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Nitroimidazolyl-triazolo-pyridazinc und verfahren zu ihrer Herstellung
Zusatz zur Patentanmeldung Aktenzeichen P 22 15 999.5 Gogenstand der Hauptanmeldung
Aktonzeichen P 22 15 999.5 sind 5-Nitro-2-imidazolyl-s-triazolo[4,3-b]pyridazine
der allgemoinen Formel I
in der R Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest, der gegebenenfalls in 2-Stellung
durch eine Hydroxy-, niedere Acyloxy- oder niedere Alkoxygruppe substituiert ist,
und R1 und R2, die gleich oder verschieden sein Können, Wasserstoff, einen niederen
alkyl- bzw. einen Acylrest oder gemeinsam eine Alkylenbrücke mit 3 - 6 C-Atomen,
die auch durch gegebenenfalls niederalkylierten Stickstoff oder durch Sauerstoff
unterbrochen sein kann, darstellen, und n die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
deren
pharmakologisch verträgliche Salze, Verfahren zur Herstellung derselben, sowie ihre
Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln mit antimikrobieller Wirkung, welche
den Imidazol-Ring in einer isomeren Form enthalten.
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Diese Verbindungen sowie ihre pharmakologisch verträglichen Salze
zeigen überraschenderweise nicht nur eine hohe ant@@ mikrobielle in-vitro-Aktivität,
sondern auch in-vive, so@ch im Harn als auch systemisch eine hohe Wirksamkeit.
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In Ausgestaltung des Erfindungsgedankens der Ha@@@@@@@lung wurde nun
gefunden, daß auch diejenigen Verbindungen der Formel I sowohl in vitre als auch
in vivo cine überraschend hohe antimikrobielle Aktivität besitzen, bei denen die
Substituenten in 2- und 5-Stellung im Imidazolring vertauscht sind.
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Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demnach Nitroimidazolyl-triazolo-pyridazine
der allgemeinen Formel I'
in der R Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest, der gegebenenfalls in 2-Stellung
durch eine Hydroxy-, niedere Acyloxy-oder
niedere Alkoxygruppe
substituiert ist, A ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Azido-, niedere Alkyl-,
Alkoxy-, Alkyltllio-, Alkylsulfonyl-, Carboxy-, niedere Alkoxycarbonyl-, niedere
Alkoxycarbonimidoyl- oder eine gegebenenfalls durcli eine oder zwei niedere Acyl-,
Alkyl- oder Cycloalkylgruppen substituierte Hychazine-, Carbamoyl, amidino- oder
Carboximidhydrazid-Groppe oder den Rest
worin Rl'und R211 die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, einen niederen
Acyl-, Alkoxycarbonyl-, geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkylrest, der
gegebenenfalls eine Hydroxy-, Alkoxy- oder eine gegebenenfalls durch eine oder zwei
Alkyl- oder Acylgruppen substituierte Amino » gruppe enthält, bedeuten und R1, und
R2' gemeinsam eine Alkylenbrücke mit 3 - 6 C-Atomen, die durch gegebenen falls niederalkylierten
Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen und durch eine Hydroxyl- oder
Alkylgruppe substituiert sein kann, oder gemeinsam einen niederen Dialkylsulfimino-
oder Dialkyls ulfox imino-Rest darstellen können, R3 Wasserstoff oder einen niederen
Alkylrest bedeutet, wobei R3 und R2' auch gemeinsam eine Alkylenbrücke mit 3 oder
4 Kohlenstoffatomen bilden können, und n die Zahlen 0 oder 1 bedeutet,
deren
Pharmakologisch verträgliche Salze, Verfahren zur Herstellung derselben sowie e
ihre Verwendung zur erstellung von Arzneimitteln mit antimikrobieller Wi rkung.
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Die geradkettigen und verzweigten Alkylreste könnon 1 - 6, vorzugsweise
1 - 4 Kohlenstoffatome, die cyolischen Alkylreste 3 - 8, vorzugsweise 5 oder 6 Kohlenstoffatome
enthalten. Das gleiche gilt für allc weiteren Reste, i.n denen Alkylgruppen enthalten
sind.
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Die I-Ierstellung der neuen Verbindungen 1' erfolgt nach den in der
Stammanmeldung beschriebenen Verfahren; diese sind dadurch yekennzeichnet, daß man
entweder a) für den Fall, daß A den Rest
bedeutet, Verbindungen der allgemeinen Formel II'
in der X eine reaktive Gruppe darstellt, Z eine Nitro- oder Aminogruppe bedeutet
und R die obige Bedeutung hat, mit einem gegebenenfalls entsprechend substituierten
Amin oder einem Derivat eines solchen Amins umsetzt und anschließend in an sich
bekannter Weise einen Substituenten der Aminogruppe einführt, abspaltet oder umwandelt,
oder
b) Verbindungen der allgemeinen Formel III1
in der R, Z und A die obengenannte Bedeutung haben und Y Wasserstoff, eine Hydroxyl-
oder Aminogruppe darstellt, cyclisiert, und gegebenenfalls anschließend in an sich
bekannter Weise einen der Reste A in einen anderen Rest A der obengenannten Bedeutung
umwandelt, für den Fall, daß Z eine Aminogruppe bedeutet, diese in eine Nitrogruppe
und die erhaltenen Verbindungen gewünschtenfalls in pharmakologisch verträgliche
Salze überführt Als reaktive Verbindungen II' kommen insbesondere reaktive Ester
wie z.B. Halogenide, insbesondere Chloride, Azide, Imidoester, welche man zweckmäßig
aus dem entsprechenden Amin und einem Orthoester, s.B. Orthoameisensäureester oder
orthoessigsäureester, herstellt, Sulfonsäureester, z.B. Tosylate oder Mesylate,
oder auch die Methyls ul fonylverbindung in Frage, Als Amine, die bevorzugt gemäß
Verfahren a) umgesetzt werden können, seien Ammoniak, Methylamin, Äthylamin, Isopropylamin,
Cyclohexylamin1 4-Hydroxy-cyclohexylamin, 4-Methyl-cyclohexylamin, 2-Hydroxy-äthylamin,
Bis-(2-hydroxyäthyl)-amin, 2-Methoxy-äthylamin, 2-Hydroxy-isopropylamin, Dimethylamin,
Diäthylamin,
Methyläthylamin, N-Acetyläthylendiamin, N-Methyläthylendiamin, cyclischc Amine wie
Piperidin, 4 -Hydroxypiperidin, 4-Methyl-piperidin, Piperazin, 4-Methyl-piperazin,
Morpholin und Thiamorpholin beispielsweise genannt.
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Als Aminderivate können Acylamine, wie Dimethylformamid, Diäthylformamid,
dimethylacctamid, Diäthylacetamid, N-Formylmorpholin. N-Acetyl-morpholin, N-Pormyl-thiamorpholin,
N-Acetylthiamorpholin, 1-Formyl-4-methyl-piperazin, 1-Acetyl-4-methyl-piperazin,
1-Formyl-piperidin, 1-Acetyl-piperidin, N-Methyl-2-pyrrolidon, N-Methyl-2-piperidon,
Phthalimidkalium oder Ilydrazin eingesetzt werden.
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Die Umsetzung der Verbindungen II' mit den entsprechenden Aminen erfolgt
vorzugsweise bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur in einem polaren Lösungsmittel,
wie z.B. Dioxan oder niedere Alkohole, gegebenenfalls im Gemisch mit Wasser, oder
in einem übersdiuß des entsprechenden Amins. Zum Abfangen der freiwerdenden Säure
kann vorteilhafterweise eine Base, wie z.B. Natriumcarbonat oder ein tertiäres Amin,
zugesetzt werden. Die Einführung einer primären Aminogruppe geschieht entweder durch
Umsetzung mit Ammoniak oder mit Phthalimid-Kalium, vorzugsweise in Dimethylsulfoxyd,
bei erhöhter Temperatur und anschließende Hydrolyse der Phthalimidoverbindung mit
wässrigen Mineralsäuren oder Hydrazin.
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Aus dem so erhaltenen Amin kann man durch Umsetzung mit den Addukten
aus Phosphoroxychlorid und den jeweiligen Acylverbindungen der entsprechenden sekundären
Amine oder durch Umsetzung mit den Acetalen der genannten Acylverbindungen die entsprechenden
Amidine erhalten. Man arbeitet dabei zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel,
z.B. Dioxan, bei leicht erhöhter Temperatur. Durch Umsetzung mit Dialkylsulfoxiden
in Gegenwart von Säurechloriden, ebenfalls vorteilhaft
bei leicht
erhöhter Temperatur kann man Sulfiminoverbindungen erhalten. Die Sulfoximinoverbindungen
stellt man zweckmäßig her, indem man Verbindungen II, in welcher X eine Azidogruppe
darstellt, mit Dimethylsulfoxid in der Siedehitze zur Reaktion bringt. Die Alkoxycarbonylamino-Verbindungen
der allgemeinen Formel I' erhält man z.B. durch Reaktion des entsprechenden Amins
mit Phosgen zum Carbamidsäurechlorid, desson thermische Zersetzung zum Isocyanat
und anschließende Umsetzung mit dem entsprechenden Alkohol.
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Für den Fall, daß @ Wasserstoff darstellt, könnon Verbindungen der
allgemeinen Formel III' oxydativ, z.B. mit Bleitetraacetat in Essigsäure oder Trifluoressigsäure,
cyclisiert werden. Wenn Y eine Hydroxygruppe darstellt, kann die Cyclisierung durch
Wasserabspaltung, entweder thermisch oder mit starken wasserabspaltenden Mitteln,
erfolgen. Wenn Y eine Aminogruppe darstellt, kann die Cyolisierung durch Ammoniakabspaltung
auf thermischem Wege oder durch Zusatz starker Säuren. vorgonommen werden. Durch
Zusatz inerter Lösung smittel können die obigen Reaktionen begünstigt werden.
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Bei der nachträglichen Veränderung eines Restes A können beispielsweise
ein Halogenatom, eine Alkoxy-, Alkylthio-oder Alkylsulfonyl-Gruppe in eine Hydrazino-oder
Azido-Gruppe umgewandelt oder ein Halogenatom durch eine Alkoxy-, Alkylthio- oder
Alkylsulfonyl Gruppe ersetzt werden. Die Reaktionen werden vorzugsweise bei Raumtemperatur
oder erhöhter Temperatur in polaren Lösungsmitteln oder Gemischen derselben durchgeführt.
Man setzt dabei die Komponenten vorzugsweise in reaktiver Form, z.B.
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als Alkoholat, Thioalkoholat, Azid, Sulfinat ein. Die Umwandlung
der
Nitrile in Carbonsäureester kann mit alkoholischer Salzsäure durch Erhitzen unter
Rückfluß erfolgen. Zur Überführung in die freie Carbonsäure hydrolisiert man den
entsprechenden Ester, z.B. mit 90%iger wässriger Ameisensäure und Methensulfosäure
bei erhöhter Temperatur. Die Carbonsäure kann z.B. mit Thionylchlor.id in das Carbonsäurechl.orid
übergeführt werden. Dieses kann bei Raumtemperatur mit Wässrigen Aminen zu Carbonamiden
umgesetzt werden. Ebenso kann man das jeweilige Nitril über das Imidchlorid oder
mit der berechneten Menge Alkohol und überschüssigem trockenen Chlorwasserstoffgas
in organischen Lösungsmitteln bei Temperaturen von ca. OOC aufwärts bis zu leichter
Env«rmung zu Imidoestern umsetzen, welche ihrerseits mit Aminen oder Hydrazonen
in Carbimidäureamide, bzw. Carbimidsäurehydrazide überführbar sind.
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Für den Fall, daß Z eine Aminogruppe darstellt, kann diese in an sich
bekannter Weise in eine Nitrogruppe umgewandelt werden, z.B. durch Oxydation mit
Wasserstoffperoxid in Schwefelsäure oder durch Sandmeyer-Reaktion des entsprechenden
Diazoniumsalzes mit Natriumnitrit.
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Bevorzugt im Sinne der vorliegenden Anmeldung sind außer den in den
Beispielen genannten Verbindungen die folgenden: 1. 3- (l-Methyl-2-nitro-5-imidazolyl)
-6-azido-s-triazolo (4,3-b)pyridazin 2. 3- (l-Methyl-2-nitro-5-imidazolyl) -6-methoxy-s-triazolo
[4,3-b] pyridazin 3. 3-(L-Methyl-2-nitro-5-imidazolyl)-6-methylsulfonyl-striazolo
[4,3-b] pyridazin 4. 3-(t-Methyl-2-nitro-5-imidazolyl)-6-carboxy-s-triazolo [4,3-bpyridazin
5.
3-(l-Methyl-2-nitro-5-imidazolyl)-6-methoxyearbonylamino-s-triazolo[4,3-blpyridazin
6. 3- (l-Methyl-2-nitro-5-imidazolyl) -6-hydrazino-striazolo[4, 3-b] pyridazin 7.
3-(1-Methyl-2-n(tro-5-imidazolyl)-6-carbamoyl-striazolo[4, 3-b) pyridazin 8. 3-
(l-Nethyl-2-nitro-5-imidazolyl) -6-amidino-s-triazolo [4,3-b] pyridazin 9. 3-(1-Mothyl-2-nitro-5-imidazolyl)-6-cyclopropylaminos-triazolo[4,3-b]pyridazin
10. 3-(1-Methyl-2-nitro-5-imidazolyl)-6-cyclohexylamino-striazolo[4,3-b]pyridazin
11. 3- (l-Methyl-2-nitro-5-imidazolyl) -6- (ß-hydroxy-äthyiamino)-s-triazolo[4,3-b]pyridazin
12. 3-(l-Methyl-2-nitro-5-imidazolyl)-6-(ß-methoxy-äthylamino)-e-triazolo[4,3-b]
pyridazin 13. 3-(1-Methyl-2-nitro-5-imidazolyl)-6-(ß-acetylaminoäthylamino)-s-triazolo[4,3-b]
pyridazin 14. 3-(l-Methyl-2-itro-5-imidazolyl)-6-thiamorpholino-striazolo[4,3-b]pyridazin
15. 3-(1-Methyl-2-nitro-5-imidazolyl)-6-methyl-s-triazolo [4,3-b]pyridazin 16. 3-
(l-Methyl-2-nitro-5-imidazolyl) -6-dimethylsulfiminos-triazolo[4,3-b] pyridazin
17. 3-(1-Methyl-2-nitro-5-imidazolyl)-6-dimethylsulfoximinos-triazolo [4,3-b] pyridazin
18.
3-(1-Methyl-2-nitro-5-imidazolyl)-s-triazolo [4,3-b pyridazin-6-carboximidsäureäthylester
19. 3-(1-Methjyl-2-nitro-5-imidazolyl)-s-triazolo [4,3-b pyridazin-6-carboxhydrazidimid
20. 1-Methyl-2-[3-(1-methyl-2-nitro-5-imidazolyl)-6-(2-triazolo [4,3-b] pyridazinyl-imino)]-pyrrolidin
Bevorzugte Verbindungen 1' sind also die am Imidazolylring in 1-Stellung durch Methylreste
substituierten produkte, es ist für den Fachmann jedoch klar, daß auch unsubstituierte
oder durch z.B. Athyl-, n-Propyl-, lopropyl-, Butyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 2-Hydroxypropyl-,
2-Methoxyäthyl-, 2-Acetoxyäthyl-, Formyloxyäthyl- oder ähnliche GLuppen substituierte
Verbindung gen die gleichen vorteilhaften Wirkungen aufweisen.
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Man stellt die pharmakologisch verträglichen Salze beispielsweise
durch Neutralisation der basischen Aminogruppe der Verbindungen I' mit nicht-toxischen
anorganischen oder organischen Säuren her. Hierzu eignen sich z.B. Salzsäure, Schwefelsäure,
Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Oxalsäure,
Äpfelsäure, Salicylsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure oder Alkylsulfonsäuren.
Im Falle von Verbindungen, in denen A einen carboxylrest darstellt, können entsprechende
Salze durch Behandeln mit geeigneten anorganischen oder organischen Basen erhalten
werden. Als physiologisch unbedenkliche Salze kommen insbesondere Alkali-, Erdalkali-
und Ammoniumsalze in Frage, die in an sich bekannter Weise hergestellt werden, beispielsweise
durch Umsetzung mit Natronlauge, Kalilauge, wässrigem Ammoniak bzw. den entsprechcnden
Carbonaten.
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Die Substanzen II können in flüssiger oder fester Form oral und parenteral
appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung,
welches die bei Injektionslösungen üblichen Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler
und/oder Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z. B. Tartrat- oder Borat-Puffer,
Äthanol, Dimethylsulfoxyd, Komplexbildner (wie Äthylendiamintetraessigsäure), hochmolekulare
Polymere (wie flüssiges Polyäthylenoxid) zur Viskositätsregulierung oder Polyoxyäthylenderivate
von Sorbitanhydriden.
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Feste Trägerstoffe sind z. B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose,
Talkum, hochdisperse Kieselsäure, höhermolekulare Tettsäuren (wie Stearinsäure)
Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche
Fette oder feste hochmolehulare Polymere (wie Polyäthylenglykole).
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Für die orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls
Geschmacks- und Süßstoffe enthalten. Für die äußerliche Anwendung können die erfindungsgemäßen
Substanzen I, auch in Form von Pudern und Salben verwendet werden; sie werden dazu
z. B. mit pulverförmigen, physiologisch verträglichen Verdünnungsmitteln bzw. üblichen
Salbengrundlagen vermischt.
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In den folgenden Beispielen werden die neuen Substanzen und die erfindungsgemäßen
Verfahren zu deren Herstellung näher erläutert:
Beispiel 1 3-[1-Methyl-2-nitro-5-imidazolyl)-6-morpholino-s-triazolo
[4,3-b]pyridazin Methode I: Zu einer Lösung von 1,4 g 1-Methyl-2-nitroimidazol-5-carbaldehyd-(6-morpholino-3-pyridazinyl)-hydrazon
in 9 ml Trifluoressigsäure und 9 ml Eisessig werden bei Raumtemperatur 2,8 g Bleitetraacetat
zugegeben. Die Innentemperatur steigt dabei auf 380C an. Anschließend rührt man
30 Minuten bei 55 - 60°C nach und engt dann im Vakuum ein. Aus dem schwarzbraunen
Rückstand kristallisiert ein gelbes Produkt aus, das mit Eiswasser gewaschen wird.
Man erhält so 0,7 g (50 % d.Th.) der gewünschten Verbindung, die mit einem auf anderem
Weg hergestellten Produkt identisch ist.
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Das als Ausgangsmaterial verwendete l-Methyl-2-nitroimidazol-5-carbaldehyd-
(6-morpholino-3-pyridazinyl) -hydrazon wird wie folgt hergestellt: 5,5 g l,5-Dimethyl-2-nitro-imidazol
(J. Med. Chem. 12, 779, 1969) werden in 61 ml Eisessig und 60,5 ml Acetanhydrid
gelöst, unter Rühren und Eiskühlung 9,1 ml konz. Schwefelsäure zugetropft und anschließend
10,7 g Chromtrioxid portionsweise zugegeben, wobei eine leichte Wärmetönung beobachtet
wird. Nach 30 Minuten Nachrühren bei 30°C wird auf Eis gegossen, neutralisiert und
mit Chloroform extrahiert. Der
Extrakt wird mit Wasser gewaschen,
getrocknet und eingedampft.
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Man erhält so 7,8 g (78 % d.Th.) eines Öls, das allmählich durchkris
tallis iert. Gemäß massenspektrametris ch bestimmtem Molgewicht handelt es sich
um das Diacetat des l-Methyl-2-nitro-imidazol-5-carbaldehyd. 2,8 g dieser Verbindung
werden in 28 ml Methanol und 2,8 ml konz. Salzsäure mit 1,95 g 3-Hydrazino-6-morpholino-pyridazin
(C. A. 68, 59598 h, 1968) 30 Minuten unter Rückfluß gerührt. Dann wird mit Natriumacetat
abgestumpft, wobei eine orangegelbe Suspension entsteht. Man saugt ab, wäscht mit
Wasser und Methanol. Ausbeute 0,95 g (29 % d.Th.) l-Methyl-2-nitro-imidazol-5-carbaldehyd-(6-morpholino-3-pyridazinyl)-hydrazon,
Fp. 268 - 271°C (Zers.).
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Methode II: 1 g 3- (l-Methyl-2-nitro-5-imidazolyl) -6-chlor-s-triazolo
[4,3-bapyri-dazin werden in 10 ml Morpholin suspendiert und eine Stunde bei Raumtemperatur
gerührt. Dann wird, nach dünnschichtchromatographischer Kontrolle auf Vollständigkeit
der Umsetzung, mit 40 ml Wasser versetzt, abgesauyt, mit Wasser und mit Methanol
gewaschen. Man erhält so 1 g (89 % d.Th.) des gewünschten Produkts vom Fp. 242 -
244°C. Der Mischschmelzpunkt mit dem nach Methode I hergestellten Produkt ist ohne
Depr'ession..
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Methode III: 0,55 g 3-(l-Methyl-2-amino-5-imidazolyl)-6-morpholino-striazolo[4,3-b]
pyridazin werden in Tetrafluorborwasserstoffsäure diazotiert und mit Natriumnitrit
in Gegenwart von Kupferpulver umgesetzt (Vorschrift analog Herstellung von
1,5-Dimethyl-2-nitro-imidazol
aus der entsprechenden Aminoverbindung in J. Med. Chem. 12, 779, 1969). Man erhält
das gewünschte Produkt in gelben Kristallen, dessen Identität mit der nach Nethodel
hergestellten Verbindung durch Dünnschichtchromatographie und Massenspektrum sichergestellt
wird.
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In analoger Weise erhält man aus 1,6 g 3-(l-Methyi-2-amino-5-imidazolyl)-s-triazolo[4,3-bgpyridazill-hydrochlorid
O1 5 g 3-(1-Methyl-2-nitro-5-imidazolyl)-2-triazolo[4,3-b] pyridazin, die säulenchromatographisch
gereinigt werden. Die orangegelben Kristalle schmelzen bei 222-225t'C (Zers.).
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Beispiel 2 3-(1-Methyl-2-nitro-5-imidazolyl)-6-chlor-s-triazolo[4,3-b]
pyridazin 0,8 g des Diacetats von l-Methyl-2-nitro-imidazol-5-carbaldehyd werden
in 6,5 ml Methanol und 0,65 ml konz. Salzsäure mit 0,4 g 3-Hydrazino-6-chlor-pyridazin
unter Rückfluß gerührt. Nach 5 Minuten wird abgekühlt, abgesaugt, mit Bicarbonatlösung
neutralisiert und mit Wasser und Methanol gewaschen.
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Man erhält so 0,5 g (64 % d.Th.) l-Methyl-2-nitro-imidazol-5-carbaldehyd-
(6-chlor-3-pyridazinyl) -hydrazon. 3,5 g dieses Hydrazons werden in 56 ml Eisessig
mit 7,2 g Bleitetraacetat umgesetzt und so 1,65 g (47 % d.Th.) 3-(l-Methyl-2-nitro-5-imidazolyl)
-6-chlor-s-triazolo[ 4,3-b]pyridazin vom Fp. 192-195 0C erhalten. Das Molgewicht
wird im Massenspektrum bestätigt.
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B e i s p i e 1 3 3-(1-Methyl-2-nitro-5-imidazolyl)-6-dimethylamino-2-triazolo
[4,3-b]pyridazin 0,5 g 3-(l-Methyl-2-ni.tro-5-imidazolyl)-6-chlor-s-triazolof4,3-b]
pyridazin werden in 10 ml Dimethylformamid unter Erwärmen gelöst und bei 600C während
15 Minuten Dimethylamin-Gas eingeleitet. Dann wird die entstandene Suspension mit
6 ml Wasser verdünnt, abgesaugt, erst mit wässrigem Dimethylformamid, dann mit Wasser
und schließlich mit Methanol gewaschen. Man erhält so 0,4 g (78 % d.Th.) des gewünschten
Produkts in gelben Kristallen vom Fp. 261 - 2630C (Zers.).
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Beisl?iel 4 3-(1-Methyl-2-njitro-5-imidazolyl)-6[N-methyl-N(ß-dimethylaminoäthyl)
-aminol -s-triazolo r 4, 3-b pyridazin-0,65 g 3- (l-Methyl-2-nitro-5-imidazolyl)
-6-chlor-s-triazolo [4,3-b] pyridazin werden in 13 ml Dimethyl formamid mit o,5
g Trimethyl-äthylendiamin bei 60°C während 15 Minuten umgesetzt, Man erhält bei
analoger Aufarbeitung wie in Beispiel 3 beschrieben 0,5 g (75 % d.Th.) der gewünschten
Verbindung in gelben Kristallen vom Fp. 196 - 198°C.
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Beispiel 5 3-(1-Methyl-2-nitro-5-imidazolyl)-6-amino-s-triazolo [4,3-b]
pyridazin 1,3 g 3- (1-Methyl-2-nitro-5-imidazolyl) -6-chlor-s-triazoio [4,3-b]pyridazin
werden in 10 ml Dimethylsulfoxid gelöst, 0,7 g Natriumsalz der Methansulfinsaure
zugegeben und 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann verdünnt man die Suspension
mit Wasser, saugt ab, wäscht mit Wasser, Methanol und schließlich Äther. Man erhält
so 1,4 g (93 % d.Th.) 3-(1-Methyl-2-nitro-5-imidazolyl)-6-mesyl-s-triazolo [4,3-b]
pyridazin vom Fp. 245 - 2490C (Zers.). 4,9 g dieser Substanz werden in 120 ml Dimethylsulfoxid
gelöst und bei Raumtemperatur während 45 Minuten Ammoniakgas eingeleitet. Die entstandene
Suspension wird abgesaugt und die gelben Kristalle mit Wasser, Methanol und schließlich
Äther gewaschen. Man erhält so 3,8 g (97 % d.Th.) der gewünschten Verbindung, die
beim Erhitzen bei 315 0C zu sintern beginnt und sich bei 325 0C langsam zersetzt.
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Beispiel 6 3- (l-Methyl-2-nitro-5-imidazolyl) -6- (dimethylamino-methylenamino-s-triazolo
[4,3-b] pyridazin 0,3 g 3- (l-Methyl-2-nitro-5-imidazolyl) -6-amino-s-triazolo [4,3-b]pyridazin
werden in einer Mischung aus O,S ml Dimethylformamid-diäthylacetal und 0,3 ml Dimethylformamid
unter Rühren zwei Stunden auf 1000C erhitzt. Dann wird die Suspension abgekühlt,
mit Alkohol verdünnt, abgesaugt und mit Alkohol gewaschen. Man- erhält so 0,3 g
(83 % d.Th.) der gewünschten Verbindung in gelben Kristallen vom Fp. 233 - 235 C.
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Beispiel 7 3 - (l-Methyl-2-nitro-5-imidazolyl ) -6-formylamino-s-triazolo
[4,3-b] pyridazin 1 g 3-tl-Methyl-2-nitro-5-imidazolyl)-6-amìno-s-triazolor4,3-b]
pyridazin werden in 20 ml'Ess igsäure-Ameisens äureanhydrid suspendiert und bei
80°C Badtemperatur gerührt. Nach d Stunden kühlt man ab, saugt ab und wäscht die
gelben Kristalle mit Methanol. Nach Umkristallisieren aus Alkohol-Dioxan erhält
man 0,55 g (50 % d.Th.) der gewünschten Formylverbindung vom Fp. 224 --226 0C (Gasentwicklung).
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B e i s p i e 1. 8 3-(1-Methyl-2-nitro-5-imidazolyl)-6-(4-methyl-1-piperazinyl
methylen-amino)-s-triazolo[4,3-b]pyridazin 0,4 g 3-(1-Methyl-2-nitro-5-imidazolyl)-6-(äthoxymethylenamino)-s-triazolo[4,3-b]pyridazin
(erhalten aus der in 13eispiel 5 beschriebenen Aminovorbindung durch Erhitzen mit
Orthoameisensäuretriäthylester in Gegenwart von Acetanhydrid).
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werden in einer Mischung aus 3 ml Dioxan, 7 ml Isopropanol und 3 ml
Dimethylformamid gelöst, bei 400C mit 0,2 g N-Methylpiperazin versetzt und 30 Minuten
nachgerührt. Nach kurzer Zeit erfolgt Kristallisation. Die gelben Kristalle werden
abgesaugt und mit Äther gea.aschen. Man erhält so 0,25 g (53 % d.Th.) der gewünschten
Verbindung vom Fp. 233 - 235°C.
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Beispiel 9 3-(1-Methyl-2-nitro-5-imidazolyl)-6-(piperidino-methylen-amino)-s-triazolol4,3-blyridazin
1,1 g 3-(l-Methyl-2-nitro-5-imidazolyl)-6-amino-s-triazolo [4,3-b]pyridazin werden
in 1,1 ml Dimethylformamid suspendiert, mit 2 g Dimethoxymethylpiperidin versetzt
und 1,5 Stunden bei 1000C gerührt. Dann kühlt man ab, versetzt mit Methanol und
saugt ab. Nach Umkristallisieren aus Methanol unter Zugabe von wenig Dimethylformamid
erhält man 0,75 g (50 % d.Th.) der gewünschten Verbindung in gelben Kristallen vom
Fp. 205 - 208°C.