6-[4-[(2-Hydroxyäthyl)aminosulfonyl]phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinnitril; Fp. 283-286°C nach Umkristallisieren aus Methanol/Dimethylformamid.
l) 6-[4-[(3-Hydroxymethyl-1-piperidinylsulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinnitril
Aus einer Lösung des Natriumsalzes von 4-(3-Hydroxymethyl-1-piperidinylsulfonyl)benzoylacetaldehyd in 1 l Wasser (hergestellt aus 26,6 g Natriummethoxid in 250 ml Tetrahydrofuran, 36,5 g Äthylformiat und einer Lösung von 66,5 g 1-(4-Acetylbenzolsulfonyl)-3-piperidinmethanol in 600 ml Tetrahydrofuran) und 28,2 g Cyanacetamid, erhielt man 6-[4-[(3-Hydroxymethyl-1-piperidinylsulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinnitril; Fp. 269-272°C nach Umkristallisieren aus wässrigem Dimethylformamid.
m) 6-[4-[(2-Dimethylaminoäthyl)aminosulfonyl]phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinnitril
Aus einer Lösung des Natriumsalzes von 4-[(2-Dimethylaminoäthyl)aminosulfonyl]benzoylacetaldehyd in 1 l Wasser (hergestellt aus 23,7 g Natriummethoxid in 240 ml Tetrahydrofuran, 32,5 g Äthylformiat und einer Lösung von 53,9 g 4-Acetyl-N-(2-dimethylaminoäthyl)benzolsulfonamid in 540 ml Tetrahydrofuran) und 25,1 g Cyanacetamid, erhielt man 6-[4-[(2-Dimethylaminoäthyl)aminosulfonyl]phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinnitril; Fp. 269-272°C (Zers.) nach Umkristallisieren aus Dimethylformamid/2-Propanol. n) 6-[4-[bis(2-Hydroxyäthyl)aminosulfonyl]phenyl]-1,2-dihydro-1-methyl-2-oxonicotinnitril
Eine Suspension von 117,7 g Natriummethoxid in 1 l Tetrahydrofuran wurde unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre im Eisbad gekühlt und mit 178 ml Äthylformiat behandelt. Das kalte Gemisch wurde tropfenweise unter Rühren mit einer Lösung von 190,1 g 4-Acetyl-N,N-bis-(2-hydroxyäthyl)-benzolsulfonamid in 1,75 l Tetrahydrofuran behandelt und dann 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit 500 ml Äther verdünnt und der entstehende Niederschlag des Natriumsalzes von 4-[bis(2-Hydroxyäthyl)aminosulfonyl]benzoylacetaldehyd abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Eine Lösung dieses Natriumsalzes in 2,5 l Wasser wurde mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 9 gebracht und 98 g N-Methylcyanacetamid zugegeben. Die Lösung wurde 6 h auf 90°C erwärmt und 16 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Gemisch wurde mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 6 gebracht und auf 0 bis 5°C gekühlt. Der entstehende Niederschlag von 6-[4-[bis(2-Hydroxyäthyl)aminosulfonyl]phenyl]-1,2-dihydro-1-methyl-2-oxonicotinnitril wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Beim Umkristallisieren aus Dimethylformamid/Wasser erhielt man das reine Produkt.
o) 6-[(4-Dimethylaminosulfonyl]phenyl]-1,2-dihydro-1-methyl-2-oxonicotinnitril
Aus einer Lösung des Natriumsalzes von 4-(Dimethylaminosulfonyl)benzoylacetaldehyd in 2 l Wasser (hergestellt aus 36,1 g Natriummethoxid in 500 ml Tetrahydrofuran, 49,5 g Äthylformiat und einer Lösung von 137,8 g 4-Acetyl-N,N-dimethylbenzolsulfonamid in 1,4 l Tetrahydrofuran) und 89,3 g N-Methylcyanacetamid, erhielt man 6-[(4-Dimethylaminosulfonyl]phenyl]-1,2-dihydro-1-methyl-2-oxonicotinnitril. Beim Umkristallisieren aus Dimethylformamid/Wasser erhielt man das reine Produkt.
E. 6-(Substituierte Phenyl)-1,2-dihydro-2-oxonicotinsäuren
a) 6-[4-[bis(2-Hydroxyäthyl)aminosulfonyl]phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinsäure
Ein Gemisch von 80 g 6-[4-[bis(2-Hydroxyäthyl)-amino-sulfonyl]phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinnitril und 2,4 l 5 %-iger Natronlauge wurde in einem Kolben aus korrosionsfreiem Stahl 40 h unter Rückfluss erhitzt. Die entstehende Lösung wurde abgekühlt und mit Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag von 6-[4-[bis(2-Hydroxyäthyl)aminosulfonyl]phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinsäure wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet; Fp. 252-254°C nach Umkristallisieren aus wässrigem Methanol/Dimethylformamid.
Auf ähnliche Weise wurden die folgenden Säuren hergestellt durch Hydrolyse des entsprechenden Nitrils mit 5 %-iger Natronlauge und anschließendes Ansäuern des Reaktionsgemisches:
b) 6-[3-(Aminosulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinsäure
Fp. 298-300°C (Zers.) aus wässrigem Dimethylformamid.
c) 6-[4-(Methylaminosulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinsäure
Fp. 278-280°C (Zers.) aus wässrigem Dimethylformamid.
d) 6-[4-(Aminosulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinsäure
Fp. 290-291°C (Zers.) aus wässrigem Dimethylformamid.
e) 6-[4-(Dimethylaminosulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinsäure
Fp. 275-277°C (Zers.) aus wässrigem Dimethylformamid. f) 6-[4-(3-Pyridylaminosulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinsäure
Das Produkt wurde ausgefällt bei pH 4,4 mit Essigsäure;
Fp. 278-279°C (Zers.) aus wässrigem Dimethylformamid.
g) 6-[4-(2-Pyridylaminosulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinsäure
Das Produkt wurde ausgefällt bei pH 4,3 mit Essigsäure;
Fp. 282-283°C (Zers.) aus wässrigem äthanolischen Dimethylformamid.
h) 6-[4-(Pyrrolidinylsulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinsäure
Fp. 292-294°C (Zers.) aus wässrigem Dimethylformamid.
i) 6-[4-(1-Piperidinylsulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinsäure
Fp. 300-302°C (Zers.) aus äthanolischem Dimethylformamid.
j) 6-[4-(Diäthylaminosulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinsäure
Fp. 228-229°C aus 2-Propanol/Dimethylformamid.
k) 6-[4-[(2-Hydroxyäthyl)aminosulfonyl]phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinsäure
Fp. 290-295°C (Zers.) aus wässrigem Dimethylformamid.
l) 6-[4-(3-Hydroxymethyl-1-piperidinylsulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinsäure
Fp. 300-304°C aus äthanolischem Dimethylformamid.
m) 6-[4-[(2-Dimethylaminoäthyl)aminosulfonyl]phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinsäure
Das Produkt wurde ausgefällt bei pH 4,5 mit verdünnter Salzsäure; Fp. 277-278°C (Zers.) aus äthanolischem Dimethylformamid. n) 6-[4-[bis(2-Hydroxyäthyl)aminosulfonyl]phenyl]-1,2-dihydro-1-methyl-2-oxonicotinsäure
o) 6-[(4-Dimethylaminosulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-1-methyl-2-oxonicotinsäure
F. 6-(Substituierte Phenyl)-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl-chloride
a) 6-[3-(Aminosulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinylchlorid
Eine Suspension von 2,6 g 6-[3-(Aminosulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinsäure in 130 ml Tetrahydrofuran wurde unter Rühren mit 1,24 ml Triäthylamin behandelt. Nach einigen Minuten wurde die entstehende Lösung mit 1,12 ml Trimethylsilylchlorid behandelt und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde dann mit 1,28 ml Thionylchlorid behandelt und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die entstehende Lösung wurde mit 200 ml Hexan verdünnt und der Niederschlag von 6-[3-(Aminosulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinylchlorid abfiltriert, mit Hexan gewaschen und getrocknet. Das Säurechlorid wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
b) 6-[4-(Methylaminosulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinylchlorid
Aus 5,0 g 6-[4-(Methylaminosulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinsäure in 250 ml Tetrahydrofuran, 2,26 ml Triäthylamin, 2,05 ml Trimethylsilylchlorid und 2,33 ml Thionylchlorid, erhielt man nach Verfahren a) 6-[4-(Methylaminosulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinylchlorid.
c) 6-[4-(Aminosulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinylchlorid
Eine Suspension von 4,0 g 6-[4-(Aminosulfonyl)phenyl]-1,2- dihydro-2-oxonicotinsäure in 120 ml Thionylchlorid wurde mit 1 ml Dimethylformamid behandelt und 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit 200 ml Hexan verdünnt und der Niederschlag von 6-[4-(Aminosulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinylchlorid gesammelt, mit Hexan gewaschen und getrocknet. Das Säurechlorid wurde als solches ohne weitere Reinigung verwendet.
d) 6-[4-(Dimethylaminosulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinylchlorid
Aus 3,5 g 6-[4-(Dimethylaminosulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinsäure in 120 ml Methylenchlorid, 1,55 ml Triäthylamin, 1,4 ml Trimethylsilylchlorid und 1,6 ml Thionylchlorid, erhielt man nach dem Verfahren a) 6-[4-(Dimethylaminosulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinylchlorid.
e) 6-[4-(3-Pyridylaminosulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinylchlorid-hydrochlorid
Aus 4,0 g 6-[4-(3-Pyridylaminosulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinsäure in 150 ml Methylenchlorid, 1,55 ml Triäthylamin, 1,4 ml Trimethylsilylchlorid und 1,6 ml Thionylchlorid, erhielt man nach dem Verfahren a) 6-[4-(3-Pyridylaminosulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinylchlorid-hydrochlorid.
f) 6-[4-(2-Pyridylaminosulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinylchlorid-hydrochlorid
Aus 7,0 g 6-[4-(2-Pyridylaminosulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinsäure in 200 ml Thionylchlorid und 1,5 ml Dimethylformamid erhielt man nach dem Verfahren c) 6-[4-(2-Pyridylaminosulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinylchlorid-hydrochlorid. g) 6-[4-(1-Pyrrolidinylsulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinylchlorid
Aus 4,4 g 6-[4-(1-Pyrrolidinylsulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinsäure in 150 ml Methylenchlorid, 1,6 ml Triäthylamin, 1,45 ml Trimethylsilylchlorid und 1,7 ml Thionylchlorid, erhielt man nach dem Verfahren a) 6-[4-(1-Pyrrolidinylsulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinylchlorid
h) 6-[4-(1-Piperidinylsulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinylchlorid
Aus 5,0 g 6-[4-(1-Piperidinylsulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinsäure in 150 ml Methylenchlorid, 2,0 ml Triäthylamin, 1,75 ml Trimethylsilylchlorid und 2,0 ml Thionylchlorid, erhielt man nach dem Verfahren a) 6-[4-(1-Piperidinylsulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinylchlorid.
i) 6-[4-(Diäthylaminosulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinylchlorid
Aus 6,0 g 6-[4-(Diäthylaminosulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinsäure in 175 ml Methylenchlorid, 2,4 ml Triäthylamin, 2,2 ml Trimethylsilylchlorid und 2,5 ml Thionylchlorid, erhielt man nach dem Verfahren a) 6-[4-(Diäthylaminosulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinylchlorid.
j) 6-[4-[(2-Dimethylaminoäthyl)aminosulfonyl]phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinylchlorid-hydrochlorid
Eine Suspension von 3,5 g 6-[4-[(2-Dimethylaminoäthyl)aminosulfonyl]phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinsäure in 175 ml Thionylchlorid wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit 300 ml Hexan verdünnt und der Niederschlag von 6-[4-[(2-Dimethylaminoäthyl)amino- sulfonyl]phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinylchlorid-hydrochlorid wurde abfiltriert, mit Hexan gewaschen und getrocknet. Das Säurechlorid wurde als solches ohne weitere Reinigung verwendet.
k) 6-[(4-Dimethylaminosulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-1-methyl-2-oxonicotinylchlorid
Nach dem Verfahren F a) erhielt man bei Verwendung von 6-[(4-Dimethylaminosulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-1-methyl-2-oxonicotinsäure anstelle von 6-[3-(Aminosulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinsäure das oben angegebene Produkt.
G. 2,5-Dioxo-1-pyrrolidinyl-ester von 1,2-Dihydro-2-oxonicotinsäure
a) 6-[4-[bis(2-Hydroxyäthyl)aminosulfonyl]phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinsäure-2,5-dioxo-1-pyrrolidinyl-ester
Eine Lösung von 45 g 6-[4-[bis(2-Hydroxyäthyl)aminosulfonyl]phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinsäure und 14,0 g N-Hydroxysuccinimid in 450 ml Dimethylformamid wurde auf 0 bis 5°C gekühlt und tropfenweise unter Rühren mit einer Lösung von 26,8 g N,N´-Dicyclohexylcarbodiimid in 30 ml Dimethylformamid behandelt. Das Gemisch wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt, gekühlt und filtriert, um das Nebenprodukt N,N´-Dicyclohexylharnstoff zu entfernen. Das Filtrat wurde mit 1,5 l 2-Propanol verdünnt und der entstehende Niederschlag von 6-[4-[bis(2-Hydroxyäthyl)aminosulfonyl]phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinsäure-2,5-dioxo-1-pyrrolidinyl-ester abfiltriert, mit kaltem 2-Propanol gewaschen und getrocknet; Fp. 213-215,5°C. b) 6-[4-[(2-Hydroxyäthyl)aminosulfonyl]phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinsäure-2,5-dioxo-1-pyrrolidinylester
Aus 3,8 g 6-[4-[(2-Hydroxyäthyl)aminosulfonyl]phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinsäure und 1,34 g N-Hydroxysuccinimid in 60 ml Dimethylformamid und 2,56 g N,N´-Dicyclohexylcarbodiimid in 5 ml Dimethylformamid erhielt man nach dem Verfahren a) 6-[4-[(2-Hydroxyäthyl)aminosulfonyl]phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinsäure-2,5-dioxo-1-pyrrolidinylester; Fp. 203,5-205°C.
c) 6-[4-(3-Hydroxymethyl-1-piperidinylsulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinsäure-2,5-dioxo-1-pyrrolidinylester
Aus 5,0 g 6-[4-(3-Hydroxymethyl-1-piperidinylsulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinsäure in 130 ml Dimethylformamid und 2,89 g N,N´-Dicyclohexylcarbodiimid in 10 ml Dimethylformamid erhielt man nach dem Verfahren a) 6-[4-(3-Hydroxymethyl-1-piperidinylsulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinsäure-2,5-dioxo-1-pyrrolidinylester; Fp. 201-204°C.
d) 6-[4-[bis(2-Hydroxyäthyl)aminosulfonyl]phenyl]-1,2-dihydro-1-methyl-2-oxonicotinsäure-2,5-dioxo-1-pyrrolidinylester
Eine Lösung von 4,43 g 6-[4-[bis(2-Hydroxyäthyl)aminosulfonyl]phenyl]-1,2-dihydro-1-methyl-2-oxonicotinsäure und 1,34 g N-Hydroxysuccinimid in 60 ml Dimethylformamid wurde in Eis gekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 2,56 g N,N´-Dicyclohexylcarbodiimid in 5 ml Dimethylformamid behandelt. Die Lösung wurde innerhalb von 16 h auf Raumtemperatur erwärmt. Das Gemisch wurde gekühlt und der N,N´-Dicyclohexylharnstoff abfiltriert. Durch Zugabe von 180 ml Isopropanol zu dem Filtrat fiel der 6-[4-[bis(2-Hydroxyäthyl)aminosulfonyl]phenyl]-1,2- dihydro-1-methyl-2-oxonicotinsäure-2,5-dioxo-1-pyrrolidinylester aus, der abfiltriert wurde.
H. 6-[4-(Dimethylaminosulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl-imidazolid
Eine Suspension von 4,0 g 6-[4-(Dimethylaminosulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinsäure in 32 ml N,N-Dimethylacetamid wurde unter Rühren mit 2,82 g 1,1-Carbonyldiimidazol behandelt. Das Gemisch wurde 1 h bei 60°C gerührt, abgekühlt und mit 100 ml Äther verdünnt. Der Niederschlag von 6-[4-(Dimethylaminosulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-oxonicotinyl-imidazolid wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet.
I. D-N-[6-[4-(Dimethylaminosulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl]-2-phenylglycin
Ein Gemisch von 16,6 g D-(-)-2-Phenylglycin, 30 ml Trimethylsilylchlorid und 35 ml Triäthylamin in 1,0 l Dichlormethan wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die entstehende Lösung des D-N-(Trimethylsilyl)-2-phenylglycin-trimethylsilylesters wurde auf 0 bis 5°C gekühlt und in einzelnen Anteilen unter Rühren 34 g 6-[4-(Dimethylaminosulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinylchlorid zugegeben und anschließend 13,9 ml Triäthylamin. Das Gemisch wurde 1 h bei 0 bis 5°C und dann 2 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend in 1 l Eiswasser gegossen und der pH-Wert mit gesättigter, wässriger Natriumbicarbonatlösung auf 8,1 eingestellt. Die wässrige Lösung wurde mit Äthylacetat extrahiert und der Auszug verworfen. Die wässrige Lösung wurde dann mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,0 gebracht. Der entstehende Niederschlag von D-N-[6-[4-(Dimethylaminosulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl]-2-phenylglycin wurde abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Claims (18)

1. N-[6-[(Aminosulfonyl]phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl]penicilline und -cephalosporine der Formeln in denen R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R[tief]1 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl- oder Hydroxy-(nieder alkyl)-Gruppe, R[tief]2 ein Wasserstoffatom, eine niedere
Alkyl-, eine Hydroxy-(niedere alkyl)-, eine Pyridyl- oder eine Di-(nieder alkyl)-amino- (nieder alkyl)-Gruppe, R[tief]1, R[tief]2 und N zusammen eine 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl- oder Hydroxymethyl-1-piperidinylgruppe, R[tief]3 eine Phenyl-, 4-Hydroxyphenyl-, 2-Thienyl- oder Cyclohexa-1,4-dien-1-yl-Gruppe, R[tief]4 ein Wasserstoffatom, eine Acetoxy-, eine heterocyclische Thiogruppe, in der die heterocyclische Gruppe eine gegebenenfalls durch Methyl-substituierte Thiadiazolyl-, Triazolyl- oder Tetrazolylgruppe ist, oder eine 1-Pyridylgruppe und R[tief]5 ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe ist, unter der Voraussetzung, dass, wenn R[tief]4 eine 1-Pyridylgruppe ist, die Gruppe CO[tief]2H zu CO[tief]2- wird und dessen pharmakologisch verträgliche Salze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R[tief]1 und R[tief]2 jeweils Hydroxy-(nieder alkyl)-Gruppen sind.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe R[tief]1, R[tief]2, NSO[tief]2 sich in p-Stellung befindet und R[tief]3 eine p-Hydroxyphenylgruppe ist.
4. N-[6-[4-[bis(2-Hydroxyäthyl)aminosulfonyl]phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl]ampicillin und dessen pharmakologisch verträgliche Salze.
5. N-[6-[4-[bis(2-Hydroxyäthyl)aminosulfonyl]phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl]ampicillin-natriumsalz.
6. N-[6-[4-[bis(2-Hydroxyäthyl)aminosulfonyl]phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl]amoxicillin und dessen pharmakologisch verträgliche Salze.
7. N-[6-[4-[bis(2-Hydroxyäthyl)aminosulfonyl]phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl]-amoxicillin-natriumsalz.
8. N-[6-[4-(Dimethylaminosulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl]amoxicillin und dessen pharmakologisch verträgliche Salze.
9. N-[6-[4-(Dimethylaminosulfonyl)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl]amoxicillin-natriumsalz.
10. N-[6-[4-[(2-Dimethylaminoäthyl)aminosulfonyl]phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl]amoxicillin und dessen pharmakologisch verträgliche Salze.
11. N-[6-[4-[(2-Dimethylaminoäthyl)aminosulfonyl]phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl]amoxicillin-natriumsalz.
12. N-[6-[4-[bis(2-Hydroxyäthyl)aminosulfonyl]phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl]cephaloglycin und dessen pharmakologisch verträgliche Salze.
13. N-[6-[4-[bis(2-Hydroxyäthyl)aminosulfonyl]phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl]cephaloglycin-natriumsalz.
14. 3-[[(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio]methyl]-7-[D-kleines alpha[6-[4-[bis(2-hydroxyäthyl)aminosulfonyl]phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinamido]-kleines alpha-phenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure und dessen pharmakologisch verträgliche Salze.
15. 3-[[(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio]methyl]-7-[D-kleines alpha-[6-[4-[bis(2-hydroxyäthyl)aminosulfonyl]phenyl]-1,2-dihydro-2-oxonicotinamido]-kleines alpha-phenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure-natriumsalz.
16. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
oder ein Säuresalz, ein silyliertes Derivat oder einen Komplex davon umsetzt mit einem reaktionsfähigen Derivat einer 1,2-Dihydro-2-oxonicotinsäure-Verbindung der Formel oder einem Säureadditionssalz davon, wobei R, R[tief]1, R[tief]2, R[tief]3, R[tief]4 und R[tief]5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
17. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
oder ein entsprechendes Säuresalz oder silyliertes Derivat davon umsetzt mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Verbindung der Formel oder einem Säureadditionssalz davon, wobei R, R[tief]1, R[tief]2, R[tief]3, R[tief]4 und R[tief]5 die oben angegebene Bedeutung haben.
18. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 15, gegebenenfalls zusammen mit üblichen Trägern und/oder Hilfsmitteln erhält.
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