DE2215999C3

DE2215999C3 -

Info

Publication number: DE2215999C3
Application number: DE2215999A
Authority: DE
Inventors: Herbert Dr.Phil. 6800 Mannheim Berger; Rudi Dr.Phil. 6945 Grossachsen Gall; Rita Dr.Phil. Hoffmann; Kurt Dr.-Ing. Stach; Wolfgang Dr.Med. Voemel
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH
Priority date: 1972-04-01
Filing date: 1972-04-01
Publication date: 1978-06-15
Also published as: CA1026334A; DE2261691A1; DE2215999B2; DE2215999A1

Description

R,

in der R einen niederen Alkylrest und R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, niedere Alkylreste oder gemeinsam eine Alkylenbrücke mit 3—6 Kohlenstoffatomen, die auch durch ein gegebenenfalls niederalkyliertes Stickstoffatom oder durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann, darstellen und /ι die Zahl O oder 1 bedeutet, sowie ihre pharmakologisch verträglichen Salze.

2. Verfahren zur Herstellung der 3-(5-Nitro-2-imidazolyl)-s-'riazolo[4,3-b]pyridazine gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

O, N

(H)

3. Antimikrobiell wirksame Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 sowie pharmakologisch verträgliche Trägerstoffe.

In der Literatur sind viele antimikrobiell wirksame

Nitroimidazole beschrieben worden, die vornehmlich als Mittel gegen Protozoen, z. B. Trichomojaden.

und Salmonellen wirksam sind (vgl. beispielsweise

is DT-OS 19 20 635).

Gegenstand der Erfindung sind 3-(5-Nitro-2-imidazolyl)-s-triazolo[4,3-b]pyridazine der allgemeiner Formel

R₁

= CM)_n- N

in der X eine reaktive Gruppe darstellt und R die obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

H(N CH)_n N

(Ml)

in der R einen niederen Alkylrest und R₁ und R₂. die gleich oder verschieden sein können. Wasserstoffatome, niedere Alkylreste oder gemeinsam eine Alkylenbrücke mit 3 6 Kohlenstoffatomen, die auch

.15 durch ein gegebenenfalls niederalkyliertes Stickstoffatom oder durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann, darstellen und η die Zahl O oder I bedeutet deren pharmakologisch verträgliche Salze, Verfahren zur Herstellung derselben sowie Arzneimitteln mil antimikrobicller Wirkung, die diese Substanzen und pharmakologisch verträgliche Tragerstoffc enthalten.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung

der Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer pharmakologisch verträglichen Salze ist dadurch

4s gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

oder einem reaktiven Derivat desselben umsetzt oder

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

-N

N
R

C-N-N-

>(N CH)_n-N

N N

(IV)

(II)

in der X eine reaktive Gruppe darstellt und R di( obige Bedeutung hat,

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

in tier /1. R. R₁ und R₂ die obengenannte Bedeutung haben und Y ein WasserslofTatom oder eine Hydroxy- oder Aminogruppe darstellt, 6s

cyclisiert und gegebenenfalls anschließend die erhaltene Verbindung in ein pharmakologisch vertrauliches Salz überführt.

H(N CH)_n-N

(III)

R,

oder einem Derivat eines solchen Amins umsetzt odei

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

(IV)

in der η, R, Ri und R₂ die obengenannte Bedeutung haben und Y ein Wasserstoffalom oder eine Hydroxy- oder eine Aminogruppe darstellt,
cyclisiert sowie gegebenenfalls anschließend die erhaltene Verbindung in ein pharmakologisch verträgliches Salz überfuhrt.

Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel I! mit den entsprechenden Aminen erfolgt vorzugsweise bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur in einem polaren Lösungsmittel, wie z. B. Dioxan oder niedere Alkohole, gegebenenfalls im Gemisch mit Wasser, oder einem Überschuß des entsprechenden Amins. Zum Abfangen der frei werdenden Säure kann vorteilhafterweise eine Base, z. B. Natriumcarbonat oder ein tertiäres Amin, zugesetzt werden. Die Einführung einer primären Aminogruppe geschieht vorteilhafterweisc nicht durch Umsetzung mit Ammoniak, sondern durch Umsetzung mit Phthalimid-Kalium, vorzugsweise in Dimethylsulfoxyd, bei erhöhter Temperatur und anschließende Hydrolyse der Phthaliminovcrbindung mit wäßrigen Mineralsäuren oder Hydrazin. Aus dem so erhaltenen Amin kann man durch Umsetzung mit den Addukten aus Phosphoroxychlorid und der Formylvcrbindung der entsprechenden sekundären Amine oder durch Umsetzung mit Acetaten der genannten Formylverbindungen Formamidine erhalten; z.B. erhält man durch Umsetzung mit Dimethylformamid und Phosphoroxychlorid bei Raumtemperatur in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Dioxan das entsprechende Formamidin.

Als reaktive Gruppen der Verbindung der allgemeinen Formel II kommen insbesondere reaktive Ester wie z. B. die Halogenide, insbesondere die Chloride, Sulfonsäureester, z. B. Tosylate oder Mesylate, oder auch die Methylsulfonylverbindung in Frage. Als Aminderivate können Acylamine oder Phthalimidkalium eingesetzt werden.

Als Amine, die bevorzugt gemäß Verfahren a) umgesetzt werden können, seien Ammoniak, primäre Alkylamine, wie Methylamin, Äthylamin, Isopropylamin, sekundäre Dialkylamine, wie Dimethylamin, Diäthylamin. Methyläthylamin und cyclische Amine, wie Piperidin, Morpholin, Piperazin und 4-Methylpiperazin, beispielsweise genannt.

Für den Fall, daß Y ein Wasserstoffatom darstellt, können bei der Verfahrensweise b) Verbindungen der allgemeinen Formel IV oxydativ, z. B. mit Bleitetraacetat in Essigsäure oder Trifiuoressigsäure, cyclisiert werden. Wenn Y eine Hydroxygruppe darstellt, kann die Cyclisierung durch Wasserabspaltung, entweder thermisch oder mit starken wasserabspaltcndcn Mitteln, erfolgen. Wenn Y eine A minogruppe darstellt, kann die Cyclisierung durch Ammoniakabspaltung auf thermischem Wege oder durch Zusatz starker Säuren vorgenommen werden. Durch Zusatz inerter Lösungsmittel können die obigen Reaktionen begünstigt werden.

Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel 1

£ sind die am Imidazolylring in 1-Stellung durch

/ ' Methylreste substituierten Produkte, es ist für den

(N=CH) -N ^s F^achm^ann jedoch klar, daß auch durch z. B. Äthyl-,

" \ n-Propyl-, Isopropyl- oder Butylgruppen substituierte

J^₁ Verbindungen die gleichen vorteilhaften Wirkungen

aufweisen.

Als niedere Alkylreste sollen geradkettig oder ι ο verzweigte Reste mill —6, vorzugsweise I — 3, Kohlenstoffatomen verstanden werden.

Man stellt die pharmakologisch verträglichen Salze beispielsweise durch Neutralisation der freien Aminoverbindungen der allgemeinen Formel 1 mit nichttoxischen anorganischen oder organischen Säuren her. Hierzu eignen sich z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Äpfelsäure, Salicylsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure oder Alkylsulfonsäuren.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen überraschenderweise nicht nur eine hohe antimikrobiellc In-vitro-Aktivität, sondern auch in vivo sowohl im Harn als auch systemisch eine unerwartet hohe Wirksamkeit auf.

Die Substanzen der allgemeinen Formel I können in flüssiger oder fester Form oral und parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zu Anwendung, welches die bei Injektionslösungcn üblichen Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler und/oder Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z. B. Tartrat-oder Borat-Puffer, Äthanol, Dimethylsulfoxyd, Komplexbildner (wie Älhylendiamintctraessigsäure), hochmolekulare Polymere wie flüssiges Polyäthylenoxid) zur Viskositätsregulicrung oder Polyoxyälhylendcrivate von Sorbitanhydriden. Feste Trägerstoffc sind z. B. Stärke. Lactose, Mannit. Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäure, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette oder feste hochmolekulare Polymere (wie Polyüthylenglykole). Für die ora!e Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe 4s enthalten. Für die äußerliche Anwendung können die erfindungsgemäßen Substanzen der allgemeinen Formel I, auch in Form von Pudern und Salben verwendet werden; sie werden dazu z.B. mit pulverlörmigen, physiologisch verträglichen Verdünnungsmitteln bzw. üblichen Salbengrundlagen vermischt.

Die pharmakologisclie Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde an den folgenden Verbindungen getestet:

A = 3-(l-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-

6-morpholino-s-triazolo[4.3-b]pyridazin.
B = 3-(l-Methyl-5-nitro-2-imida;?olyl)-

6-dimethylamino-s-triazolo[4,3-b]pyridazin. C = 3-(l -Methyl- 5-nitro-2-imidazolyl)-

6-(4-methylpiperazino-s-tria7oln[4,3-b]-

pyridazin.
D = 3-(l-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-

6-amino-s-triazolo[4.3-b]pyridazin.
E = 3-(l-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-

6-(N,N-dimethylaminomethvlenamino)-

s-triazolo[4,3-b]pyridazin.
F = 3-(l-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-

6-methylamino-s-triazolo[4,3-b]pyridazin.

G = 3-(l-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-6-(piperidino-inethylenainino)-s-triazolo-

[4,3-b]pyridazin.
H = 3-(l-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-6-(m&rpholino-methylenamir>o)- s-triazolo[4,3-b]pyridazin. = 3-(l-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-6-äthyl-

amino-s-triazolo[4,3-b]pyridazin. K = 3-{l-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-6-{4-methylpiperazino-methylenamino)-

s-triazolo[4,3-b]pyridazin. L = 3-(l-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-6-(amino-methylenamino)-s-triazolo[4,3-b]-

pyridazin.
M = 3-{l-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-6-(N,N-diäthylamino-methylenamino)-

s-triazolo[4,3-b]pyridazin. N = 3-(1-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-6-(N-methylamino-methylenamino)-

s-triazolo[4,3-b]pyridazin. O = 3-{l-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl>-

6-piperidino-s-triazolo[4,3-b]pyridazin. P = 3-(l-Athyl-5-nitro-2-imidazolyl)-

6-dimethylamino-s-triazolo[4,3-b]pyridazin. Q = 3-(l-Metnyl-5-nitro-2-imidazolyl)-6-(N,N-di-n-propylamino-methylenamino)-

s-tria7olo[4,3-b]pyridazin. R = 3-(l-Athyl-5-nitro-2-imidazolyl)-6-(N,N-dimethylamino-methylenumino)-

s-triazolo[4,3-b]pyridazin. S = 3-(l-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-6-isopropylamino-s-triazolo[4,3-b]-

pyridazin.
T = 3-(l-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-6-(N,N-diisopropylaminomethylenamino)-

s-triazolo[4,3-b]pyridazin. LJ = 3-(l-Methy!-5-nitro-2-imidazolyl)-6-N-n-propylamino-methylenamino)-

s-triazolo[4,3-b]pyridazin. V = 3-(!-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-6-{N-isopropylamino-mcthylenamino)-

s-triazolo[4,3-b]pyridazin. W = 3-(l-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-6-n-propylamino-s-triazolo[4,3-b]-

pyridazin.
X = 3-(l-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-6-piperazino-s-triazolo[4,3-b]pyridazin.

Vergleichssubstanzen

V₁ = l-(5-Nitro-2-furfurylidenamino)-hydantoin. V₂ = l-(2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol.

eigentlichen Versuchsreihen, jedoch keine Nilroimidazol-Verbindungen. Die in der folgenden Tabelle genannte bakteriostalisehe Minimalkonzentration ist die niedrigste Konzentration der geprüften Verbindungen, die jeweils das Bakterienwachstum vollständig unterdrückt

Tabelle 1

Bakteriostatische Wirkung in vitro

ίο ^

Substanz Kcimart ( ) Kcimslamm

Hschcrichia Uschcrichia

coli (108) coli (106)

Klcbsiolla
pneumoniac
(168)

Absolut baklcriostalischc Minimalkon/cntralion in ag ml (ur

,ο Α	0,5	2	0,5
B	0,5	0,5	0,5
C	0,125	0,5	< 0,062
D	0,125	0,062	< 0,062
E	0,125	0,25	0,5
^2> F	0,25	0,25	0,5
G	0,5	1	4
H	0,25	0,5	2
I	0,25	1	1
vi _κ	0,25	0,5	1
L	0,062	0,25	0,5
M		0,25
N	0,125	0,25	0,5
^3S Q	1	1	8
R		4
S		4
T		1
40 U		0,062
V		0,125
W	0,5	4	2
X	0,5	0,5	1

2. Urinausscheidung im Rattenversuch

1. Bakteriostatische Wirkung in vitro

Die Prüfung der Substanzen wird im üblichen Reihenverdünnungstest mit flüssigem Nährmedium durchgeführt. Die Nitroimidazolyl-Verbindungen werden mit Hilfe lösungsvermittelnder organischer Lösungsmittel in wäßrige Lösung gebracht. Bei jedem einzelnen Versuch wird durch parallellaufende Kontrollverdünnungsreihen eine bakteriostatische Eigenwirkung der organischen Lösungsmittel ausgeschlossen. Diese Kontrollverdünnungsreihen enthalten dieselbe l.ösungsmittelkonzentrationen wie die Die Substanzen werden in einer Dosierung von 80 mg (bzw. 20 mg⁺) Substanz pro kg Körpergewicht oral an Ratten verabreicht (9 Tiere pro Substanz). Dann fängt man 22 Stunden lang den Harn der Tiere gesondert auf und bestimmt in üblicher Weise, wie in Tabelle 2 dargestellt:

1. Spalte

1. Bakteriostatische Maximalverdünnung des Urins gegen Escherichia coli (106), umgerechnet auf 75 ml Urin (jeder Wert stammt at's einem Versuch).

2. Spalte

Mit dem I hin ausgeschiedene Menge an bakteriell aktiver Substanz in % der Gabe, bei demselben Versuch.

Tabelle 2	80--100
	100
	20—25
Bakteriostatischc Wirkung des Urins und Ausschei	12,7
dungsquote im Urin bei der Ratte nach oraler Gabe	100
A	100"
B	42"
C	100"
D	—
E	100"
F	47"
G	100"
H	70"
1	100"
K
L	100"
M 1
N	100"
O 1	100"
P 1	68,3"
Q ι	100"
R 1	100"
S I
T 1	27-46"
U I
V 1
W 1
X 1
V, 1
1 :1200 bis 1 : 1500
1 :9000 'ils 1 : 10 000
1:25OO
1:35OO
1 :15000
1:10000
1 :9600
I : 10000
1 :6100
1 :10 600
:13000
: 10 900 1:1730
: 11000
:970
: 755
:3733"
:467
:2000"
:2567"
:28O0"
:3000 ⁺
:336O"
: 681
:20 bis 1:59"

3. Trichomonacide Wirkung in vitro

Die Versuchsdurchführung erfolgt in analoger Weise zur Vorschrift unter Punkt 1. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 dargestellt.

Tabelle 3

Trichomonacide Wirkung in vitro

Tnchomonacide Mmimalkonzcntration in

μ&'ΠΐΙ

Tnchomonas vaginalis	Trichorrionas
Carneri	vaginalis
	Samuels
2	1
0,25	0.5
0,062	0,125
1	2
0,5	0,5

Substanz

V₂
B
C
D
E

4. Therapieversuche an der Maus

Von denjenigen Verbindungen, welche im oralen und im subkutanen Therapieversuch an der Maus (intraperitoneale Infektion mit Streptococcus pyogenes und Escherichia coli) geprüft wurden, erwiesen sich alle als systemisch wirksam, z. B. die Verbindunsen A, B, C, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, O und P. "

5. Toxikologische Untersuchungen

Bei den Therapieversuchen an der Maus wurden an nichtinfizierten Tieren Verträglichkeitskontrollen durchgeführt. Alle jene Tiere, die eine einmalige orale und subkutane Gabe von 640 mg/kg der Substanzen H, 1, L, M, A, B, C, D und E erhielten, überlebten.

Die Verglcichtoxiziiät von V₁ ist LD₅₀ = 250 mg kg.

s Wie aus den obigen Tabellen ersichtlich ist. weisen die neuen Nitroimidazolyl-triazolo-pyridazine eine besonders hohe germisUitische Wirkung auf. Sie beträgt hinsichtlich der bakteriostalischen Wirkung in vitro etwa das 130fache. hinsichtlich der Wirksamkeil gegen F.schcrichia coli im Rattenharn mehr als das 25Ofache gegenüber der bekannten Verbindung V₁ und hinsichtlich der trichomonaeiden Wirksamkeit in vitro bis zum 30fachen gegenüber \\. Besonders hervorzuheben ist die systemische Wirk- $ samkeil der neuen Substanzen, während die Vergleichssubstanz V, nicht systemisch wirksam ist. Außerdem ist noch zu bemerken, daß V₂ keine Wirkung gegen Bakterien zeigt.

B e i s ρ i c I 1

3-(l-Methyl-5-niliO-2-imidazo.yl)-6-morpholinos-lriazolo[4.3-b]pyridazin

0,7 g rohes 3-(l-Methyl-5-nitro-2-imidazoIyl)-6-chlor-s-triazolo[4,3-b]pyridazin in 5 ml Mischung Dioxan-Methanol 1 : 1 suspendiert, rührt man mit 1,3 g Morpholin 1 Stunde bei 60 C. wobei vorübergehend nahezu Lösung eintritt und anschließend das Reaktionsprodukt auskristallisiert. Nach Abkühlen und einigem Stehen bei Raumtemperatur saugt man ab. wäscht mit Dioxan-Methanol 1 : 1 nach, zuletzt mit Äther, und erhält so 0.66 g Substanz, die nach Umkristallisationausl4 ml Dioxan(unter Aktivkohlezusatz) 0,5 g des gewünschten Produktes als eelbes Material, F. 240—242° C, liefert.

In analoger Weise kann das Produkt aus 3-(l-Methyl - 5 - nitro - 2 - imidazolyl) - 6 - methylsulfonyl - s - triazolo[4,3-b]pyridin und Morpholin erhalten werden. Die Herstellung der Ausgangsmateriaüen erfolgt wie nachstehend beschrieben:

3-(l-Metliyl-5-nitro-2-imidazolyl)-6-chlors-triazolo[4.3-b]pyridazin

10 g ]-Methyl-5-nitro-imidazol-2-aldehyd löst man in 100 ml warmem Methanol, gibt bei 40 C eine Lösung von 10,2 g 3-Chlor-6-hydrazino-pyridazin in 75 ml Wasser und 25 ml 2n-SaIzsäure zu. rührt 15 Minuten bei 40°C nach, läßt 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen, saugt ab. wäscht mit 50%igem

so wäßrigem Methanol, zuletzt mit Äther, und erhält so 15,3 grohesHydrazon:F. 271—277 C (Aufschäumen).

Dieses löst man in 115 ml Trifluoressigsäurc. gibt

115 ml Eisessig zu und trägt dann in die klare Lösung unter Rühren 31,4 g Bleitetraacetat in Portionen so langsam ein, daß die Temperatur nicht über 50 C ansteigt, und hält dann noch 30 Minuten auf 50" C. Nun dampft man im Vakuum bei 50° C (Badtemperatur) ein, reibt den Eindampfriickstand mit Eiswasser an, saugt ab und erhält so 9,7 g des vorgenannten Ausgangsmaterials als Rohprodukt; F. 185—190⁼C (Aufschäumen).

3-( 1 -Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-6-methylsulfonyls-triazolo[4,3-b]pyridazin

2,1 g 3-(l-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-6-chlors-triazolo[4,3-b]pyridazin in 15 ml Dimethylsulfoxyd suspendiert, rührt man mit 1,13 g Natriumsalz der Methansulfinsäure 1,5 Stunden bei Raumtemperatur.

verdünnt dann die klare Lösung mit viel Wasser, saugt die dadurch ausgefällte Substanz ab, wäscht mit Wasser und erhält so 1,8 g Rohprodukt. 1,15 g davon aus 40 ml 80%igcm wäßrigem Isopropanol umkrislallisiert (Kohlezusatz) liefert 0.6 g der gewünschten Substanz als gelblich weißes Material; F. 202 204' C.

Beispiel 2

3-(l-M-ethyl-5-nitro-2-imidazolyl)-6-dimethyIaminos-triazolo[4.3-b]pyrida/in

1,4 g 3-(l-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-6-chlors-triazolo[4,3-b]pyridazin suspendiert man in 14 ml Mischung Dioxan-Methanol I : I, gibt 6.7 ml 30%ige methanolische Üimethylaminolosungzu, rührt 1 Stunde bei 60 C nach, kühlt dann im Eisbad, saugt ab, wäscht mit dem genannten Lösungsmittelgcmisch, zuletzt mit Äther, und kristallisiert das so erhaltene Produkt (0.66 g| aus 15 ml Dioxan-Dimethylformaniid (9 : 1) um (Kohlezusatz), wobei 0,35 g sattgelbcs Kristallisal der gewünschten Verbindung, F. 233 bis 236 C. erhalten werden.

Beispiel 3

3-(l-Methyl-5-nitro-2-imidazolyI)-6-(4-mcthylpiperazino-s-triazolo[4,3-b]pyridazin

Analog Beispiel 1 erhält man aus 1,4 g 3-(l-Methyl-5 - nitro - 2 - imidazolyl) - 6 - chlor - s - lriazolo[4,3 - b]-pyridazin und 3 g 4-Methylpiperazin 0,9 g Rohprodukt. aus welchen- nach Umkristallisation aus 25 ml 8ü%igein wäßrigem Isopropanoi (Kohlezusatz) und Einengen der Mutterlauge 0,52 g gelblichweißes Produkt, F. 172 174 C, erhalten werden.

Beispiel 4

3-(l-Melhyl-5-nitro-2-imidazolyI)-6-aminos-triazo!o[⁴,3-b]pyridazin

3.5 g 3-(l -Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-6-chlors-triazo!o[4,3-b]pyridazin werden zusammen mit 3,25 g Phthalimid-Kalium und 0,25 g Kaliumjodid fein gepulvert und dann mit 25 ml Dimethylsulfoxid I¹ J₇ Stunden auf lOOC erhitzt; nach dem Erkalten versetzt man mit 100 ml Eiswasser, saugt nach 30 Minuten das ausgefällte Material ab, wäscht mit Wasser und erhält so 3,K g Rohprodukt, welches nach kurzem Aufkochen mit 38 ml einer Mischung von Dimethylformamid-Wasser (2:1) und Absaugen in der Hitze 1,9 g 3-(l-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-6-phthalimido-s-triazolo[4,3-b]pyridazin, F. 307 — 3O9°C (Zersetzung), liefert.

1,7 g 3-(l-Methyl-5-nitro-2-imidazoIyl)-6-phthalimido-s-triazolo[4,3-b]pyridazin erhitzt man 1 Stunde mit 17 ml Mischung von Wasscr-konz. Salzsäure 2 : 3 (HO'C Badtemperatur), läßt dann über Nacht erkalten, saugt das ausgefallene Kristallisat ab, suspendiert dieses in wenig Wasser, macht mit wäßrigem Ammoniak alkalisch, saugt erneut ab, wäscht mit Wasser und erhält so 0,74 g Rohprodukt, welches nach Umkristallisation aus 9 ml 80%igem wäßrigem Dimethylformamid (Kohle) 0,6 g der gewünschten Substanz als gelbe Substanz, F. Π5—27TC (Aufschäumen), liefert.

Beispiel 5

3-( l-Melhyl-5-nitro-2-imida/olyl)-6-(N,N-dimethylaminomethylenamino)-_s s-triazolo[4,3-b]pyridazin

0,4 ml Dimethylformamid werden mit 2 ml Dioxan und 0,45 ml Phosphoroxychlorid 1 Stunde bei 30-35 C gerührt und dann mit 0,73 g des nach Beispiel 4 erhaltenen Amins als Rohprodukt versetzt. Darauf

ίο gibt man 2 ml Dioxan zu, rührt 1 Stunde bei 30—35"C nach, versetzt anschließend mit 30 ml Eiswasser, macht mit wäßrigem Ammoniak alkalisch (pi I 9 10), saugt nach 30 Minuten Stehen ab, wäscht mit Wasser und erhält so 0,6 g Rohprodukt. Nach Umkristallisation aus 90%igem wäßrigem Isopropanol (Kohle) erhält man 0,3 g der gewünschten Substanz als gelbes Material; F. 24Ci-247"C.

Beispiel 6

3-(l-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-6-methylamino-s-triazolo[4,3-b]pyridazin

1,96 g 3-(l-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-6-chlors-triazolo[4,3-b]pyridazin löst man in 20 ml heißem

2s Dioxan, trägt bei 60⁰C unter Rühren 2,7 ml einer 35%igen.. wäßrigen Methylaminlösung ein, hält 1,5 Stunden auf 60⁰C, saugt nach dem Erkalten und einigem Stehen das Kristallisat ab, wäscht mit Dioxan und Wasser und kristallisiert es (1,38 g) aus 20 ml Mischung Dioxan-Dimethylformamid (7:3) unter Kohlezusatz um, wobei 1,04 g gelblichweißes Kristallisat der gewünschten Substanz, F. 260—262° C (Zersetzung), erhalten werden.

M B e i s ρ i e 1 7

3-{l-Methyl-5-nitro-2-!midazoly!)-6-(piperidinomethylenamino)-s-triazolo[4,3-b]pyridazin

2,85 ml N-Formyl-piperidin in 10 ml Dioxan rührt man mit 2,4 ml Phosphoroxychlorid, welches man bei 35—40" C portionsweise einträgt, 30 Minuten bei dieser Temperatur, gibt dann 1,5 g 3-(l-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-6-amino-s-triazolo[4,3-b]pyridazin als Rohprodukt zu und läßt 1,5 Stunden bei 35—4O⁰C nachrühren. Man gießt nun die erhaltene Lösung in 75 ml Eiswasser, saugt ab, macht das klare Filtrat mit konzentriertem wäßrigem Ammoniak deutlich alkalisch (etwa pH-Wert 10), kühlt ab, saugt nach einigem Stehen das entstandene Kristallisat ab (1,28 g)

so und kristallisiert es aus 25 ml Isopropanol unter Kohlezusatz um, wobei man 0,82 g der gewünschten Substanz als gelblich-weißes Kristallisat, F. 187

189' C, erhält.

Beispiels

3-(l-Methyl-5-nitro-2-imidazoIyl)-6-{morphoIinomethylenamino)-s-triazolo[4,3]pyridazin

Analog Beispiel 7 erhält man aus 1,35 ml N-Formyl-ίχ> morpholin in 6 ml Dioxan, 1,2 ml Phosphoroxychlorid und 1,5 g 3-(l-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-6-amino-s-triazolo[4,3-b]pyridazin nach zweistündiger Reaktionszeit bei 35—40" C und Eingießen in 75 ml Eiswasser 0,76 g R ohprodukt, welches nach Um- <>5 kristallisation aus einer Mischung von 12 ml Isopropanol-Dioxan (3:2) unter Kohlezusatz 0,4 g der gewünschten Substanz, F. 215—216° C (ab 197° C Veränderung), als gelbweißes Kristallisat liefert.

Beispiel 9

3-(l-Mcthyl-5-nitro-2-imidazolyl)-6-üthylaminos-triazolo[4,3-b]pyridazin

Man löst 1,12 g 3-(l-Methyl-5-nitro-2-iniidazolyl)- s 6-chlor-s-triazolo[4,3-b]pyridazin in 16 ml kochendem Dioxan, filtriert von wenig Ungelöstem heiß ab, versetzt das klare Filtrat mit 3,3 ml 33% wäßriger Äthylamin-Lösung, hält zwei Stunden auf 60" C, saugt nach dem Erkalten das angefallene Kristallisat nach einigem Stehen ab, wäscht mit Dioxan und Wasser und trocknet im Vakuum bei 120"C, wobei 0,73 g der gewünschten Substanz, F. 258 -263" C, anfallen.

Beispiel 10

3-{!-Methyl-5-nitro-2-imidazoly!)-

6-(4-methyl-piperazinomethylenamino)-

s-triazolo[4,3-b]pyridazin

1,15 g 3-(l-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-6-aminos-triazolo[4,3-b]pyridazin rührt man mit 15 ml Orthoameisensäureäthylester und 7,5 ml Acetanhydrid bei 130° C Badtemperatur, dampft dann im Vakuum bei 70⁰C ein und erhält so als Rückstand rohes 3 - (1 - Methyl - 5 - nitro - 2 - imidazolyl) - 6 - äthoxymethylen-amino-s-triazolo[4,3-b]pyridazin. Eine Probe davon, mit Äthanol angerieben, schmilzt bei 134 — 135° C. Den so erhaltenen Rückstand löst man in 20 n.l eines Gemisches aus Isopropanol-Dioxan (7 :3), gibt bei 20⁰C unter Rühren 2,3 ml 4-Methylpiperazin \o zu, saugt nach etwa 15 Minuten Nachrühren das entstandene Kristallisat ab, wäscht mit Isopropanol und Wasser und trocknet zwei Stunden bei 120 C im Vakuum. Man erhält so 1,22 g der gewünschten Substanz, F. 219—222= C.

Beispiel 11

3-(l-Methyi-5-nitro-2-imidazo!yl)-6-(amino-methyIenamino)-s-triazolo[4,3-b]pyridazin

Das aus 1,5 g 3-(l-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-6-amino-s-triazolo[4,3-b]pyridazin gemäß Beispiel 10 hergestellte rohe 3-(l-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-6-äthoxymethyIen-amino-s-triazolo[4,3-b]pyridazin löst man in 20 ml einer Mischung von Isopropanol-Dioxan (7 : 3), versetzt unter Rühren mit 3 ml konzentriertem Ammoniak, läßt 30 Minuten bei Raumtemperatur nachrühren, saugt ab, wäscht mit Isopropanol und Wasser und kristallisiert das erhaltene Produkt (1,27 g) aus 10 ml wäßrigem Dimethylformamid unter Kohlezusatz um, wobei man nach Trocknen im Vakuum (zwei Stunden bei 120°C) 0,75 g 3-(l-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-6-(smino-methylenamino)-s-triazolo- [4,3-b]pyrazidin erhält, F. 200—202°C (Zersetzung).

Beispiel 12

3-(l-MethyI-5-nitro-2-imidazoIyl)-

6-(N,N-diäthyIamino-methylenamino)-

s-triazolo[4,3-b]pyridazin

Analog Beispiel 10 stellt man aus 1 g 3-(l-Methyl-5 - nitro - 2 - imidazolyl) - 6 - amino - s - triazolo[4,3 - b]-pyridazin und 10 ml Orthoameisensäureester rohes 3 - (1 - Methyl - 5 - nitro - 2 - imidazolyl) - 6 - äthoxymethylenamino-s-triazolo[4,3-b]pyridazin her, welches mit 13 ml Lösungsmittelgemisch Isopropanol-Dioxan (7:3) und 1,1 ml Diäthylamin nach 30 Minuten Reaktionszeit bei 20" C, nachfolgendem Eindampfen der Lösung im Vakuum bei 80 C Badtemperatur, Anreiben des Rückstandes mit wenig Isopropanol und Wasser und Trocknen (zwei Stunden bei 120 C im Vakuum) 0,84 g der gewünschten Substanz liefert; F. 155—156 C.

Beispiel 13

3-( I-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl I-

6-(N-methylamino-methylenamino)-

s-triazolo[4,3-b]pyridazin

Analog Beispiel 10 erhält man aus 1 g 3-(l-Methyl-5 - nitro - 2 - imidazolyl) - 6 - amino - s - triazolo[4,3-b]-pyridazin und 10 ml Orthoameisensäureäthylester rohes 3-( 1 -Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-6-äthoxymethylenamino-s-triazolo[4,3-b]pyridazin. welches mit 1,4 ml 35%igem, wäßrigem Methylamin nach 30 Minuten Reaktionszeit bei 20⁰C 1,03 g der gewünschten Substanz, F. 253—255° C, liefert.

Beispiel 14

3-( 1 -Methyl-S-nitro^-imidazoly I)-6-piperidino-s-triazolo[4.3-b]pvridazin

Analog Beispiel 9 erhält man aus 1.4 g 3-11-Mcthyl-5 - nitro - 2 - imidazolyl) - 6 - chlor - s - triazolo[4,3 - b]-pyridazin und 2,55 ml Piperidin 1.55 g der gewünschten Verbindung F. 215 217' C.

40 Beispiel 15

3-(l-Äthyl-5-nitro-2-imidazolyl)-6-dimethylamino-s-iriazolo[4.3-b]pvridazin

Aus rohem 1,5 g 3-(l-Äthyl-5-nitro-2-imidazolyl)-6-chlor-s-triazolo[4.3-b]pyridazin und 3.5 ml 4"nigem wäßrigem Dimethylamin erhält man nach einer Stunde Rühren bei 60 C in 25 ml Mischung Dioxan-Meihanol (1:1). Eindampfen der Lösung im Vakuum. Anreiben des Rückstandes mit Wasser und Trocknen des so erhaltenen Kristallisats bei 120 C im Vakuum 1.53 g der gewünschten Verbindung: F. 191—193 C.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-(l-ÄthyI-

so 5 - nitro - 2 - imidazolyl) - 6 - chlor - s - triazolo[4.3 - b]-pyridazin wird wie folgt hergestellt:

Aus 20.15 g l-Äthyl-5-nitro-imidazol-2-aldehyd und 18 g 3-Hydrazino-6-ch!or-pyridazin in 400 ml 50%igem wäßrigen Methanol, dem noch 8 ml Eisessig zugesetzt werden, erhäit man nach 15 Minuten bei 60" C 16,15 g rohes Hydrazon, welches bei 50⁰C portionsweise in eine Suspension von 35 g Bleitetraacetat in 318 ml Eisessig eingetragen wird. Die entstandene Lösung wird noch 15 Minuten bei dieser Temperatur nachrühren gelassen; dann engt man im Vakuum ein, reibt den Rückstand mit Wasser an, saugt ab und kocht das getrocknete Produkt mit 200 ml Dioxan aus, saugt heiß vom ungelösten anorganischen Material ab, dampft das Filtrat im Vakuum ein, reibt den Rückstand mit Wasser an, saugt die ungelöste organische Substanz ab, trocknet und erhält so 12,32 g rohes 3-(l-Äthyl-5-nitro-2-imidazoIyl)-6-chlor-s-triazolo[4,3-b]pyridazin; F. 164—166°C.

Beispiel 16

3-(l-Äthyl-5-nitro-2-imidazolyl|-

6-(N.N-dimethylamino-methylcnamino)-

s-triazolo[4,3-b]pyridazin

Zu einer Mischung von 1,4 ml Dimeihylformaniid in 7 ml Dioxan gibt man unter Rühren bei 30 35 C 1,5 ml Phosphoroxychlorid. läßt eine Stunde nachrühren, gibt 2 g rohes 3-( 1 -Äthyl-5-nitro-2-imidazolyl|- 6-amino-s-triazolo[4.3-b]pyridazin zu, läßt 1,5 Stun- κ> den bei 35—40 C nachrühren, gießt dann in KK) ml liiswasser. saugt wenig Ungelöstes ab. macht mit konzentriertem wäßrigem Ammoniak unter Eiskühlung alkalisch, saugt nach einigem Stehen das entstandene Kristallisat ab, wäscht mit Wasser, trocknet bei 120°C im Vakuum und kristallisiert es (1.8 g) aus 50 ml Isopropano! um (Kohle), wobei 1.2 g der gewünschten Substanz erhalten werden; F. 198 2(K) C (ab 193 C Veränderung).

Beispiel 17

3-(l-Äthyl-5-nitro-2-imidazolyl)-6-amino-s-triazoIo[4,3-b]pyridazin

5 g 3-(l-Äthyl-5-nitro-2-imidazolyl)-6-chlor-s-triazolo[4,3-b]pyridazin in 33 ml Dimcthylsulfoxid suspendiert, versetzt man mit 2,6 g Natrium-Salz der Methansulfinsäure, rührt 1,5 Stunden bei 20 C, leitet 30 Minuten unter Rühren bei 50 C Ammoniak-Gas ein, verdünnt nach Abkühlen mit 65 ml Wasser, saugt das ausgefällte Material ab, wäscht mit Wasser und trocknet: so erhält man 4,14 g rohes 3-(I-Äthyl-5 - nitro - 2 - imidazolyl) - 6 - amino - s - triazolo[4.3-b]-pyridazin: F. 218—222⁰C.

Beispiel 18

3-( 1 -Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-

6-(N,N-di-n-propylamino-methylenamino)-

s-triazolo[4,3-b]pyridazin

1,2 g rohes 3-(l-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-6-äthoxy-methylenamino-s-triazolo[4.3-b]pyridazin in 13 ml Mischung ven Isopropanol-Dioxan (7:3) gelöst, versetzt man unter Rühren bei 20"¹C mit 1,6 ml Di-n-propylamin, läßt 30 Minuten nachrühren, dampft dann im Vakuum ein, reibt den öligen Rückstand mit Isopropanol-Wasser (1:1) an, saugt das Ungelöste ab, kristallisiert es aus 12 ml Isopropanol-Wasser (1 :1) um (Kohle) und erhält so nach Trocknen bei 100° C im Vakuum 0,7 g der gewünschten Verbindung; F. 155—157°C.

Bei spie!

!9

3-(l-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-6-isopropylamino-s-triazolo[4,3-b]pyridazin

2,8 g 3-(l-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-6-chlors-triazolo[4,3-b]pyridazin werden in 33 ml Dioxan gelöst und nach Zugabe von 2,9 ml Isopropylamin in 4 ml Wasser bei 60⁰C gerührt. Man wiederholt stündlich die Aminzugabe, insgesamt 4mal. Dann engt man ein, saugt ab und wäscht den kristallinen Rückstand mit Alkohol und Äther. Man erhält so 1,25 g (42% der Theorie) des gewünschten Produkts; F. 200-^ 203° C. Die gelben Kristalle sind papierchromatoeraDhisch einheitlich.

Beispiel 20

3-(l-Me(hyl-5-niiro-2-imidazolyD-

6-(N,N-diisopropylamino-methylenamino)-

s-triazolo[4.3-h]pyridazin

2.8 g 3-(l-Meihyl-5-nitro-2-imidazolyl)-6-älhoxymethylenamino-s-triazo!o[4.3-b]pyridazin werden in 40 ml eines Gemisches aus Isopropanol-Dioxan (7 : 3) gelöst und mit 5.4 g Diisopropylamin versetzt. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wird eingeengt. Der kristalline Rückstand wird mit Wasser versetzt, abgesaugt und mit Wasser gewaschen; Ausbeute: 2.1 g(64%)gelbliche Kristalle. Nach Umkristallisieren aus lsopropanoi schmelzen sie bei 215
219 C.

Beispiel 21

3-( 1 -Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-

6-(N-n-propylamino-methylenamino)-

s-triazolo[4,3-b]pyridazin

Ip analoger Weise wie im Beispiel 20 beschrieben, erhält man mit 5.7 ml n-Propylamin 1,5 si (40%) sandfarbene Krislalle: F. 213 -215"C.

B c i s ρ i c 1 22

3-(l-Methyl-5-nitro-2-imidazo!yl)-

6-(N-isopropylamino-methy!enamino)-

s-triazolo[4.3-b]pyridazin

4,8 g 3-(l Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-6-äthoxymethylenamino-s-lriazolo[4,3-b]pyridazin werden in 70 ml Isopropanol-Dioxan-Mischung (7 : 3) gelöst, mit 5,1 ml Isopropylamin versetzt und 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt, mit Isopropanol und Wasser gewaschen und aus Methanol durch Zugabe von etwas Dioxan unter Kohlezusatz umkristallisiert; Ausbeute: 2.1 g(41%) gelbe Kristalle; F. 213—215°C.

B e i s ρ i e 1 23

3-( I -Methyl-S-nitro^-imidazolyl)-6-n-propy!amino-s-triazo!o[4,3-b]pyridazin

2.24 g 3-(l-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-6-chlors-triazolo[4,3-b]pyridazin löst man in 40 ml Mischung Methanol-Dioxan (1:1), gibt bei 60° C unter Rühren 1,9 ml n-Propylamin zu und nach 1 Stunde bei 60 C erneut 0,9 ml n-Propylamin, läßt dann noch 4 Stunden bei 6O⁰C weiterrühren, dampft im Vakuum ein, reibt den Rückstand mit Wasser an, saugt ab, und kristallisiert den Filterrückstand (1,76 g) aus 35 ml Dioxan um (Kohlezusatz), wodurch man 1,32 g der gewünschten Substanz, F. 227—233° C, erhält (nach Trocknen bei 120⁰C im Vakuum).

Beispiel 24

3-( 1 -Methyl-S-nitro^-imidazolyl)-6-piperazino-s-triazolo[4,3-b]pyridazin

1,4 g 3-(l-MethyI-5-nitro-2-imidazolyl)-6-chlor-]ridi l i 3

g y

s-triazolo[4..3-b]pyridazin löst man in 30 ml Mischung Dioxan-Methanol (1:1), gibt bei 6O⁰C unter Rühren 1,72 g Piperazin zu, dampft nach 2 Stuuden Reaktion bei 60° C im Vakuum ein, reibt den Rückstand mit Wasser an, saugt ab, trocknet und erhält so 0,76 g der gewünschten Substanz; F. 214°C (Aufschäumen, ab 210" C Veränderune).

Claims

Patentansprüche:

1. 3-(5-Nitro-2-imidazolyl)-s-triazolo[4,3-b]-pyridazine der allgemeinen Formel

N Ν—Ν

(1)

(N = CH)₀-N